Streszczenie

Wrodzone wady nerek i układu moczowego (congenital anomalies of the kidney and urinary tract – CAKUT) występują z częstością 1 na 500 żywych urodzeń i są częstą przyczyną niewy­dolności nerek już w okresie dzieciństwa. Obejmują wiele anomalii nerek, dróg odprowadzają­cych mocz oraz pęcherza i cewki moczowej. Większość z nich ma charakter sporadyczny i izo­lowany, ale mogą też występować rodzinnie i być częścią zdefiniowanego zespołu klinicznego. Do zrozumienia patogenezy tych wad niezbędna jest znajomość rozwoju nerek i układu moczo­wego. Proces ten jest bardzo skomplikowany i wymaga precyzyjnej integracji wielu różnorod­nych komórek pochodzenia embrionalnego. Embriogeneza układu moczowego kontrolowana jest przez wiele czynników na każdym jej etapie. Autorki skoncentrowały się głównie na czyn­nikach genetycznych, które prowadzą do zaburzenia procesów morfogenezy, a zwłaszcza do za­burzeń interakcji między pączkiem moczowodowym a mezenchymą metanefronu, co skutkuje powstaniem większości wad typu CAKUT. W pracy przedstawiono również istotne wyniki ba­dań genetycznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych oraz u ludzi z anomaliami typu CAKUT. Do pełnego zrozumienia skomplikowanej molekularnej sieci, której zaburzenie prowa­dzi do CAKUT, niezbędne są jednak dalsze badania. Ich wyniki będą pomocne przy ustalaniu nowych strategii prewencyjnych i terapeutycznych u pacjentów z wrodzonymi anomaliami nerek i układu moczowego.

Słowa kluczowe:wady wrodzone układu moczowego • podłoże genetyczne wad • embriogeneza układu moczowego • dzieci

Summary

Congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) occur at a frequency of 1 in 500 live births and are a common cause of renal insufficiency in childhood. CAKUT encompass a wide spectrum of malformations including anomalies of the kidney, collecting system, blad­der and urethra. Most cases of CAKUT are sporadic and limited to the urinary tract, but some of them are syndromic or associated with positive family history. To understand the basis of human renal anomalies, knowledge of kidney and urinary tract development is necessary. This process is very complicated, requires precise integration of a variety of progenitor cell populations of di­verse embryonic origins and is controlled by many factors at every stage of development. This review focuses on the genetic factors leading to developmental errors of important morphogene­tic processes, particularly in metanephric kidney induction and ureteric bud branching. The es­sential results of genetic studies in regard to CAKUT, performed on experimental models and in humans, are presented. However, further investigations are required to complete understanding of the complex molecular network, which will help us to determine novel preventive and thera­peutic strategies for CAKUT.

Key words:congenital anomalies of the kidney and urinary tract • genetics of CAKUT kidney and urinary tract development • children

Wykaz skrótów:

AGTR1, AGTR2 – receptory angiotensyny II typu 1 i 2 (angiotensin receptor 1,2); BMP4 – białko morfogeniczne 4 (bone morphogenetic protein 4); CAKUT – wrodzone wady nerek i układu moczowego (congenital anomalies of the kidney and urinary tract); EGF – naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor); FGF – czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor); FGFR – receptor czynnika wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor receptor); GDNF – czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego (glial-derived neurotrophic factor), GFRA α1 – receptor a1 czynnika neurotroficznego pochodzenia glejowego (GDNF-family receptor α1); HLA – antygeny zgodności tkankowej (human leukocyte antygens); HNF1β – jądrowy czynnik hepatocytów 1β (hepatocyte nuclear factor 1β); MEN2 – zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (multiple endocrine neoplasia type 2); MM – mezenchyma metanefronu; OPM – odpływ pęcherzowo-moczowodowy; PCHN – przewlekła choroba nerek; PM – pączek moczowodowy; RAS – układ renina-angiotensyna (renin-angiotensin system); RET – receptor kinazy tyrozynowej (REarranged during transfection); SNN – schyłkowa niewydolność nerek.

Wprowadzenie

Wrodzone wady nerek i układu moczowego (CAKUT- con­genital anomalies of the kidney and urinary tract) występują z częstością 1 na 500 żywych urodzeń i stanowią poważny problem kliniczny. Według różnych rejestrów światowych, w 30-43% przypadków, są one przyczyną schyłkowej nie­wydolności nerek (SNN) u dzieci [50], odsetek ten wzra­sta do 60%, jeśli weźmiemy pod uwagę wcześniejsze stadia przewlekłej choroby nerek (PCHN) [15]. Z polskiego reje­stru dzieci dializowanych w latach 2006-2007 wynika, że CAKUT było pierwotną przyczyną SNN u ponad połowy z nich [63]. Do wad typu CAKUT należą wady nerek (apla­zja, hipoplazja, dysplazja, zdwojenia nerek), anomalie dróg odprowadzających mocz (zwężenia moczowodu, moczowód olbrzymi, zdwojenie moczowodów), pęcherza moczowego (torbiel ujścia moczowodu, odpływ pęcherzowo-moczowodo­wy) oraz cewki moczowej (zastawki cewki tylnej). Większość z tych wad ma charakter sporadyczny i izolowany, ale mogą też występować rodzinnie i być częścią zdefiniowanego ze­społu klinicznego. Wskazuje to na istotną rolę zaburzeń ge­netycznych w patogenezie CAKUT. Na ostateczny fenotyp wpływają czynniki środowiskowe, które nakładając się na defekty genetyczne mogą dawać różnorodne obrazy klinicz­ne przy tej samej mutacji genowej. Udowodniono to zarów­no na modelach zwierzęcych, jak i w badaniach u ludzi [1].

Rozwój układu moczowego w życiu płodowym to proces bardzo skomplikowany, podlegający regulacji wielu genów. Nic więc dziwnego, że wady typu CAKUT należą do naj­częstszych anomalii rozwojowych.

