Streszczenie

Badania z wykorzystaniem modeli zwierzęcych choroby Alzheimera (AD) dostarczyły wiele cen­nych informacji dotyczących patogenezy tej choroby oraz występujących w niej zaburzeń behawio­ralnych, poznawczych, a także zmian anatomicznych i histopatologicznych mózgu. Technologie transgeniczne pozwoliły na stworzenie modeli zwierzęcych, ze względów ekonomicznych głów­nie mysich, opartych na mutacji genów APP, MAPT, apoE, genów białek tau oraz preseniliny. Tkanka mózgowa w zależności od zastosowanej mutacji charakteryzuje się zmianami histopato­logicznymi, takimi jak: obecność płytek amyloidowych, złogi białka tau oraz dystroficzne neu­ryty, glejoza, atrofia hipokampa czy akumulacja amyloidu w naczyniach. Zaburzenia poznaw­cze i zachowania zwierząt ujawniające się w testach behawioralnych dotyczą przede wszystkim pamięci roboczej i referencyjnej, alternacji oraz lęku. Jednak mimo wprowadzania do genomu zwierząt wielu modyfikacji, nie udało się badaczom stworzyć modelu zwierzęcego, charakteryzu­jącego się wszystkimi zmianami patologicznymi, jakie występują w chorobie Alzheimera. Jednak uzyskane wyniki badań, przeprowadzonych na modelach zwierzecych, wskazują na ważna rolę zwierząt transgenicznych w badaniach zarówno nad neuropatologią AD, jak i w testowaniu no­wych terapii, np. immunoterapii. Mimo istnienia licznych mysich modeli choroby Alzheimera, praca jest poświęcona wybranym modelom zawierającym mutację w genach APP, MAPT oraz w genie kodujacym presenilinę, a także ich zastosowaniu w badaniach behawioralnych.

Słowa kluczowe:choroba Alzheimera • modele zwierzęce • myszy transgeniczne • testy behawioralne

Summary

The research conducted on animal models of Alzheimer’s disease (AD) has provided valuable in­formation about the pathogenesis of this disease and associated behavioral and cognitive deficits as well as the disease-associated anatomical and histopathological lesions of the brain. Transgenic technologies have enabled the creation of animal models based on mutations in APP, MAPT, pre­senilin genes, tau protein and apoE. Due to economic reasons studies are mainly conducted on mice. Their brain tissue, depending on the mutation, is characterized by histopathological chan­ges, such as the presence of amyloid plaques, tau protein deposits and dystrophic neurites, glio­sis, hippocampal atrophy and amyloid accumulation in vessels. Animal cognitive impairment and behavior, which can be demonstrated in behavioral tests, primarily relate to the working and re­ference memory, alternation and anxiety. Unfortunately, despite the various modifications speci­fic to AD in the genome of animals, scientists have failed to create an animal model characteri­zed by all the pathological changes that can occur in Alzheimer’s disease. Nevertheless, the role of transgenic animals is undeniable, both in research on AD neuropathology and for testing new therapies, such as immunotherapy. Despite the occurrence of abundant Alzheimer’s disease mice models this article is dedicated to selected models with mutations in the APP, MAPT and prese­nilin genes and their application for behavioral studies.

Key words:Alzheimer’s disease • animal models • transgenic mice • behavioral tests

Patogeneza choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera (Alzheimer’s disease – AD) jest naj­częściej występującym schorzeniem neurodegeneracyjnym wieku podeszłego – stanowi 50-80% wszystkich przypad­ków demencji starczej [43,83]. Dotyka prawie 15% osób powyżej 65 roku życia i niemalże połowę w wieku 85 lat, co stanowi 35 milionów ludzi w skali światowej [138,155]. Przewidywany wzrost występowania choroby AD w 2050 roku mówi, że na 85 zdrowych osób może przypadać na­wet 1 osoba cierpiąca z powodu otępienia o tej etiologii [15,45]. Dane epidemiologiczne wskazują także na zwięk­szoną zapadalność na AD u kobiet, jakkolwiek przyczy­ny tego zjawiska ani czynniki ryzyka nie zostały jeszcze jednoznacznie określone [138]. Głównymi objawami AD są zaburzenia poznawcze z postępującym upośledzeniem pamięci, uczenia się, mowy, orientacji w czasie i prze­strzeni, a także spowolnienie ruchowe, napady lęku, za­burzenia osobowości i zachowania [15,120,138]. Zmiany neurodegeneracyjne dotyczą przede wszystkim kory mózgo­wej i hipokampa, a ponadto ciała migdałowatego, układu cholinergicznego przodomózgowia oraz jąder pnia mózgu [11,19,105,120,144,146]. Wiążą się również z obniżeniem poziomu swoistych markerów synaptycznych (np. synap­tofizyny), a także markerów presynaptycznych (np. acety­locholiny, receptorów M2, aktywności acetylocholinestera­zy) w uszkodzonych rejonach mózgu [53,120]. Zaburzenia pamięci są szczególnie związane z uszkodzeniem hipokam­pa oraz kory skroniowej przyśrodkowej. Defekt kory nowej skutkuje patologią wyższych funkcji poznawczych, zabu­rzeniami lękowymi, które zależą głównie od funkcji ciała migdałowatego, podczas gdy uszkodzenie układu choliner­gicznego przodomózgowia prowadzi do zaburzeń uwagi i uczenia się [23,120].

