Streszczenie

Statyny należą do leków powszechnie stosowanych w leczeniu hiperlipidemii oraz chorób ukła­du sercowo-naczyniowego. Hamując aktywność reduktazy 3-hydroksy-metyloglutarylo-koen­zymu A (HMG-CoA) zmniejszają syntezę cholesterolu. Wykazano, że leki te cechują się znacz­nie szerszym zakresem działania, które określono jako pozalipidowe (plejotropowe). Mimo że korzyści z działania inhibitorów reduktazy HMG-CoA zostały już dowiedzione w leczeniu cho­rób układu sercowo-naczyniowego, podejmuje się próby ich wykorzystywania w innych dziedzi­nach medycyny, takich jak neurologia czy reumatologia. Obecnie szczególną uwagę zwraca się na działanie przeciwzapalne i immunomodulujące tych leków. Na podstawie powyższych obser­wacji w ostatnich latach podjęto próby zastosowania statyn również w alergologii.
W pracy przedstawiono wybrane aspekty wpływu statyn na reakcje immunologiczne i proces za­palny wskazując na możliwość wykorzystania tych leków w leczeniu astmy.

Słowa kluczowe:statyny • astma

Summary

Statins are drugs widely used in the treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases. They decrease cholesterol synthesis by inhibiting 3-hydroxy-methylglutaryl reductase of coenzy­me A (HMG-CoA). It was shown that statins are characterized by a wider spectrum of activity, which was attributed as an extralipid (pleiotropic) one. Although benefits of HMG-CoA reduc­tase inhibitors have been proven in the treatment of cardiovascular diseases, there are attempts to use them in other fields of medicine, such as neurology and rheumatology. At present, anti-inflammatory and immunomodulatory effects of HMG-CoA reductase inhibitors are being par­ticularly examined. Based on the observation mentioned above, the use of statins in allergology has also been attempted.
The paper presents selected aspects of statins’ effects on immunological reactions and the inflam­matory process, pointing to the possibility of statin use in the treatment of asthma.

Key words:statins • asthma

Wykaz skrótów:

APC – komórki prezentujące antygen (antigen presenting cells); chemokiny (CC,CXC) – pełnią rolę miejscowych chemoatraktantów i czynników pobudzających komórki; CRP – białko C-reaktywne (C-reactive protein); ECP – eozynofilowe białko kationowe (eosinophil cationic protein); FEV1 – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (forced expiratory volume in 1 second); Foxp3 – białko regulatorowe (forkhead box P3) regulujące rozwój i funkcjonowanie limfocytów regulatorowych; GM-CSF – czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytarno-makrofagowych (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); ICAM-1 – pierwsza cząsteczka adhezji międzykomórkowej (intercellular adhesion molecule 1); IFN – interferon; IL – interleukina; komórki NK – naturalni zabójcy (natural killers), grupa komórek układu odpornościowego odpowiedzialna za zjawisko naturalnej cytotoksyczności; LFA-1 – antygen związany z czynnością limfocytów – 1 (lymphocyte function – associated antigen), występuje wyłącznie na leukocytach; MCP-1 – białko chemotaktyczne monocytów (monocyte chemotactic protein 1); MHC – główny układ zgodności tkankowej (major histocompatibility complex); MIP-1 – makrofagalna proteina zapalna (macrophage inflammatory protein); myszy OVA – myszy uczulone stosowaniem owoalbuminy; NF-κB – jądrowy czynnik transkrypcyjny (nuclear factor kappa B); OVA – owoalbumina, jeden z głównych alergenów białka jaja kurzego; RANTES – chemokina β, czynnik regulowany przez aktywację (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted), ekspresja; RNS – reaktywne formy azotu (reactive nitrogen species); ROS – reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species); TGF-β1 – transformujący czynnik wzrostu typu beta (transforming growth factor beta 1); TNF-α – czynnik martwicy nowotworu (tumour necrois factor alfa), odpowiada za zwiększenie ekspresji naczyniowych cząsteczek przylegania, które powodują rekrutację z krwi eozynofilów i innych komórek zapalnych; VCAM-1 – pierwsza cząsteczka adhezyjna komórek śródbłonka (vascular cell adhesion molecule 1).

Wstęp

Statyny to grupa leków powszechnie stosowanych w lecze­niu hiperlipidemii oraz chorób układu sercowo-naczyniowe­go [12,75]. Będąc inhibitorem enzymu reduktazy 3-hydrok­sy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktaza HMG-CoA), na wczesnym etapie ograniczają biosyntezę cholesterolu. Reduktaza HMG-CoA katalizuje reakcję przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonia­nu. Mewalonian jest zarówno prekursorem cholesterolu – końcowego produktu szlaku przemian biochemicznych ste­roidów, a także pośrednich metabolitów tego szlaku. Należą do nich pirofosforany: izopentenylu, geranylu, farnezylu oraz geranylogeranylu. Związki te pełnią określone funkcje biolo­giczne związane z posttranslacyjną modyfikacją białek (tzw. izoprenylacją) (ryc. 1). Izoprenylacja jest konieczna do re­gulacji aktywności wielu wewnątrzkomórkowych białek, do których należą niskocząsteczkowe GTP-azy z rodziny białek G: Ras, Rho, Rab, Rac, Rap, Cdc42. Dzięki temu cząsteczki te mogą się zaczepić w błonie komórkowej, aby następnie uczestniczyć w regulacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Tylko wtedy mogą regulować różne funkcje komórki, takie jak przeżycie, proliferacja, różnicowanie czy organizacja cytoszkieletu [45,50,89,141]. Pirofosforan farne­zylu uczestniczy w prenylacji białek Ras, natomiast pirofos­foran geranylogeranylu – w prenylacji białek Rho. Hamujący wpływ statyn na prenylację tych małych białek odpowiada za wiele działań pozalipidowych (tzw. plejotropowych) tych leków [34,83,99] (ryc. 2).

Ryc. 1. Szlak biosyntezy cholesterolu z zaznaczeniem hamującego wpływu statyn, skutkującego zarówno zmniejszeniem syntezy cholesterolu jak i prenylacji cząsteczek sygnałowych [50]

Ryc. 2. Potencjalny wpływ przeciwzapalny statyn na różne komórki w obrębie płuc [50]; APC – komórki prezentujące antygen

Uważa się, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpły­wać na budowę i funkcjonowanie tzw. tratw lipidowych (TL), nazywanych również mikrodomenami. Są to małe struktury umiejscowione w obrębie błony komórkowej bogate w cholesterol i sfingolipidy. W swoim składzie za­wierają także cząsteczki białek, w tym enzymy wewnątrz­komórkowe (głównie kinazy). Wyniki badań ostatnich lat wykazały, że sfingolipidowo-cholesterolowe mikrodomeny błony komórkowej są miejscem akumulacji aktywowanych immunoreceptorów, do których należą antygenowe recep­tory limfocytów T i B (TCR, BCR), receptory Fc wiążące fragment Fc immunoglobulin różnych klas oraz niektóre re­ceptory komórek NK. TL służą jako platformy, w których zapoczątkowywane są szlaki sygnałowe tych receptorów. Mogą one również rozdzielać cząsteczki istotne dla akty­wacji komórki. TL służą również jako strategiczne miej­sca dla takich procesów jak przemieszczanie się komórek, transport wewnątrzkomórkowy oraz przewodzenie sygna­łów [50]. Wykazano, że tratwy lipidowe są istotnymi ele­mentami funkcjonowania zarówno limfocytów T jak i lim­focytów B [17,27,149]. Zaobserwowano, że przyżyciowe obniżenie stężenia cholesterolu w błonie żywych komórek prowadzi do dezintegracji mikrodomen, co powoduje za­hamowanie fosforylacji immunoreceptorów [29]. Wyniki badań z użyciem statyn nie wskazują jednak na zmniejsze­nie stężenia cholesterolu w błonach komórkowych. Uważa się, że komórki mogą wychwytywać cząsteczki cholesterolu z krwi. Podkreśla się raczej wpływ inhibitorów reduktazy HMG-CoA na izoprenylację białek przekaźnikowych [34].

Powszechnie wiadomo, że statyny spowalniają rozwój miaż­dżycy (procesu związanego z zaangażowaniem mechani­zmów zapalnych i immunologicznych), przyczyniając się tym samym do zmniejszenia zachorowalności i umieralno­ści z przyczyn sercowo-naczyniowych pacjentów zarówno z jak i bez choroby wieńcowej [37,49,94,106].

W badaniach poświęconych analizie zjawisk zachodzących w przebiegu miażdżycy wykazano, niezależny od obniżenia stężenia cholesterolu, korzystny wpływ tych leków polega­jący m.in. na poprawie funkcji śródbłonka [76,77], zmniej­szeniu proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń [78], zmniejszeniu aktywacji płytek krwi [54], obniżeniu stę­żenia CRP [113] i osłabieniu proliferacji makrofagów [7]. Ponadto stwierdzono, że inhibitory reduktazy HMG-CoA wykazują właściwości antyoksydacyjne [130], przeciwza­palne oraz immunomodulujące [10,58].

W ostatnich latach szczególną uwagę zwraca się na wła­ściwości przeciwzapalne i immunomodulujące tych leków.

Wykazano, że statyny, zmniejszają ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka oraz regulują wytwarzanie chemokin. Osłabia to adhezję, toczenie się i migrację komórek poza naczynia krwionośne do miejsc, w których toczy się proces zapalny [20,110,112,114]. Zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo leki te hamo­wały migrację limfocytów T, neutrofilów, monocytów do miejsca nacieku zapalnego [40,58]. Znany jest też wpływ inhibitorów reduktazy HMG-CoA na syntezę metaloprote­inaz, regulujących przebudowę macierzy zewnątrzkomór­kowej oraz depozycję kolagenu w tkankach [7]. Wydaje się, że działania te zależą m.in. od osłabienia posttransla­cyjnej izoprenylacji białek z rodziny Rho i wpływu na we­wnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. Podkreśla się również zmniejszenie aktywności jądrowego czynnika transkryp­cyjnego NF-κB [58,91], odpowiedzialnego za aktywację licznych genów uczestniczących w odpowiedzi komórki na różne bodźce zapalne, co warunkuje immunologiczną kontrolę procesu zapalnego [16].

Wpływ statyn na układ immunologiczny jest wielokierun­kowy, lecz jego mechanizm nie został dotychczas w peł­ni poznany.

Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań wyka­zano, że leki te zmniejszają ekspresję cząsteczek główne­go układu zgodności tkankowej MHC klasy II (MHC II), co powoduje osłabienie zdolności do prezentowania anty­genu limfocytom T [34]. MHC II ulega stałej ekspresji je­dynie na profesjonalnych komórkach prezentujących an­tygen (APC), takich jak komórki dendrytyczne (dendritic cells – DC), limfocyty B czy monocyty/makrofagi. W razie zwiększenia stężenia cytokin prozapalnych (m.in. IFN-γ) w otaczającym środowisku MHC II pojawiają się również na powierzchni innych komórek. Rozpoznane obce biał­ko w połączeniu z MHC II na powierzchni APC jest pre­zentowane limfocytom T poprzez utworzenie platformy sygnalizacyjnej MHC/peptyd – TCR. Tworzy się tzw. sy­napsa immunologiczna. Do wywołania sygnału aktywa­cji limfocytu T niezbędne są również inne oddziaływania międzykomórkowe polegające na interakcji MHC z kore­ceptorem obecnym na limfocycie T (CD4 lub CD80), in­terakcji między cząsteczkami kostymulującymi i ich ligan­dami (CD80/CD86 – CD28/CTLA4; CD40 – CD154) oraz między cząsteczkami adhezyjnymi m.in. ICAM-1 i LFA-1 [71]. Zaobserwowano, że statyny (simwastatyna, lowasta­tyna, atorwastatyna, prawastatyna) mogły hamować indu­kowaną przez IFN-γ ekspresję MHC II na powierzchni ko­mórek śródbłonka oraz na makrofagach [72,73,116,154]. Ponadto leki te obniżały ekspresję MHC II na limfocytach B [79], na aktywowanych limfocytach T oraz na niedojrza­łych DC [70,79,102,151]. Inhibitory reduktazy HMG-CoA zmniejszały również ekspresję cząsteczek kostymulujących CD40, CD80, CD86 na limfocytach, makrofagach, ko­mórkach śródbłonka oraz na dojrzewających DC [79,138,144,151,154]. Leki te osłabiały także ekspresję cząsteczek powierzchniowych (ICAM-1, VCAM-1, LFA-1) na aktywo­wanych komórkach śródbłonka [20,112,134,155] oraz na mo­nocytach i aktywowanych limfocytach T [62,102,112,146].