Embriogeneza układu moczowego

Układ moczowy powstaje z mezodermy pośredniej. Rozwija się z niej nerka, moczowód i trójkąt pęcherza. Sam pę­cherz i cewka moczowa są pochodzenia endodermalne­go. W procesie rozwoju powstają i różnicują się kolejno trzy struktury: przednercze (pronephros), śródnercze, zwa­ne inaczej pranerczem (mesonephros) i nerka ostateczna (metanephros). Przednercze powstaje na początku 4 ty­godnia po zapłodnieniu, po obu stronach aorty, zbudowa­ne jest z kanalików utworzonych z mezodermy pośredniej okolicy szyjnej. Zazwyczaj występują w liczbie 7-10 par, przy czym w miarę rozwoju kolejnych, starsze ulegają za­nikowi. Kanaliki uchodzą do wspólnego przewodu, który w późniejszym okresie przekształca się w przewód praner­cza, zwanego kanałem Wolffa. U człowieka przednercze nie jest czynne i zanika już w pierwszej połowie drugie­go miesiąca. Śródnercze zaczyna się rozwijać pod koniec 4 tygodnia życia płodowego, ma więcej kanalików, które przybierają kształt esowaty, a ślepy ich koniec tworzy ciałko nerkowe. Drugim końcem kanaliki łączą się z przewodem Wolffa uchodzącym do steku. Do każdego ciałka nerkowe­go wpukla się pętla naczyniowa tworząc po przekształce­niach kłębuszek nerkowy, gdzie odbywa się przesączanie, nieprowadzące jednak do wytwarzania moczu ostatecz­nego. Pod koniec 8 tygodnia życia płodowego większość kanalików śródnercza zanika. Zaburzenia różnicowania tej struktury mogą prowadzić do agenezji nerek oraz wad gonad i nadnerczy. Nerka ostateczna zaczyna się tworzyć w 5 tygodniu życia płodowego z dwóch struktur: pączka moczowodowego (PM), który jest uwypukleniem kanału Wolffa w części zbliżonej do steku oraz z mezodermy nerki ostatecznej czyli mezenchymy metanefronu (MM). Rozwój nerki rozpoczyna się z chwilą wniknięcia PM do mezoder­my, która tworzy zbitą masę tkankową [54]. Szypuła PM przekształca się w moczowód, a bańka wnikająca w mezo­dermę ulega podziałowi i kolejnym rozgałęzieniom, z nich powstaną: miedniczka, kielichy, przewody brodawkowe i cewki zbiorcze. Rozwój nefronów rozpoczyna się oko­ło 8 tygodnia życia płodowego przez skupianie się ognisk mezodermy wokół obu stron bańki pączka moczowodowe­go. Tworzy się pęcherzyk, zwany sferoidem, który wkrót­ce przybiera kształt przecinkowatego, a następnie esowa­tego kanalika Jego poszczególne części przeobrażają się w różne struktury nefronu, co przedstawia ryc. 1. Pęcherz moczowy powstaje między 4-7 tygodniem życia płodowe­go z zatoki moczowo-płciowej, która została utworzona w wyniku podziału steku przez przegrodę. Do niej ucho­dzi przewód Wolffa, który przekształca się w moczowód.

Ryc. 1. Prawidłowy rozwój nerki i układu moczowego; PM – pączek moczowodowy, PN – przecinkowaty kształt przyszłego nefronu, EN – esowaty kształt przyszłego nefronu (wg [50] zmodyfikowano)

Teoria pączka moczowodowego

Czynniki, które wpływają na proces wnikania pączka mo­czowodowego do mezenchymy metanefronu odgrywają główną rolę w patogenezie CAKUT [39]. Obserwacja kli­niczna dotycząca współistnienia hipoplazji/dysplazji nerek z odpływem pęcherzowo-moczowodowym (OPM) zainspi­rowała powstanie teorii pączka moczowodowego, która po­zwala na wyjaśnienie patogenezy wielu wad typu CAKUT. Niektóre z nich przedstawia ryc. 2. Nieprawidłowe umiej­scowienie PM (C) sprawia, że trafia on na niewielką ilość zróżnicowanej bądź niezróżnicowanej mezenchymy me­tanefronu, co prowadzi do rozwoju nerki hipoplastycznej bądź dysplastycznej. Jednak ektopiczny dystalny zawią­zek moczowodu łącząc się z proksymalną częścią trójkąta pęcherza z krótkim odcinkiem podśluzówkowym sprzyja OPM. Z kolei powstanie dodatkowego pączka moczowo­dowego prowadzi do całkowitego zdwojenia moczowodu i nerki, której górna część jest histologicznie niezróżni­cowana, dysplastyczna. Dodatkowy zawiązek moczowo­du determinuje również nieprawidłowe umiejscowienie ujść moczowodowych w pęcherzu. Zgodnie z prawem Weigerta-Meyera w przypadku takiego zdwojenia, górna część drenowana jest przez moczowód uchodzący w nie­prawidłowym miejscu do pęcherza (c), a dolna część ner­ki przez moczowód uchodzący w miejscu prawidłowym (b). Tym samym, moczowód segmentu górnego, ze wzglę­du na krótszy odcinek kanału podśluzówkowego z bocznie położonym ujściem, ma szczególne predyspozycje do wy­stąpienia odpływu [16].

Ryc. 2. Schemat powstawania zdwojonej nerki i moczowodów. Zgodnie z prawem Weigerta-Meyera i Mackie-Stephensa moczowód uchodzący w prawidłowym położeniu drenuje histologicznie prawidłową dolną część nerki, a w nieprawidłowym położeniu – część górną, dysplastyczną nerki (wg [16] zmodyfikowano)

Czynniki genetyczne biorące udział w patogenezie wad typu CAKUT

Rozwój układu moczowego przebiega pod kontrolą licz­nych genów. Kodują one białka sygnałowe, czynniki trans­krypcyjne, czynniki wzrostu, a także receptory białek bio­rących udział w morfogenezie. Czynniki te ściśle ze sobą współpracują na poszczególnych etapach, a ich właściwe interakcje warunkują prawidłowy ostateczny kształt i funk­cję układu moczowego [43,51,62]. Błędy genetyczne trzech procesów rozwojowych (indukcji pączka moczowodowe­go, połączenia moczowodowo-pęcherzowego, dojrzewa­nia mechanizmu warunkującego odpowiednią perystalty­kę miedniczkowo-moczowodową) są odpowiedzialne za powstawanie wad typu CAKUT [48]. Najczęstszą i naj­liczniejszą grupę stanowią anomalie, które są związane z defektami genów kontrolujących indukcję pączka mo­czowodowego [13,31,59].

