Streszczenie

Czynnik H (CFH) – to jeden z istotnych regulatorów alternatywnej drogi układu dopełniacza. Jest glikoproteiną należącą do rodziny białek H, syntetyzowaną przede wszystkim w wątrobie i skła­daną w surowicy w globularne białko zbudowane z 60-aminokwasowych domen. Wykazuje swo­istość wobec cząsteczki C3b układu dopełniacza obecnej w surowicy lub związanej z powierzch­nią komórek. Hamuje stabilne powstawanie enzymów konwertazy C3 oraz wiązania C2 do C4b i czynnika B do C3b. Nasila rozkład C2a do C4b oraz Bb z C3b.
W pracy omówiono budowę, właściwości i funkcje tego czynnika oraz rodziny do której należy. Szczególną uwagę zwrócono na jego udział w patogenezie zakażenia krętkami Borrelia. Bakterie z rodzaju Borrelia poprzez wiązanie CFH oraz innych białek z nim spokrewnionych, hamują koń­cowy efekt alternatywnej drogi aktywacji układu dopełniacza – lizę komórek krętków. Mechanizm ten ułatwia patogenom rozprzestrzenianie się w organizmie gospodarza i rozwój choroby.
Dokładne poznanie mechanizmów immunologicznych zakażenia krętkiem Borrelia pozwoli być może w przyszłości odpowiednio szybko wdrożyć terapię blokującą wiązanie czynnika H, oprócz standardowego leczenia tej choroby.

Słowa kluczowe: czynnik H • budowa • właściwości • zakażenie krętkami Borrelia

Summary

Complement factor H (CFH) is one of the most important negative regulators of the alternative pathway of the complement system. It is a glycoprotein belonging to the protein H family, which is synthesized mainly in the liver and is composed into a globular protein consisting of 60 ami­no acid domains in the serum. It shows specificity for C3b molecule of the complement system present in the serum or bound to the cell surface. It inhibits the steady formation of C3 converta­se enzymes and the binding of C2 to C4b and factor B to C3b. It accelerates the decomposition of C2a into C4b and the displacement of Bb from C3b.
The present paper discusses the composition, properties and functions of the complement factor and the family it belongs to. The paper focuses in particular on its role in the pathogenesis of an infection caused by the spirochetes of the Borrelia genus. Through binding CFH and other rela­ted proteins, bacteria of the Borrelia species inhibit the key effect of the alternative pathway of the complement system – the lysis of spirochete cells dependent on the complement’s activation.
The mechanism enables pathogens to spread in the host organism and facilitates the evolution of the disease.
Discovering the immune mechanisms of the infection caused by the spirochetes of the Borrelia genus may allow for implementing a therapy blocking the binding of complement factor H early enough, apart from the standard treatment of the disease.

Key words:Complement factor H • composition • properties • Borrelia infection

Wykaz skrótów:

CFH – czynnik H (complement factor); CRASP – białko będące głównym czynnikiem obrony bakterii przed aktywnością immunologiczną komórek dopełniacza (complement regulator acquiring surface proteins); CRP – białko C reaktywne (C reactive protein); Ersp – OspE-zależne białko (OspE-related proteins); FHL-1 – rekonektyna (factor H-like protein); FHR-1,-2,-3,-4,-5 – białka należące do rodziny H (factor H-related proteins); Osp – białka powierzchniowe Borrelia (outer surface protein); PNH – nocna napadowa hemoglobinuria (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria); SCR – domeny aminokwasowe (short consensus repeat).