Ghittoni i wsp. wykazali ponadto zdolność simwastatyny do hamowania internalizacji antygenu przez limfocyty B i komórki dendrytyczne [34]. Etapem wstępnym zmierzają­cym do zaprezentowania antygenu przez APC jest jego wy­chwyt przez komórkę. W limfocytach B proces ten odbywa się za pośrednictwem endocytozy kompleksu utworzone­go przez przyłączenie antygenu do receptora BCR, obec­nego na powierzchni limfocytu. W limfocytach B etap ten jest kontrolowany przez białka Rho i Rab [141], natomiast w komórkach dendrytycznych – przez cząsteczki Cdc42 i Rac1 [32,63,124]. Powyższe działanie statyny nie było związane z obniżeniem syntezy cholesterolu i wpływem na funkcjonowanie tratw lipidowych, lecz z hamowaniem prenylacji wymienionych białek. Nie stwierdzono również zmiany poziomu ekspresji cząsteczek MHC II, co wskazuje na funkcjonowanie odrębnego szlaku regulacyjnego [34].

Do efektywnej stymulacji odpowiedzi immunologicznej niezbędna jest obecność odpowiednich cytokin. Również na tym poziomie uwidoczniono wpływ statyn polegający na hamowaniu wytwarzania cytokin prozapalnych (IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-6) przez komórki jednojądrzaste i in. [81,111,115,138]. Statyny redukowały także wydzielanie metaloproteinaz oraz tlenku azotu przez monocyty, ma­krofagi i aktywowane limfocyty T, a także hamowały wy­twarzanie chemokin (MCP-1, IL-8) i zmniejszały ekspre­sję ich receptorów (CCR1,CCR2) [41,102,105,111,114,143].

Zaobserwowano również wpływ statyn na mastocyty (mast cells – MCs) – wielofunkcyjne komórki efektorowe układu immunologicznego [140]. Komórki te wytwarzają różne me­diatory (m.in. histaminę) pełniące istotną rolę w reakcjach alergicznych i zapalnych [121,140]. Krauth i wsp. w bada­niu z użyciem ludzkich komórek, wyizolowanych z płuc oraz ze skóry, wykazali hamujący wpływ atorwastatyny i ceriwastatyny na wzrost i funkcję MCs [69]. Shakarijan w warunkach in vitro uwidocznił z kolei hamujący wpływ lowastatyny na degranulację komórek tucznych aktywowa­nych pobudzeniem receptora IgE (FceRI) [122]. Kagami i wsp. na komórkach tucznych wyizolowanych ze szpiku myszy, stymulowanych lipopolisacharydem (LPS) wyka­zali przeciwzapalny wpływ simwastatyny polegający na hamowaniu syntezy TNF-α oraz IL-6 [59].

Uważa się, że immunomodulujący wpływ statyn polega na polaryzowaniu czyli przełączeniu dominacji komórkowej z profilu Th1 na profil Th2. Informacje te zostały poparte wynikami badań przeprowadzonych w warunkach in vitro i in vivo [154,156]. Obecność statyny indukowała sekrecję cytokin o profilu Th2 (IL-4, -5, -10, TGF-β) przez swo­iste antygenowo limfocyty T [8,129,154] oraz promowała różnicowanie naiwnych limfocytów T do limfocytów Th2 [44,102]. W obecności prawastatyny obserwowano również zwiększenie wytwarzania TGF-β przez monocyty [108]. Nie ustalono jednak, czy zwiększone stężenie tych cyto­kin warunkuje przesunięcie równowagi z Th1 w kierunku Th2, ponieważ w wyniku leczenia statyną stężenie cyto­kin o profilu Th1 nie zmieniło się lub było nawet wyższe w porównaniu ze stężeniem cytokin Th2 [154]. Na modelu doświadczalnym reumatoidalnego zapalenia stawów u my­szy wykazano, że simwastatyna hamowała odpowiedź ze strony limfocytów Th1, jednak bez nasilania odpowiedzi limfocytów Th2 [81]. Ponadto u myszy z astmą alergiczną zastosowanie simwastatyny zmniejszało wytwarzanie IL-4 oraz IL-5 w płucach [96]. W badaniach z użyciem atorwa­statyny w wybranych chorobach o podłożu autoimmuno­logicznym, nie wykazano wpływu tego leku na równowa­gę Th1/Th2 [86,137]. Wydaje się, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mają korzystny wpływ w chorobach autoim­munologicznych (stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów), w których zjawiska patofizjologicz­ne zależą od aktywacji limfocytów Th1 [39,81,123,154].

Mimo przeświadczenia, że reakcje immunologiczne zależ­ne od aktywacji limfocytów Th2 są hamowane pod wpły­wem IFN-γ wytwarzanego przez limfocyty Th1[23,53,57], w niektórych badaniach nie wykazano wpływu limfocy­tów Th1 na zmniejszanie nadreaktywności oskrzeli indu­kowanej aktywacją limfocytów Th2 [31,46,82,109]. Raczej współdziałanie obu rodzajów tych komórek oraz substancji przez nie uwalnianych ma znaczenie zarówno w wyzwa­laniu reakcji zapalnej w obrębie dróg oddechowych, jak i nadreaktywności oskrzeli [31,46,109]. Zaobserwowano, że limfocyty Th1 wykazujące ekspresję receptora IL-18, wytwarzają IFN-γ w odpowiedzi na alergen (owoalbumi­nę, OVA). Co więcej komórki te, pod wpływem dodatko­wej stymulacji przez IL-18, zwiększają wytwarzanie IFN-γ [101,152]. Zaskakujące jest to, że limfocyty Th1 stymu­lowane jednocześnie przez OVA i IL-18, nabywają zdol­ności do wytwarzania cytokin o profilu Th2 (m.in. IL-9, IL-13), GM-CSF oraz chemokin (np. RANTES i MIP-1) [131]. W oparciu o tę unikalną funkcję limfocytów Th1 ujawniającą się pod wpływem jednoczesnej stymulacji an­tygenem oraz IL-18. Nakanishi i wsp. zaproponowali na­zwę tych komórek, określając je jako limfocyty super Th1 [101]. Limfocyty te, przez wytwarzanie IFN-γ i IL-13, mogą mieć znaczenie w patogenezie chorób alergicznych [101].

Ostatnio zwraca się uwagę na rolę IL-18 w aspekcie istot­nego czynnika prozapalnego zarówno w astmie, jak i w ato­powym zapaleniu skóry. Cytokina ta może być uwalniana m.in. z komórek nabłonka dróg oddechowych w przebie­gu infekcji bakteryjnych, a także pod wpływem chymazy, enzymu uwalnianego z ziarnistości aktywowanych komó­rek tucznych. W miejscach objętych stanem zapalnym, do­chodzi do preferencyjnego gromadzenia się IL-18. Wyniki badań, przeprowadzonych w warunkach doświadczalnych wskazują, że IL-18 może nasilać reakcje wywołane przez limfocyty Th2 [22,68,85,117,135,139]. Liu i wsp. u pa­cjentów z miażdżycą, którzy przebyli ostry zespół wień­cowy zaobserwowali korzystny wpływ statyny (fluwastaty­na, 40 mg/dobę, 30 dni) polegający na istotnym obniżeniu stężenia IL-18 w osoczu z jednoczesnym wzrostem stęże­nia IL-10 [84].

W utrzymaniu homeostazy układu immunologicznego podkreśla się znaczenie nie tylko limfocytów Th1 i Th2, ale również limfocytów regulatorowych (Treg) oraz lim­focytów Th17 [55]. Limfocyty T regulatorowe pośredni­czą w immunosupresji. Komórki te rozwijają się w grasi­cy oraz – w obecności TGF-β – w obwodowych narządach limfatycznych. Charakterystyczną cechą Treg jest ekspre­sja czynnika transkrypcyjnego Foxp3. Na modelu zwie­rzęcym z użyciem metody in vitro wykazano możliwość przekształcania się pod wpływem simwastatyny limfocy­tów T Foxp3- w Treg (Foxp3⁺). Efekt ten został wzmocnio­ny w środowisku o małym stężeniu TGF-β i był związany z hamowaniem geranylogeranylacji białek sygnałowych oraz z demetylacją regionu promotorowego genu Foxp3 [67].

Limfocyty Th17 stanowią podtyp limfocytów T pomocni­czych i są ważnym źródłem IL-17, cytokiny prozapalnej pełniącej istotną rolę w przewlekłych chorobach zapal­nych m.in. w astmie [2,107]. Wykazano, że zwiększenie stężenia IL-17 w surowicy było niezależnym czynnikiem ryzyka astmy ciężkiej [2]. Aktywacja limfocytów Th17 sprzyja nasileniu procesu zapalnego w drogach oddecho­wych zarówno z udziałem neutrofilów jak i eozynofilów [74,145,159]. Zwraca się również uwagę na rolę tych ko­mórek w patogenezie astmy alergicznej [159]. Kagami i wsp. zaobserwowali, że w obecności simwastatyny do­chodziło do hamowania różnicowania się Th17. Zostało to spowodowane zahamowaniem geranylogeranylacji białek sygnałowych [60]. U myszy z indukowaną astmą alergicz­ną, pod wpływem prawastatyny, obserwowano zmniejszo­ne wytwarzanie IL-17 [56].

W świetle wyników przedstawionych badań wydaje się, że statyny mogą wpływać na różne rodzaje komórek układu immunologicznego, w tym na subpopulacje lim­focytów T, przyczyniając się do modulowania reakcji immunologicznych.

Astma

Astma jest złożoną i wieloczynnikową chorobą cechują­cą się przewlekłym stanem zapalnym dolnych dróg odde­chowych, nadreaktywnością oskrzeli oraz ich przebudo­wą [66]. W patogenezę tych zjawisk zaangażowanych jest wiele komórek i substancji przez nie uwalnianych, a także procesy zachodzące wewnątrz komórek łącznie z funkcjo­nowaniem wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych [66]. W przebiegu astmy dochodzi m.in. do aktywacji ma­stocytów, napływu eozynofilów do ścian oskrzeli, zwięk­szenia liczby aktywowanych limfocytów Th2, co wiąże się z uwalnianiem licznych mediatorów zapalnych [13]. U nie­których pacjentów, szczególnie z ciężką postacią choro­by, dominującą cechą jest naciek neutrofilów w drogach oddechowych z istotnym udziałem w procesach patofizjologicznych limfocytów Th1 i Th17 [13]. Utrzymujący się przewlekle stan zapalny prowadzi do powstania zmian strukturalnych w oskrzelach, czego następstwem jest ich przebudowa. Prowadzi to do nieodwracalnego zwęże­nia oskrzeli, a w konsekwencji do pogorszenia czynno­ści płuc [142].