Molekularna regulacja indukcji pączka moczowodowego i powstawania wczesnych rozgałęzień

Do najważniejszych czynników kontrolujących wczesne sta­dium morfogenezy należy GDNF (glial-derived neurotrophic factor), którego ekspresja w mezenchymie metanefronu jest bardzo wysoka. Po przyłączeniu się do swoistego recepto­ra GFRA α1 (GDNF-family receptor α1) aktywuje on re­ceptor kinazy tyrozynowej RET (REarranged during trans­fection) inicjując proces wzrostu pączka moczowodowego w kierunku mezenchymy metanefronu oraz uruchamiając kaskadę białek sygnałowych prowadzących do proliferacji komórek epitelialnych i tworzenia rozgałęzień. Ekspresja obu receptorów jest wyraźna w przewodzie Wolffa.

Aby proces indukcji pączka moczowodowego przebiegał prawidłowo i zakończył się powstaniem jednego, umiejsco­wionego właściwie w moczowodzie, oś GDNF-RET jest ściśle kontrolowana przez wiele genów, zarówno o działa­niu stymulującym jak i hamującym. Stymulujące działa­nie mają przede wszystkim geny trzech czynników trans­krypcyjnych, których ekspresja w mezodermie pośredniej jest wyraźnie zaznaczona już w bardzo wczesnych fazach rozwoju. Są to geny: Paired-box 2 (PAX 2), Eyes-absent homolog 1 (EYA1) i Sine-oculis homeobox homolog 1(SIX1), które w molekularnej kaskadzie uaktywniają bez­pośrednio GDNF [9]. Na modelach zwierzęcych wykaza­no, że u pozbawionych tych genów myszy, wskutek braku wytworzenia się pączka moczowodowego dochodzi do age­nezji nerek [39]. Do innych molekularnych aktywatorów GDNF należą geny: HOXA11, HOXC11, HOXD11, LIM 1 i EMX2, których ekspresja jest widoczna w przewodzie Wolffa. Ich całkowity brak wywołuje u zwierząt doświad­czalnych podobny efekt fenotypowy [35,36].

Negatywne działanie na oś GDNF-RET mają natomiast geny: Forkhead box protein1c (FOXC1) oraz Slit homolog 2 (SLIT2) i jego receptor Rounabout homolog 2 (ROBO2). Zaburzenia w tych genach u myszy mogą prowadzić do nad­liczbowych i ektopicznych moczowodów. Podobny efekt wywołują mutacje genów kodujących białko morfogenicz­ne 4,7 (bone morphogenetic protein 4 – BMP4, BMP7 oraz Sprouty 1 (SPRY1). Ekspresja tych genów jest najwyższa w MM, w pobliżu przewodu Wolffa [12,34,42]. Szczególna rola w prawidłowym tworzeniu moczowodu i jego połącze­nia z nerką przypada białku BMP4. Odpowiada ono bo­wiem za prawidłową nawigację pączka moczowodowego [16,28]. Pączek moczowodowy może się połączyć z mezen­chymą metanefronu tylko w miejscu, gdzie brak jest biał­ka BMP4, ale wydzielany jest czynnik wzrostowy GDNF. Jeśli proces ten zostanie zaburzony, pączek moczowodo­wy może wykształcić się w innym miejscu lub też w kilku miejscach, prowadząc m.in. do zdwojenia i dysplazji nerek oraz OPM [29]. Ten sam efekt można uzyskać w przypadku zaburzeń genetycznych dotyczących białka gremliny, która wpływa hamująco na BMP4 lub przy defektach innych ge­nów, pośrednio powiązanych z osią GDNF-RET [10,27].

Ważną rolę na wielu etapach rozwoju układu moczowego odgrywają czynniki wzrostu fibroblastów (FGF – fibroblast growth factors), zwłaszcza: 2,7,8, i 10 oraz ich receptory (FGFR – fibroblast growth factor receptors) [10]. Wpływają one nie tylko na wzrost i dojrzewanie mezenchymy metane­fronu i pączka moczowodowego, ale także na proces rozga­łęziania i formowania ostatecznych nefronów. Nic więc dziw­nego, że w modelach mysich, zwłaszcza z defektem receptora FGFR2 wykazano rozmaite nerkowe fenotypy: agenezję i hi­poplazję nerek, zdwojenie moczowodów i nerek, a także OPM [14]. Opisywane są także mutacje genów FGFR, odpowiedzial­nych u ludzi za rozwój zespołów klinicznych, w skład których wchodzą różne nieprawidłowości w układzie moczowym. Na przykład w zespole Kallmana z defektem genu FGFR1 może występować agenezja nerki, w zespole Pfeiffera z mutacją genu FGFR2 obserwować można wysokiego stopnia OPM, a w zespole ciężkiej dysplazji szkieletowej, którego przyczy­ną jest nieprawidłowy gen FGFR3 – hipoplazję lub dyspla­zję wielotorbielowatą nerek [3]. Układ renina, angiotensyna (renin-angiotensin system – RAS), istotny regulator kontroli ciśnienia tętniczego i gospodarki wodno-elektrolitowej, jest również ważnym czynnikiem biorącym udział w morfoge­nezie układu moczowego. Ekspresja wszystkich jego skła­dowych, a zwłaszcza receptorów angiotensyny II typu 1 i 2 (AGTR1, AGTR2 – angiotensin receptor 1, 2) jest widocz­na w okresie embriogenezy już od 5 tygodnia po zapłodnie­niu. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że defekty tych genów prowadzą do rozmaitych anomalii typu CAKUT [33,41]. Stwierdzono m.in. olbrzymie wodonercze z rdzenio­wą dysplazją nerek u myszy pozbawionych genu kodującego ATGR2. Inaktywacja tego genu może prowadzić również do ektopii nerek, ich zdwojenia, zwężenia podmiedniczkowego i przypęcherzowego moczowodów, dysplazji i hipoplazji ne­rek, nerki wielotorbielowatej oraz OPM [61]. Taka różnorod­ność fenotypowa jest związana z różnymi miejscami działa­nia składowych RAS w okresie embriogenezy. Z jednej strony wpływają one bezpośrednio na mięśniówkę gładką moczo­wodów, co prowadzi do zaburzeń ich perystaltyki, z drugiej zaś, poprzez interakcję z innymi czynnikami, modyfikują przebieg poszczególnych etapów rozwojowych układu mo­czowego. Wpływając na PAX2, GDNF, RET, BMP4 oraz na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGF- epidermal growth factor) regulują proces indukcji pączka moczowodo­wego. W ostatnich latach wykazano, że na powstawanie ano­malii w dolnych drogach moczowych mają wpływ geny ko­dujące uroplakiny. Są to glikoproteiny występujące w błonie komórek urotelialnych od strony światła dróg moczowych. Ich rolą jest przede wszystkim uszczelnienie urotelium, zmniej­szenie jego przepuszczalności dla jonów i substancji rozpusz­czonych w moczu. Naruszenie integralności tego nabłonka może skutkować rozwojem ciężkich OPM i wodonercza, co wykazano w badaniach eksperymentalnych [60].