Wprowadzenie

Czynnik H (CFH) – to jeden z najważniejszych regulato­rów alternatywnej drogi aktywacji układu dopełniacza, zwanej również drogą properdynową [17,30]. Droga alter­natywna zapewnia szybką, nieswoistą odpowiedź organi­zmu na pojawiające się patogeny. Jej stymulatorami mogą być komórki bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych, ko­mórki grzybów, niektóre robaki pasożytnicze, komórki no­wotworowe, wirusy i zakażone przez nie komórki, a także kompleksy immunologiczne zawierające przeciwciała IgG, IgA i IgE. Inicjującym enzymem tego szlaku jest konwer­taza C3 (C3bBb) drogi alternatywnej, która aktywuje się spontanicznie w wolnym tempie w osoczu, uruchamiając kaskadę nieswoistych reakcji obronnych [8,9,11,20,28,35]. Niektórzy autorzy [11] uważają, że stosowane powszech­nie w literaturze sformułowanie „aktywacja ścieżki alter­natywnej” jest nieprawidłowe, bowiem droga ta jest stale, spontanicznie aktywowana we krwi, a w obecności obcych antygenów może być jedynie stymulowana, bądź wzmac­niana. Czynnik H jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej 150 kDa, zbudowaną z 1213 aminokwasów, syntetyzowa­ną przede wszystkim w wątrobie, a następnie wydzielaną do surowicy i składaną w globularne białko zbudowane z 60-aminokwasowych dwudziestu domen SCR (ryc. 1). Powtarzające się domeny stanowią „szkielet”cząsteczki, ma­jąc wpływ na swoistość wiązanych białek [6,9,39]. Domeny SCR 1-4 pośredniczą w regulacji aktywności czynnika H, natomiast SCR 19-20 są odpowiedzialne za przyłączenie do komórek gospodarza [21]. CFH jest syntetyzowany tak­że w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki, limfo­cytach krwi obwodowej, płytkach krwi, fibroblastach, ke­ratynocytach, komórkach śródbłonka żyły pępowinowej, neuronach, komórkach glejowych. W surowicy krwi osiąga stężenie 110-500 µg/ml, zależnie od czynników genetycz­nych i środowiskowych. U osób młodych (20-30 lat) średnie stężenie tego czynnika wynosi 233 µg/ml, natomiast u star­szych – 269 µg/ml. Nilsson oraz Mueller-Eberhard w 1965 roku zaklasyfikowali CFH do b1H globulin [21,23]. Gen kodujący CFH składa się z 23 eksonów i u człowieka jest umiejscowiony na chromosomie 1q32 [19,21,32].

Ryc. 1. Budowa czynnika H [44]

Właściwości czynnika H

Czynnik H wykazuje swoistość wobec cząsteczki C3b układu dopełniacza obecnej w osoczu lub związanej z po­wierzchnią komórek [33,38]. Ma trzy miejsca wiążące biał­ko C3b (SCR1-4 oraz SCR12-14, SCR19-20), w wyni­ku czego doprowadza do inaktywacji tej cząsteczki przez czynnik I, który katalizuje reakcje rozkładu cząsteczek C3b i C4b. Cząsteczka C3b przechodzi w nieaktywną postać iC3b, która dalej rozpada się do C3c [2,6]. Inaktywacja C3b prowadzi do rozpadu konwertaz oraz utrudnia ich tworzenie. Natomiast ich brak uniemożliwia lizę komórki. Czynnik H może również stymulować dysocjację cząstecz­ki Bb z kompleksu C3bBb [6,15,19,20,23,24,39] (ryc. 2).

Ryc. 2. Struktura molekularna czynnika H związanego z C3b [45]

W obrębie CFH zidentyfikowano również domeny odpo­wiedzialne za wiązanie różnych mikroorganizmów oraz endogennych ligandów [19,32,46,47,49] (tab. 1).

Tabela 1. Ligandy czynnika H [19,21,24]

Rodzina białek

Rodzinę białek H tworzy siedem białek, spośród których największą cząsteczką jest czynnik H [21,33,34,47,48,49]. Białkiem najbliżej spokrewnionym z CFH jest rekonektyna (CFHL1), powstająca w wyniku alternatywnego składania genu CFH. Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej 43 kDa, zbudowana z siedmiu pierwszych domen SCR czynni­ka H. Osiąga stężenie w surowicy w granicach 10-50 µg/ml. Funkcja pozostałych pięciu, zależnych od czynnika H bia­łek, określanych jako CHR1-5 nie jest dokładnie poznana. CFHR1,CFHR3,CFHR4 i CFHR5 mają zdolność łączenia się z cząsteczką C3b; CFHR1, CFHR3 oraz CFHR5 z he­paryną, natomiast CFHR4 i CFHR5 – z CRP [45]. Są wy­twarzane w wątrobie w stężeniu o wiele niższym niż CFH i różnią się przede wszystkim liczbą domen SCR. Kodują je geny zlokalizowane w pobliżu genu kodującego czyn­nik H [23,47,49] (tab. 2).

