Streszczenie

Aktualnie wyróżnia się ponad 80 różnych chorób autoimmunizacyjnych, na które cierpi około 100 mln osób na całym świecie. Większość chorób o podłożu autoimmunologicznym należy do grupy schorzeń o nieznanej etiologii. Schorzenia te w szczególności dotyczą ludności zamiesz­kującej kraje wysoko rozwinięte i częściej występują u kobiet niż u mężczyzn. Do najczęściej wymienianych czynników uczestniczących w rozwoju autoagresji, zalicza się uwarunkowania ge­netyczne oraz zjawisko molekularnej mimikry, czyli podobieństwa między antygenami mikroor­ganizmów a antygenami występującymi w organizmie człowieka (autoantygenami). Uważa się, że homologia taka może prowadzić do wytworzenia autoprzeciwciał, rozwoju reakcji krzyżowej, a w konsekwencji do choroby autoimmunologicznej, w której aktywność układu odpornościo­wego skierowana jest przeciwko własnym tkankom i narządom. Jak dotąd nie określono jedno­znacznie czynników warunkujących rozwój odpowiedzi skierowanej przeciwko własnym anty­genom. Etiopatogeneza wielu chorób o charakterze autoimmunizacyjnym wskazuje na udział zjawiska molekularnej mimikry w rozwoju schorzeń tego typu. Wiadomo także, że podobień­stwa między strukturami własnymi i obcymi, których istnienie wykazano w przypadku wielu róż­nych mikroorganizmów, antygenów pochodzenia roślinnego czy zwierzęcego, nie zawsze skut­kują autoimmunizacją. Jak widać wytypowanie, które z homologii mają kluczowe znaczenie dla rozwoju określonego schorzenia, jest niezwykle trudne. W pracy przedstawiono przykłady cho­rób o charakterze autoimmunizacyjnym (cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, reaktywne za­palenie stawów) oraz potencjalny udział drobnoustrojów, które wykorzystując mechanizmy mi­mikry molekularnej mogą brać udział w ich rozwoju.

Słowa kluczowe:mimikra cząsteczkowa • autoagresja • choroby autoimmunizacyjne • stwardnienie rozsiane • cukrzyca typu 1 • reaktywne zapalenie stawów

Summary

There are currently more than 80 different autoimmune diseases, affecting approximately 100 million people worldwide. The etiology of most autoimmune diseases is unknown. The highest incidence of these diseases is in the developed countries and they are more common in women than in men. Among the most often listed factors responsible for the onset of autoimmunity are genetic predisposition and the phenomenon known as molecular mimicry. The latter stems from a similarity between microbial antigens and antigens present in the human body (self antigens). It is believed that such homology is responsible for the production of auto-antibodies and in con­sequence attack of the immune system against host tissues and organs. However, the main mo­lecular factors responsible for these diseases in most cases remain unknown. While pathogene­sis of many autoimmune diseases indicates the presence of molecular mimicry, at the same time the similarities between the own and foreign structures do not always result in autoimmunity. Therefore, prediction of such crucial homology responsible for the development of autoimmune disease is extremely difficult. In this paper we present examples of autoimmune diseases such as type 1 diabetes, multiple sclerosis, reactive arthritis and the potential contribution of micro-or­ganisms to the mechanism of molecular mimicry.

Key words:molecular mimicry • autoimmune diseases • autoimmunity • multiple sclerosis • diabetes type 1 • reactive arthritis

Jednym z podstawowych zadań układu odpornościowego człowieka jest swoiste rozpoznanie i odróżnienie tego co „obce” od tego co „własne”, a następnie eliminacja „ob­cych” antygenów, co stanowi jeden ze sposobów ochrony integralności organizmu. Główny układ zgodności tkanko­wej jest odpowiedzialny za wiązanie i prezentację antyge­nów limfocytom T, a różnorodne receptory na komórkach T i B zdolne są do rozpoznania wnikających czynników in­fekcyjnych. Wytwarzane przez organizm przeciwciała mogą unieczynniać drobnoustroje atakujące organizm lub neu­tralizować toksyczne produkty bakteryjne [100]. Układ od­pornościowy zdrowego człowieka dysponuje dużymi moż­liwościami generowania zmienności różnych receptorów antygenowych limfocytów T czy cząsteczek immunoglo­bulin. W okresie dojrzewania układu immunologicznego rozwijają się mechanizmy tolerancji, które zabezpieczają organizm przed wystąpieniem potencjalnie szkodliwych dla niego reaktywności skierowanych przeciwko własnym an­tygenom lub hamują ich działanie [90]. Występujące w cza­sie odpowiedzi immunologicznej autoreaktywne komórki B czy T są eliminowane w procesie apoptozy w grasicy, węzłach chłonnych czy w krwi obwodowej lub też mogą być poddane supresji przez regulatorowe komórki T. Na rozwój odpowiedzi immunologicznej i tolerancji mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe, a jej efekt to współdziałanie wielu typów komórek, cytokin i sygnałów wewnątrzkomórkowych [22,83,90]. Należy jednak zauwa­żyć, że autoreaktywne, komórki nie tylko mogą przetrwać w organizmie zdrowego człowieka, lecz także indukować odpowiedź o charakterze autoimmunizacji. Dziać się to może wskutek zaburzeń w procesie apoptozy, w następ­stwie molekularnej mimikry lub też w wyniku prezenta­cji i rozpoznania kryptycznych epitopów własnych antyge­nów, czy też na skutek zaburzeń w wytwarzaniu limfokin [19,22,24,40,62,101]. Uważa się, że autoimmunizacja jest zjawiskiem wieloczynnikowym i może być skutkiem prze­rwania działania jednego lub kilku podstawowych mecha­nizmów tolerancji immunologicznej. W organizmie czło­wieka odpowiedź o charakterze autoimmunizacji może się pojawiać nie wywołując choroby lub może się pojawiać w chorobach wywołanych różnorodnymi mechanizmami [107]. Autoimmunizacja może mieć charakter przejścio­wy, jak to się dzieje w przypadku przemijającej choroby autoimmunizacyjnej u płodu i noworodka, związanej z ak­tywnym transportem przeciwciał klasy IgG przez łożysko [30,71]. Najczęściej podawanym przykładem przejściowej choroby autoimmunologicznej jest noworodkowa choroba Gravesa-Basedowa [71], noworodkowa nużliwość mięśni (myasthenia gravis) [44], czy też noworodkowa niedokrwi­stość hemolityczna [76].

Definiując pojęcie choroby autoimmunizacyjnej można stwierdzić, że jest to zaburzenie czynności fizjologicznej lub uszkodzenie tkanek wskutek odpowiedzi autoimmu­nologicznej. W skali globalnej około 100 milionów ludzi na świecie jest dotkniętych więcej niż osiemdziesięcioma różnymi chorobami autoimmunologicznymi [22,72,77], a w krajach uprzemysłowionych zachorowalność i śmier­telność związana z tymi chorobami, zajmuje trzecie miej­sce na liście po chorobach nowotworowych i serca [107]. W zachodnim społeczeństwie choroby autoimmunizacyj­ne dotykają około 5% populacji, występują częściej u ko­biet i wykazują tendencję do występowania rodzinnego stanowiąc jedną z przyczyn przewlekłej niepełnospraw­ności dotykającej ludzi w wieku produkcyjnym [22]. Należą do nich m.in. stwardnienie rozsiane (MS – multiple sclerosis), reaktywne zapalenie stawów (RZS), czy cukrzy­ca insulinozależna.

Choroby autoimmunizacyjne mogą dotyczyć każdego na­rządu człowieka i być narządowoswoiste, a odpowiedź au­toimmunologiczna jest skierowana przeciwko wielu anty­genom jednego narządu. W tym przypadku celem reakcji autoimmunizacyjnych są cząsteczki powierzchniowe ży­wych komórek. Choroby autoimmunologiczne mogą tak­że dotykać wielu narządów i mieć również charakter ukła­dowy, co związane jest z odpowiedzią autoimmunizacyjną przeciw własnym cząsteczkom rozmieszczonym w obrę­bie całego organizmu. Dotyczy to zwłaszcza cząsteczek wewnątrzkomórkowych zaangażowanych w transkrypcję i translację kodu genetycznego, jak to się dzieje w przypad­ku układowego tocznia rumieniowatego (SLE – systemic lupus rythematosus) [10,114], czy zapalenia wielonerwo­wego [66,108].

Choroba autoimmunizacyjna może zostać zapoczątkowana przez kompleksy antygen-przeciwciało zbyt długo przeby­wające w krążeniu [29,43,61,132]. Autoimmunizacja doty­czy nie tylko odpowiedzi humoralnej, lecz angażuje także odpowiedź komórkową, co w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia tkanki [60]. Znane są kryteria, których speł­nienie potwierdza to, że określona odpowiedź autoimmu­nologiczna wywołuje odpowiednią chorobę autoimmuni­zacyjną. Do nich należy m.in. obecność autoprzeciwciał i/lub limfocytów T w miejscu uszkodzenia tkanki. Miano przeciwciał lub nasilenie odpowiedzi limfocytów odzwier­ciedlają aktywność choroby, podczas gdy zmniejszenie od­powiedzi autoimmunizacyjnej w organizmie prowadzi do poprawy stanu zdrowia pacjenta [19,24,39,40]. Ponadto przeniesienie przeciwciał lub limfocytów T do innego go­spodarza prowadzi do rozwoju choroby autoimmunizacyj­nej u biorcy [68,84].

Uwarunkowania związane z wystąpieniem choroby auto­immunizacyjnej mają charakter wieloczynnikowy [109]. Za jeden z ważnych czynników niewątpliwie uważa się zja­wisko mimikry cząsteczkowej, która jako jedna ze strategii wykorzystywana jest przez drobnoustroje celem przetrwa­nia w organizmie gospodarza [61,112]. Występowanie na powierzchni drobnoustrojów struktur podobnych do antyge­nów gospodarza, może opóźniać skuteczne działanie ukła­du odpornościowego. Homologia strukturalna, serologiczna lub biologiczna między antygenami bakterii a antygenami gospodarza [57,60,61,132] może powodować, że działanie układu odpornościowego może się okazać nieskuteczne i prowadzić do wytworzenia autoprzeciwciał, rozwoju re­akcji krzyżowej, a w konsekwencji do rozwoju choroby au­toimmunizacyjnej, w której aktywność układu odporno­ściowego skierowana jest przeciwko własnym tkankom czy narządom [107]. Do najczęściej cytowanych przykładów schorzeń autoimmunizacyjnych, których etiologię wiąże się z zakażeniami bakteryjnymi należą: choroba Gravesa- Basedowa, zesztywniające zapalenie stawów czy przewle­kły gościec postępujący [43,133,136,137].

Bardzo częste mutacje w obrębie genów kodujących struktu­ry powierzchniowe bakterii, w porównaniu ze sporadycznie występującymi mutacjami w genach kodujących komórki układu odpornościowego, pozwoliły podczas ewolucji na wykształcenie antygenów powierzchniowych, które umoż­liwiają drobnoustrojom nie tylko przeżycie, lecz także dają im możliwość wymykania się spod kontroli układu immu­nologicznego człowieka [32]. Tolerancja immunologiczna warunkująca brak destrukcyjnego działania na własne an­tygeny powoduje, że obecna na powierzchni drobnoustroju cząsteczka o strukturze podobnej do cząsteczki gospoda­rza, nie wywołuje natychmiastowej odpowiedzi immuno­logicznej. To powoduje, że drobnoustroje będą wnikać, migrować i namnażać się wywołując zakażenie, a nawet wstrząs septyczny [57,60,61,132,133]. Ostatecznie jednak, nawet niewielkie różnice między antygenami drobnoustro­jów i antygenami gospodarza zostają przez układ odporno­ściowy rozpoznane i wystarczą do wywołania antybakteryj­nej odpowiedzi immunologicznej, przerwania tolerancji na antygen gospodarza, co w konsekwencji prowadzić może do uszkodzenia jego tkanek. W ten sposób odpowiedź na antygen bakteryjny może wywoływać reaktywność auto­immunologiczną [22,107,132]. W tabeli 1 podano kilka przykładów mimikry cząsteczkowej między antygenami drobnoustrojów i antygenami człowieka oraz związanych z nią chorób o charakterze autoimmunizacyjnym.

Tabela 1. Wybrane przykłady występowania molekularnej mimikry między antygenami drobnoustrojów a antygenami człowieka i związane z nimi jednostki chorobowe

W ostatnich 30 latach choroby autoimmunizacyjne zaczęto kojarzyć z pojawianiem się pewnego rodzaju działań nie­pożądanych o charakterze autoagresji po przebytych zaka­żeniach bakteryjnych i wirusowych. Porównania sekwen­cji białkowych antygenów pochodzących z patogennych drobnoustrojów z białkami organizmu człowieka wykazały wiele podobieństw. Prawdopodobieństwo odnalezienia se­kwencji identycznej wynosi 20ⁿ (gdzie 20 odpowiada licz­bie wszystkich znanych aminokwasów, a n – liczba amino­kwasów składających się na daną sekwencję). Biorąc pod uwagę ten aspekt – wydaje się niemożliwym odnalezienie identycznej sekwencji w genomie mikroorganizmu i czło­wieka. Niemniej jednak liczba ta ulega znacznej redukcji, jeśli rozważymy podobieństwo jakie wykazuje wiele reszt aminokwasowych (np. Gly i Leu, Trp i His), które mogą wzajemnie imitować swoje struktury [129].