Fenotyp osobniczy a zaburzenia genów regulujących morfogenezę układu moczowego w modelach mysich

Przytoczone wyżej dane wskazują jak bardzo skomplikowana jest regulacja procesu embriogenezy. Wzajemna interakcja tak wielu czynników biorących w nim udział jest przyczyną powstawania różnych fenotypów przy mutacji tego samego genu lub jednego fenotypu przy mutacjach różnych genów. Wykazały to liczne badania w modelach mysich, pozba­wionych badanych genów lub zawierających geny zmuto­wane. Ich przykłady podano w tabeli 1.

Tabela 1. Mutacje genowe a fenotyp nerkowy

Jak wiele odmian może mieć defekt tego samego genu prze­konać się można na przykładzie genu RET. Fizjologicznie odgrywa istotną rolę w wielu punktach morfogenezy po­przez trzy różne szlaki sygnałowe. Uczestniczy w induk­cji PM, wpływa na proces kształtowania się rozgałęzień, gwarantuje rozwój pojedynczego pączka moczowodowe­go oraz wzrost i dojrzewanie moczowodu. W zależności od miejsca uszkodzenia genu RET dochodzi do różnorod­nych wad. Może to być: jedno- lub obustronna agenezja, agenezja z hipoplazją, obustronna hipoplazja, obustronny moczowód olbrzymi z hipodysplazją, a także moczowód olbrzymi jednostronny. W tym miejscu trzeba podkreślić, że ten receptor kinazy tyrozynowej, poprzez swoje dzia­łanie proonkogenne, może także wpływać na zaburzenia w innych narządach. Mutacje inaktywujące genu RET pro­wadzić mogą do rozwoju choroby Hirschprunga, zaś muta­cje aktywujące do zespołu gruczolakowatości wewnątrzwy­dzielniczej typu 2 (MEN-2 – multiple endocrine neoplasia type 2) i nowotworów tarczycy [17,38,44].

Podobna sytuacja odnosi się do genu kodującego białko BMP4. Myszy z mutacją tego genu mogą prezentować różne obrazy fenotypowe: hipodysplazja nerek, wodoner­cze z olbrzymimi moczowodami czy zdwojony moczo­wód i nerki [8]. Innym przykładem jest defekt genetyczny FGF i jego receptorów, który w modelach doświadczal­nych generował różnorodne wady typu CAKUT: hipody­splazja nerek, zdwojenie nerek i moczowodów, zwężenie moczowodów z wodonerczem czy OPM [41]. Dodatkowo trzeba podkreślić, że na ostateczny fenotyp wady wpływa siła ekspresji zmodyfikowanych genów.

Zaburzenia genetyczne w wadach typu CAKUT w badaniach klinicznych

Przybywa badań dotyczących zaburzeń genetycznych w wadach typu CAKUT u ludzi. Ich wyniki, w większości przypadków, mają na razie znaczenie poznawcze, jednak w poszczególnych sytuacjach już teraz mogą być pomoc­ne w praktyce klinicznej.

Hipodysplazja nerek

Ponieważ hipodysplazja nerek u dzieci ma swój znaczący udział w rozwoju SNN (20%), wiele badań genetycznych przeprowadzono właśnie w tej grupie chorych [23,61]. Za znaczącym udziałem czynników genetycznych w patoge­nezie tej wady przemawiało to, iż występuje ona nie tylko jako wada izolowana, ale również jako składowa zespołów dziedziczących się autosomalnie dominująco lub recesyw­nie [1,22,46,53]. Są one związane najczęściej z mutacja­mi następujących genów:
PAX2:renal-coloboma syndrome (OPM, dysplazja ner­wu wzrokowego, szczelina oka, rzadziej niedosłuch) [45].
HNF1b: hepatocyte nuclear factor 1b (jądrowy czynnik 1b ηepatocytów) – renal cysts and diabetes syndrome (tor­bielowatość nerek, cukrzyca typu MODY, zaburzenia wą­trobowe) [25,32].
EYA1 i SIX1: branchio-oto-renal syndrome (przetoka oskrzelowa, dołki przeduszne, zniekształcenia małżowi­ny, zaburzenia słuchu) [21,37].
SALL1: Townes-Brocks syndrome (OPM, zastawka cewki tylnej, zaburzenia w układach: szkieletowym, nerwowym, sercowym, zaburzenia wątrobowe). W tabeli 2 przedstawio­no również inne zespoły chorobowe uwarunkowane gene­tycznie i związane z hipodysplazją nerek [11,40].