Tabela 2. Charakterystyka białek spokrewnionych z czynnikiem H [6,19,43,46]

Schorzenia związane z czynnikiem H

Mutacje oraz polimorfizmy genu kodującego CFH są przyczyną różnorodnych schorzeń, spośród których naj­częściej występują: zwyrodnienie plamki żółtej [25,26], błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek typu II oraz atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy [7,8,19,35,36,46]. Polimorfizm genu czynnika H zwiększa także ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego [16,49]. Wysokie stężenie w osoczu czynnika H zaobserwowano u osób z chorobą Alzheimera, astmą, chorobą nowotwo­rową. Komórki nowotworowe mają zdolność do syntezy oraz wiązania czynników regulatorowych układu dopełnia­cza, nasilając nowotworzenie i przerzutowanie. Czynnik H może być wykorzystywany jako marker świadczący o to­czącej się transformacji nowotworowej [46,47].

W 2007 r. Food and Drug Administration zatwierdziło pierwszy swoisty dla układu dopełniacza lek – Eculizumab (Soliris, Alexion Pharmaceuticals), przeciwciało skiero­wane przeciwko konwertazie C5 [2]. Jest stosowany w te­rapii nocnej napadowej hemoglobinurii (PNH), rzadkiej choroby charakteryzującej się przewlekłym niszczeniem krwinek czerwonych z powodu defektu błony erytrocytu, który uniemożliwia ochronę krwinki przed lizą z udziałem dopełniacza [13,29]. Lecznicze działanie wywiera przez łączenie się ze składową C5 dopełniacza, hamując w ten sposób jego rozkład na C5a i C5b i zapobiegając tworze­niu końcowego kompleksu C5b-9 [31].

Selektywna inhibicja drogi alternatywnej na poziomie konwertaz C3 i C5, może przynieść korzyści bez działań niepożądanych. W przyszłości terapie genowe mogą być szansą dla pacjentów z niedoborem czynnika H lub z jego dysfunkcją [37].

Czynnik H a zakażenie krętkami Borrelia

Bakterie Borrelia poprzez wytworzenie na swojej po­wierzchni swoistych białek CRASP 1-5, które zawierając domeny wiążące czynnik H oraz inne cząsteczki z tej ro­dziny, hamują aktywację alternatywnej drogi układu dopeł­niacza na powierzchni patogenu i zapobiegają lizie krętków oraz ich fagocytozie przez komórki żerne [19,41,49]. Na ekspresję białek powierzchniowych ma wpływ temperatura otoczenia, odżywianie i pH środowiska [6,12,13,32] (ryc. 3).

Ryc. 3. Wpływ związania białek CRASP B. burgdorferi z czynnikiem H w alternatywnej drodze aktywacji układu dopełniacza [11,12,13]

Inny możliwy mechanizm unikania odpowiedzi immunolo­gicznej (potwierdzony tylko w przypadku B. burgdorferi) – to obecność receptorów białek C3b w błonie komórkowej tych bakterii, co utrudnia tworzenie kanałów wewnątrzbło­nowych przez kompleks atakujący błonę [41,49]. Przyjęto następujące określenia dla białek powierzchniowych kręt­ków boreliozy: BbCRASP – dla Borrelia burgdorferi oraz BaCRASP dla Borrelia afzelli. BaCRASP-4, BaCRASP-5 oraz BbCRASP-3, BbCRASP-4, BbCRASP-5 wykazu­ją zdolność łączenia się z CFH, a nie łączą się z CFHL-1. Natomiast białka: BaCRASP-1, BbCRASP-1 oraz BbCRASP-2, BaCRASP-2, słabo łączą się z CFH, nato­miast silnie z CFHL-1. BaCRASP 3-5 łączy się wyłącz­nie z CFHL-1 [6,13,22] (tab. 3).

Tabela 3. Charakterystyka białek CRASP [6,12,13,21,31]

Białka CRASP-1 oraz CRASP-2, są kodowane na plazmi­dach linearnych (lp), natomiast CRASP 3-5 na plazmidach kolistych (cp). Geny erpP, erpC oraz erpA określane są również jako ospE [6,19,32,35,41].

Na powierzchni bakterii B. garinii stwierdzono obecność białka CRASP-2, które nie wiąże się z czynnikiem H po­chodzenia ludzkiego, ale z innymi białkami z tej rodziny (przede wszystkim CHFL1). Opisywany w tym gen o ga­tunku polimorfizm genu cspZ warunkuje wiązanie czyn­nika H w organizmach, takich jak kleszcz czy dzika zwie­rzyna leśna [32,41].

Wszystkie białka CRASP wykazują zróżnicowane powi­nowactwo do cząsteczek regulujących układ dopełniacza u różnych kręgowców [6,35,46]. Ich ekspresja jest obec­na w tkankach gospodarza (zarówno kleszcza, jak i ssa­ka) zarówno w fazie rozwoju zakażenia, jak i przetrwałej infekcji. Białka te wiążą ponadto plazminogen, co ułatwia rozprzestrzenianie krętków w całym organizmie przez ma­cierz międzykomórkową.