Cukrzyca typu 1, charakterystyka i znaczenie mimikry cząsteczkowej

Na przestrzeni ostatnich dekad zauważono, że jedną z cho­rób cywilizacyjnych, na którą zapada coraz większa liczba osób jest cukrzyca. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotkniętych jest nią około 346 milionów ludzi na całym świecie [130]. Nieleczona cukrzyca może prowa­dzić do uszkodzeń niektórych narządów (nerka, oko), czy układów (nerwowy, sercowo-naczyniowy) i w końcu do inwalidztwa lub przedwczesnego zgonu. W zależności od tego, czy występują zaburzenia wydzielania insuliny, czy zaburzenia jej działania, schorzenie to dzieli się na kilka typów (cukrzyca typu 1 oraz 2, cukrzyca ciążowa oraz cu­krzyca wtórna). Wśród chorych na cukrzycę 90% wszyst­kich przypadków stanowią pacjenci, u których zdiagnozo­wano cukrzycę typu 2, a u pozostałych 10% stwierdza się występowanie cukrzycy typu 1, cukrzycy ciążowej i wtór­nej [130]. Patogeneza cukrzycy typu 2 została stosunkowo dobrze poznana, nadal niewyjaśniona jest natomiast przy­czyna powstawania cukrzycy typu 1.

Aktualny stan wiedzy wskazuje jednak, że cukrzyca typu 1 jest schorzeniem autoimmunologicznym, w którym dochodzi do niszczenia komórek β wysp trzustkowych. Konsekwencją tego procesu jest upośledzenie wydzielania insuliny, co prowadzi do znacznego deficytu tego hormo­nu w organizmie [63]. Według danych WHO na cukrzycę typu 1 cierpi około 30 milionów osób na całym świecie [130] i ich liczba nadal rośnie [116]. W Polsce tym typem cukrzycy dotkniętych jest około 150 tysięcy osób [78].

W rozwoju cukrzycy typu 1 wyróżnić można 3 fazy (ryc. 1) [106]. Faza pierwsza to przede wszystkim etap bezob­jawowy, w którym bez szczegółowych badań genetycz­nych nie jest możliwe podjęcie jakichkolwiek działań, ce­lem powstrzymania autoagresji [78]. Na ujawnienie się drugiej fazy schorzenia mają wpływ czynniki środowi­skowe, w tym wielokrotne infekcje bakteryjne czy wiru­sowe, w wyniku których może dochodzić do wydzielania substancji zapalnych oraz przeciwciał reagujących z epito­pami komórek wysepek trzustki. Rezultatem tego procesu jest zazwyczaj degeneracja około 80-90% komórek b od­powiedzialnych za wydzielanie insuliny, co prowadzi do znacznego niedoboru hormonu w organizmie, czym cha­rakteryzuje się faza trzecia choroby [25].

Ryc. 1. Fazy cukrzycy typu 1

Zbyt mała ilość wytwarzanej insuliny wywołuje zazwyczaj w organizmie zaburzenia metaboliczne, na podstawie któ­rych diagnozowana jest cukrzyca typu 1. Schorzenie to jest skomplikowaną chorobą, a na jej patogenezę ma wpływ wiele czynników, wśród których niezwykle interesującym jest zjawisko molekularnej mimikry.

Podobieństwo między antygenami β-komórek, a fragmen­tami cząsteczek pochodzących z białek egzogennych (pro­teiny pochodzące m.in. z wirusów, bakterii, składników niektórych pokarmów) może się przyczyniać do przedo­stawania się autoreaktywnych limfocytów T do krwi obwo­dowej i indukcji procesu autoagresji, który w przypadku cukrzycy typu 1 prowadzi do zniszczenia wysepek trzust­kowych. Dokładny mechanizm prowadzący do degenera­cji tkanek, nie został jeszcze poznany, wiadomo jednak, że jednym z autoantygenów jest dekarboksylaza kwasu glu­taminowego (GAD₆₅). Oprócz przeciwciał skierowanych przeciwko GAD₆₅, mogą się pojawiać również przeciw­ciała skierowane przeciw: insulinie (IAA – insulin autoan­tibodies), antygenom cytoplazmatycznym komórek wysp trzustkowych (ICA – islet gell antibodies), fosfatazie tyro­zynowej (IA2 – insulinoma-associated antigen 2), karbok­sypeptydazie H oraz białku GLUT-2 [5,87,90].

Wybrane przykłady molekularnego podobieństwa mię­dzy białkami wirusów, zwierząt i roślin a autoantygenami człowieka przedstawiono w tabeli 2. W cukrzycy typu 1 podobieństwo to wraz ze szczególnymi predyspozycjami genetycznymi, a także czynnikami środowiskowymi może być elementem sprawczym, bądź nasilającym rozwój au­toagresji przeciwko komórkom β trzustki.

Tabela 2. Podobieństwo molekularne antygenów człowieka i wybranych białek wirusów, roślin i zwierząt, wpływających na rozwój cukrzycy typu 1

U 15% pacjentów ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 1 wy­kazano w limfocytach obecność genomu wirusa CMV oraz w surowicach występowanie autoprzeciwciał skiero­wanych przeciwko wysepkom trzustkowym. To mogło su­gerować autoimmunizacyjny charakter choroby oraz zwią­zek infekcji wirusowej z tym schorzeniem [86]. Badania z wykorzystaniem panelu monoklonalnych przeciwciał otrzymywanych przeciwko wirusowi CMV, wykazały sil­ną reaktywność tych przeciwciał z frakcją rozpuszczal­nych białek wysp trzustkowych człowieka, a zwłaszcza z białkiem o masie 38 kDa [85]. Takiej reaktywności nie obserwowano w immunoblotingu z białkami izolowa­nymi z innych organów człowieka (żołądek, wątroba, śle­dziona, mózg) oraz białkami trzustki myszy i szczurów. Stwierdzono zatem, że w pewnych warunkach zakażenie wirusem hCMV powodując indukcję przeciwciał skierowa­nych przeciw wirusowi CMV reagujących także z białkiem wysp trzustkowych, wywołuje zmiany, których efektem są zaburzenia pracy tego organu objawiające się cukrzy­cą typu 1 [85]. Stwierdzono ponadto, że w surowicach pa­cjentów z cukrzycą typu 1, którzy zainfekowani byli wiru­sem hCMV miano przeciwciał skierowanych przeciwko białku 38 kDa było zdecydowanie wyższe niż w surowi­cach pacjentów bez infekcji wirusowej. Wykazano także brak takich przeciwciał w surowicach kontrolnych. Jako prawdopodobne wytłumaczenie uzyskanych wyników su­gerowano hipotezę molekularnego podobieństwa antyge­nów trzustki i wirusa [85]. W przypadku cukrzycy typu 1 dokładny mechanizm powstawania autoimmunizacji nie został jeszcze poznany. Hipoteza mimikry cząsteczkowej między antygenem/antygenami trzustki a antygenem/an­tygenami wirusa hCMV w cukrzycy typu 1, jako czynni­ku związanym z odpowiedzią immunologiczną o charak­terze autoagresji, pojawiła się również w pracach innych grup badawczych [2,42,99].

Hiemstra i wsp. wykazali molekularne podobieństwo wi­rusowego białka pUL57 do dekarboksylazy kwasu gluta­minowego (GAD). Zbudowane z 1235 aminokwasów biał­ko pUL57 wirusa jest głównym białkiem wiążącym DNA (major DNA-binding protein) uczestniczącym w procesie replikacji. Dekarboksylaza kwasu glutaminowego (GAD) to białko ekspresjonowane w organizmie człowieka w posta­ci 2 izoform: GAD₆₇ oraz GAD₆₅, które są odpowiedzialne za wytwarzanie neuroprzekaźnika GABA. Izoforma GAD₆₇ jest wytwarzana konstytutywnie w neuronach, a izoforma GAD₆₅ obecna jest w komórkach β trzustki i jest ekspre­sjonowana wówczas, gdy pojawia się zapotrzebowanie na kwas γ-aminomasłowy [28]. Ponadto u pacjentów z cukrzy­cą typu 1 stwierdzano obecność autoprzeciwciał skierowa­nych przeciwko GAD₆₅ [42]. Zgodnie z wcześniej sugero­waną hipotezą [85], analiza sekwencji aminokwasowych GAD₆₅ trzustki i wirusowego białka pUL57 wykazała obec­ność w ich strukturze pirwszorzędowej podobnych wzglę­dem siebie fragmentów (ryc. 2). Pozwala to przypuszczać, że istnienie mimikry cząsteczkowej między fragmentem białka pUL57 a GAD₆₅ trzustki wraz z innymi czynnikami (uwarunkowania genetyczne), może powodować krzyżową reaktywność komórek układu odpornościowego człowieka zarówno z wirusowym białkiem jak i z GAD₆₅.

Ryc. 2. Porównanie fragmentów sekwencji aminokwasowej wirusowego białka pUL57 (Swiss-Prot: P17147.1) i GAD₆₅ (2OKK.pdb) w programie Clustal. Kolorem czerwonym zaznaczono regiony wykazujące molekularne podobieństwo

Do przerwania tolerancji na autoantygen GAD₆₅ docho­dzi najprawdopodobniej na skutek prezentowania przez HLA-DR3 limfocytom T CD4⁺ fragmentu wirusowego białka UL57, wykazującego molekularne podobieństwo do GAD₆₅. Badania z wykorzystaniem autoreaktywnych limfo­cytów T wykazały, że komórki te wiążą się z determinantą antygenową wirusowego białka w obrębie krótkiej sekwen­cji aminokwasowej (ryc. 3) [42]. W przypadku częstych in­fekcji wirusem CMV istnienie molekularnej mimikry mię­dzy antygenem wirusowym, a antygenem gospodarza może skutkować utratą zdolności „nierozpoznawania” swoiste­go fragmentu GAD₆₅ przez limfocyty T. Przedostanie się autoreaktywnych komórek układu immunologicznego do krwi obwodowej, może się wiązać nie tylko z destrukcją drobnoustrojów, lecz także z postępującą degeneracją ko­mórek β trzustki (ryc. 4). Zależy to także od dodatkowych czynników, takich jak osłabienie układu immunologiczne­go oraz istniejące predyspozycje genetyczne [42,99,125].

Ryc. 3. Epitopy wirusowego białka pUL57 i dekarboksylazy kwasu glutaminowego GAD₆₅ komórek β trzustki człowieka rozpoznawane przez autoreaktywne limfocyty T CD4⁺ [42]

Ryc. 4. Schematyczne przedstawienie czynników wpływających na rozwój cukrzycy typu 1. Oznaczenia: B_V – limfocyty B specyficzne dla antygenów wirusa, Tα – autoreaktyne limfocyty T, T_V – limfocyty T specyficzne dla antygenów wirusa

Uważa się zatem, że na rozwój cukrzycy typu 1 mają wpływ zarówno uwarunkowania genetyczne, jak i czynniki śro­dowiskowe oraz niewątpliwie znaczący udział mogą mieć infekcje wirusowe, które poprzez zjawisko molekularnej mimikry, mogą nasilać rozwój tej choroby. Celem znisz­czenia poszczególnych wirionów w organizmie gospodarza dochodzi do prezentowania wirusowych peptydów przez makrofagi. Jeżeli prezentowanym antygenem są antyge­ny wykazujące molekularne podobieństwo do antygenów gospodarza wówczas dochodzi do wytwarzania autoreak­tywnych limfocytów T oraz B. Komórki te zatem będą re­agować krzyżowo zarówno z wirionami, jak i autoantyge­nami na powierzchni komórek trzustki.

Wskaźnikiem diagnostycznym stosowanym w przypad­kach wykrywania cukrzycy typu 1 jest oznaczenie obec­ności i miana przeciwciał skierowanych nie tylko przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego GAD₆₅, lecz rów­nież przeciw białkowej fosfatazie tyrozyny (IA-2). IA-2 jest integralnym białkiem błonowym o masie 106 kDa, należącym do dużej i heterogennej rodziny białek fosfata­zy tyrozynowej [94], z którym mogą reagować limfocyty T, w odpowiedzi na infekcje spowodowane różnymi drob­noustrojami. U osób ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 1, we wczesnym jej etapie, aż w 86% przypadków obecne są w surowicy przeciwciała krzyżowo reagujące z cyto­plazmatycznymi domenami IA-2 [45].