Tabela 2. Genetycznie uwarunkowane zespoły z towarzyszącą hipodysplazją u ludzi

Jedno z większych opracowań, przeprowadzonych w ramach dużego badania ESCAPE, objęło 100 dzieci z hipodyspla­zją nerek i PCHN w stadium 2-4, z 99 niespokrewnionych rodzin. W jednej rodzinie dwoje dzieci ujawniało zmiany nerkowe. Z badania wykluczono chorych z wadami pęche­rza, zastawką cewki tylnej oraz pacjentów z zespołami su­szonej śliwki i Bardeta-Biedla. W 62 przypadkach ujaw­niono dodatkowo inne wady, głównie OPM, a u 12% dzieci stwierdzono dodatni nerkowy wywiad rodzinny. Badano geny – PAX2, EYA1, SIX1, SALL1, HNF1β, a więc geny, których mutacje odpowiadają za przedstawione wcześniej zespoły. Przeprowadzono również dokładne badania w kie­runku objawów pozanerkowych u dzieci oraz członków ich rodzin w przypadku wykrycia defektów w wyżej wy­mienionych genach. W sumie mutacje PAX2 stwierdzo­no u 7 dzieci. U 5 z nich, oraz u 2 rodziców wykryto ob­jawy pozanerkowe, typowe dla zespołu renal-coloboma. Podkreślić należy, że stwierdzono je dopiero po identyfi­kacji zaburzeń genetycznych. W zakresie genu HNF1β wy­kryto mutacje u 8 chorych, w tym 1 de novo. Co ciekaw­sze, aż u 6 z nich stwierdzono zmiany torbielowate, a u 3 dzieci oraz u 3 członków ich rodzin objawy pozanerkowe, typowe dla zespołu renal cysts and diabetes. W pojedyn­czych przypadkach wykazano mutacje w pozostałych ge­nach; u pacjenta z mutacją EYA1 obserwowano klinicz­ne cechy zespołu branchio-oto-renal, których z kolei nie stwierdzono u 2 dzieci z mutacją genu SIX1. Wyciągnięte z pracy wnioski są ważne z klinicznego punktu widzenia. Wskazują bowiem nie tylko na częstą asocjację genów HNF1β i PAX2 z hipodysplazją nerek w porównaniu do genów EYA1 i SIX1, ale również na konieczność przepro­wadzenia dokładnych badań pod kątem dyskretnych obja­wów pozanerkowych u dzieci, u których stwierdzono wy­żej wymienione defekty genowe [57].

W kolejnej pracy tego samego zespołu badano po raz pierw­szy mutacje genów: SIX 2 i BMP4 u dzieci z hipodysplazją nerek. W dużej grupie, obejmującej 250 pacjentów, wykryto je u 10 dzieci, u 5 w genie SIX2 i u 5 – w genie BMP4. Warto podkreślić, że u połowy z tych dzieci stwierdzono dodatko­wą wadę w postaci OPM, co potwierdza obserwacje prze­prowadzone na modelach zwierzęcych o możliwości wy­stępowania różnych fenotypów przy defekcie tego samego genu [58]. Określając poziom mRNA w 3 wariantach genu BMP4 udało się również udowodnić czynnościowy zwią­zek defektu BMP4 z wadami typu CAKUT. Stwierdzono bo­wiem, zwłaszcza w zakresie jednego z wariantów, istotnie niższą jego wartość, co wskazuje na mniejszą skuteczność transkrypcyjną, a w rezultacie na silniejszy efekt hamują­cy zmutowanego genu. Dodatkowo wykazano, że ekspresja i umiejscowienie BMP4, zarówno w siateczce endoplazma­tycznej jak i w lizosomach, są nieprawidłowe [52]. W ramach badania ESCAPE analizowano również mutacje genu kodu­jącego uroplakinę III u dzieci z hipodysplazją nerek, stwier­dzając, że występują one rzadko w tej grupie chorych [19].

Interesujące są wyniki badań, których celem było określenie fenotypu nerkowego związanego z mutacją genu HNF1β, a więc genu odpowiedzialnego za zespół, w którym oprócz cukrzycy stwierdza się obecność torbieli w nerkach. W gru­pie 80 dzieci z różnymi wadami, w tym z wielotorbielo­watością i pojedynczymi cystami w nerkach, mutacje tego genu stwierdzono aż u 25 osób. Występowały one istotnie częściej u dzieci z obecnością torbieli (p<0,001) w porów­naniu do pacjentów z hipodysplazją nerek czy agenezją. Nie wykazano natomiast korelacji zmutowanych genów HNF1β z przesączaniem kłębuszkowym [56].

Agenezja nerek a RET

Niewiele jest danych dotyczących zaburzeń genetycznych RET. Pierwsze badania przeprowadzono na martwych pło­dach z jedno- bądź obustronną agenezją lub ciężką dyspla­zją nerek. Obecność mutacji RET wykryto u 9 na 33 płody, częściej przy obustronnym braku nerek, co przy wyjątko­wym występowaniu mutacji tego genu w populacji ogól­nej, wskazywało na istotny związek przyczynowo-skutko­wy. W tej samej pracy badano także geny GNDF i GFRA1 nie wykazując takiej zależności [49]. Powyższej obserwa­cji nie potwierdziły jednak najnowsze badania, przeprowa­dzone na 105 martwych płodach. Wykazano jedynie nieco częstsze występowanie jednego z wariantów RET w porów­naniu z ogólną populacją (6 vs. 2%, p<0,01). Nie stwier­dzono natomiast, podobnie jak w poprzedniej pracy, po­zanerkowych anomalii, które mogą wystąpić w przypadku mutacji RET [18].

Odpływ pęcherzowo-moczowodowy

Odpływ pęcherzowo-moczowodowy jest jedną z częst­szych wad układu moczowego i dotyczy prawie 1% po­pulacji ogólnej [7]. W 30-50% występuje u członków tej samej rodziny, a w 100% obserwuje się go u monozygo­tycznych bliźniąt. Te kliniczne obserwacje od ponad 30 lat stały się podstawą do poszukiwania genetycznego podłoża wady. Wcześniejsze badania wykazały powiązanie OPM z układem HLA, w szczególności z antygenami HLA-B12 u kobiet oraz HLA-A9 w połączeniu z HLA-BW15 u męż­czyzn [55]. Z kolei grupa japońska wskazywała na zwią­zek HLA-DR11 i niektórych alleli HLA-DRB1 u dzieci [20]. W ostatnich 20 latach prowadzone są badania geno­mu ludzkiego oraz badania poszukujące defektów w po­szczególnych genach. Liczba prac, które potwierdzają ge­netyczne tło OPM jest bardzo duża. Nie ulega wątpliwości, że odpływy pęcherzowo-moczowodowe są genetycznie he­terogenną grupą wad. Rodzinnie OPM może występować z różnym modelem dziedziczenia, jako cecha autosomal­na dominująca o różnej penetracji i ekspresji genu, jako cecha autosomalna recesywna lub uwarunkowana wielo­czynnikowo [4]. Opisano również rodzinę, w której OPM był dziedziczony z chromosomem X. Dotąd zidentyfiko­wano wiele genów kandydatów, które mogą odgrywać rolę w patogenezie OPM. Są to między innymi geny kodujące RAS, SLIT2 i jego receptor ROBO2, geny kodujące uropla­kiny, TGF-β, a także EYA1, PAX2, SALL1, LIM-1, FGFR2, RET, SIX1, VEGF [6,14,19,30]. Lista genów jest znacznie dłuższa i wciąż otwarta. Trzeba podkreślić, że obecnie wie­le badań w odniesieniu do mutacji tego samego genu przy­nosi sprzeczne wyniki. Świadczy to nie tylko o zmienności w obrębie danej populacji, ale prawdopodobnie ma rów­nież związek z interakcją innych czynników.