W ostatnich latach zwrócono uwagę na występowanie róż­nych postaci astmy – tzw. fenotypów. W zależności od me­chanizmów leżących u podłoża procesu zapalnego oskrzeli oraz czynników sprawczych wyróżniono astmę alergiczną, niealergiczną (ciężką astmę oporną na glikokortykostero­idy, astmę spowodowaną ekspozycją na zanieczyszczenia otaczającego środowiska, wpływem dymu tytoniowego, in­fekcjami wirusowymi, otyłością, stosowaniem kwasu ace­tylosalicylowego, astmę indukowaną wysiłkiem) oraz ast­mę wewnątrzpochodną (związaną z polimorfizmem genu Adam33) [66]. Odmienne fenotypy choroby mogą współ­istnieć u danego pacjenta. W astmie alergicznej istotną rolę przypisuje się reakcjom indukowanym ekspozycją na aler­geny, które prowadzą do aktywacji limfocytów Th2, eozy­nofilów, bazofilów, komórek dendrytycznych oraz komórek NKT (natural killer T cells). Główną cechą jest tu tzw. za­palenie eozynofilowe [38,66,125], a chorzy dobrze reagu­ją na terapię glikokortykosteroidami (GKS). W przypadku astmy związanej z otyłością, narażeniem na zanieczysz­czenia środowiska oraz w astmie ciężkiej opornej na GKS charakter zapalenia jest odmienny. Główną rolę przypisuje się zjawiskom związanym z nasileniem stresu oksydacyj­nego, naciekiem neutrofilów i komórek NKT oraz zwięk­szonym wytwarzaniem IL-17 i IL-8 [66,125].

Obecnie podejmuje się próby reklasyfikacji astmy. Opierając się na charakterze procesu zapalnego toczącego się w obrę­bie oskrzeli wyróżniono astmę eozynofilową (eosinophilic asthma), nieeozynofilową (noneosinophilic asthma) oraz tzw. astmę trudną (refractory asthma). W grupie astmy eozynofilowej, cechującej się występowaniem zwiększo­nego odsetka eozynofilów w plwocinie indukowanej, zna­lazły się astmy: atopowa, nieatopowa, aspirynowa oraz za­wodowa [38]. Z kolei u pacjentów z ciężką astmą z użyciem bronchoskopii nie wykazano udziału eozynofilów, jako do­minującej cechy zapalenia. W grupie chorych z tzw. astmą nieeozynofilową stwierdzono zmniejszenie odsetka osób z atopią i nadreaktywnością oskrzeli. Dominowała nato­miast ekspozycja na dym tytoniowy. U tych chorych pod­kreśla się rolę tzw. zapalenia neutrofilowego. U pacjentów z astmą trudną, czyli taką postacią choroby, której kontro­li często nie udaje się osiągnąć, mimo stosowania zinten­syfikowanego leczenia z użyciem GKS, wskazuje się na rolę czynnika martwicy nowotworów α (tumour necrosis factor α – TNF-α). W tej grupie chorych zaobserwowano zwiększone wytwarzanie przez monocyty krwi obwodo­wej, takich czynników, jak: TNF-α, receptora tego czyn­nika oraz konwertazy TNF-α. Zwrócono także uwagę, że procesem zapalnym objęte są głównie dystalne odcinki dróg oddechowych [38].

Wyłonienie fenotypów astmy w oparciu o charakter zapa­lenia pozwoliło zwrócić uwagę na dobór i przewidywanie skuteczności stosowanego rodzaju terapii. Obserwowano dobrą odpowiedź na GKS w astmie przebiegającej z tzw. zapaleniem eozynofilowym i znacznie słabszą reakcję na to leczenie w tzw. astmie nieeozynofilowej [38,125].

U 5-10% pacjentów nie udaje się uzyskać kontroli choro­by mimo standardowej terapii [14]. Skłania to do stałego poszukiwania nowych metod leczenia ukierunkowanych nie tylko na skuteczne opanowanie objawów choroby, ale także na zminimalizowanie odległych skutków związa­nych z powstaniem nieodwracalnych zmian strukturalnych w oskrzelach. Obecnie wydaje się, że w obliczu bardzo zło­żonych procesów z zaangażowaniem licznych cytokin, che­mokin i innych czynników, ingerencja w pojedyncze punkty tych zjawisk jest niewystarczająca [14]. Czy zatem staty­ny, wykazujące różnokierunkowy wpływ, zarówno w mo­dyfikowaniu procesu zapalnego, jak i w działaniu immu­nomodulującym będą miały szansę stać się efektywnym czynnikiem wspomagającym leczenie astmy?

Na podstawie wyników dotychczas przeprowadzonych badań oraz znajomości mechanizmów działania inhibito­rów reduktazy HMG-CoA wydaje się, że lekom z tej gru­py należy poświęcić uwagę również w kontekście farma­koterapii astmy.

Na zwierzęcych modelach doświadczalnych oraz w bada­niach przeprowadzonych w warunkach in vitro korzystny wpływ statyn na przebieg astmy wydaje się obiecujący. U myszy z indukowaną owoalbuminą astmą alergiczną (my­szy OVA), po zastosowaniu statyn (lowastatyna – 4 mg/kg m.c./dobę; simwastatyna – 40 mg/kg m.c.) obserwowano zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli [18,158], zmniej­szenie stężenia IL-4 i IL-5 w płynie uzyskanym z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (bronchoalveolar lavage flu­id – BALF) oraz zmniejszenie nacieku komórek zapalnych (eozynofilów, makrofagów) w płucach [65,96]. W oparciu o hodowlę komórek pobranych z węzłów chłonnych pier­siowych stwierdzono również zmniejszenie wydzielania nie tylko IL-4 i IL-5, ale także IL-6 oraz IFN-γ [96]. Na podobnym modelu doświadczalnym astmy (myszy OVA) z użyciem simwastatyny uwidoczniono także zmniejsze­nie liczby neutrofilów w BALF, a także redukcję liczby ko­mórek kubkowych, stężenia cytokin prozapalnych (IL-4, -13, TNF-α) oraz zmniejszenie aktywności metaloprote­inaz w tkankach płuc [65]. W badaniu przeprowadzonym w warunkach in vitro na jednojądrzastych komórkach uzy­skanych z krwi obwodowej pacjentów chorujących na ast­mę wykazano hamujący wpływ fluwastatyny na wytwa­rzanie cytokin prozapalnych z następczym osłabieniem migracji limfocytów Th1 i Th2. Ponadto fluwastatyna ha­mowała proliferację limfocytów T niewrażliwych na gli­kokortykosteroidy [118]. Imamura i wsp. zaobserwowali hamujący wpływ prawastatyny (10 mg/kg m.c./dobę) na prezentację antygenu w płucach myszy uczulanych stoso­waniem owoalbuminy. Ponadto prawastatyna osłabiła in­dukowaną alergenem proliferację komórek, naciek eozy­nofilowy oraz wytwarzanie IL-5 [56]. Korzystny wpływ statyn w astmie na modelu doświadczalnym obserwowa­no również po dłuższej obserwacji wynoszącej 50 dni. Zarejestrowano zmniejszenie stężenia cytokin o profilu Th2 (IL-4, -5, -13) oraz wzrost stężenia IL-10, zmniejsze­nie nadreaktywności oskrzeli, znaczną redukcję liczby ko­mórek w BALF, zmniejszenie nasilenia odczynu zapalnego w oskrzelach, redukcję wydzielania śluzu oraz osłabienie odkładania się kolagenu w ścianie oskrzeli [6].

Analizując wyniki badań przeprowadzonych w warunkach doświadczalnych należy jednak zwrócić uwagę, że osłabie­nie zapalenia alergicznego, wykazano dopiero po zasto­sowaniu dużych dawek statyn. Trudno jest zatem odnieść uzyskane wyniki do badań prowadzonych na ludziach. Niektórzy badacze podkreślają jednak, że u gryzoni staty­ny metabolizowane są znacznie szybciej niż w organizmie ludzkim i np. dawka simwastatyny 40 mg/kg m.c./dobę zastosowana u tych zwierząt odpowiada maksymalnej daw­ce dobowej dla człowieka wynoszącej 80 mg/dobę [6,158].

Wydaje się, że statyny mogłyby stanowić korzystny czynnik modulujący w procesie zapalnym toczącym się w oskrze­lach. Leki te wpływają na ekspresję chemokin oraz czą­steczek adhezyjnych, a w konsekwencji na migrację ko­mórek zapalnych z krwi do dróg oddechowych [103,132]. Zarówno eozynofile jak i makrofagi wykazują ekspresję cząsteczki adhezyjnej LFA-1. Ten punkt uchwytu może tworzyć miejsce dla statyn w modyfikacji zapalenia dróg oddechowych. Wyniki badań wskazują, że zmniejszenie ekspresji LFA-1 powodowało redukcję zarówno nacieku eozynofilowego w doświadczalnej astmie alergicznej u my­szy [148], jak również zmniejszenie liczby eozynofilów w plwocinie po próbie prowokacyjnej alergenem u pacjen­tów z astmą [33]. Zauważono, że statyny mogą hamować interakcję LFA-1 (obecnych na leukocytach) z cząstecz­kami ICAM-1 (występującymi m.in. na komórkach śród­błonka naczyń krwionośnych) [35]. Sugeruje się, że wpływ statyn na to oddziaływanie cząsteczek może być istotnym ogniwem pozwalającym ograniczyć napływ eozynofilów do tkanek [50].

W patogenezie astmy istotne znaczenie ma udział napły­wających do dróg oddechowych neutrofilów [14]. Statyny mogą ograniczać wielkość nacieku zapalnego z udziałem tych komórek. Wykazano, że lowastatyna mogła hamować wytwarzanie IL-8 (będącej czynnikiem chemotaktycznym dla neutrofilów) przez komórki nabłonka układu odde­chowego [48]. Poza tym inhibitory reduktazy HMG-CoA znacznie zmniejszały neutrofilię u myszy z indukowanym ostrym uszkodzeniem płuc [30]. Immamura na modelu do­świadczalnym astmy wykazał zdolność prawastatyny do zmniejszania wytwarzania IL-17, będącej istotnym czyn­nikiem odpowiedzialnym za rekrutację neutrofilów do tka­nek oskrzeli [56].

W licznych doniesieniach podkreśla się udział stresu oksy­dacyjnego w przewlekłym procesie zapalnym jaki się odby­wa w astmie [19,21,26]. Przez stres oksydacyjny rozumie się przesunięcie równowagi antyoksydacyjno-prooksy­dacyjnej w kierunku reakcji utleniania [126]. Za reakcje utleniania odpowiedzialne są reaktywne formy tlenu (re­active oxygen species – ROS). Źródłem ROS w przebiegu astmy są liczne komórki, m.in. eozynofile [90,119], neu­trofile [100] oraz komórki nabłonka [5,6]. W komórkach nabłonka oskrzelowego zaobserwowano zmianę metabo­lizmu argininy skutkującą zmniejszeniem biodostępności tlenku azotu (nitric oxide – NO), a w konsekwencji nasile­niem stresu oksydacyjnego [5]. Tlenek azotu reguluje od­dychanie komórkowe na poziomie mitochondrialnego łań­cucha oddechowego oraz odgrywa rolę w funkcjonowaniu układu immunologicznego [43]. W prawidłowych warun­kach niewielkie ilości NO, wytwarzane dzięki aktywno­ści śródbłonkowej izoformy syntazy tlenku azotu (endothe­lial-nitric oxide synthase – eNOS), mają istotne znaczenie w utrzymaniu homeostazy metabolizmu. Działanie NO za­leży od rodzaju komórek będących jego źródłem, czynni­ków stymulujących oraz lokalnego mikrośrodowiska. Inna izoforma syntazy tlenku azotu, tzw. indukowalna NOS (in­ducible-nitric oxide synthase – iNOS), wytwarzana pod wpływem różnych czynników zapalnych, jest mniej podat­na na wpływ inhibitorów. W rezultacie stale syntetyzowana jest większa ilość NO, co w obecności ROS prowadzi do wytwarzania bardziej toksycznych reaktywnych form azo­tu (reactive nitrogen species – RNS). Wynikiem tych reak­cji jest modyfikacja i hamowanie czynników istotnych dla prawidłowego funkcjonowania komórek [3,43].