Badania Honeymana i wsp. wskazują na istnienie moleku­larnego podobieństwa między fragmentami fosfatazy tyro­zynowej a głównym immunogenem rotawirusa (RV), jakim jest białko VP7 [45,46,47]. Rotawirusy to należące do ro­dziny Reoviridae wirusy RNA, stanowiące czynnik etiolo­giczny zapalenia żołądka i jelit u dzieci na całym świecie [17]. Do zakażeń wirusem dochodzi zazwyczaj we wcze­snych etapach życia (około 9-23 miesięcy) i mają one cha­rakter nawracający [119]. Uważa się, że podobieństwo mię­dzy sekwencją aminokwasową antygenu gospodarza (IA-2) i białkiem wirusa (VP7) prowadzi do krzyżowej reaktyw­ności komórek T, której skutkiem jest przerwanie tolerancji immunologicznej prowadzące do choroby autoimmuniza­cyjnej [46,47]. Mimikra cząsteczkowa uważana jest zatem za mechanizm, który wraz z predyspozycjami genetyczny­mi (u chorych występowanie haplotypów HLA-DRB1*03.DQ2, HLA-DRB1*04.DQ8) i środowiskowymi, odpowie­dzialny jest za wywołanie cukrzycy typu 1. Stwierdzono, że 9-aminokwasowy peptyd: IIVILSPLL (aa 41-49) białka VP7 wykazuje 56% identyczności i 100% podobieństwa do sekwencji: (805)VIVMLTPLVEDGVKQC(820) białkowej fosfatazy tyrozynowej. Wskutek molekularnego podobień­stwa tych fragmentów i przerwania tolerancji na opisany wy­żej fragment autoantygenu może dochodzić do krzyżowej reakcji, w której oba fragmenty będą wiązane przez cząstecz­ki MHC klasy II (gen HLA-DR4) i następnie prezentowa­ne limfocytom T. Stwierdzono również, że wirusowe biał­ko VP7 wykazuje 57% identyczności i 97% podobieństwa do dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD₆₅) [46,47].

Badania przeprowadzone przez Jonesa i Crosby’ego z wy­korzystaniem myszy zakażonych RV wykazały, że w ob­rębie struktury pierwszorzędowej GAD₆₅ znajduje się se­kwencja: MNILLQYVVKSFDRS (aa 115-129), która jest rozpoznawana przez limfocyty T układu immunologicz­nego gospodarza [54]. Potwierdzeniem tych rezultatów są prace Honeymana wsp., w których stwierdzono, że białko wirusowe VP7 ma 57% identycznych oraz 97% podobnych reszt aminokwasowych do dekarboksylazy kwasu glutami­nowego (GAD₆₅) [46,47]. Sekwencja ta wykazuje również 88% homologii w stosunku do peptydu (aa121-135) pocho­dzącego z izoformy GAD₆₇ (tab.3). Obie izoformy GAD zawierają wiele hydrofobowych reszt aminokwasowych, które umożliwiają oddziaływania z cząsteczkami MHC klasy II (gen HLA-DR4). W chwili utworzenia komplek­su epitop – MHC II, związane determinanty antygenowe prezentowane są limfocytom T (tab.3).

Tabela 3. Podobieństwo sekwencji aminokwasowej: białkowej fosfatazy tyrozyny IA-2, białka VP7 rotawirusa oraz dekarboksylazy kwasu glutaminowego GAD₆₅, GAD₆₇

Cząsteczki MHC II wiążą GAD65 w obrębie sekwencji ILLQYVVKS, natomiast dla VP7 sekwencją homolo­giczną jest ILLNYVLKS. W przypadku GAD₆₇ rejonem biorącym bezpośredni udział w interakcjach z MHC II jest ILLNYVRKT. Rezultaty badań Jonesa i Crosby’ego [54] oraz Honeymana i wsp. [46,47] sugerują, że na sku­tek infekcji może dochodzić do rozwoju, bądź do nasile­nia choroby autoimmunizacyjnej. Prezentowany pogląd dotyczący udziału mimikry cząsteczkowej w indukcji cu­krzycy typu 1 nie jest jednak przez wszystkich jednoznacz­nie akceptowany.

Blomqvist i wsp. wykazali w 29 na177 badanych surowic, pochodzących od dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat po­siadających allel HLA-DQB1, związany z podwyższonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1, obecność autoprze­ciwciał (GAD, IA-2) [12]. Ponadto, badając u tych dzieci związek cukrzycy typu 1 z występowaniem infekcji rota­virusem podkreślili, że związek ten nie jest tak oczywisty.

Rola czynników pokarmowych w rozwoju cukrzycy typu 1 nadal jest jeszcze tematem dość kontrowersyjnym. Z badań Kupila i wsp. oraz Virtanena i wsp. wynika, iż rozwój cu­krzycy typu 1 może wystąpić we wczesnych etapach życia [65,127]. W związku z tym pojawiło się przypuszczenie, że być może jest to spowodowane zbyt wczesnym wpro­wadzeniem mleka krowiego do diety niemowląt, co może powodować u nich znacznie większe ryzyko rozwoju cu­krzycy typu 1 niż w przypadku dzieci, które przez dłuż­szy okres karmione były mlekiem matki.

Według Harrisona i wsp. [41] rozwój cukrzycy typu 1 w przypadku niemowląt karmionych mlekiem krowim związany jest z nieprawidłowym dojrzewaniem układu limfatycznego przewodu pokarmowego (MALT – mu­cose-associated lymphoid tissue). Mleko krowie nie za­wiera bowiem podstawowych związków, takich jak: li­zozym, cytokiny, czynniki wzrostowe czy przeciwciała, które warunkują prawidłowe dojrzewanie układu chłonne­go przewodu pokarmowego. Zamiast nich w organizmie niemowlęcia pojawiają się obcogatunkowe białka (m.in.: albumina wołowa, kazeina), które w połączeniu ze szcze­gólnymi predyspozycjami genetycznymi, a także czynni­kami środowiskowymi mogą generować procesy autoagre­sji, w wyniku których dochodzi do zniszczenia komórek wysp trzustkowych [41,103].

Jednym z ważniejszych składników mleka, mogącym brać udział w indukcji autoagresji wobec komórek trzustki, jest albumina wołowa (BSA), a dokładniej jej 17-aminokwa­sowy fragment ABBOS. Sekwencja aminokwasowa BSA (aa 152-168) wykazuje bowiem homologię z powierzchnio­wym białkiem wysp trzustkowych ICA69 (p69) [56,79,131].

Badania modelowe na zwierzętach [8,35,75] oraz diagno­styczne dotyczące pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 1 [18,70,75,79,102] wskazują na podwyższony w surowi­cach poziom przeciwciał swoistych wobec BSA, w porów­naniu z ich mianem w surowicach osobników zdrowych. Przeciwciała te mogą krzyżowo reagować z fragmentem albuminy wołowej – ABBOS oraz 69 kDa białkiem ICA, ekspresjonowanym na powierzchni β-komórek trzustki podczas infekcji wirusowych [55,56,92]. Odpowiedź im­munologiczna skierowana przeciwko BSA, zgodnie z za­łożeniem Karjalainen J. [56] jest przedstawiona schema­tycznie na ryc. 5.

Ryc. 5. Odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko BSA

Układ pokarmowy człowieka wydzielając trypsynę (prote­aza serynowa) tnie długołańcuchowe białka BSA na krót­sze fragmenty. Cięcie następuje w miejscach, gdzie grupy karbonylowe należą do Arg lub Lys. Dochodzi zatem do utworzenia krótkich peptydów (w tym dwóch 14-amino­kwasowych fragmentów zawierających częściowo ABBOS), które mogą wykazywać wysoką immunogenność. Następnie peptydy te wiązane są przez cząsteczki MHC klasy II ma­krofagów i prezentowane limfocytom T. Te z kolei, wy­dzielając cytokiny stymulują limfocyty B do wytwarzania przeciwciał swoistych wobec fragmentów BSA oraz białek p69 ekspresjonowanych na powierzchni komórek trzustki podczas zakażeń wirusowych (ryc. 5A).

Układ immunologiczny niszcząc poszczególne wiriony powoduje również destrukcję β-komórek. Wraz z ustąpie­niem infekcji białka ICA69 znikają z powierzchni komó­rek, przez co zahamowaniu ulega proces autodestrukcji. Podczas kolejnej infekcji znów podwyższony zostaje po­ziom γ-interferonu, który stymuluje ekspresję białek p69, zatem ponownie dochodzi do niezamierzonej autodestrukcji przy okazji lizy drobnoustrojów. Dodatkowo w organizmie obecne są przeciwciała skierowane przeciwko fragmentom BSA, które mogą krzyżowo reagować z powierzchniowy­mi białkami p69. W rezultacie β-komórki niszczone są za pośrednictwem cytotoksycznych limfocytów T oraz lim­focytów B (ryc. 5B).

Badania Persauda i wsp. potwierdziły istotny udział w pro­cesie autoimmunizacji peptydu ABBOS [91]. Udało się zi­dentyfikować bowiem sekwencje fragmentu ABBOS, które bezpośrednio mogą być zaangażowane w proces induko­wania autoagresji. W tabeli 4 przedstawiono porównanie poszczególnych fragmentów ABBOS, wykazujących mo­lekularne podobieństwo z autoantygenem p69.

Tabela 4. Regiony BSA wykazujące homologię z autoantygem człowieka ICA 69 (p69)

Niemniej jednak należy zauważyć, że w literaturze znaleźć można również prace, z których wynika, iż nie można bez­pośrednio łączyć występowania cukrzycy typu 1 z dietą za­wierającą BSA [51,82,88,89]. Kontrowersja wokół udzia­łu BSA w indukcji rozwoju cukrzycy typu 1 jest związana głównie z tym, iż ekspresjonowane na powierzchni komó­rek wysp trzustkowych białka p69 zawierają jedynie krótkie sekwencje wykazujące fragmentaryczną homologię z frag­mentem ABBOS albuminy wołowej, co może okazać się niewystarczające do indukowania autoagresji. Dodatkowo, nie zawsze u osób cierpiących na cukrzycę typu 1 stwier­dzano wzrost poziomu przeciwciał anty-ICA [103].

Rola mimikry cząsteczkowej w reaktywnym zapaleniu stawów

Reaktywne zapalenie stawów (ReA – reactive arthri­tis) należy do nieropnych zapaleń błony maziowej jedne­go lub kilku stawów [120]. Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ARA) określa je jako zapalenie stawów, któremu towarzyszy zapalenie kręgosłupa (spondyloartro­patia). W literaturze można również spotkać się z terminem seronegatywna spondyloartropatia (SpA – spondyloartropa­tia). Określenie to zawiera bowiem cechy charakterystycz­ne dla tej jednostki chorobowej: seronegatywność ozna­cza brak w surowicy czynnika reumatoidalnego RF (RF – rheumatoid factor), który obecny jest w przypadku reu­matoidalnego zapalenia stawów, z kolei przedrostek spon­dylo – oznacza zajęcie kręgosłupa, a artropatia – wskazuje, że procesem zapalnym objęte zostały również stawy [120].

Zazwyczaj reaktywne zapalenie stawów objawia się ostrym zapaleniem stawów kończyn dolnych. Zdarza się rów­nież, iż wysiękiem zapalnym objęte są również stawy nad­garstkowe lub stawy międzypaliczkowe rąk i stóp [33]. Wymienionym objawom może towarzyszyć ból w okoli­cach krzyżowo-lędźwiowych, podwyższona temperatura nazywana gorączką reumatyczną, a także liczne zmiany pozastawowe m.in.: zapalenie układu moczowo-płciowe­go, zapalenia i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie osierdzia [33,135]. Innym charakterystycznym symptomem ReA jest obrzęk miejsc zmienionych chorobowo, co prowadzi do ograniczenia ich ruchomości. Bardzo często dochodzi również do zajęcia ścięgien oraz pochewek ścięgnistych. Następstwami opi­sanych wyżej procesów są zanik mięśni międzyszkieleto­wych, a także uszkodzenie samego stawu, czego objawem jest dość charakterystycznie zmienione chorobowo palce rąk (ulnaryzacja).

Wprawdzie patogeneza ReA nie została jeszcze poznana, wiadomo jednak, że jest to proces skomplikowany, w któ­rym istotną rolę, podobnie jak w większości schorzeń o cha­rakterze autoimmunologicznym, odgrywają predyspozycje genetyczne [11,33]. Uważa się, że w generowaniu tej cho­roby mają swój udział nawracające infekcje wywoływane przez bakterie z rodzajów: Salmonella, Shigella, Yersinia, czy Chlamydia [20,67]. Zakażenia te przyczyniają się do powstawania stanu zapalnego przewodu pokarmowego, co może prowadzić do wzrostu przepuszczalności błony ślu­zowej jelit, a konsekwencją może być przedostawanie się bakteryjnych antygenów do krwi obwodowej, a następnie ich akumulacja w stawach [20]. Potwierdzeniem tej hipo­tezy mogą być badania przeprowadzone z wykorzystaniem płynu pobranego ze stawów, a także z bioptatem błony ma­ziowej chorych na reaktywne zapalenie stawów, w których identyfikowano obecność niektórych antygenów bakte­ryjnych m.in.: lipopolisacharydów pochodzących z bak­terii: Salmonella enteritidis, Salmonella Typhimurium, Chlamydia trachomatis, Yersinia enterocolitica, a także Yersinia pseudotuberculosis [33,38,111]. Ponadto w po­branych do badań materiałach biologicznych wykrywa­no również DNA oraz mRNA drobnoustrojów z rodza­ju Chlamydia. Wskazuje to zatem na możliwość migracji całych komórek bakteryjnych z miejsca pierwotnej infek­cji do okolic stawowych [59,67].