Plazmidy krętków boreliozy zawierają geny obejmujące znaczne obszary, tak zwane kasety genowe, które ulega­jąc zmiennej ekspresji warunkują zmienność antygenową tych bakterii. Prezentacja różnorodnych białek powierzch­niowych, uzyskiwana przez „przełączanie” genów powo­duje, że krętki Borrelia mają mniejsze szanse na rozpo­znanie przez komórki układu immunologicznego, a tym samym większe szanse na przeżycie [43].

Podsumowanie

Bakterie z rodzaju Borrelia poprzez wiązanie czynnika H oraz innych białek z nim spokrewnionych, hamują podsta­wowe działanie alternatywnej drogi układu dopełniacza, po­legające na lizie komórek krętków. Mechanizm ten znacznie ułatwia krętkom rozprzestrzenianie się w organizmie gospo­darza oraz rozwój choroby. Jednocześnie w wielu przypad­kach nasz układ immunologiczny omyłkowo atakuje własne komórki, gdyż występuje duże podobieństwo między białka­mi krętka OspA a ludzkim antygenem limfocytów (hLFA) oraz między flagelliną a składnikami aksonów [35,43,46,49].

Ponieważ testy wykrywające przeciwciała są zawodne, a także mają pewną bezwładność (utrzymywanie się prze­ciwciał) w stosunku do zakażenia Borrelia [46,47,48,49], dokładne poznanie mechanizmów immunologicznych in­fekcji tym drobnoustrojem pozwoli być może w przyszłości odpowiednio szybko wdrożyć terapię blokującą wiązanie czynnika H, oprócz standardowego leczenia tej choroby.

PIŚMIENNICTWO

[1] Alcorlo M., Martínez-Barricarte R., Fernández F.J., Rodríguez-Gallego C., Round A., Vega M.C., Harris C.L., de Cordoba S.R., Llorca O.: Unique structure of iC3b resolved at a resolution of 24 A by 3D-electron microscopy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011; 108: 13236-13240
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Alexion Pharmaceuticals Inc. Soliris (eculizumab) full prescribing information. United States Food and Drug Administration; 2007 Mar 16

[3] Brissette C.A., Haupt K., Barthel D., Cooley A.E., Bowman A., Skerka C., Wallich R., Zipfel P.F., Kraiczy P., Stevenson B.: Borrelia burgdorferi infection-associated surface proteins ErpP, ErpA, and ErpC bind human plasminogen. Infect. Immun., 2009; 77: 300-306
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Brodziak A., Ziółko E., Muc-Wierzgoń M.: Activation of endogenous retroviruses by infection of the mother’s body during early pregnancy – the likely cause of schizophrenia and multiple sclerosis. Clin. Exp. Med. Lett., 2011; 52: 1-6
[Abstract]  

[5] Brodziak A., Ziółko E., Muc-Wierzgoń M., Nowakowska-Zajdel E., Kokot T., Klakla K.: The role of human endogenous retroviruses in the pathogenesis of autoimmune diseases. Med. Sci. Monit., 2012; 18: RA80-RA88
[PubMed]  

[6] Bykowski T., Woodman M.E., Cooley A.E., Brissette C.A., Wallich R., Brade V., Kraiczy P., Stevenson B.: Borrelia burgdorferi complement regulator-acquiring surface proteins (BbCRASPs): expression patterns during the mammal-tick infection cycle. Int. J. Med. Microbiol., 2008; 298 (Suppl. 1): 249-256
[PubMed]  

[7] Daha M.R.: Role of complement in innate immunity and infections. Crit. Rev. Immunol., 2010; 30: 47-52
[PubMed]  

[8] de Córdoba S.R., de Jorge E.G.: Translational mini-review series on complement factor H: genetics and disease associations of human complement factor H. Clin. Exp. Immunol., 2008; 151: 1-13
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Dewan A., Liu M., Hartman S., Zhang S.S., Liu D.T., Zhao C., Tam P.O., Chan W.M., Lam D.S., Snyder M., Barnstable C., Pang C.P., Hoh J.: HTRA1 promoter polymorphism in wet age-related macular degeneration. Science, 2006; 314: 989-992
[PubMed]  

[10] Esparza-Gordillo J., Soria J.M., Buil A., Almasy L., Blangero J., Fontcuberta J., de Córdoba S.R.: Genetic and environmental factors influencing the human factor H plasma levels. Immunogenetics, 2004; 56: 77-82
[PubMed]  