U myszy z doświadczalną astmą stwierdzono nieprawi­dłową morfologię i zaburzone funkcjonowanie mitochon­driów komórek nabłonka oskrzeli [88]. Na podobnym mo­delu zaobserwowano, że dysfunkcja mitochondriów była związana z nasileniem reakcji alergicznej [4]. Na przy­kładzie komórek śródbłonka wykazano, że TNF-α (jeden z głównych mediatorów zapalenia), na drodze swych szla­ków sygnałowych powoduje nasilenie degradacji mRNA dla eNOS, ograniczając tym samym syntezę NO. Może to być ważnym ogniwem dodatniego sprzężenia zwrotnego, nasilającego stan zapalny [153].

W dotychczas przeprowadzonych badaniach wykazano korzystny wpływ statyn na funkcję komórek śródbłonka w mechanizmie zarówno zwiększenia ekspresji oraz ak­tywności eNOS [1,47,95], jak i zmniejszenia aktywności iNOS [52]. Ahmad i wsp. na modelu doświadczalnym ast­my alergicznej u myszy OVA zaobserwowali, że simwa­statyna (40 mg/kg m.c./dobę) korzystnie wpłynęła na za­burzony metabolizm tlenku azotu w komórkach nabłonka płuc tych zwierząt [6].

W większości krajów świata istotnym problemem jest wy­stępowanie nadwagi i otyłości oraz konsekwencje z tym związane. Otyłość (zwłaszcza tzw. otyłość brzuszna) pre­dysponuje nie tylko do rozwoju zaburzeń gospodarki wę­glowodanowej, chorób układu krążenia, ale jest również jednym z czynników ryzyka astmy. Sama otyłość może być również czynnikiem pogarszającym przebieg tej cho­roby. Fenotyp astmy związanej z otyłością wyróżnia się znacznym zaostrzeniem objawów z potrzebą hospitaliza­cji, mimo niewielkiego stopnia nasilenia zapalenia w dro­gach oddechowych. W tej postaci choroby wskazuje się na dysfunkcję obwodowych dróg oddechowych i słabą od­powiedź na GKS. U osób otyłych chorujących na astmę stwierdzano nasilenie reaktywności oskrzeli oraz zwięk­szenie zmienności szczytowego przepływu wydechowe­go przy braku cech zapalenia eozynofilowego w drogach oddechowych. U tych pacjentów zwrócono uwagę na do­minującą rolę zapalenia z udziałem neutrofilów. Mimo że otyłość może predysponować do nasilenia reakcji zwią­zanej z aktywacją limfocytów Th2, występowania atopii, wskazuje się również na inne mechanizmy, niezależne od komórek uczestniczących w rozwoju procesu zapalnego. W tej grupie chorych podkreśla się m.in. znaczenie za­burzenia metabolizmu tlenku azotu, argininy i związane­go z tym nasilenia stresu oksydacyjnego w płucach [3]. Analizując wyniki badań poświęconych ocenie właściwo­ści antyoksydacyjnych statyn można przypuszczać, że leki te mogą stanowić istotne ogniwo terapeutyczne u pacjen­tów ze współistniejącą astmą i cukrzycą [3].

Wśród osób chorujących na astmę znajdują się również pa­cjenci, u których stwierdza się hipercholesterolemię. W ba­daniu doświadczalnym z wykorzystaniem myszy OVA po­zostających na diecie bogatej w cholesterol, Yeh i Huang obserwowali zwiększenie liczby eozynofilów, podwyż­szone stężenia IL-5, PGE2 oraz MCP-1 w BALF, a także zwiększone wydzielanie IL-4 i IFN-γ przez limfocyty wy­izolowane z płuc tych zwierząt. Stężenie wskaźników za­palenia korelowało ze stężeniem cholesterolu w surowi­cy. Podawanie prawastatyny znacznie zmniejszało naciek eozynofilów oraz obniżało stężenia ocenianych parametrów zapalnych [150]. Możliwe, że chorzy na astmę ze współ­istniejącą hipercholesterolemią mogą odnosić dodatkową korzyść ze stosowania statyn.

Istotnym problemem dotyczącym chorych na astmę są sta­le zachodzące zmiany strukturalne w obrębie oskrzeli, któ­re z biegiem czasu mogą prowadzić do nieodwracalnej ob­turacji oskrzeli.

W przebiegu astmy aktywowane są mechanizmy prowa­dzące do przebudowy ściany oskrzeli czyli „remodelingu”, co ostatecznie prowadzi do ich pogrubienia i usztywnie­nia trwale ograniczając rezerwę czynnościową płuc. Proces ten cechuje się wzmożonym wydzielaniem i odkładaniem w ścianie oskrzeli kolagenu, składników macierzy zewnątrzkomórkowej, przyrostem masy mięśni gładkich oskrzeli, przerostem komórek gruczołowych oraz formowaniem no­wych naczyń krwionośnych (angiogenezą) [25,120,142]. Uszkodzenie komórek nabłonka zwiększa uwalnianie czyn­ników mitogennych oraz czynników sprzyjających włók­nieniu, takich jak TGF-β [120]. Schaafsma i wsp. w ba­daniu przeprowadzonym w warunkach in vitro wykazali, że w obecności simwastatyny zmniejszył się zarówno po­ziom ekspresji, jak i wydzielania białek macierzy zewną­trzkomórkowej oraz kolagenu typu I przez wyizolowane ludzkie komórki mięśni gładkich oskrzeli [120]. Takeda i wsp. na wyizolowanych z oskrzeli ludzkich komórkach mięśni gładkich obserwowali zmniejszenie ich prolifera­cji pod wpływem tej statyny [133]. Zastosowanie simwa­statyny u myszy z doświadczalną astmą alergiczną spowo­dowało osłabienie przerostu komórek gruczołowych [157]. Wydaje się, że u podstaw powyższych obserwacji znajdu­ją się skutki hamowania przez statyny izoprenylacji, a na­stępnie osłabienie szlaków sygnałowych z udziałem biał­ka RhoA [120,133].

Wyniki dotychczasowych obserwacji wskazują, że inhibito­ry reduktazy HMG-CoA mogą wpływać również na angio­genezę. W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie nasilenia tworzenia nowych naczyń krwionośnych w obrę­bie blaszki miażdżycowej [61] i w obrębie tkanek nowo­tworowych [127]. Jednak wyniki badań doświadczalnych są rozbieżne, wskazując zarówno na pro-, jak i antyangio­genny wpływ statyn [28]. Khaidakov i wsp. na podstawie badania przeprowadzonego w warunkach in vitro wskazu­ją, że w powyższym aspekcie wpływ inhibitorów redukta­zy HMG-CoA zależy od stężenia leku. Małe stężenie sta­tyny sprzyjało powstawaniu nowych naczyń krwionośnych, natomiast wyższe stężenie leku działało przeciwnie [64], co potwierdzono również w innych badaniach [28,147]. Araujo i wsp. na modelu doświadczalnym zaobserwowali natomiast, że atorwastatyna działała antyangiogennie nie­zależnie od wielkości zastosowanych w badaniu dawek [9].

Wydaje się, że antyangiogenny wpływ statyn zależy m.in. od zwiększenia ekspresji VE-kadheryny, odpowiedzial­nej za utrzymanie połączeń międzykomórkowych [64]. Wykazano, że zablokowanie funkcji tej cząsteczki powo­dowało rozluźnienie tych połączeń, znaczne zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych i w rezultacie wzmożone gromadzeniem się neutrofilów w miejscach toczącego się procesu zapalnego [36]. Wskazuje się rów­nież na zdolność statyn do hamowania tworzenia naczyń poprzez osłabienie działania głównego czynnika w tym procesie, jakim jest naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF) [9].

Przedstawione wyniki badań mogą budzić nadzieje zwią­zane z możliwością podjęcia kolejnych wyzwań zmie­rzających do opracowania nowych strategii leczenia ast­my. Należy jednak zachować ostrożność w formułowaniu wniosków. Dotychczas przeprowadzono bowiem niewie­le badań poświęconych ocenie wpływu statyn na przebieg astmy u ludzi. Niewykluczone, że jest to związane z obser­wacjami o polaryzowaniu odpowiedzi immunologicznej przez inhibitory HMG-CoA w kierunku limfocytów Th2 [154]. Może to budzić wątpliwości dotyczące ewentualne­go nasilenia reakcji zależnych od aktywacji tych komórek i następnie pogorszenia kontroli choroby.

W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym przez Ostroukhovą i wsp. przeanalizowano przebieg przewlekłej, głównie łagodnej astmy atopowej w grupie 24 osób przyj­mujących statynę. Biorąc pod uwagę okres dwóch lat za­obserwowano niewielki choć istotny statystycznie spadek FEV₁, częściej dochodziło do nasilenia objawów (w tym w godzinach nocnych). W porównaniu do grupy kontrol­nej (bez terapii statyną), pacjenci ci wymagali intensyfi­kacji dotychczasowego leczenia, częściej sięgali po lecze­nie ratunkowe. Z badania wykluczono osoby z ujemnymi wynikami testów skórnych, palące papierosy, z chorobami współistniejącymi oraz leczone omalizumabem. Pacjenci przyjmujący statyny mieli w niewielkim stopniu podwyż­szony wskaźnik BMI (body mass index, wskaźnik masy ciała) oraz chorowali na nadciśnienie tętnicze [104]. Grupa analizowanych pacjentów była nieliczna. W przedstawionej publikacji nie podano jakie statyny zostały użyte i w jakich dawkach. Na zwierzęcych modelach doświadczalnych astmy alergicznej (myszy OVA) z zastosowaniem dużych dawek statyn, przewyższających dawki terapeutyczne, obserwowa­no zmniejszenie zarówno nacieku eozynofilów i makrofa­gów w oskrzelach, jak i wydzielania cytokin o profilu Th2 [96]. Arora i wsp. na podstawie wyników badań przepro­wadzonych w warunkach doświadczalnych oraz w warun­kach in vitro wykazali, że zastosowanie mniejszej (terapeu­tycznej) dawki statyny nasilało funkcję limfocytów Th2. Oprócz tego zidentyfikowali nowy mechanizm tego zjawiska polegający na indukowaniu w komórkach dendrytycznych ekspresji cząsteczki Ym1 należącej do rodziny chitynaz, która ma istotne znacznie w procesie prezentowania anty­genu, a następnie w zapoczątkowaniu odpowiedzi immu­nologicznej z dominującym udziałem limfocytów Th2 [11].

W 2009 r. opublikowano raport z retrospektywnego badania (obejmującego prawie 6500 chorych), w którym w okresie 12 miesięcy przeanalizowano przebieg astmy u pacjentów stosujących statynę oprócz standardowego leczenia. Okazało się, że w tej grupie chorych znacznie (o 33%) zmniejszy­ło się względne ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrze­nia astmy w porównaniu do grupy osób z astmą bez tera­pii inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Nie podano jednak informacji dotyczących rodzaju astmy (np. atopowa vs nie­atopowa) oraz nazwy i dawki stosowanych statyn [128].

Chociaż wyniki analizy dokonanej przez Ostroukhovą mogą budzić niepokój związany z niepożądanym wpływem sta­tyn na przebieg astmy u ludzi, w oparciu o aktualną wiedzę o korzystnym wpływie inhibitorów HMG-CoA na złożone procesy patofizjologiczne leżące u podłoża przewlekłych chorób zapalnych, podjęto wyzwanie przeprowadzenia ba­dań prospektywnych w warunkach klinicznych.