Jednym z możliwych mechanizmów wynikających z utrzy­mujących się zakażeń bakteryjnych jest generowanie pro­cesów autoimmunologicznych na skutek obecności w ob­rębie stawów artretogennych peptydów (arthritogenic peptide). Peptydy te to antygeny bakteryjne wykazujące molekularne podobieństwo do autoantygenów gospodarza [20,67,96,97]. Mogą być wykorzystywane przez mikroor­ganizmy celem unikania odpowiedzi ze strony układu im­munologicznego, a po wniknięciu i skolonizowaniu tkanek mogą pozostawać w nich przez pewien okres. W przypad­ku reaktywnego zapalenia stawów występuje molekular­ne podobieństwo między fragmentami bakteryjnych białek (artretogenne peptydy) a antygenami zgodności tkankowej gospodarza HLA-B27. Białko to, a właściwie glikoproteina kodowana jest przez gen HLA-B i tworzy łańcuch ciężki (α) cząsteczek MHC klasy I. Antygen ten charakteryzuje się stosunkowo dużą różnorodnością, bowiem może on wystę­pować aż w 25 odmianach (HLA-B*2701- HLA-B*2725) [20]. Cząsteczki HLA-B, podobnie jak inne antygeny na­leżące do klasy MHC I, występują na powierzchni wszyst­kich komórek jądrzastych. Funkcją tego rodzaju cząsteczek w połączeniu z łańcuchem lekkim β, jest wiązanie, a na­stępnie prezentowanie patogennych epitopów (antygeny pochodzące m.in. z wewnątrzkomórkowych patogenów bakteryjnych oraz wirusów) limfocytom cytotoksycznym T CD8⁺ (ryc. 6).

Ryc. 6. Schemat roli bakterii i molekularnej mimikry w reaktywnym zapaleniu stawów; 1 – kolonizacja komórek gospodarza przez artretogenne bakterie, 2 – liza komórek gospodarza, 3 – uwolnienie bakteryjnych antygenów i ich interakcje z komórkami układu immunologicznego, 4 – prezentowanie artretogennych peptydów limfocytom T

Na znaczący udział tego antygenu w reaktywnym zapa­leniu stawów wskazuje m.in. praca Feltkampa z 1995 r., z której wynika, iż częstość występowania ReA u osób po­siadających antygen HLA-B27 jest 5-krotnie wyższa niż w populacji ogólnej [27]. Dodatkowo zaobserwowano rów­nież 10-krotnie większe ryzyko wystąpienia ReA u osób, których krewni cierpieli również na tego rodzaju schorze­nie. Taurog w badaniach na transgenicznych myszach oraz szczurach, wykazał, iż częstość występowania ReA jest bezpośrednio skorelowana z liczbą kopii genu HLA-B27 oraz poziomem jego ekspresji [121].

Jak już wspomniano, rola jaką odgrywa ten antygen w pa­togenezie reaktywnego zapalenia stawów wynika z tego, iż cząsteczki te mogą mieć wspólny region wykazujący homologię z artretogennymi peptydami (ryc. 7). Po zwią­zaniu przez cząsteczki prezentujące antygen HLA-B27 bakteryjnego antygenu, może dochodzić do przerwania to­lerancji, wskutek czego dochodzi do pobudzenia limfocy­tów T. Komórki te, oprócz interakcji z prezentowanymi an­tygenami, mogą również uczestniczyć w oddziaływaniach z endogennymi białkami. Molekularne podobieństwo mię­dzy tymi dwoma białkami w regionach kluczowych, tzn. takich, które biorą udział w oddziaływaniach z komórka­mi układu immunologicznego, może prowadzić do krzy­żowej reaktywności tych komórek zarówno z bakteryjny­mi antygenami jak i z autoantygenem: HLA-B27.

Ryc. 7. Przykłady artretogennych peptydów pochodzenia bakteryjnego zaangażowanych w rozwój reaktywnego zapalenia stawów (wg [96,97,110])

Duże podobieństwo do antygenu HLA-B27 wykazuje re­gion prymazy DNA (aa 211-222) Chlamydia trachomatis. Ramosa i wsp. w warunkach in vivo z wykorzystaniem syn­tetycznych peptydów wykazali, że ten antygen bakteryj­ny jest wiązany przez cząsteczki HLA-B*2705, B*2702, B*2704 w obrębie sekwencji RRFKEGGRGGKY [95]. Dla porównania przeanalizowano również interakcje auto­antygenu (białka B27) z cząsteczkami prezentującymi an­tygen HLA-B27. Uzyskane wyniki jednoznacznie wska­zują, iż endogenna proteina tworzy w obrębie sekwencji RRKSSGGKGGSY (aa 309-320) równie silne kompleksy z HLA-B*2705, B*2702, B*2704, co artretogenne białko pochodzące z Chlamydia trachomatis. Każde z tych białek zawiera bowiem reszty, będące swego rodzaju kotwicami, umożliwiającymi interakcje z cząsteczkami prezentujący­mi antygen. Dodatkowo proteiny te wykazują niezwykle duże podobieństwo konformacyjne, skutkiem czego może być utworzenie kompleksów z receptorami limfocytów T. Epitopami zaangażowanymi w oddziaływania z cząstecz­kami HLA-B27 są tripeptydy: GGR pochodzący z pryma­zy DNA oraz GGK z autoantygenu B27. Wiązanie zatem przez cytotoksyczne komórki układu immunologicznego egzo- i endogennych białek, może skutkować przerwaniem tolerancji na antygen HLA-B27.

Molekularne podobieństwo do fragmentów cząsteczek HLA (aa 72-78) wykazuje również nitrogenaza pochodzą­ca z Klebsiella pneumoniae (aa188-193) [97,105]. Spośród kilku typów cząsteczek HLA największą homologię z bak­teryjną nitrogenazą wykazują cząsteczki HLA-B*2705, HLA-B*2703, HLA-B*2707, HLA-B*2709. Molekularne podobieństwo dotyczy przede wszystkim w obu przypad­kach 6-aminokwasowego peptydu: QTDRED. Zarówno fragment nitrogenazy, jak i fragment białka B27 mają wła­ściwości hydrofilowe, dzięki czemu mogą znajdować się na powierzchni komórki, zapewniając tym samym kontakt z układem immunologicznym gospodarza. Badania prze­prowadzone przez Schwimmbecka i wsp. [105] z wykorzy­staniem surowicy pochodzącej od osób z SpA, wskazują na obecność przeciwciał reaktywnych wobec fragmentu B27. Bardzo prawdopodobna jest zatem sytuacja, w któ­rej wytworzone przez układ odpornościowy gospoda­rza przeciwciała, w odpowiedzi na infekcje spowodowa­ne K. pneumoniae, reagują krzyżowo z nitrogenazą oraz HLA-B27 prowadząc tym samym do autoagresji [105].

Podobne homologie wykazano ponadto w strukturze pierw­szorzędowej antygenu HLA-B27 i peptydów artretogennych szczepów Shigella flexneri [34,98,110,135]. Molekularna mimikra dotyczy głównie 5-aminokwasowej sekwencji, będącej fragmentem białka kodowanego przez 2000 kDa plazmid pHS-2. Sam fakt istnienia homologii między biał­kami S. flexneri a antygenem HLA-B27, nie pozwolił jed­nak na dokładne poznanie roli bakteryjnych białek w pa­togenezie w ReA [118].

Mimo iż teoria artretogennego peptydu wyjaśnia udział in­fekcji bakteryjnych w rozwoju ReA, to nie tłumaczy ona jednak wybiórczego umiejscowienia zmian chorobowych. Cząsteczka HLA-B27 obecna jest na wszystkich komór­kach jądrzastych, a więc procesy chorobowe nie powin­ny ograniczać się zazwyczaj do zmian w obrębie kończyn dolnych lub stawów nadgarstkowych czy też międzypa­liczkowych [120].

Oprócz artretogennych peptydów ważną rolę w generowa­niu odczynu zapalnego w reaktywnym zapaleniu stawów odgrywa również lipopolisachyryd (LPS). Ta bakteryjna endotoksyna zaliczana jest do grona tzw. superantygenów (tzn. ma zdolność pobudzania wielu klonów limfocytów). Lipopolisacharydy, jak wszystkie inne antygeny bakteryj­ne, podczas zakażeń mogą być uwalniane do krwi obwodo­wej. Następnie może dochodzić do akumulacji tych cząste­czek w stawach, gdzie mogą przebywać nawet do 4 lat od chwili wystąpienia pierwotnej infekcji [20]. Zgromadzone w obrębie stawów, pod wpływem różnorodnych czynni­ków (m.in. molekularna mimikra), mogą być rozpozna­wane przez cząsteczki CD4 receptorów Toll-podobnych. Efektem utworzenie się kompleksu: LPS-CD4 jest pobu­dzanie komórek układu immunologicznego do wydzielania m.in.: interleukin (IL-1, IL-6, IL-8) oraz TNF-α. Związki te mogą następnie pobudzać chondrocyty do wytwarzania czynników chemotaktycznych (m.in.: IL-8, GROα, MCP-1), a także do wzmożonej ekspresji wiążących je receptorów. Nastepstwem tego jest napływ do błony maziowej stawów limfocytów T CD4⁺, a także degradacja chrząstki stawu po­przez uwolnienie z komórek metaloproteinazy 3. Ponadto indukowana jest synteza tlenku azotu oraz zahamowana zo­staje synteza proteoglikanów [20,110]. Wynikiem opisanej wyżej kaskady zdarzeń jest postępująca degradacja macie­rzy komórkowej, a efektem końcowym uszkodzenie stawu.

Wpływ mimikry cząsteczkowej na rozwój stwardnienia rozsianego

Stwardnienie rozsiane (MS – multiple sclerosis) jest prze­wlekłą chorobą zapalną centralnego układu nerwowego, związaną z uszkodzeniem osłon mielinowych aksonów, a także komórek glejowych, odpowiedzialnych za wytwa­rzanie mieliny. Rozwój tej choroby jest związany z auto­immunologiczną dysfunkcją limfocytów i makrofagów, które w połączeniu z przeciwciałami i składnikami kom­plementu niszczą osłony komórek nerwowych. U więk­szości pacjentów choroba ta przejawia się nasilającymi i ustępującymi objawami, objawiającymi się najczęściej trudnościami w poruszaniu i koordynacji, a także zabu­rzeniami widzenia, czucia i ogólnym zmęczeniem organi­zmu. Jak dotąd etiologia tej choroby nie została do końca poznana. Przypuszcza się, że na jej rozwój ma wpływ wie­le elementów, a zwłaszcza czynników genetycznych i śro­dowiskowych [72]. Jednym z dowodów na to, że czynniki genetyczne mają wpływ na rozwój tego schorzenia są ba­dania przeprowadzone na bliźniętach jednojajowych, u któ­rych prawdopodobieństwo wystąpienia objawów chorobo­wych sięga aż 20-30%, podczas gdy u bliźniąt dwujajowych wynosi ono zaledwie 4% [4]. Jednak wieloletnie badania prowadzone na modelach zwierzęcych i badania in vitro z wykorzystaniem materiału pochodzącego od chorych na MS potwierdzają hipotezy, że w rozwoju tej choroby mają znaczenie czynniki infekcyjne. Badania ostatnich lat wska­zują na zjawisko mimikry molekularnej jako najbardziej prawdopodobną przyczynę występowania stwardnienia rozsianego. Stwierdzono, że przebyte infekcje bakteryj­ne i wirusowe mogą wywołać odpowiedź immunologicz­ną skierowaną przeciwko antygenom własnym mieliny. Podstawowe znaczenie w rozwoju MS może zatem pełnić odpowiedź immunologiczna, wzbudzana przeciwko anty­genom bakteryjnym lub wirusowym, które wykazują duży stopień podobieństwa do antygenów wchodzących w skład mieliny. Za tym, że przebyte zakażenia bakteryjne i wiru­sowe mają wpływ na rozwój stwardnienia rozsianego prze­mawia również to, że schorzenie to występuje znacznie częściej w pewnych grupach etnicznych i jest ściśle zwią­zane z mikroorganizmami, występującymi w określonych regionach geograficznych [31].

Mimo że aż 70-80% osłony aksonu zbudowane jest z lipi­dów, to właśnie białka stanowiące zaledwie 20-30% osło­ny, są brane pod uwagę jako potencjalne tarcze odpowie­dzi autoimmunologicznej. Najnowsze badania wskazują, że najprawdopodobniej białka mieliny są celem autoagre­sji układu odpornościowego [15].