Chociaż większość (94-96%) postaci AD pojawia się spon­tanicznie, to w latach 90 ub.w. określono podłoże genetycz­ne rodzinnej postaci choroby (familiar Alzheimer’s disease – FAD). Odpowiedzialne są za nią autosomalne mutacje do­minujące w 3 genach: APP (amyloid precursor protein), pre­seniliny 1 (PS1) i preseniliny 2 (PS2) [26,43]. Najważniejszą różnicą kliniczną między postacią spontaniczną a rodzin­ną jest wiek, w którym ujawnia się choroba. W przypadku FAD pierwsze objawy pojawiają się przed 60 rokiem życia [26,43]. Gen APP znajduje się na chromosomie 21, którego trisomia jest przyczyną zespołu Downa, dlatego też u osób cierpiących na ten zespół, choroba Alzheimera rozwija się już w czwartej dekadzie życia [26,54].

Podstawowymi zmianami histopatologicznymi obserwowa­nymi w AD są zewnątrzkomórkowe blaszki starcze skła­dające się z b-amyloidu (Ab) oraz wewnątrzkomórkowe sploty neurofibrylarne (neurofibrillary tangles – NFT), których liczba często koreluje ze stopniem zaawansowa­nia otępienia [15,44,96,120]. Mnogość zjawisk związanych z gromadzeniem się w mózgu złogów amyloidowych zo­stała na początku lat 90 ub.w. ujęta w hipotezie kaskady amyloidowej [15,43,62,89]. β-amlyloid (Aβ), powstający w wyniku proteolizy białka transbłonowego APP (amylo­id precursor protein) katalizowanego przez b-, a następnie g-sekretazę, składa się z peptydów o różnej liczbie ami­nokwasów (39-42), przy czym blaszki starcze zawierają głównie Aβ40 oraz Aβ42 [15,43,44]. Za aktywność kata­lityczną kompleksu γ-sekretazy odpowiedzialne są białka zwane presenilinami (presenilina 1 – PS1 oraz presenili­na 2 – PS2) [23,26,43].

Fukumato i wsp. zauważyli statystycznie istotną dodatnią korelację między starzeniem się organizmu i wzrostem aktywności β-sekretazy (β-site APP-cleaving enzy­me – BACE), co przekłada się na wzrost poziomu Aβ. Prawidłowość ta występuje u ludzi, myszy transgenicznych (Tg2576) i nietransgenicznej kontroli. Oznacza to, że w mó­zgach zdrowych myszy również odkłada się Aβ. Wzrostu aktywności β-sekretazy nie zauważono u małp [48].

Zidentyfikowane mutacje genu APP umiejscowione są w pobliżu miejsc hydrolizy białka przez sekretazy, czyli albo w punktach przyległych do domeny Aβ (są to miejsca działania β-sekretazy oraz γ-sekretazy) albo też w obrębie domeny Aβ (miejsce działania α-sekretazy). W zależności od miejsca występowania mutacji, obserwuje się inną postać neuropatologii. Mutacje w pobliżu miejsca działania γ-se­kretazy powodują zwiększone wytwarzanie Aβ42, a mu­tacje związane z miejscem działania β-sekretazy skutkują wzrostem poziomu zarówno Aβ42, jak i Aβ40. Natomiast mutacje w obrębie sekwencji Ab są przyczyną gromadze­nia amyloidu w ścianach naczyń mózgowych [15,26,61].

Beta-amyloid jest białkiem hydrofobowym, ma więc ten­dencję do tworzenia dimerów, które asocjują w więk­sze agregaty tworząc złogi fibrylarne [15,44]. Od połowy pierwszej dekady XXI wieku zwraca się uwagę również na białko Aβ, nietworzące złogów w postaci wydłużonych włókien. Białko Aβ na tej drodze łączy się w trimery na­stępnie w heksamery oraz Aβ*56, co prowadzi do powsta­nia pierścieni fibrylarnych (annular protofibrils – APFs). Wszystkie postaci beta-amyloidu współistnieją w dyna­micznej równowadze. Hipotezę tę potwierdza dodatnia ko­relacja między występowaniem trimerów i formy Aβ*56. Taka zależność nie występuje między formą dimerycz­ną i Aβ*56. W modelach zwierzęcych wykazano, że for­ma Aβ*56 koreluje z zaburzeniami pamięci [88]. Larson i Lesné po analizie tkanek mózgu ludzkiego stwierdzili, że pojawienie się trimerów jest charakterystyczne dla łagod­nych zaburzeń funkcji poznawczych (MCI), natomiast ilość formy dimerycznej Ab wzrasta w mózgach osób z rozpo­znaną chorobą Alzheimera. Pojawienie się MCI i AD na­stępuje po wcześniejszym wykryciu formy Aβ*56 w pią­tej dekadzie życia u zdrowych osób [88].