Menzies i wsp. przeprowadzili badanie kliniczne oce­niające wpływ statyny jako czynnika przeciwzapalnego. Analizowano kilkunastoosobową grupę chorych z łagodną i umiarkowaną astmą (FEV₁>=60% wn). W czasie stoso­wania statyny (simwastatyna, 15 dni – 20 mg/dobę, kolej­ne 15 dni – 40 mg/dobę) z terapii wyłączono leki prze­ciwzapalne (GKSw, leki przeciwleukotrienowe, teofilinę, leki przeciwhistaminowe). Oceniano stężenie tlenku azo­tu w powietrzu wydychanym (FeNO), liczbę eozynofilów, stężenie CRP we krwi obwodowej oraz stopień nadreak­tywności oskrzeli w próbie z metacholiną. Po miesięcznej terapii simwastatyną zaobserwowano jedynie niewielkiego stopnia zmniejszenie stężenia FeNO oraz redukcję stopnia nadreaktywności oskrzeli. Nie stwierdzono jednak wpływu tej statyny na poziom innych analizowanych parametrów zapalnych. Na podstawie uzyskanych wyników sformuło­wano wniosek, że simwastatyna nie wykazuje właściwo­ści przeciwzapalnych u pacjentów chorujących na astmę [98]. Należy jednak zwrócić uwagę na bardzo krótki czas obserwacji, nieliczną grupę pacjentów, a przede wszyst­kim na to, że na czas trwania badania wyłączono podsta­wowe leki stosowane w leczeniu astmy.

W kolejnych badaniach efekty oceniano po określonym okresie dołączenia reduktazy HMG-CoA do uprzednio przewlekle stosowanych GKSw.

Hothersall i wsp. na większej grupie chorych (54 osoby) z łagodną i umiarkowaną astmą atopową, pozostających na leczeniu GKSw (dawka równoważna =< 1000 µg beklometa­zonu), analizowali wpływ dwumiesięcznej terapii atorwa­statyną (40 mg/dobę). Nie zaobserwowano istotnych zmian wyniku testu kontroli astmy, nadreaktywności oskrzeli, stę­żenia FeNO, czynności płuc (PEF, FEV₁) oraz całkowitej liczby komórek w indukowanej plwocinie. Jednak bada­nie plwociny indukowanej wykazało zmniejszenie liczby makrofagów, stężenia leukotrienu B4 (LTB4) oraz niewiel­kiego stopnia obniżenie stężenia CRP w surowicy w po­równaniu do grupy kontrolnej (bez statyny). Na podstawie uzyskanych wyników badacze ci wskazują na możliwość zastosowania statyn jako czynnika wspomagającego tera­pię przeciwzapalną z użyciem glikokortykosteroidów [51].

Cowan i wsp. przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo celem oceny działania simwastayny (40 mg/dobę) w astmie ze stwier­dzonym zapaleniem eozynofilowym. Badanie ukończyło 43 chorych. Statyna była lekiem dołączonym do stosowa­nego GKSw (flutikazon) celem sprawdzenia możliwości ewentualnej redukcji dawki GKSw. Po około trzech mie­siącach stosowania simwastatyny, nie wykazano jej wpły­wu na poprawę kontroli objawów klinicznych, czynność płuc oraz na stopień nadreaktywności oskrzeli. Badając plwocinę indukowaną w grupie przyjmującej statynę za­uważono jednak znaczne zmniejszenie liczby eozynofilów, przy czym nie zarejestrowano znaczącej różnicy stężenia mediatorów zapalnych (IL-4, -5, eotaksyna) w porówna­niu z grupą kontrolną. Chociaż nie wykazano takiego efek­tu statyny, który pozwoliłby zredukować zapotrzebowanie na GKSw, to jednak uwidoczniono przeciwzapalny wpływ tego leku [24]. W badaniach in vitro już wcześniej stwier­dzono zdolność simwastatyny do indukowania apopto­zy eozynofilów pochodzących od chorych na astmę [87].

Maneechotesuwan i wsp. zwrócili uwagę na możliwość farmakologicznej ingerencji w szlak przemian tryptofanu, w którym istotną rolę odgrywa 2,3-deoksygenaza indolo­aminy (IDO) [92]. 2,3-deoksygenaza indoloaminy, będąca enzymem degradującym tryptofan, odgrywa istotną rolę w regulacji funkcji limfocytów T i jednocześnie uczestni­czy w mechanizmach prowadzących do wytworzenia to­lerancji immunologicznej [97]. IDO, przyczyniając się do obniżenia stężenia tryptofanu w lokalnym środowisku tkankowym, a tym samym przez generowanie jego meta­bolitów, pośredniczy w działaniu immunosupresyjnym. Kynurenina, będąca metabolitem przemian tryptofanu, ha­muje proliferację limfocytów T [136]. We wcześniej prze­prowadzonym badaniu Maneechotesuwan wykazał zwięk­szoną aktywność IDO w plwocinie u pacjentów z astmą leczonych GKSw [93]. W oparciu o znajomość dotych­czas poznanych mechanizmów przeciwzapalnych i immu­nomodulujących związanych z funkcjonowaniem alterna­tywnego szlaku aktywacji czynnika NF-κB i w rezultacie ze zwiększoną ekspresją IDO w komórkach dendrytycz­nych [42] oraz nasileniem uwalniania IL-10 z makrofagów pęcherzyków płucnych [93], badacz ten zwrócił uwagę na potencjalną możliwość korzystnej ingerencji w powyższe zjawiska z użyciem inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

U pacjentów z łagodną astmą leczonych małymi dawka­mi GKSw (budezonid 200 µg/dobę) próbował zintensyfi­kować leczenie stosując przez dwa miesiące simwastatynę (10 mg/dobę). Efekty tej terapii oceniano badając plwoci­nę pod względem liczby eozynofilów, stężenia IL-10 oraz ekspresji IDO w makrofagach.

W grupie stosującej podwójną terapię (GKSw plus staty­na) stwierdzono znaczne zmniejszenie odsetka eozynofi­lów w plwocinie w porównaniu do pacjentów leczonych GKSw. Ponadto dołączenie statyny do leczenia glikokor­tykosteroidem wziewnym nasilało aktywność IDO w ma­krofagach oraz zwiększało wytwarzanie IL-10. Liczba eozynofilów odwrotnie korelowała ze stopniem aktywno­ści IDO oraz stężeniem IL-10. Wykazano, że było to zwią­zane z aktywacją alternatywnego szlaku czynnika NF-κB [92], związanego z uruchomieniem mechanizmów prze­ciwzapalnych [15,80].

Na podstawie uzyskanych wyników autorzy badania wska­zują na możliwość nasilenia działania GKSw z użyciem sta­tyn celem redukcji zapalenia eozynofilowego w oskrzelach.

W świetle dotychczas przeprowadzonych badań z użyciem inhibitorów reduktazy HMG-CoA u chorych na astmę wy­daje się, że statyny nie będą narzędziem farmakologicz­nym, które pozwoliłoby na zmniejszenie dawek najważniej­szych leków przeciwzapalnych, jakimi są obecnie GKSw. Powstaje jednak pytanie, dotyczące efektu wspomagają­cego inhibitorów reduktazy HMG-CoA celem zmniejsze­nia nasilenia przewlekłego stanu zapalnego, regulowania reakcji immunologicznych i w rezultacie wpływu na od­ległe następstwa (remodeling oskrzeli). Analizując moż­liwość dodatkowej ingerencji z użyciem statyn w złożone zjawiska patofizjologiczne wpływające na przebieg astmy wydaje się, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mają szan­sę stać się leczeniem uzupełniającym dla dotychczas sto­sowanych metod terapii. W oparciu o obecnie dokonywa­ne próby klasyfikacji astmy z uwzględnieniem fenotypów istnieje możliwość wyłonienia grup chorych odpowiada­jących na odpowiednio dobrane dla nich leczenie. W ko­lejnych badaniach z zastosowaniem statyn w astmie nale­żałoby zwrócić uwagę na wydłużenie czasu obserwacji, zastosowaną dawkę leku, właściwości farmakokinetycz­ne poszczególnych statyn [50], dokładny dobór grup cho­rych oraz określenie punktów końcowych. Na podstawie przedstawionych wyników badań i poglądów wydaje się, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogłyby stanowić na­rzędzie wspomagające w leczeniu astmy, szczególnie dla starannie wyselekcjonowanych pacjentów. Dostępna wie­dza, oparta na modelach doświadczalnych i niewielkiej liczbie badań klinicznych, nie pozwala jeszcze na formu­łowanie ostatecznych wniosków.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abe K., Nakayama M., Yoshimura M., Nakamura S., Ito T., Yamamuro M., Sakamoto T., Miyamoto Y., Yoshimasa Y., Saito Y., Nakao K., Yasue H., Ogawa H.: Increase in the transcriptional activity of the endothelial nitric oxide synthase gene with fluvastatin: a relation with the -786T>C polymorphism. Pharmacogenet. Genomics, 2005; 15: 329-336
[PubMed]  

[2] Agache I., Ciobanu C., Agache C., Anghel M.: Increased serum IL-17 is an independent risk factor for severe asthma. Respir. Med., 2010; 104: 1131-1137
[PubMed]  

[3] Agrawal A., Mabalirajan U., Ahmad T., Ghosh B.: Emerging interface between metabolic syndrome and asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2011; 44: 270-275
[PubMed]  

[4] Aguilera-Aguirre L., Bacsi A., Saavedra-Molina A., Kurosky A., Sur S., Boldogh I.: Mitochondrial dysfunction increases allergic airway inflammation. J. Immunol., 2009; 183: 5379-5387
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Ahmad T., Mabalirajan U., Ghosh B., Agrawal A.: Altered asymmetric dimethyl arginine metabolism in allergically inflamed mouse lungs. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2010; 42: 3-8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Ahmad T., Mabalirajan U., Sharma A., Aich J., Makhija L., Ghosh B., Agrawal A.: Simvastatin Improves Epithelial Dysfunction and Airway Hyperresponsiveness: From ADMA to Asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (w druku)
[PubMed]  

[7] Aikawa M., Rabkin E., Sugiyama S., Voglic S. J., Fukumoto Y., Furukawa Y., Shiomi M., Schoen F. J., Libby P.: An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation, 2001; 103: 276-283
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Aktas O., Waiczies S., Smorodchenko A., Dorr J., Seeger B., Prozorovski T., Sallach S., Endres M., Brocke S., Nitsch R., Zipp F.: Treatment of relapsing paralysis in experimental encephalomyelitis by targeting Th1 cells through atorvastatin. J. Exp. Med., 2003; 197: 725-733
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Araujo F.A., Rocha M.A., Mendes J.B., Andrade S.P.: Atorvastatin inhibits inflammatory angiogenesis in mice through down regulation of VEGF, TNF-α and TGF-β1. Biomed. Pharmacother., 2010; 64: 29-34
[PubMed]  

[10] Arnaud C., Braunersreuther V., Mach F.: Toward immunomodulatory and anti-inflammatory properties of statins. Trends Cardiovasc. Med., 2005; 15: 202-206
[PubMed]  

[11] Arora M., Chen L., Paglia M., Gallagher I., Allen J.E., Vyas Y.M., Ray A., Ray P.: Simvastatin promotes Th2-type responses through the induction of the chitinase family member Ym1 in dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 7777-7782
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Baigent C., Keech A., Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollicino C., Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R.: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005; 366: 1267-1278
[PubMed]  

[13] Barnes P.J.: Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat. Rev. Immunol., 2008; 8: 183-192
[PubMed]  

[14] Barnes P.J.: New therapies for asthma: is there any progress? Trends Pharmacol. Sci., 2010; 31: 335-343
[PubMed]  

[15] Bonizzi G., Karin M.: The two NF-κB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity. Trends Immunol., 2004; 25: 280-288
[PubMed]  