Do badań patofizjologii stwardnienia rozsianego oraz określenia czynników etiologicznych odpowiedzialnych za rozwój tego schorzenia, wykorzystano model ekspe­rymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu u zwierząt (EAE – experimental autoimmune encephalo­myelitis). EAE jest ostrym lub przewlekłym, nawracają­cym zapaleniem powodującym demielinizację w wyniku odpowiedzi autoimmunologicznej. Odpowiedź ta jest wy­woływana poprzez immunizację zwierząt laboratoryjnych (najczęściej myszy, szczurów, świnek morskich, królików, małp) białkami bakteryjnymi/wirusowymi lub ich frag­mentami, które wykazują podobieństwo do białek wcho­dzących w skład mieliny. Najczęściej wykorzystywany­mi białkami w rozwoju EAE są: zasadowe białko mieliny (MBP – myelin basic protein), lipofilina (PLP – proteolipid protein), glikoproteina oligodendrocytów (MOG – myelin oligodendrocyte glycoprotein), białko zasocjowane z mie­liną (MAG – myelin-associated protein), które razem sta­nowią około 80% wszystkich białek mieliny i odgrywają ważną rolę w rozwoju odpowiedzi autoimmunologicznej (ryc. 8) [36,53,124].

Ryc. 8. Schemat lokalizacji głównych białek wchodzących w skład mieliny; MAG – białko usytuowane po wewnętrznej stronie mieliny, sąsiadujące bezpośrednio z aksonem, MBP – białko znajdujące się w cytoplazmie, PLP – białko śródmembranowe, MOG – białko usytuowane po zewnętrznej stronie mieliny

Rozwój stwardnienia rozsianego jest najczęściej rozważa­ny w kontekście mechanizmów odpornościowych, w któ­rych biorą udział zarówno limfocyty B, jak i limfocyty T. Immunopatogeneza MS jest najczęściej łączona z silną odpowiedzią limfocytów B w obrębie centralnego układu nerwowego, która objawia się podwyższeniem stężenia ko­mórek jednojądrzastych w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz miana przeciwciał w oponach mózgowych, które są odpowiedzialne za demielinizację. Zjawisku temu towa­rzyszy akumulacja limfocytów T CD4⁺ i CD8⁺ oraz komó­rek glejowych wykazujących ekspresję cząsteczek MHC klasy II, a także nadmierne wytwarzanie pro- i antyzapal­nych cytokin, włączając w to IFN-γ i IL-6 (odpowiedź typu Th1), IL-4 i IL-10 (odpowiedź typu Th2) oraz TGF-β (od­powiedź typu Th3) i wiele innych [113].

W badaniach związanych z poszukiwaniem czynników etiologicznych stwardnienia rozsianego brane są pod uwa­gę zakażenia bakteryjne i wirusowe, lecz jak dotąd nie udało się jednoznacznie ustalić, który z patogenów może mieć kluczowe znaczenie w rozwoju tego schorzenia. Uważa się, że wpływ na zapoczątkowanie rozwoju MS mogą mieć zakażenia wirusami: opryszczki, cytomegalii, odry, świnki, różyczki i Epsteina-Barr [7]. Udział w roz­woju MS przypisuje się również zakażeniom bakteryjnym, w których uczestniczą: Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi czy mikoplazmy [81] oraz Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter [49].

Hughes i wsp. wykazali, że podobieństwo białek występują­cych u niektórych szczepów Acinetobacter i Pseudomonas aeruginosa może mieć znaczenie w rozwoju odpowie­dzi autoimmunologicznej przeciwko białku MBP mie­liny [49]. W surowicach pacjentów z rozpoznanym MS stwierdzono znacznie wyższe poziomy przeciwciał kla­sy IgA, IgM i IgG, skierowanych przeciwko antygenom powierzchniowym bakterii z rodzaju Acinetobacter i ga­tunku Pseudomonas aeruginosa, niż w surowicach ludzi zdrowych. Analiza sekwencji aminokwasowej zasadowego białka mieliny i białek pochodzących z tych mikroorgani­zmów pozwoliła także na zidentyfikowanie białek bakte­ryjnych, które najprawdopodobniej uczestniczą we wzbu­dzaniu odpowiedzi autoimmunologicznej [49]. Sekwencja białka MBP_114-119 – SRFSWG wykazała wysoki stopień po­dobieństwa do sekwencji aminokwasowej dekarboksylazy 4-karboksy-mukonolaktonowej (4-CMLD_42-48) – SRFAWG z Acinetobacter oraz dekarboksylazy γ-karboksy-mukono­laktonowej (γ-CMLD42-48) – TRHAWG z P. aeruginosa. Wykazano także, że sekwencję białka MOG_90-95 – LYRNGK charakteryzuje duże podobieństwo do podjednostki A trans­ferazy 3-okso-adepinianowej CoA z Acinetobacter (3-OACA_50-55) – LYRAGK (tab. 5).

Tabela 5. Podobieństwo sekwencji peptydów, pochodzących z białek mieliny myszy/człowieka i białek bakterii należących do rodzaju Acinetobacter lub gatunku Pseudomonas aeruginosa, które mogą mieć znaczenie w rozwoju stwardnienia rozsianego [50]

Stwierdzono również reaktywność peptydów, zawierających wyżej wymienione sekwencje, z przeciwciałami klas IgA, IgM i IgG obecnymi w surowicy chorych na MS oraz w su­rowicach myszy immunizowanych peptydami (MBP_114-119, 4-CMLD_42-48, γ-CMLD_42-48, MOG_90-95, 3-OACA_50-55), a tak­że indukcję rozwoju EAE u myszy immunizowanych pep­tydem MOG_90-95.

To, że sekwencje białek MBP i MOG, stanowiące epitopy rozpoznawane przez przeciwciała obecne zarówno u cho­rych na stwardnienie rozsiane jak i u myszy są identycz­ne, wskazuje, że ekspozycja białek bakteryjnych zawierają­cych te epitopy może wywoływać MS u ludzi, w podobny sposób jak się to dzieje po immunizacji zwierząt białkiem MOG_90-95 w badaniach modelowych. Niemniej jednak na­leży zauważyć, że po immunizacji peptydami MBP_114-119, 4-CMLD_42-48, γ-CMLD_42-48, 3-OACA_50-55, nie zaobserwo­wano u myszy rozwoju EAE. Z tego też względu, udział zakażeń wywoływanych przez bakterie Acinetobacter i P. aeruginosa z wykorzystaniem mechanizmów mimi­kry molekularnej w indukcji MS, wymaga jeszcze dal­szych analiz [50].

O roli białek Acinetobacter wykazujących podobieństwo do MBP w rozwoju stwardnienia rozsianego u innej gru­py etnicznej, mogą także świadczyć badania Ebringera i wsp., którzy oznaczali w surowicach badanej grupy pa­cjentów z MS znacznie wyższe miano przeciwciał anty­-Acinetobacter oraz anty-MBP, niż w surowicach zdro­wych osobników [23].

Jednym z najczęściej opisywanych mikroorganizmów, któ­rych udział w rozwoju stwardnienia rozsianego jest roz­patrywany są bakterie z gatunku Chlamydia pneumoniae. W płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z MS wyka­zano zarówno obecność DNA tego gatunku bakterii, jak i przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko jej anty­genom. Obecność DNA bakterii stwierdzono u 64% pa­cjentów z MS, podczas gdy jego występowanie wykazano jedynie u 11% pacjentów z innymi dolegliwościami neu­rologicznymi (grupa kontrolna). Ponadto obecność prze­ciwciał IgG skierowanych przeciw antygenom Chlamydia wykazano u 86% chorych z rozpoznanym stwardnieniem rozsianym [117].

Wśród wielu prac, które zwracają uwagę na udział bakterii z tego gatunku w stwardnieniu rozsianym, są również takie, które kwestionują rolę tej bakterii w rozwoju MS. W wie­lu przypadkach detekcja bakterii Chlamydia pneumoniae w organizmach zdrowych i chorych na MS wykazywa­ła podobny poziom u obu grup i nie pozwalała na jedno­znaczne określenie ich roli w autoimmunizacji prowadzą­cej do rozwoju tego schorzenia [13,58,80].

Badania przeprowadzone na zwierzętach z wykorzystaniem dobrze znanego w badaniu etiologii MS modelu szczurów Lewis (LEW) pozwoliły na wyznaczenie potencjalnych pep­tydów sekwencji białka Cpn0483 z Chlamydia pneumoniae w rozwoju EAE. W badaniach porównano wpływ peptydów: YGSLPQKSQRTQDENPV (MBP_68-86 zasadowego białka mieliny szczura LEW) i RFPNHYGCLLPRNPRTEDQN (C-końcowy fragment Cpn0483 – białka o nieznanej funkcji wyizolowanego z Chlamydia pneumoniae). Mimo relatyw­nie małej homologii w sekwencji obu peptydów wykazano, że mają one podobny wpływ na rozwój EAE u szczurów. Immunizacja zwierząt taką samą dawką obu peptydów skutkowała rozwojem EAE u szczurów w ciągu 12 dni po immunizacji. Zauważono także, że w obu przypadkach ob­jawy chorobowe ustępowały po upływie 14-16 dni od im­munizacji. Przypuszcza się, że w rozwoju EAE udział bie­rze zaledwie 7 z 20 aminokwasów (YGxLxxxxxRTxDxN) wchodzących w skład sekwencji peptydu białka Cpn0483, które tworzą epitop konformacyjny, podobny struktural­nie do tego występującego w peptydzie MBP_68-86. Peptyd ten w połączeniu z cząsteczką MHC klasy II oddziałuje na swoiste receptory limfocytów T (TCR – T-cell recep­tor) i powoduje różnicowanie się limfocytów T w kierun­ku prozapalnej odpowiedzi komórkowej typu Th1 [69].

Przeprowadzona metaanaliza, dotycząca wpływu bakte­rii Chlamydia pneumoniae (Cpn) na rozwój stwardnienia rozsianego, obejmowała 76 artykułów opublikowanych w latach 1966-2004. Analiza ta uwzględniała porówna­nie obecności bakterii (Cpn) u chorych na MS, u pacjen­tów cierpiących na inne schorzenia neurologiczne, a także u zdrowych osobników. Klasyfikacja materiału biolo­gicznego odbywała się w oparciu o metody PCR, a także z zastosowaniem wielu metod serologicznych (ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay; MIF – microimmu­nofluorescent test; IFA – indirect fluorescent antibody test; WB – Western blotting) pozwalających na oznaczenie po­ziomu przeciwciał anty-Cpn w płynie mózgowo-rdzenio­wym, surowicach i oponach mózgowych. Analizie poddano 1332 pacjentów ze zdiagnozowanym stwardnieniem rozsia­nym oraz 1464 pacjentów grupy kontrolnej. Wykazano, że u chorych na MS występował dużo wyższy poziom DNA Chlamydia pneumoniae w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz poziom przeciwciał anty-Cpn w oponach mózgowych niż u osób cierpiących na inne schorzenia neurologiczne. Analiza ta jednak nie wykazała podwyższonego poziomu przeciwciał wytwarzanych w surowicy oraz płynie mó­zgowo-rdzeniowym, nawet w stosunku do poziomu ozna­czonego u osób zdrowych [6]. Analiza ta jedynie w pew­nym stopniu pozwala na sformułowanie stwierdzenia, że obecność Chlamydia pneumoniae w organizmie człowie­ka może mieć związek z rozwojem stwardnienia rozsia­nego. Niemniej jednak nie pozwala ona na jednoznaczne określenie roli i mechanizmu w jaki zaangażowana jest ta bakteria podczas rozwoju MS.

Jednym z czynników branych również pod uwagę w przypad­ku rozwoju MS jest Haemophilus influenzae. Przypuszcza się, że w rozwoju stwardnienia rozsianego uczestniczą me­chanizmy mimikry molekularnej między peptydem proteazy IV (HI_574-586: EQLVKWLGLPAPI) tej bakterii, a fragmen­tem białka lipofiliny (PLP_139-151: HSLGKWLGHPDKF), wchodzącego w skład osłony mielinowej. Epitop białka bakteryjnego ma 6 identycznych reszt aminokwasowych z peptydem PLP_139-151. Mechanizm działania peptydu po­chodzącego z sekwencji białka Haemophilus influenzae we wzbudzaniu odpowiedzi autoimmunologicznej prze­ciwko białku PLP mieliny został zbadany dzięki wykorzy­staniu narzędzi inżynierii genetycznej i modelu mysiego. W tym celu fragment białka bakteryjnego został wklono­wany do genomu wirusa Theilera (TMEV – Theiler’s mu­rine encephalomyelitis virus). W badaniach modelowych na myszach SJL wykazano, że immunizacja tak zmodyfi­kowanym wirusem prowadzi do proliferacji limfocytów T CD4⁺ i rozwoju odpowiedzi Th1, a następnie do wywołania EAE u tych zwierząt. Stwierdzono ponadto, że immuniza­cja myszy SJL peptydem PLP_139-151 podanym z kompletnym adiuwantem Freunda nie wzbudza odpowiedzi limfocy­tów T CD4⁺, a tym samym nie wywołuje objawów choro­bowych. Natomiast wcześniejsza infekcja wirusem i im­munizacja peptydem HI_574-586 prowadziła do rozwoju EAE u zwierząt. To niezwykle ważne spostrzeżenie może świad­czyć o tym, że rozwój MS wskutek występowania zjawiska mimikry molekularnej, może wymagać jednoczesnej, wi­rusowej aktywacji mechanizmów nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Wyniki tych prac mogą również suge­rować, że w patogenezę rozwoju stwardnienia rozsianego, poza mechanizmami mimikry molekularnej, prowadzącej do wzbudzenia limfocytów T, zdolnych do krzyżowej reak­tywności z białkami mieliny mogą być zaangażowane rów­nież inne czynniki, takie jak np. reinfekcje wirusowe w póź­niejszych etapach życia mogące prowadzić do pobudzenia autoreaktywnych limfocytów T. Opisany wyżej mechanizm rozwoju choroby o podłożu autoimmunologicznym z wyko­rzystaniem TMEV jako kostymulatora, został nazwany zja­wiskiem mimikry molekularnej indukowanej wirusem [21].