[11] Futoma-Kołoch B., Bugla-Płoskońska G.: Efektywność bakteriobójczego działania surowicy wynikająca z obecności układu dopełniacza i lizozymu wobec bakterii, które unikają odpowiedzi immunologicznej organizmu. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 471-484
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Grzeszczuk A.: Borelioza w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2009

[13] Hartmann K., Corvey C., Skerka C., Kirschfink M., Karas M., Brade V., Miller J.C., Stevenson B., Wallich R., Zipfel P.F., Kraiczy P.: Functional characterization of BbCRASP-2, a distinct outer membrane protein of Borrelia burgdorferi that binds host complement regulators factor H and FHL-1. Mol. Microbiol., 2006; 61: 1220-1236
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Hillmen P., Young N.S., Schubert J., Brodsky R.A., Socié G., Muus P., Röth A., Szer J., Elebute M.O., Nakamura R., Browne P., Risitano A.M., Hill A., Schrezenmeier H., Fu C.L., Maciejewski J., Rollins S.A., Mojcik C.F., Rother R.P., Luzzatto L.: The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N. Engl. J. Med., 2006; 355: 1233-1243
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Jakóbisiak M.: Układ dopełniacza. W: Gołąb J., Jakóbsiak M., Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2007

[16] Janssen B.J., Christodoulidou A., McCarthy A., Lambris J.D., Gros P.: Structure of C3b reveals conformational changes that underlie complement activity. Nature, 2006; 444: 213-216
[PubMed]  

[17] Kardys I., Klaver C.C., Despriet D.D., Bergen A.A., Uitterlinden A.G., Hofman A., Oostra B.A., Van Duijn C.M., de Jong P.T., Witteman J.C.: A common polymorphism in the complement factor H gene is associated with increased risk of myocardial infarction: the Rotterdam Study. J. Am. Coll. Cardiol., 2006; 47: 1568-1575
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Kemper C., Atkinson J.P., Hourcade D.E.: Properdin: emerging roles of a pattern-recognition molecule. Annu. Rev. Immunol., 2010; 28: 131-155
[PubMed]  

[19] Kenedy M.R., Vuppala S.R., Siegel C., Kraiczy P., Akins D.R.: CspA-mediated binding of human factor H inhibits complement deposition and confers serum resistance in Borrelia burgdorferi. Infect. Immun., 2009; 77: 2773-2782
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Klaska I., Nowak J.Z.: Rola układu dopełniacza w fizjologii i patologii. Postępy Hig. Med. Dośw., 2007; 61: 167-177
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Kopp A., Hebecker M., Svobodová E., Józsi M.: Factor H: a complement regulator in health and disease, and a mediator of cellular interactions. Biomolecules, 2012; 2: 46-75
[Abstract]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Kraiczy P., Skerka C., Brade V., Zipfel P.F.: Further characterization of complement regulator-acquiring surface proteins of Borrelia burgdorferi. Infect. Immun., 2001; 69: 7800-7809
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Liu B., Zhang J., Tan P.Y., Hsu D., Blom A.M., Leong B., Sethi S., Ho B., Ding J.L., Thiagarajan P.S.: A computational and experimental study of the regulatory mechanisms of the complement system. PLoS Comput. Biol., 2011; 7: e1001059
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] McRae J.L., Duthy T.G., Griggs K.M., Ormsby R.J., Cowan P.J., Cromer B.A., McKinstry W.J., Parker M.W., Murphy B.F., Gordon D.L.: Human factor H-related protein 5 has cofactor activity, inhibits C3 convertase activity, binds heparin and C-reactive protein, and associates with lipoprotein. J. Immunol., 2005; 174: 6250-6256
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Nilsson U.R., Mueller-Eberhard H.J.: Isolation of β_IF-globulin from human serum and its characterization as the fifth component of complement. J. Exp. Med., 1965; 122: 277-298
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[26] Nilsson S.C., Nita I., Mansson L., Groeneveld T.W., Trouw L.A., Villoutreix B.O., Blom A.M.: Analysis of binding sites on complement factor I that are required for its activity. J. Biol. Chem., 2010; 285: 6235-6245
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Nowak J.Z.: Age-related macular degeneration (AMD): pathogenesis and therapy. Pharmacol. Rep., 2006; 58: 353-363
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Nowak J.Z., Bienias W.: Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD): etiopatogeneza i strategie terapeutyczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2007; 61: 83-94
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Pangburn M., Ferreira V.P., Cortes C.: Discrimination between host and pathogens by the complement system. Vaccine, 2008; 26 (Suppl. 8): I15-I21
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[30] Parker C.: Eculizumab for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Lancet, 2009; 373: 759-767
[PubMed]  