[16] Cai D.: NFκB-mediated metabolic inflammation in peripheral tissues versus central nervous system. Cell Cycle, 2009; 8: 2542-2548
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[17] Cheng P.C., Dykstra M.L., Mitchell R.N., Pierce S.K.: A role for lipid rafts in B cell antigen receptor signaling and antigen targeting. J. Exp. Med., 1999; 190: 1549-1560
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Chiba Y., Sato S., Misawa M.: Inhibition of antigen-induced bronchial smooth muscle hyperresponsiveness by lovastatin in mice. J. Smooth Muscle Res., 2008; 44: 123-128
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[19] Cho Y.S., Moon H.B.: The role of oxidative stress in the pathogenesis of asthma. Allergy Asthma Immunol. Res., 2010; 2: 183-187
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Chung H.K., Lee I.K., Kang H., Suh J.M., Kim H., Park K.C., Kim D.W., Kim Y.K., Ro H.K., Shong M.: Statin inhibits interferon-gamma-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in vascular endothelial and smooth muscle cells. Exp. Mol. Med., 2002; 34: 451-461
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[21] Chung K.F., Marwick J.A.: Molecular mechanisms of oxidative stress in airways and lungs with reference to asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Ann. N Y Acad. Sci., 2010; 1203: 85-91
[PubMed]  

[22] Cohn L., Elias J.A., Chupp G.L.: Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu. Rev. Immunol., 2004; 22: 789-815
[PubMed]  

[23] Cohn L., Homer R.J., Niu N., Bottomly K.: T helper 1 cells and interferon γ regulate allergic airway inflammation and mucus production. J. Exp. Med., 1999; 190: 1309-1318
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Cowan D.C., Cowan J.O., Palmay R., Williamson A., Taylor D.R.: Simvastatin in the treatment of asthma: lack of steroid-sparing effect. Thorax, 2010; 65: 891-896
[PubMed]  

[25] Detoraki A., Granata F., Staibano S., Rossi F.W., Marone G., Genovese A.: Angiogenesis and lymphangiogenesis in bronchial asthma. Allergy, 2010; 65: 946-958
[PubMed]  

[26] Dozor A.J.: The role of oxidative stress in the pathogenesis and treatment of asthma. Ann. N Y Acad. Sci., 2010; 1203: 133-137
[PubMed]  

[27] Drake D.R.3rd, Braciale T.J.: Cutting edge: lipid raft integrity affects the efficiency of MHC class I tetramer binding and cell surface TCR arrangement on CD8+ T cells. J. Immunol., 2001; 166: 7009-7013
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Dulak J., Jozkowicz A.: Anti-angiogenic and anti-inflammatory effects of statins: relevance to anti-cancer therapy. Curr. Cancer Drug. Targets, 2005; 5: 579-594
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Ehrenstein M.R., Jury E.C., Mauri C.: Statins for atherosclerosis–as good as it gets? N. Engl. J. Med., 2005; 352: 73-75
[PubMed]  

[30] Fessler M.B., Young S.K., Jeyaseelan S., Lieber J.G., Arndt P.G., Nick J.A., Worthen G.S.: A role for hydroxy-methylglutaryl coenzyme a reductase in pulmonary inflammation and host defense. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171: 606-615
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Ford J.G., Rennick D., Donaldson D.D., Venkayya R., McArthur C., Hansell E., Kurup V.P., Warnock M., Grunig G.: Il-13 and IFN-γ: interactions in lung inflammation. J. Immunol., 2001; 167: 1769-1777
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Garrett W.S., Chen L.M., Kroschewski R., Ebersold M., Turley S., Trombetta S., Galan J.E., Mellman I.: Developmental control of endocytosis in dendritic cells by Cdc42. Cell, 2000; 102: 325-334
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Gauvreau G.M., Becker A.B., Boulet L.P., Chakir J., Fick R.B., Greene W.L., Killian K.J., O’Byrne P.M., Reid J.K., Cockcroft D.W.: The effects of an anti-CD11a mAb, efalizumab, on allergen-induced airway responses and airway inflammation in subjects with atopic asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 112: 331-338
[PubMed]  

[34] Ghittoni R., Napolitani G., Benati D., Ulivieri C., Patrussi L., Laghi Pasini F., Lanzavecchia A., Baldari C.T.: Simvastatin inhibits the MHC class II pathway of antigen presentation by impairing Ras superfamily GTPases. Eur. J. Immunol., 2006; 36: 2885-2893
[PubMed]  

[35] Giguere J.F., Tremblay M.J.: Statin compounds reduce human immunodeficiency virus type 1 replication by preventing the interaction between virion-associated host intercellular adhesion molecule 1 and its natural cell surface ligand LFA-1. J. Virol., 2004; 78: 12062-12065
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Gotsch U., Borges E., Bosse R., Boggemeyer E., Simon M., Mossmann H., Vestweber D.: VE-cadherin antibody accelerates neutrophil recruitment in vivo. J. Cell Sci., 1997; 110: 583-588
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[37] Gotto A.M.Jr., Grundy S.M.: Lowering LDL cholesterol: questions from recent meta-analyses and subset analyses of clinical trial DataIssues from the Interdisciplinary Council on Reducing the Risk for Coronary Heart Disease, ninth Council meeting. Circulation, 1999; 99: E1-E7
[PubMed]  

[38] Green R.H., Brightling C.E., Bradding P.: The reclassification of asthma based on subphenotypes. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2007; 7: 43-50
[PubMed]  

[39] Greenwood J., Steinman L., Zamvil S.S.: Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation. Nat. Rev. Immunol., 2006; 6: 358-370
[PubMed]  

[40] Greenwood J., Walters C.E., Pryce G., Kanuga N., Beraud E., Baker D., Adamson P.: Lovastatin inhibits brain endothelial cell Rho-mediated lymphocyte migration and attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis. FASEB J., 2003; 17: 905-907
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[41] Grip O., Janciauskiene S., Lindgren S.: Pravastatin down-regulates inflammatory mediators in human monocytes in vitro. Eur. J. Pharmacol., 2000; 410: 83-92
[PubMed]  

[42] Grohmann U., Volpi C., Fallarino F., Bozza S., Bianchi R., Vacca C., Orabona C., Belladonna M.L., Ayroldi E., Nocentini G., Boon L., Bistoni F., Fioretti M.C., Romani L., Riccardi C., Puccetti P.: Reverse signaling through GITR ligand enables dexamethasone to activate IDO in allergy. Nat. Med., 2007; 13: 579-586
[PubMed]  

[43] Guzik T.J., Korbut R., Adamek-Guzik T.: Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation. J. Physiol. Pharmacol., 2003; 54: 469-487
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[44] Hakamada-Taguchi R., Uehara Y., Kuribayashi K., Numabe A., Saito K., Negoro H., Fujita T., Toyo-oka T., Kato T.: Inhibition of hydroxymethylglutaryl-coenzyme a reductase reduces Th1 development and promotes Th2 development. Circ. Res., 2003; 93: 948-956
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Hancock J.F., Magee A.I., Childs J.E., Marshall C.J.: All ras proteins are polyisoprenylated but only some are palmitoylated. Cell, 1989; 57: 1167-1177
[PubMed]  

[46] Hansen G., Berry G., DeKruyff R.H., Umetsu D.T.: Allergen-specific Th1 cells fail to counterbalance Th2 cell-induced airway hyperreactivity but cause severe airway inflammation. J. Clin. Invest., 1999; 103: 175-183
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Harris M.B., Blackstone M.A., Sood S.G., Li C., Goolsby J.M., Venema V.J., Kemp B.E., Venema R.C.: Acute activation and phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004; 287: H560-H566
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Hayden J., Swartfiguer J., Szelinger S.: Lysophosphatidylcholine stimulation of alveolar epithelial cell interleukin-8 production and neutrophil chemotaxis is inhibited by statin treatment. Proc. Am. Thorac. Soc., 2005; 2: A72

[49] Hebert P.R., Gaziano J.M., Chan K.S., Hennekens C.H.: Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA, 1997; 278: 313-321
[PubMed]  

[50] Hothersall E., McSharry C., Thomson N.C.: Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax, 2006; 61: 729-734
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Hothersall E.J., Chaudhuri R., McSharry C., Donnelly I., Lafferty J., McMahon A.D., Weir C.J., Meiklejohn J., Sattar N., McInnes I., Wood S., Thomson N.C.: Effects of atorvastatin added to inhaled corticosteroids on lung function and sputum cell counts in atopic asthma. Thorax, 2008; 63: 1070-1075
[PubMed]  

[52] Huang K.C., Chen C.W., Chen J.C., Lin W.W.: HMG-CoA reductase inhibitors inhibit inducible nitric oxide synthase gene expression in macrophages. J. Biomed. Sci, 2003; 10: 396-405
[PubMed]  

[53] Huang T.J., MacAry P.A., Eynott P., Moussavi A., Daniel K.C., Askenase P.W., Kemeny D.M., Chung K.F.: Allergen-specific Th1 cells counteract efferent Th2 cell-dependent bronchial hyperresponsiveness and eosinophilic inflammation partly via IFN-γ. J. Immunol., 2001; 166: 207-217
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Huhle G., Abletshauser C., Mayer N., Weidinger G., Harenberg J., Heene D.L.: Reduction of platelet activity markers in type II hypercholesterolemic patients by a HMG-CoA-reductase inhibitor. Thromb. Res., 1999; 95: 229-234
[PubMed]  

[55] Hwang E.S.: Transcriptional regulation of T helper 17 cell differentiation. Yonsei Med. J., 2010; 51: 484-491
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Imamura M., Okunishi K., Ohtsu H., Nakagome K., Harada H., Tanaka R., Yamamoto K., Dohi M.: Pravastatin attenuates allergic airway inflammation by suppressing antigen sensitisation, interleukin 17 production and antigen presentation in the lung. Thorax, 2009; 64: 44-49
[PubMed]  

[57] Iwamoto I., Nakajima H., Endo H., Yoshida S.: Interferon γ regulates antigen-induced eosinophil recruitment into the mouse airways by inhibiting the infiltration of CD4+ T cells. J. Exp. Med., 1993; 177: 573-576
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Jasinska M., Owczarek J., Orszulak-Michalak D.: Statins: a new insight into their mechanisms of action and consequent pleiotropic effects. Pharmacol. Rep., 2007; 59: 483-499
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[59] Kagami S., Kanari H., Suto A., Fujiwara M., Ikeda K., Hirose K., Watanabe N., Iwamoto I., Nakajima H.: HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin inhibits proinflammatory cytokine production from murine mast cells. Int. Arch. Allergy Immunol., 2008; 146, Suppl. 1: 61-66
[PubMed]  

[60] Kagami S., Owada T., Kanari H., Saito Y., Suto A., Ikeda K., Hirose K., Watanabe N., Iwamoto I., Nakajima H.: Protein geranylgeranylation regulates the balance between Th17 cells and Foxp3+ regulatory T cells. Int. Immunol., 2009; 21: 679-689
[PubMed]  

[61] Karthikeyan V.J., Lip G.Y.: Statins and intra-plaque angiogenesis in carotid artery disease. Atherosclerosis, 2007; 192: 455-456
[PubMed]  

[62] Kawakami A., Tanaka A., Nakajima K., Shimokado K., Yoshida M.: Atorvastatin attenuates remnant lipoprotein-induced monocyte adhesion to vascular endothelium under flow conditions. Circ. Res., 2002; 91: 263-271
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Kerksiek K.M., Niedergang F., Chavrier P., Busch D.H., Brocker T.: Selective Rac1 inhibition in dendritic cells diminishes apoptotic cell uptake and cross-presentation in vivo. Blood, 2005; 105: 742-749
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Khaidakov M., Wang W., Khan J.A., Kang B.Y., Hermonat P.L., Mehta J.L.: Statins and angiogenesis: is it about connections? Biochem. Biophys. Res. Commun., 2009; 387: 543-547
[PubMed]  