Wpływ czynników środowiskowych na powstawanie wad typu CAKUT

Wśród czynników środowiskowych wymienić należy: za­każenia wirusowe i bakteryjne, promieniowanie rentge­nowskie, narkotyki, palenie tytoniu, nadużywanie alko­holu, niedobory żywieniowe oraz leki. Przykładem mogą być inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę oraz blokery receptora angiotensyny II. Ekspozycja na te leki w okresie prenatalnym może prowadzić do przerostu apa­ratu przykłębuszkowego, nadmiernego włóknienia rdze­nia nerki oraz zaburzeń lub całkowitego braku różnico­wania cewek nerkowych [2,5,24,47]. Skutkiem niedoboru witaminy A może być hipoplazja nerek i rożne anomalie dróg odprowadzających mocz, co wykazano na modelach zwierzęcych [24,26].

Podsumowanie

Za prawidłowy rozwój układu moczowego odpowiada wie­le genów kodujących czynniki wzrostu, czynniki trans­krypcyjne, swoiste receptory i białka sygnałowe, które ści­śle ze sobą współdziałają, a ich mutacje są przyczyną wad typu CAKUT. Mutacje tego samego genu mogą prezen­tować rożne fenotypy, a różnych genów – podobne feno­typy, co wykazano w licznych badaniach eksperymental­nych. Ponadto ekspresja zmodyfikowanych genów może być bardzo zróżnicowana, co skutkuje różnymi kliniczny­mi objawami w obecności tego samego defektu. Wady typu CAKUT mogą wystąpić w postaci izolowanej lub w po­staci zespołu wad, co przemawia za dodatkową funkcją re­gulatorową poszczególnych genów, najczęściej kodujących czynniki transkrypcyjne. Choć obecnie wiedza na temat genetycznego podłoża wad typu CAKUT ma głównie zna­czenie poznawcze, to w szczególnych sytuacjach może być już teraz pomocna w podjęciu decyzji o rozszerzeniu dia­gnostyki w kierunku możliwych innych powikłań, nie tyl­ko u pacjentów z wadą, ale także u członków ich rodzin. Precyzyjna diagnostyka genetyczna powinna też spełniać rolę identyfikatora grup dzieci do długofalowej obserwacji.

PIŚMIENNICTWO

[1] Adalat S., Bockenhauer D., Ledermann S.E., Hennekam R.C., Woolf A.S.: Renal malformations associated with mutations of developmental genes: messages from the clinic. Pediatr. Nephrol., 2010; 25: 2247-2255
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Barr M.Jr, Cohen M.M.Jr: ACE inhibitor fetopathy and hypocalvaria: the kidney-skull connection. Teratology, 1991; 44: 485-495
[PubMed]  

[3] Bates C.M.: Role of fibroblast growth factor receptor signaling in kidney development. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 1373-1379
[PubMed]  

[4] Bertoli-Avella A.M., Conte M.L., Punzo F., de Graaf B.M., Lama G., La Manna A., Polito C., Grassia C., Nobili B., Rambaldi P.F., Oostra B.A., Perrotta S.: ROBO2 gene variants are associated with familial vesicoureteral reflux. J. Am. Soc. Nephrol., 2008; 19: 825-831
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Bos-Thompson M.A., Hillaire-Buys D., Muller F., Dechaud H., Mazurier E., Boulot P., Morin D.: Fetal toxic effects of angiotensin II receptor antagonists: case report and follow-up after birth. Ann. Pharmacother., 2005; 38: 157-161
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Boualia S.K., Gaitan Y., Murawski I., Nadon R., Gupta I.R., Bouchard M.: Vesicoureteral reflux and other urinary tract malformations in mice compound heterozygous for Pax2 and Emx2. PLoS One, 2011; e21529
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Brodkiewicz A., Żakowska A., Bińczak-Kuleta A., Peregud-Pogorzelski J., Ciechanowicz A.: Wsteczny odpływ pęcherzowo-moczowodowy – wszystko zależy od genów? Ann. Acad. Med. Stetin., 2008; 54: 17-23
[PubMed]  

[8] Chen F.: Genetic and developmental basis for urinary tract obstruction. Pediatr. Nephrol., 2009; 24: 1621-1632
[PubMed]  

[9] Dressler G.R.: Pattering and early cell lineage decision in the developing kidney: the role of PAX genes. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 1387-1394
[PubMed]  

[10] Dressler G.R.: Advances in early kidney specification, development and patterning. Development, 2009; 136: 3863-3874
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Faguer S., Pillet A., Chassaing N., Merhenberger M., Bernadet-Monrozies P., Guitard J., Chauveau D.: Nephropathy in Townes-Brocks syndrome (SALL1 mutation): imaging and pathological findings in adulthood. Nephrol. Dial. Transplant., 2009; 24: 1341-1345
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Gonçalves A., Zeller R.: Genetic analysis reveals an unexpected role of BMP7 in initiation of ureteric bud outgrowth in mouse embryos. PLoS One, 2011; 28: e19370
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Hahn H.: Genetics of kidney development: pathogenesis of renal anomalies. Korean J. Pediatr., 2010; 53: 729-734
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Hains D.S., Sims-Lucas S., Carpenter A., Saha M., Murawski I., Kish K., Gupta I., McHugh K., Bates C.M.: High incidence of vesicoureteral reflux in mice with Fgfr2 deletion in kidney mesenchyma. J. Urol., 2010; 183: 2077-2084
[PubMed]  