Mimikra molekularna może pełnić ważną rolę w rozwoju MS również w przypadku zakażeń wirusowych. Wykazano, że w oligodendrocytach chorych na stwardnienie rozsia­ne dochodzi do ekspresji białek wirusa opryszczki typu 6 (HHV-6 – human herpesvirus-6). Ekspresji tych białek nie wykazano w przypadku badań prowadzonych w gru­pie kontrolnej [16].

Soldan i wsp. wykazali u chorych z MS wyższy poziom przeciwciał anty-HHV-6 oraz obecność wolnego DNA wi­rusowego w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym [115].

Jednak, mimo że część opublikowanych danych wyklucza możliwość indukcji MS jako skutek występowania mimi­kry molekularnej antygenów organizmu człowieka i tego wirusa [26,74], to jednak interesującym wydaje się to, że 7 reszt aminokwasowych antygenu U24 wirusa HHV-6 (U24_1-13 -MDRPRTPPPSYSE) wykazuje homologię do białka MBP mieliny (MBP_93-105 -IVTPRTPPPSQGK). Badania in vitro przeprowadzone przez Tejada-Simon i wsp. wykazały, że homologia ta wpływa na uczulenie autoreaktywnych limfocytów T indukowanych peptydem wirusowym (U24_1-13), które zaczynają krzyżowo reagować z zasadowym białkiem mieliny (MBP) [122]. Autorzy ci stwierdzili, że chorzy na stwardnienie rozsiane wykazują dużo większy poziom limfocytów T rozpoznających se­kwencje peptydów U24_1-13 i MBP_93-105, mogących mieć podstawowe znaczenie w rozwoju choroby. Co więcej, za­równo chorzy na MS jak i zdrowi wykazują podobny po­ziom limfocytów T rozpoznających całą cząsteczkę białka MBP, co dodatkowo potwierdza hipotezę udziału homolo­gicznych peptydów wirusowych w rozwoju tego schorze­nia. Ponad 50% limfocytów T pochodzących od chorych na MS, które były aktywowane peptydem U24_1-13 wykazywa­ło reaktywność krzyżową z peptydem MBP_93-105. Podobne eksperymenty przeprowadzone na kontrolnych limfocytach T pochodzących od osób zdrowych również wykazały re­aktywność krzyżową, ale była ona na znacznie niższym poziomie. Rezultaty te sugerują, że frakcja limfocytów T, zdolna do rozpoznawania sekwencji MBP_93-105 może ule­gać proliferacji pod wpływem aktywacji homologicznym peptydem U24_1-13 pochodzącym z organizmu wirusa [122].

Równowaga w układzie immunologicznym, zapewniają­ca eliminację szkodliwych patogenów, a jednocześnie po­zwalająca na utrzymanie odpowiedniego stanu tolerancji wobec antygenów własnych, jest niezwykle ważnym za­gadnieniem, niezbędnym do prawidłowego funkcjonowa­nia zdrowego organizmu. Mikroflora jelitowa, zasiedlająca ludzki przewód pokarmowy pełni nadrzędną rolę w utrzy­maniu prawidłowej homeostazy immunologicznej. Flora jelitowa, w skład której wchodzą mikroorganizmy komen­salne i probiotyczne, pełni pierwszorzędną rolę w utrzyma­niu właściwego środowiska w przewodzie pokarmowym, a także zapobiega ekspansji patogenów w organizmie [37]. Niemniej jednak badania przeprowadzone w ostatnich la­tach wykazały, że obecność pożytecznej mikroflory w or­ganizmie człowieka, jest czynnikiem niezbędnym do sty­mulacji układu immunologicznego prowadzącej do rozwoju stwardnienia rozsianego [9]. W badaniach tych wykorzysta­no model transgenicznych myszy SJL/J, wykazujący nadekspresję limfocytów T CD4⁺ i ich receptorów (TCR) roz­poznających peptyd 92-106 glikoproteiny oligodendrocytów (MOG_92-106). Transgeniczne limfocyty T CD4+ wraz z lim­focytami B wytwarzającymi autoprzeciwciała anty-MOG prowadzą do spontanicznego rozwoju EAE u tych myszy. Eksperymenty prowadzone na myszach SJL/J były prowa­dzone w różnych warunkach – w środowisku wolnym od organizmów patogennych (SPF – specific pathogen-free) oraz w warunkach całkowicie jałowych (GF – Germ Free). Wykazano, że u zwierząt hodowanych w warunkach SPF rozwój EAE nastąpił w przeciągu 3-8 miesięcy. Myszy, któ­re przez cały czas utrzymywano w sterylnych warunkach nie wykazały żadnych objawów chorobowych. Co więcej wykazano, że u myszy, które utrzymywano w warunkach GF przez 6-12 tygodni, nastąpił spontaniczny rozwój EAE po ich rekolonizacji komensalną mikroflorą. Badania prze­prowadzone przez tę grupę wykazały także, że aktywna im­munizacja myszy SJL/J rekombinowanym białkiem MOG, podanym z kompletnym adiuwantem Freunda powoduje roz­wój EAE zarówno u myszy GF, jak i SPF. Ponadto u obu grup zwierząt wykryto podobny poziom przeciwciał anty­-MOG. Wyniki tych eksperymentów wskazują, że w roz­woju stwardnienia rozsianego udział mają nie tylko antyge­ny wykazujące duże podobieństwo do struktur tworzących osłony mielinowe aksonów, ale również wiele czynników kostymulujących odpowiedź immunologiczną [9].

PIŚMIENNICTWO

[1] Agmon-Levin N., Blank M., Paz Z., Shoenfeld Y.: Molecular mimicry in systemic lupus erythematosus. Lupus, 2009; 18: 1181-1185
[PubMed]  

[2] Ahn J.H., Jang W.J., Hayward G.S.: The human cytomegalovirus IE2 and UL112-113 proteins accumulate in viral DNA replication compartments that initiate from the periphery of promyelocytic leukemia protein-associated nuclear bodies (PODs or ND10). J. Virol., 1999; 73: 10458-10471
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Akeno N., Blackard J.T., Tomer Y.: HCV E2 protein binds directly to thyroid cells and induces IL-8 production: a new mechanism for HCV induced thyroid autoimmunity. J. Autoimmun., 2008; 31: 339-344
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Al-Omaishi J., Bashir R., Gendelman H.E.: The cellular immunology of multiple sclerosis. J. Leukoc. Biol., 1999; 65: 444-452
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[5] Baekkeskov S., Aanstoot H.J., Christgau S., Reetz A., Solimena M., Cascalho M., Folli F., Richter-Olesen H., De Camilli P.: Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature, 1990; 347: 151-156
[PubMed]  

[6] Bagos P.G., Nikolopoulos G., Ioannidis A.: Chlamydia pneumoniae infection and the risk of multiple sclerosis: a meta-analysis. Mult. Scler., 2006; 12: 397-411
[PubMed]  

[7] Barten L.J., Allington D.R., Procacci K.A., Rivey M.P.: New approaches in the management of multiple sclerosis. Drug Des. Devel. Ther., 2010; 4: 343-366
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[8] Beppu H., Winter W.E., Atkinson M.A., Maclaren N.K., Fujita K., Takahashi H.: Bovine albumin antibodies in NOD mice. Diabetes Res., 1987; 6: 67-69
[PubMed]  

[9] Berer K., Mues M., Koutrolos M., Rasbi Z.A., Boziki M., Johner C., Wekerle H., Krishnamoorthy G.: Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature, 2011; 479: 538-541

[10] Bertsias G.K., Salmon J.E., Boumpas D.T.: Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 1603-1611
[PubMed]  

[11] Biernat-Kałuża E.: Reaktywne zapalenie stawów jako interdyscyplinarny problem medyczny. Carol. Med. Center, 2001; 3: 222-230

[12] Blomqvist M., Juhela S., Erkkila S., Korhonen S., Simell T., Kupila A., Vaarala O., Simell O., Knip M., Ilonen J.: Rotavirus infections and development of diabetes-associated autoantibodies during the first 2 years of life. Clin. Exp. Immunol., 2002; 128: 511-515
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Buljevac D., Verkooyen R.P., Jacobs B.C., Hop W., van der Zwaan L.A., van Doorn P.A., Hintzen R.Q.: Chlamydia pneumoniae and the risk for exacerbation in multiple sclerosis patients. Ann. Neurol., 2003; 54: 828-831
[PubMed]  

[14] Cavallo M.G., Fava D., Monetini L., Barone F., Pozzilli P.: Cell-mediated immune response to β casein in recent-onset insulin-dependent diabetes: implications for disease pathogenesis. Lancet, 1996; 348: 926-928
[PubMed]  

[15] Cermenati G., Abbiati F., Cermenati S., Brioschi E., Volonterio A., Cavaletti G., Saez E., De Fabiani E., Crestani M., Garcia-Segura L.M., Melcangi R.C., Caruso D., Mitro N.: Diabetes-induced myelin abnormalities are associated with an altered lipid pattern: protective effects of LXR activation. J. Lipid Res., 2012; 53: 300-310
[PubMed]  

[16] Challoner P.B., Smith K.T., Parker J.D., MacLeod D.L., Coulter S.N., Rose T.M., Schultz E.R., Bennett J.L., Garber R.L., Chang M., Schad P.A., Stewart P.M., Nowinski R.C., Brown J.P., Burmer G.C.: Plaque-associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995; 92: 7440-7444
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[17] Chen J.Z., Settembre E.C., Aoki S.T., Zhang X., Bellamy A.R., Dormitzer P.R., Harrison S.C., Grigorieff N.: Molecular interactions in rotavirus assembly and uncoating seen by high-resolution cryo-EM. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 10644-10648
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Cheung R., Karjalainen J., Vandermeulen J., Singal D.P., Dosch H.M.: T cells from children with IDDM are sensitized to bovine serum albumin. Scand. J. Immunol., 1994; 40: 623-628
[PubMed]  

[19] Christen U., von Herrath M.G.: Initiation of autoimmunity. Curr. Opin. Immunol., 2004; 16: 759-767
[PubMed]  

[20] Colmegna I., Cuchacovich R., Espinoza L.R.: HLA-B27-associated reactive arthritis: pathogenetic and clinical considerations. Clin. Microbiol. Rev., 2004; 17: 348-369
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Croxford J.L., Anger H.A., Miller S.D.: Viral delivery of an epitope from Haemophilus influenzae induces central nervous system autoimmune disease by molecular mimicry. J. Immunol., 2005; 174: 907-917
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Cusick M.F., Libbey J.E., Fujinami R.S.: Molecular mimicry as a mechanism of autoimmune disease. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2012; 42: 102-111
[PubMed]  

[23] Ebringer A., Rashid T., Wilson C., Tiwana H., Green A.J., Thompson E.J., Chamoun V., Croker J.R., Binder A.: Multiple sclerosis, sporadic Creutzfeldt-Jakob disease and bovine spongiform encephalopathy: are they autoimmune diseases evoked by Acinetobacter microbes showing molecular mimicry to brain antigens? J. Nutr. Environ. Med., 2004; 14: 293-302
[Abstract]  

[24] Ebringer A., Wilson C.: HLA molecules, bacteria and autoimmunity. J. Med. Microbiol., 2000; 49: 305-311
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[25] Eisenbarth G.S.: Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N. Engl. J. Med., 1986; 314: 1360-1368
[PubMed]  

[26] Enbom M., Wang F.Z., Fredrikson S., Martin C., Dahl H., Linde A.: Similar humoral and cellular immunological reactivities to human herpesvirus 6 in patients with multiple sclerosis and controls. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1999; 6: 545-549
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Feltkamp T.E.: Factors involved in the pathogenesis of HLA-B27 associated arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1995; 24 (Suppl. 101): 213-217
[PubMed]  

[28] Fenalti G., Law R.H., Buckle A.M., Langendorf C., Tuck K., Rosado C.J., Faux N.G., Mahmood K., Hampe C.S., Banga J.P., Wilce M., Schmidberger J., Rossjohn J., El-Kabbani O., Pike R.N., Smith A.I., Mackay I.R., Rowley M.J., Whisstock J.C.: GABA production by glutamic acid decarboxylase is regulated by a dynamic catalytic loop. Nat. Struct. Mol. Biol., 2007; 14: 280-286
[PubMed]  