[65] Kim D.Y., Ryu S.Y., Lim J.E., Lee Y.S., Ro J.Y.: Anti-inflammatory mechanism of simvastatin in mouse allergic asthma model. Eur. J. Pharmacol., 2007; 557: 76-86
[PubMed]  

[66] Kim H.Y., DeKruyff R.H., Umetsu D.T.: The many paths to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive immunity. Nat. Immunol., 2010; 11: 577-584
[PubMed]  

[67] Kim Y.C., Kim K.K., Shevach E.M.: Simvastatin induces Foxp3+ T regulatory cells by modulation of transforming growth factor-β signal transduction. Immunology, 2010; 130: 484-493
[PubMed]  

[68] Konishi H., Tsutsui H., Murakami T., Yumikura-Futatsugi S., Yamanaka K., Tanaka M., Iwakura Y., Suzuki N., Takeda K., Akira S., Nakanishi K., Mizutani H.: IL-18 contributes to the spontaneous development of atopic dermatitis-like inflammatory skin lesion independently of IgE/stat6 under specific pathogen-free conditions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002; 99: 11340-11345
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Krauth M.T., Majlesi Y., Sonneck K., Samorapoompichit P., Ghannadan M., Hauswirth A.W., Baghestanian M., Schernthaner G.H., Worda C., Müller M.R., Sperr W.R., Valent P.: Effects of various statins on cytokine-dependent growth and IgE-dependent release of histamine in human mast cells. Allergy, 2006; 61: 281-288
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Kuipers H.F., Biesta P.J., Groothuis T.A., Neefjes J.J., Mommaas A.M., van den Elsen P.J.: Statins affect cell-surface expression of major histocompatibility complex class II molecules by disrupting cholesterol-containing microdomains. Hum. Immunol., 2005; 66: 653-665
[PubMed]  

[71] Kuipers H.F., van den Elsen P.J.: Immunomodulation by statins: inhibition of cholesterol vs. isoprenoid biosynthesis. Biomed. Pharmacother., 2007; 61: 400-407
[PubMed]  

[72] Kwak B., Mulhaupt F., Myit S., Mach F.: Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nat. Med., 2000; 6: 1399-1402
[PubMed]  

[73] Kwak B., Mulhaupt F., Veillard N., Pelli G., Mach F.: The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin inhibits IFN-γ induced MHC class II expression in human vascular endothelial cells. Swiss Med. Wkly, 2001; 131: 41-46
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[74] Laan M., Lötvall J., Chung K.F., Lindén A.: IL-17-induced cytokine release in human bronchial epithelial cells in vitro: role of mitogen-activated protein (MAP) kinases. Br. J. Pharmacol., 2001; 133: 200-206
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] LaRosa J.C., He J., Vupputuri S.: Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA, 1999; 282: 2340-2346
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J.K.: Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation, 1998; 97: 1129-1135
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Laufs U., Liao J.K.: Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide synthase mRNA stability by Rho GTPase. J. Biol. Chem., 1998; 273: 24266-24271
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Laufs U., Marra D., Node K., Liao J.K.: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors attenuate vascular smooth muscle proliferation by preventing rho GTPase-induced down-regulation of p27(Kip1). J. Biol. Chem., 1999; 274: 21926-21931
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Lawman S., Mauri C., Jury E.C., Cook H.T., Ehrenstein M.R.: Atorvastatin inhibits autoreactive B cell activation and delays lupus development in New Zealand black/white F1 mice. J. Immunol., 2004; 173: 7641-7646
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Lawrence T., Bebien M., Liu G.Y., Nizet V., Karin M.: IKKα limits macrophage NF-κB activation and contributes to the resolution of inflammation. Nature, 2005; 434: 1138-1143
[PubMed]  

[81] Leung B.P., Sattar N., Crilly A., Prach M., McCarey D.W., Payne H., Madhok R., Campbell C., Gracie J.A., Liew F.Y., McInnes I.B.: A novel anti-inflammatory role for simvastatin in inflammatory arthritis. J. Immunol., 2003; 170: 1524-1530
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[82] Li L., Xia Y., Nguyen A., Feng L., Lo D.: Th2-induced eotaxin expression and eosinophilia coexist with Th1 responses at the effector stage of lung inflammation. J. Immunol., 1998; 161: 3128-3135
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Liao J.K.: Isoprenoids as mediators of the biological effects of statins. J. Clin. Invest., 2002; 110: 285-288
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[84] Liu Y., Jiang H., Liu W., Shang H., Tang Y., Zhu R., Li B.: Effects of fluvastatin therapy on serum interleukin-18 and interleukin-10 levels in patients with acute coronary syndrome. Acta Cardiol., 2010; 65: 285-289
[PubMed]  

[85] Liu Y.J., Soumelis V., Watanabe N., Ito T., Wang Y.H., Malefyt Rde W., Omori M., Zhou B., Ziegler S.F.: TSLP: an epithelial cell cytokine that regulates T cell differentiation by conditioning dendritic cell maturation. Annu. Rev. Immunol., 2007; 25: 193-219
[PubMed]  

[86] Lozanoska-Ochser B., Barone F., Pitzalis C., Peakman M.: Atorvastatin fails to prevent the development of autoimmune diabetes despite inhibition of pathogenic β-cell-specific CD8 T-cells. Diabetes, 2006; 55: 1004-1010
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Luo F.M., Liu C.T., Li S.Q., Wang Z.L.: Simvastatin induces eosinophil apoptosis in vitro. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 2005; 28: 320-323
[PubMed]  

[88] Mabalirajan U., Dinda A.K., Kumar S., Roshan R., Gupta P., Sharma S.K., Ghosh B.: Mitochondrial structural changes and dysfunction are associated with experimental allergic asthma. J. Immunol., 2008; 181: 3540-3548
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Mackay D.J., Hall A.: Rho GTPases. J. Biol. Chem., 1998; 273: 20685-20688
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] MacPherson J.C., Comhair S.A., Erzurum S.C., Klein D.F., Lipscomb M.F., Kavuru M.S., Samoszuk M.K., Hazen S.L.: Eosinophils are a major source of nitric oxide-derived oxidants in severe asthma: characterization of pathways available to eosinophils for generating reactive nitrogen species. J. Immunol., 2001; 166: 5763-5772
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Maher B.M., Dhonnchu T.N., Burke J.P., Soo A., Wood A.E., Watson R.W.: Statins alter neutrophil migration by modulating cellular Rho activity – a potential mechanism for statins-mediated pleotropic effects? J. Leukoc. Biol., 2009; 85: 186-193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Maneechotesuwan K., Ekjiratrakul W., Kasetsinsombat K., Wongkajornsilp A., Barnes P.J.: Statins enhance the anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids in asthmatic patients through increased induction of indoleamine 2, 3-dioxygenase. J. Allergy Clin. Immunol., 2010; 126: 754-762
[PubMed]  

[93] Maneechotesuwan K., Supawita S., Kasetsinsombat K., Wongkajornsilp A., Barnes P.J.: Sputum indoleamine-2, 3-dioxygenase activity is increased in asthmatic airways by using inhaled corticosteroids. J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 121: 43-50
[PubMed]  

[94] Maron D.J., Fazio S., Linton M.F.: Current perspectives on statins. Circulation, 2000; 101: 207-213
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] McGirt M.J., Lynch J.R., Parra A., Sheng H., Pearlstein R.D., Laskowitz D.T., Pelligrino D.A., Warner D.S.: Simvastatin increases endothelial nitric oxide synthase and ameliorates cerebral vasospasm resulting from subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2002; 33: 2950-2956
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] McKay A., Leung B.P., McInnes I.B., Thomson N.C., Liew F.Y.: A novel anti-inflammatory role of simvastatin in a murine model of allergic asthma. J. Immunol., 2004; 172: 2903-2908
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Mellor A.L., Munn D.H.: IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat. Rev. Immunol., 2004; 4: 762-774
[PubMed]  

[98] Menzies D., Nair A., Meldrum K.T., Fleming D., Barnes M., Lipworth B.J.: Simvastatin does not exhibit therapeutic anti-inflammatory effects in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 119: 328-335
[PubMed]  

[99] Miida T., Takahashi A., Ikeuchi T.: Prevention of stroke and dementia by statin therapy: experimental and clinical evidence of their pleiotropic effects. Pharmacol. Ther., 2007; 113: 378-393
[PubMed]  

[100] Nadeem A., Chhabra S.K., Masood A., Raj H.G.: Increased oxidative stress and altered levels of antioxidants in asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2003; 111: 72-78
[PubMed]  

[101] Nakanishi K., Tsutsui H., Yoshimoto T.: Importance of IL-18-induced super Th1 cells for the development of allergic inflammation. Allergol. Int., 2010; 59: 137-141
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Neuhaus O., Strasser-Fuchs S., Fazekas F., Kieseier B.C., Niederwieser G., Hartung H.P., Archelos J.J.: Statins as immunomodulators: comparison with interferon-beta 1b in MS. Neurology, 2002; 59: 990-997
[PubMed]  

[103] Nishibori M., Takahashi H.K., Mori S.: The regulation of ICAM-1 and LFA-1 interaction by autacoids and statins: a novel strategy for controlling inflammation and immune responses. J. Pharmacol. Sci., 2003; 92: 7-12
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[104] Ostroukhova M., Kouides R.W., Friedman E.: The effect of statin therapy on allergic patients with asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2009; 103: 463-468
[PubMed]  

[105] Pahan K., Sheikh F.G., Namboodiri A.M., Singh I.: Lovastatin and phenylacetate inhibit the induction of nitric oxide synthase and cytokines in rat primary astrocytes, microglia, and macrophages. J. Clin. Invest., 1997; 100: 2671-2679
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[106] Pedersen T.R.: Statin trials and goals of cholesterol-lowering therapy after AMI. Am. Heart J., 1999; 138: S177-S182
[PubMed]  

[107] Pene J., Chevalier S., Preisser L., Vénéreau E., Guilleux M.H., Ghannam S., Moles J.P., Danger Y., Ravon E., Lesaux S., Yssel H., Gascan H.: Chronically inflamed human tissues are infiltrated by highly differentiated Th17 lymphocytes. J. Immunol., 2008; 180: 7423-7430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Porreca E., Di Febbo C., Baccante G., Di Nisio M., Cuccurullo F.: Increased transforming growth factor-beta(1) circulating levels and production in human monocytes after 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme a reductase inhibition with pravastatin. J. Am. Coll. Cardiol., 2002; 39: 1752-1757
[PubMed]  

[109] Randolph D.A., Stephens R., Carruthers C.J., Chaplin D.D.: Cooperation between Th1 and Th2 cells in a murine model of eosinophilic airway inflammation. J. Clin. Invest., 1999; 104: 1021-1029
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[110] Rasmussen L.M., Hansen P.R., Nabipour M.T., Olesen P., Kristiansen M.T., Ledet T.: Diverse effects of inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase on the expression of VCAM-1 and E-selectin in endothelial cells. Biochem. J., 2001; 360: 363-370
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Rezaie-Majd A., Maca T., Bucek R.A., Valent P., Müller M.R., Husslein P., Kashanipour A., Minar E., Baghestanian M.: Simvastatin reduces expression of cytokines interleukin-6, interleukin-8, and monocyte chemoattractant protein-1 in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002; 22: 1194-1199
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Rezaie-Majd A., Prager G.W., Bucek R.A., Schernthaner G.H., Maca T., Kress H.G., Valent P., Binder B.R., Minar E., Baghestanian M.: Simvastatin reduces the expression of adhesion molecules in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 397-403
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[113] Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P.: Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation, 2001; 103: 1191-1193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[114] Romano M., Diomede L., Sironi M., Massimiliano L., Sottocorno M., Polentarutti N., Guglielmotti A., Albani D., Bruno A., Fruscella P., Salmona M., Vecchi A., Pinza M., Mantovani A.: Inhibition of monocyte chemotactic protein-1 synthesis by statins. Lab. Invest., 2000; 80: 1095-1100
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[115] Rosenson R.S., Tangney C.C., Casey L.C.: Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet, 1999; 353: 983-984
[PubMed]  