[31] Ricklin D., Hajishengallis G., Yang K., Lambris J.D.: Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nat. Immunol., 2010; 11: 785-797
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[32] Rogers E.A., Abdunnur S.V., McDowell J.V., Marconi R.T.: Comparative analysis of the properties and ligand binding characteristics of CspZ, a factor H binding protein, derived from Borrelia burgdorferi isolates of human origin. Infect. Immun., 2009; 77: 4396-4405
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Schmidt C.Q., Herbert A.P., Hocking H.G., Uhrín D., Barlow P.N.: Translational mini-review series on complement factor H: structural and functional correlations for factor H. Clin. Exp. Immunol., 2008; 151: 14-24
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Shathasivam T., Kislinger T., Gramolini A.O.: Genes, proteins and complexes: the multifaceted nature of FHL family proteins in diverse tissues. J. Cell. Mol. Med., 2010; 14: 2702-2720
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Singh S.K., Girschick H.J.: Borelioza z Lyme: od zakażenia do autoimmunizacji. Essent. Med., 2008; 6: 36-62

[36] Stahl A.L., Vaziri-Sani F., Heinen S., Kristoffersson A.C., Gydell K.H., Raafat R., Gutierrez A., Beringer O., Zipfel P.F., Karpman D.: Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. Blood, 2008; 111: 5307-5315
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Thurman J.M., Holers V.M.: The central role of the alternative complement pathway in human disease. J. Immunol., 2006; 176: 1305-1310
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Tortajada A., Pinto S., Martínez-Ara J., López-Trascasa M., Sánchez-Corral P., de Córdoba S.R.: Complement factor H variants I890 and L1007 while commonly associated with atypical hemolytic uremic syndrome are polymorphisms with no functional significance. Kidney Int., 2012; 81: 56-63
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] University of Pennsylvania Health System. (18.06.2012) http://www.pennmedicine.org/

[40] University of St. Andrews. School of Chemistry (18.06.2012)
http://www.st-andrews.ac.uk/chemistry/

[41] van Burgel N.D., Kraiczy P., Schuijt T.J., Zipfel P.F., van Dam A.P.: Identification and functional characterisation of complement regulator acquiring surface protein-1 of serum resistant Borrelia garinii OspA serotype 4. BMC Microbiol., 2010; 10: 43
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Wiesmann C., Katschke K.J., Yin J., Helmy K.Y., Steffek M., Fairbrother W.J., McCallum S.A., Embuscado L., DeForge L., Hass P.E., van Lookeren Campagne M.: Structure of C3b in complex with CRIg gives insights into regulation of complement activation. Nature, 2006; 444: 217-220
[PubMed]  

[43] Włodarczyk M., Giersz D.: Plazmidy liniowe u bakterii. Postępy Mikrobiol., 2006; 45: 5-18
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[44] Zajkowska J.M., Pancewicz S.A: Wybrane aspekty patogenezy i diagnostyki neuroboreliozy. Pol. Przegl. Neurol., 2007; 3: 116-122
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[45] Zajkowska J.M., Pancewicz S.A., Czeczuga A., Kondrusik M., Grygorczuk S.: Borelioza – choroba z Lyme. Najczęstsze postaci kliniczne. Lekarz, 2006; 5: 89-96

[46] Zipfel P.F., Heinen S., Józsi M., Skerka C.: Complement and diseases: defective alternative pathway control results in kidney and eye diseases. Mol. Immunol., 2006; 43: 97-106
[PubMed]  

[47] Zipfel P.F., Hellwage J., Friese M.A., Hegasy G., Jokiranta S.T., Meri S.: Factor H and disease: a complement regulator affects vital body functions. Mol. Immunol., 1999; 36: 241-248
[PubMed]  

[48] Zipfel P.F., Jokiranta T.S., Hellwage J., Koistinen V., Meri S.: The factor H protein family. Immunopharmacology, 1999; 42: 53-60
[PubMed]  

[49] Zipfel P.F., Skerka C., Hellwage J., Jokiranta S.T., Meri S., Brade V., Kraiczy P., Noris M., Remuzzi G.: Factor H family proteins: on complement, microbes and human diseases. Biochem. Soc. Trans., 2002; 30: 971-978
[PubMed]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text