[15] Harambat J., van Stralen K.J., Kim J.J., Tizard E.J.: Epidemiology of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol., 2011 (w druku)
[PubMed]  

[16] Ichikawa I., Kuwayama F., Pope J.C.4th, Stephens F.D., Miyazaki Y.: Paradigm shift from classic anatomic theories to contemporary cell biological views of CAKUT. Kidney Int., 2002; 61: 889-898
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Jain S.: The many faces of RET dysfunction in kidney. Organogenesis, 2009; 5: 177-190
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Jeanpierre C., Mace G., Parisot M., Moriniere V., Pawtowsky A., Benabou M., Martinovic J., Amiel J., Attié-Bitach T., Delezoide A.L., Loget P., Blanchet P., Gaillard D., Gonzales M., Carpentier W., Nitschke P., Tores F., Heidet L., Antignac C., Salomon R., Société Française de Foetopathologie: RET and GDNF mutations are rare in fetuses with renal agenesis or other severe kidney development defects. J. Med. Genet., 2011; 48: 497-504
[PubMed]  

[19] Jenkins D., Bitner-Glindzicz M., Malcolm S., Allison J., de Bruyn R., Flanagan S., Thomas D.F, Belk R.A., Feather S.A., Bingham C., Southgate J., Woolf A.S.: Mutation analyses of Uroplakin II in children with renal tract malformations. Nephrol. Dial. Transplant., 2006; 21: 3415-3421
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Kawauchi A., Takahara S., Sada M., Goto R., Nakatani T., Miki T.: Susceptibility to vesicoureteral reflux in Japanese is linked to HLA-DR antigen. Urology, 2001, 58, 1036-1040
[PubMed]  

[21] Kimberling W.J., Borsa N., Smith R.J.: Hearing loss disorders associated with renal disease. Adv. Otorhinolaryngol., 2011; 70: 75-83
[PubMed]  

[22] Krzemień G., Roszkowska-Blaim M., Kostro I., Wojnar J., Karpińska M., Sekowska R.: Urological anomalies in children with renal agenesis or multicystic dysplastic kidney. J. Appl. Genet., 2006; 47: 171-176
[PubMed]  

[23] La Scola C., Hewitt I., Pasini A., Pugliese F., Montini G.: Postnatal management of congenital bilateral renal hypodysplasia. J. Matern. Fetal Neonatal. Med., 2010; 23: Suppl. 3, 97-100
[PubMed]  

[24] Martinovic J., Benachi A., Laurent N., Daikha-Dahmane F., Gubler M.C.: Fetal toxic effects and angiotensin-II-receptor antagonists. Lancet, 2001, 358, 241-242
[PubMed]  

[25] Martinovic-Bouriel J., Benachi A., Bonniere M., Brahimi N., Esculpavit C., Morichon N., Vekemans M., Antignac C., Salomon R., Encha-Razavi F., Attié-Bitach T., Gubler M.C.: PAX2 mutations in fetal renal hypodysplasia. Am. J. Med. Genet. A, 2010; 152: 830-835
[PubMed]  

[26] Merlet-Bénichou C.: Influence of fetal environment on kidney development. Int. J. Dev. Biol., 1999; 43: 453- 456
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Michos O., Goncalves A., Lopez-Rios J., Tiecke E., Naillat F., Beier K., Galli A., Vainio S., Zeller R.: Reduction of BMP4 activity by gremlin 1 enables ureteric bud outgrowth and GDNF/WNT11 feedback signaling during kidney branching morphogenesis. Development, 2007; 134: 2397-2405
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Miyazaki Y., Oshima K., Fogo A., Hogan B.L., Ichikawa I.: Bone morphogenetic protein 4 regulates the budding site and elongation of the mouse ureter. J. Clin. Invest., 2000; 105: 863-873
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Miyazaki Y., Oshima K., Fogo A., Ichikawa I.: Evidence that bone morphogenic protein4 has multiple biological functions during kidney and urinary tract development. Kidney Int., 2003; 63: 835-844
[PubMed]  

[30] Murer L., Benetti E., Artifoni L.: Embryology and genetics of primary vesico-ureteric reflux and associated renal dysplasia. Pediatr. Nephrol., 2007; 22: 788-797
[PubMed]  

[31] Nakanishi K., Yoshikawa N.: Genetic disorders of human congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). Pediatr Int., 2003; 45: 610-616
[PubMed]  

[32] Nakayama M., Nozu K., Goto Y., Kamei K., Ito S., Sato H., Emi M., Nakanishi K., Tsuchiya S., Iijima K.: HNF1B alterations associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr. Nephrol., 2010; 25: 1073-1079
[PubMed]  

[33] Niimura F., Kon V., Ichikawa I.: The renin-angiotensin system in the development of the congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Curr. Opin. Pediatr., 2006; 18: 161-166
[PubMed]  

[34] Oxburgh L., Brown A.C., Fetting J., Hill B.: BMP signaling in the nephron progenitor niche. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 1491-1497
[PubMed]  

[35] Patterson L.T., Pembaur M., Potter S.S.: Hoxa11 and Hoxd11 regulate branching morphogenesis of the ureteric bud in the developing kidney. Development, 2001; 128: 2153-2161
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Pederson A., Skjong C., Shawlot W.: Lim 1 is required for nephric duct extension and ureteric bud morphogenesis. Dev. Biol., 2005; 288: 571-581
[PubMed]  

[37] Pierides A.M., Athanasiou Y., Demetriou K., Koptides M., Deltas C.C.: A family with the branchio-oto-renal syndrome: clinical and genetic correlations. Nephrol. Dial. Transplant., 2002; 17: 1014-1018
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Pini Prato A., Musso M., Ceccherini I., Mattioli G., Giunta C., Ghiggeri G.M., Jasonni V.: Hirschsprung disease and congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT): a novel syndromic association. Medicine (Baltimore), 2009; 88: 83-90
[PubMed]  

[39] Pope J.C.4th, Brock J.W.3rd, Adams M.C., Stephens F.D., Ichikawa I.: How they begin and how they end: classic and new theories for the development and deterioration of congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT. J. Am. Soc. Nephrol., 1999; 10, 2018-2028
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Reardon W., Casserly L.F., Birkenhäger R., Kohlhase J.: Kidney failure in Townes-Brocks syndrome: an under recognized phenomenon? Am. J. Med. Genet. A, 2007; 143A: 2588-2591
[PubMed]  