[29] Fielder M., Pirt S.J., Tarpey I., Wilson C., Cunningham P., Ettelaie C., Binder A., Bansal S., Ebringer A.: Molecular mimicry and ankylosing spondylitis: possible role of a novel sequence in pullulanase of Klebsiella pneumoniae. FEBS Lett., 1995; 369: 243-248
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Fu J., Jiang Y., Liang L., Zhu H.: Risk factors of primary thyroid dysfunction in early infants born to mothers with autoimmune thyroid disease. Acta Paediatr., 2005; 94: 1043-1048
[PubMed]  

[31] Fujinami R.S., Oldstone M.B.: Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: mechanism for autoimmunity. Science, 1985; 230: 1043- 1045
[PubMed]  

[32] Futoma-Kołoch B., Bugla-Płoskońska G.: Efektywność bakteriobójczego działania surowicy wynikająca z obecności układu dopełniacza i lizozymu wobec bakterii, które unikają odpowiedzi immunologicznej organizmu. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 471-484
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Garwolińska H.: Reaktywne zapalenie stawów – diagnostyka i obraz kliniczny. Alergia Astma Immunol., 1999; 4: 114-115
[Full Text PDF]  

[34] Gaston J.S.: Shigella induced reactive arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2005; 64: 517-518
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Glerum M., Robinson B.H., Martin J.M.: Could bovine serum albumin be the initiating antigen ultimately responsible for the development of insulin dependent diabetes mellitus? Diabetes Res., 1989; 10: 103-107
[PubMed]  

[36] Gold R., Linington C., Lassmann H.: Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research. Brain, 2006; 129: 1953-1971
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Górska S., Jarząb A., Gamian A.: Bakterie probiotyczne w przewodzie pokarmowym człowieka jako czynnik stymulujący układ odpornościowy. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 653-667
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Granfors K.: Measurement of immunoglobulin M (IgM), IgG, and IgA antibodies against Yersinia enterocolitica by enzyme-linked immunosorbent assay: persistence of serum antibodies during disease. J. Clin. Microbiol., 1979; 9: 336-341
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[39] Grus F.H., Joachim S.C., Hoffmann E.M., Pfeiffer N.: Complex autoantibody repertoires in patients with glaucoma. Mol. Vis., 2004; 10: 132-137
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Guilherme L., Kalil J.: Rheumatic fever: the T cell response leading to autoimmune aggression in the heart. Autoimmun. Rev., 2002; 1: 261-266
[PubMed]  

[41] Harrison L.C., Honeyman M.C.: Cow’s milk and type 1 diabetes: the real debate is about mucosal immune function. Diabetes, 1999; 48: 1501-1507
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[42] Hiemstra H.S., Schloot N.C., van Veelen P.A., Willemen S.J., Franken K.L., van Rood J.J., de Vries R.R., Chaudhuri A., Behan P.O., Drijfhout J.W., Roep B.O.: Cytomegalovirus in autoimmunity: T cell crossreactivity to viral antigen and autoantigen glutamic acid decarboxylase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 3988-3991
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Hirata D., Hirai I., Iwamoto M., Yoshio T., Takeda A., Masuyama J.I., Mimori A., Kano S., Minota S.: Preferential binding with Escherichia coli hsp60 of antibodies prevalent in sera from patients with rheumatoid arthritis. Clin. Immunol. Immunopathol., 1997; 82: 141-148
[PubMed]  

[44] Hoff J.M., Daltveit A.K., Gilhus N.E.: Myasthenia gravis: consequences for pregnancy, delivery, and the newborn. Neurology, 2003; 61: 1362-1366
[PubMed]  

[45] Honeyman M.C., Coulson B.S., Stone N.L., Gellert S.A., Goldwater P.N., Steele C.E., Couper J.J., Tait B.D., Colman P.G., Harrison L.C.: Association between rotavirus infection and pancreatic islet autoimmunity in children at risk of developing type 1 diabetes. Diabetes, 2000; 49: 1319-1324
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[46] Honeyman M.C., Stone N.L., Falk B.A., Nepom G., Harrison L.C.: Evidence for molecular mimicry between human T cell epitopes in rotavirus and pancreatic islet autoantigens. J. Immunol., 2010; 184: 2204-2210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Honeyman M.C., Stone N.L., Harrison L.C.: T-cell epitopes in type 1 diabetes autoantigen tyrosine phosphatase IA-2: potential for mimicry with rotavirus and other environmental agents. Mol. Med., 1998; 4: 231-239
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[48] Huber A., Menconi F., Corathers S., Jacobson E.M., Tomer Y.: Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocr. Rev., 2008; 29: 697-725
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Hughes L.E., Bonell S., Natt R.S., Wilson C., Tiwana H., Ebringer A., Cunningham P., Chamoun V., Thompson E.J., Croker J., Vowles J.: Antibody responses to Acinetobacter spp. and Pseudomonas aeruginosa in multiple sclerosis: prospects for diagnosis using the myelin-acinetobacter-neurofilament antibody index. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2001; 8: 1181-1188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Hughes L.E., Smith P.A., Bonell S., Natt R.S., Wilson C., Rashid T., Amor S., Thompson E.J., Croker J., Ebringer A.: Cross-reactivity between related sequences found in Acinetobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, myelin basic protein and myelin oligodendrocyte glycoprotein in multiple sclerosis. J. Neuroimmunol., 2003; 144: 105-115
[PubMed]  

[51] Hummel M., Füchtenbusch M., Schenker M., Ziegler A.G.: No major association of breast-feeding, vaccinations, and childhood viral diseases with early islet autoimmunity in the German BABYDIAB Study. Diabetes Care, 2000; 23: 969-974
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[52] Im S.H., Barchan D., Feferman T., Raveh L., Souroujon M.C., Fuchs S.: Protective molecular mimicry in experimental myasthenia gravis. J. Neuroimmunol., 2002; 126: 99-106
[PubMed]  

[53] Jaśkiewicz E.: Epitopy na białkach mieliny rozpoznawane przez autoprzeciwciała obecne u chorych na stwardnienie rozsiane. Postępy Hig. Med. Dośw., 2004; 58: 472-482
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[54] Jones D.B., Crosby I.: Proliferative lymphocyte responses to virus antigens homologous to GAD65 in IDDM. Diabetologia, 1996; 39: 1318-1324
[PubMed]  

[55] Karges W., Hammond-McKibben D., Gaedigk R., Shibuya N., Cheung R., Dosch H.M.: Loss of self-tolerance to ICA69 in nonobese diabetic mice. Diabetes, 1997; 46: 1548-1556
[PubMed]  

[56] Karjalainen J., Martin J.M., Knip M., Ilonen J., Robinson B.H., Savilahti E., Akerblom H.K., Dosch H.M.: A bovine albumin peptide as a possible trigger of insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1992; 327: 302-307
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Karlsen A.E., Dyrberg T.: Molecular mimicry between non-self, modified self and self in autoimmunity. Semin. Immunol., 1998; 10: 25-34
[PubMed]  

[58] Kaufman M., Gaydos C.A., Sriram S., Boman J., Tondella M.L., Norton H.J.: Is Chlamydia pneumoniae found in spinal fluid samples from multiple sclerosis patients? Conflicting results. Mult. Scler., 2002; 8: 289-294
[PubMed]  

[59] Kinsley G., Sieper J.: Third International Workshop on Reactive Arthritis. 23-26 September 1995, Berlin, Germany. Report and abstracts. Ann. Rheum. Dis., 1996; 55: 564-584
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[60] Korzeniowska-Kowal A., Witkowska D., Gamian A.: Mimikra cząsteczkowa bakteryjnych antygenów polisacharydowych i jej rola w etiologii chorób infekcyjnych i autoimmunologicznych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2001; 55: 211-232
[PubMed]  

[61] Kotb M.: Infection and autoimmunity: a story of the host, the pathogen, and the copathogen. Clin. Immunol. Immunopathol., 1995; 74: 10-22
[PubMed]  

[62] Kovvali G., Das K.M.: Molecular mimicry may contribute to pathogenesis of ulcerative colitis. FEBS Lett., 2005; 579: 2261-2266
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Krętowski A.: Współczesne poglądy na etiopatogenezę cukrzycy typu 1. Diabetologia Dośw. Klin., 2003; 3: 395-406
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[64] Kugelberg E., Gollan B., Tang C.M.: Mechanisms in Neisseria meningitidis for resistance against complement-mediated killing. Vaccine, 2008; 26 (Suppl. 8): 134-139
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Kupila A., Muona P., Simell T., Arvilommi P., Savolainen H., Hämäläinen A.M., Korhonen S., Kimpimäki T., Sjöroos M., Ilonen J., Knip M., Simell O.: Feasibility of genetic and immunological prediction of type I diabetes in a population-based birth cohort. Diabetologia, 2001; 44: 290-297
[PubMed]  

[66] Kuwahara M., Suzuki S., Takada K., Kusunoki S.: Antibodies to LM1 and LM1-containing ganglioside complexes in Guillain-Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J. Neuroimmunol., 2011; 239: 87-90
[PubMed]  

[67] Kwiatkowska B., Maślińska M.: Postępy w diagnostyce i leczeniu reaktywnego zapalenia stawów. Reumatologia, 2011; 49: 354-360
[Abstract]  

[68] Lang P.A., Merkler D., Funkner P., Shaabani N., Meryk A., Krings C., Barthuber C., Recher M., Brück W., Häussinger D., Ohashi P.S., Lang K.S.: Oxidized ATP inhibits T-cell-mediated autoimmunity. Eur. J. Immunol., 2010; 40: 2401-2408
[PubMed]  

[69] Lenz D.C., Lu L., Conant S.B., Wolf N.A., Gérard H.C., Whittum-Hudson J.A., Hudson A.P., Swanborg R.H.: A Chlamydia pneumoniae-specific peptide induces experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. J. Immunol., 2001; 167: 1803-1808
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Lévy-Marchal C., Karjalainen J., Dubois F., Karges W., Czernichow P., Dosch H.M.: Antibodies against bovine albumin and other diabetes markers in French children. Diabetes Care, 1995; 18: 1089-1094
[PubMed]  

[71] Lewis K.A., Engle W., Hainline B.E., Johnson N., Corkins M., Eugster E.A.: Neonatal Graves’ disease associated with severe metabolic abnormalities. Pediatrics, 2011; 128: e232-e236
[PubMed]  

[72] Libbey J.E., McCoy L.L., Fujinami R.S.: Molecular mimicry in multiple sclerosis. Int. Rev. Neurobiol., 2007; 79: 127-147
[PubMed]  

[73] Maclaren N.K., Alkinson M.A.: Insulin-dependent diabetes mellitus: the hypothesis of molecular mimicry between islet cell antigens and microorganisms. Mol. Med. Today, 1997; 3: 76-83
[PubMed]  

[74] Mao Y.S., Lu C.Z., Wang X., Xiao B.G.: Induction of experimental autoimmune encephalomyelitis in Lewis rats by a viral peptide with limited homology to myelin basic protein. Exp. Neurol., 2007; 206: 231-239
[PubMed]  

[75] Martin J.M., Trink B., Daneman D., Dosch H.M., Robinson B.: Milk proteins in the etiology of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Ann. Med., 1991; 23: 447-452
[PubMed]  

[76] McCarthy L.J., Danielson C.F., Fernandez C., Skipworth E., Limiac C.A., Prahlow T., Goldman J.: Intensive plasma exchange for severe autoimmune hemolytic anemia in a four-month-old infant. J. Clin. Apher., 1999; 14: 190-192
[PubMed]  

[77] McCoy L., Tsunoda I., Fujinami R.S.: Multiple sclerosis and virus induced immune responses: autoimmunity can be primed by molecular mimicry and augmented by bystander activation. Autoimmunity, 2006; 39: 9-19
[PubMed]  

[78] Milczarczyk A., Snarski E., Jędrzejczak W.W., Franek E.: Immunoablacja i przeszczepienie własnych komórek krwiotwórczych – nowa metoda leczenia świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 1. Postępy Nauk Med., 2009; 10: 834-839
[Full Text HTML]  

[79] Miyazaki I., Cheung R.K., Gaedigk R., Hui M.F., Van der Meulen J., Rajotte R.V., Dosch H.M.: T cell activation and anergy to islet cell antigen in type I diabetes. J. Immunol., 1995; 154: 1461-1469
[PubMed]  

[80] Munger K.L., DeLorenze G.N., Levin L.I., Rubertone M.V., Vogelman J.H., Peck C.A., Peeling R.W., Orentreich N., Ascherio A.: A prospective study of Chlamydia pneumoniae infection and risk of MS in two US cohorts. Neurology, 2004; 62: 1799-1803
[PubMed]  

[81] Nicolson G.L.: Systemic intracellular bacterial infections (Mycoplasma, Chlamydia, Borrelia species) in neurodegenerative (multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer’s) and behavioral (autistic spectrum disorders) diseases (22.05.2012)
www.townsendletter.com/April2008/systemicintracel_notes0408.htm

[82] Norris J.M., Beaty B., Klingensmith G., Yu L., Hoffman M., Chase H.P., Erlich H.A., Hamman R.F., Eisenbarth G.S., Rewers M.: Lack of association between early exposure to cow’s milk protein and β-cell autoimmunity. Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). JAMA, 1996; 276: 609-614
[PubMed]  