[116] Sadeghi M.M., Tiglio A., Sadigh K., O’Donnell L., Collinge M., Pardi R., Bender J.R.: Inhibition of interferon-gamma-mediated microvascular endothelial cell major histocompatibility complex class II gene activation by HMG-CoA reductase inhibitors. Transplantation, 2001; 71: 1262-1268
[PubMed]  

[117] Saenz S.A., Taylor B.C., Artis D.: Welcome to the neighborhood: epithelial cell-derived cytokines license innate and adaptive immune responses at mucosal sites. Immunol. Rev., 2008; 226: 172-190
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[118] Samson K.T., Minoguchi K., Tanaka A., Oda N., Yokoe T., Yamamoto Y., Yamamoto M., Ohta S., Adachi M.: Inhibitory effects of fluvastatin on cytokine and chemokine production by peripheral blood mononuclear cells in patients with allergic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2006; 36: 475-482
[PubMed]  

[119] Sannohe S., Adachi T., Hamada K., Honda K., Yamada Y., Saito N., Cui C.H., Kayaba H., Ishikawa K., Chihara J.: Upregulated response to chemokines in oxidative metabolism of eosinophils in asthma and allergic rhinitis. Eur. Respir. J., 2003; 21: 925-931
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] Schaafsma D., Dueck G., Ghavami S., Kroeker A., Mutawe M.M., Hauff K., Xu F.Y., McNeill K.D., Unruh H., Hatch G.M., Halayko A.J.: The mevalonate cascade as a target to suppress extracellular matrix synthesis by human airway smooth muscle. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2011; 44: 394-403
[PubMed]  

[121] Serafin W.E., Austen K.F.: Mediators of immediate hypersensitivity reactions. N. Engl. J. Med., 1987; 317: 30-34
[PubMed]  

[122] Shakarjian M.P., Eiseman E., Penhallow R.C., Bolen J.B.: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibition in a rat mast cell line. Impairment of tyrosine kinase-dependent signal transduction and the subsequent degranulation response. J. Biol. Chem., 1993; 268: 15252-15259
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[123] Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Solovyova N.Y., Kozlov V.A., Shirinsky V.S.: Changes in disease activity, cytokine production, and proliferation of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis after simvastatin treatment. Scand. J. Rheumatol., 2009; 38: 23-27
[PubMed]  

[124] Shurin G.V., Tourkova I.L., Chatta G.S., Schmidt G., Wei S., Djeu J.Y., Shurin M.R.: Small rho GTPases regulate antigen presentation in dendritic cells. J. Immunol., 2005; 174: 3394-3400
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[125] Siddiqui S., Brightling C.E.: Airways disease: phenotyping heterogeneity using measures of airway inflammation. Allergy Asthma Clin. Immunol., 2007; 3: 60-69
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Sies H.: Oxidative stress: from basic research to clinical application. Am. J. Med., 1991; 91: 31S-38S
[PubMed]  

[127] Sławińska A., Kandefer-Szerszeń M.: Właściwości przeciwnowotworowe statyn. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 393-404
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[128] Stanek E., Aubert R., Xia F., Frueh F., Sanders C., Epstein R., Weiss S.: Statin exposure reduces the risk of asthma-related hospitalizations and emergency room visits in asthmatic patients on inhaled corticosteroids. J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123: S65

[129] Stanislaus R., Gilg A.G., Singh A.K., Singh I.: Immunomodulation of experimental autoimmune encephalomyelitis in the Lewis rats by Lovastatin. Neurosci. Lett., 2002; 333: 167-170
[PubMed]  

[130] Stoll L.L., McCormick M.L., Denning G.M., Weintraub N.L.: Antioxidant effects of statins. Drugs Today, 2004; 40: 975-990
[PubMed]  

[131] Sugimoto T., Ishikawa Y., Yoshimoto T., Hayashi N., Fujimoto J., Nakanishi K.: Interleukin 18 acts on memory T helper cells type 1 to induce airway inflammation and hyperresponsiveness in a naive host mouse. J. Exp. Med., 2004; 199: 535-545
[PubMed]  

[132] Takahashi H.K., Mori S., Iwagaki H., Yoshino T., Tanaka N., Weitz-Schmidt G., Nishibori M.: Differential effect of LFA703, pravastatin, and fluvastatin on production of IL-18 and expression of ICAM-1 and CD40 in human monocytes. J. Leukoc. Biol., 2005; 77: 400-407
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[133] Takeda N., Kondo M., Ito S., Ito Y., Shimokata K., Kume H.: Role of RhoA inactivation in reduced cell proliferation of human airway smooth muscle by simvastatin. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2006; 35: 722-729
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[134] Takeuchi S., Kawashima S., Rikitake Y., Ueyama T., Inoue N., Hirata K., Yokoyama M.: Cerivastatin suppresses lipopolysaccharide-induced ICAM-1 expression through inhibition of Rho GTPase in BAEC. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000; 269: 97-102
[PubMed]  

[135] Terada M., Tsutsui H., Imai Y., Yasuda K., Mizutani H., Yamanishi K., Kubo M., Matsui K., Sano H., Nakanishi K.: Contribution of IL-18 to atopic-dermatitis-like skin inflammation induced by Staphylococcus aureus product in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 8816-8821
[PubMed]  

[136] Terness P., Bauer T.M., Röse L., Dufter C., Watzlik A., Simon H., Opelz G.: Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med., 2002; 196: 447-457
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[137] Thomas P.B., Albini T., Giri R.K., See R.F., Evans M., Rao N.A.: The effects of atorvastatin in experimental autoimmune uveitis. Br. J. Ophthalmol., 2005; 89: 275-279
[PubMed]  

[138] Townsend K.P., Shytle D.R., Bai Y., San N., Zeng J., Freeman M., Mori T., Fernandez F., Morgan D., Sanberg P., Tan J.: Lovastatin modulation of microglial activation via suppression of functional CD40 expression. J. Neurosci. Res., 2004; 78: 167-176
[PubMed]  

[139] Tsutsui H., Yoshimoto T., Hayashi N., Mizutani H., Nakanishi K.: Induction of allergic inflammation by interleukin-18 in experimental animal models. Immunol. Rev., 2004; 202: 115-138
[PubMed]  

[140] Valent P., Sillaber C., Bettelheim P.: The growth and differentiation of mast cells. Prog. Growth Factor Res., 1991; 3: 27-41
[PubMed]  

[141] Van Aelst L., D’Souza-Schorey C.: Rho GTPases and signaling networks. Genes Dev., 1997; 11: 2295-2322
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[142] Vignola A.M., Mirabella F., Costanzo G., Di Giorgi R., Gjomarkaj M., Bellia V., Bonsignore G.: Airway remodeling in asthma. Chest, 2003; 123 (Suppl. 3): 417S-422S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[143] Waehre T., Damas J.K., Gullestad L., Holm A.M., Pedersen T.R., Arnesen K.E., Torsvik H., Froland S.S., Semb A.G., Aukrust P.: Hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors down-regulate chemokines and chemokine receptors in patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol., 2003; 41: 1460-1467
[PubMed]  

[144] Wagner A.H., Gebauer M., Güldenzoph B., Hecker M.: 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase-independent inhibition of CD40 expression by atorvastatin in human endothelial cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002; 22: 1784-1789
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[145] Wakashin H., Hirose K., Maezawa Y., Kagami S., Suto A., Watanabe N., Saito Y., Hatano M., Tokuhisa T., Iwakura Y., Puccetti P., Iwamoto I., Nakajima H.: IL-23 and Th17 cells enhance Th2-cell-mediated eosinophilic airway inflammation in mice. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 178: 1023-1032
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[146] Weber C., Erl W., Weber K.S., Weber P.C.: HMG-CoA reductase inhibitors decrease CD11b expression and CD11b-dependent adhesion of monocytes to endothelium and reduce increased adhesiveness of monocytes isolated from patients with hypercholesterolemia. J. Am. Coll. Cardiol., 1997; 30: 1212-1217
[PubMed]  

[147] Weis M., Heeschen C., Glassford A.J., Cooke J.P.: Statins have biphasic effects on angiogenesis. Circulation, 2002; 105: 739-745
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[148] Winn M., Reilly E.B., Liu G., Huth J.R., Jae H.S., Freeman J., Pei Z., Xin Z., Lynch J., Kester J., von Geldern T.W., Leitza S., DeVries P., Dickinson R., Mussatto D., Okasinski G.F.: Discovery of novel p-arylthio cinnamides as antagonists of leukocyte function-associated antigen-1/intercellular adhesion molecule-1 interaction. 4. Structure-activity relationship of substituents on the benzene ring of the cinnamide. J. Med. Chem., 2001; 44: 4393-4403
[PubMed]  

[149] Xavier R., Brennan T., Li Q., McCormack C., Seed B.: Membrane compartmentation is required for efficient T cell activation. Immunity, 1998; 8: 723-732
[PubMed]  

[150] Yeh Y.F., Huang S.L.: Enhancing effect of dietary cholesterol and inhibitory effect of pravastatin on allergic pulmonary inflammation. J. Biomed. Sci., 2004; 11: 599-606
[PubMed]  

[151] Yilmaz A., Reiss C., Tantawi O., Weng A., Stumpf C., Raaz D., Ludwig J., Berger T., Steinkasserer A., Daniel W.G., Garlichs C.D.: HMG-CoA reductase inhibitors suppress maturation of human dendritic cells: new implications for atherosclerosis. Atherosclerosis, 2004; 172: 85-93
[PubMed]  

[152] Yoshimoto T., Takeda K., Tanaka T., Ohkusu K., Kashiwamura S., Okamura H., Akira S., Nakanishi K.: IL-12 up-regulates IL-18 receptor expression on T cells, Th1 cells, and B cells: synergism with IL-18 for IFN-γ production. J. Immunol., 1998; 161: 3400-3407
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[153] Yoshizumi M., Perrella M.A., Burnett J.C.Jr., Lee M.E.: Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life. Circ. Res., 1993; 73: 205-209
[PubMed]  

[154] Youssef S., Stüve O., Patarroyo J.C., Ruiz P.J., Radosevich J.L., Hur E.M., Bravo M., Mitchell D.J., Sobel R.A., Steinman L., Zamvil S.S.: The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature, 2002; 420: 78-84
[PubMed]  

[155] Zapolska-Downar D., Siennicka A., Kaczmarczyk M., Kołodziej B., Naruszewicz M.: Simvastatin modulates TNFalpha-induced adhesion molecules expression in human endothelial cells. Life Sci., 2004; 75: 1287-1302
[PubMed]  

[156] Zeiser R., Youssef S., Baker J., Kambham N., Steinman L., Negrin R.S.: Preemptive HMG-CoA reductase inhibition provides graft-versus-host disease protection by Th-2 polarization while sparing graft-versus-leukemia activity. Blood, 2007; 110: 4588-4598
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[157] Zeki A.A., Bratt J.M., Rabowsky M., Last J.A., Kenyon N.J.: Simvastatin inhibits goblet cell hyperplasia and lung arginase in a mouse model of allergic asthma: a novel treatment for airway remodeling? Transl. Res., 2010; 156: 335-349
[PubMed]  

[158] Zeki A.A., Franzi L., Last J., Kenyon N.J.: Simvastatin inhibits airway hyperreactivity: implications for the mevalonate pathway and beyond. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2009; 180: 731-740
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[159] Zhao Y., Yang J., Gao Y.D., Guo W.: Th17 immunity in patients with allergic asthma. Int. Arch. Allergy Immunol., 2010; 151: 297-307
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text