[41] Rigoli L., Chimenz R., di Bella C., Cavallaro E., Caruso R., Briuglia S., Fede C., Salpietro C.D.: Angiotensin-converting enzyme and angiotensin type 2 receptor gene genotype distributions in Italian children with congenital uropathies. Pediatr. Res., 2004; 56: 988-993
[PubMed]  

[42] Rozen E.J., Schmidt H., Dolcet X., Basson M.A., Jain S., Encinas M.: Loss of Sprouty1 rescues renal agenesis caused by Ret mutation. J. Am. Soc. Nephrol., 2009; 20: 255-259
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Rumballe B., Georgas K., Wilkinson L., Little M.: Molecular anatomy of the kidney: what have we learned from gene expression and functional genomics? Pediatr. Nephrol., 2010; 25: 1005-1016
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Sampson M.G., Coughlin C.R.2nd, Kaplan P., Conlin L.K., Meyers K.E., Zackai E.H., Spinner N.B., Copelovitch L.: Evidence for a recurrent microdeletion at chromosome 16p11.2 associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) and Hirschsprung disease. Am. J. Med. Genet A, 2010; 152A: 2618-2622
[PubMed]  

[45] Schimmenti L.A.: Renal coloboma syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2011; 19: 1207-1212
[PubMed]  

[46] Schreuder M.F., Westland R., van Wijk J.A.: Unilateral multicystic dysplastic kidney: a meta-analysis of observational studies on the incidence, associated urinary tract malformations and the contralateral kidney. Nephrol. Dial. Transplant., 2009; 24: 1810-1818
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Sekine T., Miura K., Takahashi K., Igarashi T.: Children’s toxicology from bench to bed-Drug induced renal injury (1):The toxic effects of ARB/ACEI on fetal kidney development. J. Toxicol. Sci., 2009; 34, Suppl. 2: SP245-SP250
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[48] Shah M.M., Sakurai H., Sweeney D.E., Gallegos T.F., Bush K.T., Esko J.D., Nigam S.K.: Hs2st mediated kidney mesenchyme induction regulates early ureteric bud branching. Dev. Biol., 2010; 339: 354-365
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Skinner M.A., Safford S.D., Reeves J.G., Jackson M.E., Freemerman A.J.: Renal aplasia in humans is associated with RET mutations. Am. J. Hum. Genet., 2008; 82: 344-351
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Song R., Yosipiv I.V.: Genetics of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 353-364
[PubMed]  

[51] Stewart K., Bouchard M.: Kidney and urinary tract development: an apoptotic balancing act. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 1419-1425
[PubMed]  

[52] Tabatabaeifar M., Schlingmann K.P., Litwin M., Emre S., Bakkaloglu A., Mehls O., Antignac C., Schaefer F., Weber S.; ESCAPE Trial Group.: Functional analysis of BMP4 mutations identified in pediatric CAKUT patients. Pediatr. Nephrol., 2009; 24: 2361-2368
[PubMed]  

[53] Thomas R., Sanna-Cherchi S., Warady B.A., Furth S.L., Kaskel F.J., Gharavi A.G.: HNF1B and PAX2 mutations are a common cause of renal hypodysplasia in the CKD cohort. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 897-890
[PubMed]  

[54] Toka H.R., Toka O., Hariri A., Nguyen H.T.: Congenital anomalies of kidney and urinary tract. Semin. Nephrol., 2010; 30: 374-386
[PubMed]  

[55] Torres V.E., Moore S.B., Kurtz S.B., Offord K.P., Kelalis P.P.: In search of marker for genetic susceptibility to reflux nephropathy. Clin. Nephrol., 1980; 14: 217-222
[PubMed]  

[56] Ulinski T., Lescure S., Beaufils S., Guigonis V., Decramer S., Morin D., Clauin S., Deschenes G., Bouissou F., Bensman A., Bellanné-Chantelot C.: Renal phenotypes related to hepatocyte nuclear factor-1 (TCF2) mutations in a pediatric cohort. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: 497-503
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Weber S., Moriniere V., Knuppel T., Charbit M., Dusek J., Ghiggeri G.M., Jankauskiené A., Mir S., Montini G., Peco-Antic A., Wühl E., Zurowska A.M., Mehls O., Antignac C., Schaefer F., Salomon R.: Prevalence of mutations in renal development genes in children with renal hypoplasia: results of the ESCAPE Study. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: 2864-2870
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Weber S., Taylor J.C., Winyard K., Baker K.F., Sullivan-Brown J., Schild R., Knüppel T., Zurowska A.M., Caldas-Alfonso A., Litwin M., Emre S., Ghiggeri G.M., Bakkaloglu A., Mehls O., Antignac C., Network E., Schaefer F., Burdine R.D.: SIX2 and BMP4 mutations associated with anomalous kidney development. J Am. Soc. Nephrol., 2008; 19: 891-903
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Woolf A.S.: A molecular and genetic view of human renal and urinary tract malformations. Kidney Int., 2000; 58: 500-512
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Wu X.R., Kong X.P., Pellicer A., Kreibich G., Sun T.T.: Uroplakins in urothelial biology, function, and disease. Kidney Int., 2009; 75: 1153-1165
[PubMed]  

[61] Yosypiv I.V.: Renin-angiotensin system in ureteric bud branching morphogenesis; insights into mechanisms. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 1499-1512
[PubMed]  

[62] Yu J.: Wnt signaling and renal medulla formation. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 1553-1557
[PubMed]  

[63] Żurowska A., Zagożdżon I., Bałasz I., Boguszewska A., Prokurat S., Pietrzyk J.A., Drożdż D., Szczepańska M., Stefaniak E, Jander A., Roszkowska-Blaim M., Ziółkowska H., Makulska I., Kołłątaj B., Jarmoliński T., Siteń G., Stankiewicz R., Wierciński R.: Wady dróg moczowych jako przyczyna przewlekłej choroby nerek u dzieci według Polskiego Rejestru Dzieci Leczonych Nerkozastępczo w latach 2000-2007. Pol. Merk. Lek., 2008; 24, supl. 3: 29-31
[Abstract]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text