[83] Ohashi P.S.: Negative selection and autoimmunity. Curr. Opin. Immunol., 2003; 15: 668-676
[PubMed]  

[84] Ohteki T., Hessel A., Bachmann M.F., Zakarian A., Sebzda E., Tsao M.S., McKall-Faienza K., Odermatt B., Ohashi P.S.: Identification of a cross-reactive self ligand in virus-mediated autoimmunity Eur. J. Immunol., 1999; 29: 2886-2896
[PubMed]  

[85] Pak C.Y., Cha C.Y., Rajotte R.V., McArthur R.G., Yoon J.W.: Human pancreatic islet cell specific 38 kilodalton autoantigen identified by cytomegalovirus-induced monoclonal islet cell autoantibody. Diabetologia, 1990; 33: 569-572
[PubMed]  

[86] Pak C.Y., Eun H.M., McArthur R.G., Yoon J.W.: Association of cytomegalovirus infection with autoimmune type 1 diabetes. Lancet, 1988; 2, 1-4
[PubMed]  

[87] Palmer J.P., Asplin C.M., Clemons P., Lyen K., Tatpati O., Raghu P.K., Paquette T.L.: Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment. Science, 1983; 222: 1337-1339
[PubMed]  

[88] Paronen J., Knip M., Savilahti E., Virtanen S.M., Ilonen J., Akerblom H.K., Vaarala O.: Effect of cow’s milk exposure and maternal type 1 diabetes on cellular and humoral immunization to dietary insulin in infants at genetic risk for type 1 diabetes. Finnish Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk Study Group. Diabetes, 2000; 49: 1657-1665
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[89] Paxson J.A., Weber J.G., Kulczycki A.Jr.: Cow’s milk-free diet does not prevent diabetes in NOD mice. Diabetes, 1997; 46: 1711-1717
[PubMed]  

[90] Pearl A.: Autoimmunity. Methods and Protocols, Pathogenesis and Spectrum of Autoimmunity, 2004; 1:1-8, wyd. Humana Press, Totowa, New Jersey

[91] Persaud D.R., Barranco-Mendoza A.: Bovine serum albumin and insulin-dependent diabetes mellitus; is cow’s milk still a possible toxicological causative agent of diabetes? Food Chem. Toxicol., 2004; 42: 707-714
[PubMed]  

[92] Pietropaolo M., Castano L., Babu S., Buelow R., Kuo Y.L., Martin S., Martin A., Powers A.C., Prochazka M., Naggert J., Leiter E.H., Eisenbarth G.S.: Islet cell autoantigen 69 kD (ICA69). Molecular cloning and characterization of a novel diabetes-associated autoantigen. J. Clin. Invest., 1993; 92: 359-371
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Poole B.D., Scofield R.H., Harley J.B., James J.A.: Epstein-Barr virus and molecular mimicry in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity, 2006; 39: 63-70
[PubMed]  

[94] Rabin D.U., Pleasic S.M., Shapiro J.A., Yoo-Warren H., Oles J., Hicks J.M., Goldstein D.E., Rae P.M.: Islet cell antigen 512 is a diabetes-specific islet autoantigen related to protein tyrosine phosphatases. J. Immunol., 1994; 152: 3183-3188
[PubMed]  

[95] Ramos M., Alvarez I., Sesma L., Logean A., Rognan D., López de Castro J.A.: Molecular mimicry of an HLA-B27-derived ligand of arthritis-linked subtypes with chlamydial proteins. J. Biol. Chem., 2002; 277: 37573-37581
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Ramos M., López de Castro J.A.: HLA-B27 and the pathogenesis of spondyloarthritis. Tissue Antigens, 2002; 60: 191-205
[PubMed]  

[97] Ringrose J.H.: HLA-B27 associated spondyloarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27? Ann. Rheum. Dis., 1999; 58: 598-610
[PubMed]  

[98] Ringrose J.H., Muijsers A.O., Pannekoek Y., Yard B.A., Boog C.J., van Alphen L., Dankert J., Feltkamp T.E.: Influence of infection of cells with bacteria associated with reactive arthritis on the peptide repertoire presented by HLA-B27. J. Med. Microbiol., 2001; 50: 385-389
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[99] Roep B.O., Hiemstra H.S., Schloot N.C., De Vries R.R., Chaudhuri A., Behan P.O., Drijfhout J.W.: Molecular mimicry in type 1 diabetes: immune cross-reactivity between islet autoantigen and human cytomegalovirus but not Coxsackie virus. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2002; 958: 163-165
[PubMed]  

[100] Rose N.R.: The role of infection in the pathogenesis of autoimmune disease. Semin. Immunol., 1998; 10: 5-13
[PubMed]  

[101] Sarvetnick N., Ohashi P.S.: Autoimmunity. Curr. Opin. Immunol., 2003; 15: 647-650
[PubMed]  

[102] Saukkonen T., Savilahti E., Vaarala O., Virtala E.T., Tuomilehto J., Akerblom H.K.: Children with newly diagnosed IDDM have increased levels of antibodies to bovine serum albumin but not to ovalbumin. Childhood Diabetes in Finland Study Group. Diabetes Care, 1994; 17: 970-976
[PubMed]  

[103] Schrezenmeir J., Jagla A.: Milk and diabetes. J. Am. Coll. Nutr., 2000; 19 (Suppl. 2): 176S-190S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[104] Schwimmbeck P.L., Dyrberg T., Drachman D.B., Oldstone M.B.: Molecular mimicry and myasthenia gravis. An autoantigenic site of the acetylcholine receptor α-subunit that has biologic activity and reacts immunochemically with herpes simplex virus. J. Clin. Invest., 1989; 84: 1174-1180
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[105] Schwimmbeck P.L., Yu D.T., Oldstone M.B.: Autoantibodies to HLA B27 in the sera of HLA B27 patients with ankylosing spondylitis and Reiter’s syndrome. Molecular mimicry with Klebsiella pneumoniae as potential mechanism of autoimmune disease. J. Exp. Med., 1987; 166: 173-181
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[106] Seissler J., Hatziagelaki E., Scherbaum W.A.: Modern concepts for the prediction of type 1 diabetes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2001; 109 (Suppl. 2): S304-S316
[PubMed]  

[107] Sfriso P., Ghirardello A., Botsios C., Tonon M., Zen M., Bassi N., Bassetto F., Doria A.: Infections and autoimmunity: the multifaceted relationship. J. Leukoc. Biol., 2010; 87: 385-395
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Shahrizaila N., Yuki N.: Guillain-Barré syndrome animal model: the first proof of molecular mimicry in human autoimmune disorder. J. Biomed. Biotechnol., 2011; 2011: 829129
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[109] Shoenfeld Y., Zandman-Goddard G., Stojanovich L., Cutolo M., Amital H., Levy Y., Abu-Shakra M., Barzilai O., Berkun Y., Blank M., de Carvalho J.F., Doria A., Gilburd B., Katz U., Krause I., Langevitz P., Orbach H., Pordeus V., Ram M., Toubi E., Sherer Y.: The mosaic of autoimmunity: hormonal and enviromental factors involved in autoimmune diseases – 2008. Isr. Med. Assoc. J., 2008; 10: 8-12
[PubMed]  

[110] Sibilia J., Limbach F.X.: Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? Ann. Rheum. Dis., 2002; 61: 580-587
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Sieper J., Braun J.: Pathogenesis of spondylarthropathies. Persistent bacterial antigen, autoimmunity, or both? Arthritis Rheum., 1995; 38: 1547-1554
[PubMed]  

[112] Smolewska E.: Znaczenie infekcji w chorobach autoimmunologicznych. Reumatologia, 2009; 47: 332-338
[Abstract]  

[113] Söderström M.: Clues to the immunopathogenesis of multiple sclerosis by investigating untreated patients during the very early stage of disease. Neurol. Sci., 2001; 22: 145-149
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[114] Söderberg-Nauclér C.: Autoimmunity induced by human cytomegalovirus in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther., 2012, 14: 101
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[115] Soldan S.S., Berti R., Salem N., Secchiero P., Flamand L., Calabresi P.A., Brennan M.B., Maloni H.W., McFarland H.F., Lin H.C., Patnaik M., Jacobson S.: Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA. Nat. Med., 1997; 3: 1394-1397
[PubMed]  

[116] Soltész G.: Diabetes in the young: a pediatric and epidemiological perspective. Diabetologia, 2003; 46: 447-454
[PubMed]  

[117] Sriram S., Stratton C.W., Yao S., Tharp A., Ding L., Bannan J.D., Mitchell W.M.: Chlamydia pneumoniae infection of the central nervous system in multiple sclerosis. Ann. Neurol., 1999; 46: 6-14
[PubMed]  

[118] Stieglitz H., Lipsky P.: Association between reactive arthritis and antecedent infection with Shigella flexneri carrying a 2-Md plasmid and encoding an HLA-B27 mimetic epitope. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1387-1391
[PubMed]  

[119] Szajewska H., Chmielewska A.: Powikłania zakażenia rotawirusowego – przegląd piśmiennictwa. Pediatria Współczesna, 2008; 10: 7-11
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[120] Świerkot J., Szechiński J.: Reaktywne zapalenia stawów – problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Przew. Lek., 2003; 6: 74-83
[Abstract]  

[121] Taurog J.D.: Arthritis in HLA-B27 transgenic animals. Am. J. Med. Sci., 1998; 316: 250-256
[PubMed]  

[122] Tejada-Simon M.V., Zang Y.C., Hong J., Rivera V.M., Zhang J.Z.: Cross-reactivity with myelin basic protein and human herpesvirus-6 in multiple sclerosis. Ann. Neurol., 2003; 53: 189-197
[PubMed]  

[123] Tomer Y.: Hepatitis C and interferon induced thyroiditis. J. Autoimmun., 2010; 34: J322-J326
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[124] Tutaj M., Szczepanik M.: Mechanizmy regulacji odpowiedzi immunologicznej w modelu stwardnienia rozsianego u myszy. Postępy Hig. Med. Dośw., 2006; 60: 571-583
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[125] van der Werf N., Kroese F.G., Rozing J., Hillebrands J.L.: Viral infections as potential triggers of type 1 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev., 2007; 23: 169-183
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Varela-Calvino R., Skowera A., Arif S., Peakman M.: Identification of a naturally processed cytotoxic CD8 T-cell epitope of Coxsackie virus B4, presented by HLA-A2.1 and located in the PEVKEK region of the P2C nonstructural protein. J. Virol., 2004; 78: 13399-13408
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Virtanen S.M., Saukkonen T., Savilahti E., Ylönen K., Räsänen L., Aro A., Knip M., Tuomilehto J., Akerblom H.K.: Diet, cow’s milk protein antibodies and the risk of IDDM in Finnish children. Diabetologia, 1994; 37: 381-387
[PubMed]  

[128] Wekerle H., Hohlfeld R.: Molecular mimicry in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 185-186
[PubMed]  

[129] Westall F.C.: Molecular mimicry revisited: gut bacteria and multiple sclerosis. J. Clin. Microbiol., 2006; 44: 2099-2104
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[130] WHO: Diabetes (01.02.2012)
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html

[131] Winer S., Astsaturov I., Gaedigk R., Hammond-McKibben D., Pilon M., Song A., Kubiak V., Karges W., Arpaia E., McKerlie C., Zucker P., Singh B., Dosch H.M.: ICA69^null nonobese diabetic mice develop diabetes, but resist disease acceleration by cyclophosphamide. J. Immunol., 2002; 168: 475-482
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[132] Witkowska D.: Mimikra cząsteczkowa jako czynnik patogenności bakterii. Postępy Hig. Med. Dośw., 1999; 53: 545-559
[PubMed]  

[133] Witkowska D., Bartyś A., Gamian A.: Białka osłony komórkowej pałeczek jelitowych i ich udział w patogenności oraz odporności przeciwbakteryjnej. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 176-199
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[134] Wucherpfennig K.W., Strominger J.L.: Molecular mimicry in T cell-mediated autoimmunity: viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein. Cell, 1995; 80: 695-705
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[135] Ząbek J.: Rola antygenów bakteryjnych w indukcji procesów autoimmunizacyjnych związanych z patogenezą reaktywnego zapalenia stawów. Alergia Astma Immunologia, 1999; 4: 41-44
[Full Text PDF]  

[136] Zhang H., Kaur I., Niesel D.W., Seetharamaiah G.S., Peterson J.W., Prabhakar B.S., Klimpel G.R.: Lipoprotein from Yersinia enterocolitica contains epitopes that crossreact with the human thyrotropin receptor. J. Immunol., 1997; 158: 1976-1983
[PubMed]  

[137] Zhang H., Kaur I., Niesel D.W., Seetharamaiah G.S., Peterson J.W., Justement L.B., Prabhakar B.S., Klimpel G.R.: Yersinia enterocolitica envelope proteins that are crossreactive with the thyrotropin receptor (TSHR) also have B-cell mitogenic activity. J. Autoimmun., 1996; 9: 509-516
[PubMed]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text