Neurotoksyczność różnych postaci Ab jest niepodważal­na, a jej mechanizm tłumaczy się dysfunkcją mitochon­driów, stresem oksydacyjnym oraz zaburzeniem funkcji błon biologicznych związanym z rozregulowaniem kana­łów wapniowych [10,14,89,155]. Gromadzenie się amylo­idu, zwłaszcza w korze limbicznej (starej) oraz kojarze­niowej pociąga za sobą takie zmiany histopatologiczne jak: utrata neuronów i gęstości synaptycznej, dystrofia neurytów, odpowiedź zapalna związana z aktywacją mi­krogleju i obecnością reaktywnych astrocytów oraz glejo­zą [43,44,83,106].

Dla AD charakterystyczna jest również patologia białka tau odpowiadającego za stabilizację mikrotubul w neuro­nach, jakkolwiek nie jest to patologia swoista. Tautopatia charakterystyczna jest także dla innych postaci otępień, ta­kich jak choroba Picka, postępujące porażenie nadjądro­we czy demencja czołowo-skroniowa oraz parkinsonizm, które określane są jako otępienie czołowo-skroniowe i par­kinsonizm sprzężony z chromosomem 17 (frontotempo­ral dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 – FTDP-17) [13,43,44,90].

W tautopatiach dochodzi do hiperfosforylacji i polimery­zacji białka tau oraz następującej utraty jego powinowac­twa do mikrotubul, co prowadzi do destabilizacji cytosz­kieletu [15,26]. Ponadto hiperfosforylowane białko tau (microtubule associated protein tau – MAPT) ma tenden­cję do agregacji i tworzenia splotów neurofibrylarnych (NFT) [73]. Rejony mózgu szczególnie dotknięte tautopa­tią to kora kojarzeniowa, śródwęchowa, hipokamp, zakręt przyhipokampowy oraz ciało migdałowate [44]. Wiedza na temat mechanizmów prowadzących do zmian neurode­generacyjnych nie jest jednak kompletna, a AD z powodu braku skutecznego leczenia pozostaje chorobą nieuleczal­ną i śmiertelną [43,83,155].

Modele zwierzęce AD

W ciągu ostatnich kilkunastu lat dzięki udanym próbom stworzenia zwierzęcych modeli choroby Alzheimera, za­szły ogromne postępy w rozumieniu patogenezy choro­by [43,44]. Najpowszechniej stosowane są modele mysie, ze względu na ich relatywnie niewysoką cenę, stosunko­wo krótki czas życia i pojawienia się objawów AD oraz zaawansowanie technik modyfikacji genetycznych w tych organizmach. Dostępność technologii transgenicznej dla innych zwierząt jest ograniczona, opisano jednak także modele AD szczurze, a nawet bezkręgowców, takich jak Drosophila czy Caenorhabditis elegans [46,96,149]. Aby organizmy transgeniczne były przydatnymi modelami cho­roby, muszą być spełnione określone kryteria. Patologia po­winna mieć podłoże genetyczne, a organizm transgeniczny musi być zdolny do ekspresji fenotypowych cech choro­by ludzkiej, zarówno fizjologicznych jak i behawioralnych [23,43]. Ze względu na dokładnie rozpoznaną patologię związaną m.in. z amyloidowymi płytkami starczymi i biał­kiem tau, określone zmiany histopatologiczne oraz towa­rzyszące im objawy spowodowały, że technologie trans­geniczne są niezwykle użyteczne w badaniu AD [43,83]. Modele mysie pozwalają skrupulatnie badać rozwój cho­roby, nieoceniona jest również ich rola w pracach badaw­czych nad nowymi sposobami terapii [23,44]. Identyfikacja genów mających bezpośredni związek z rozwojem choro­by umożliwiła konstruowanie modeli zwierzęcych z róż­nymi mutacjami i obserwację zależności między konkret­nym defektem genetycznym a jego objawem fenotypowym, na poziomie biochemicznym, morfologicznym, anatomicz­nym oraz behawioralnym [44,120].

Testy behawioralne wykorzystywane w badaniach

Do badań funkcji poznawczych, pamięci, zdolności ucze­nia się oraz zaburzeń lękowych wykorzystuje się testy be­hawioralne przeprowadzane na transgenicznych mysich modelach AD [23,44].

W początkowej ocenie zwierząt zalecane jest wykonanie przynajmniej części zestawu testów protokołu SHIRPA, który pozwala na kompleksową ocenę zachowania my­szy w celu wyeliminowania z testów funkcji poznawczych osobników wykazujących inne, niezwiązane z AD niepra­widłowości np. ruchowe, zmysłowe, które mogłyby pogar­szać ich wyniki w testach pamięci [23,126].

Do badania pamięci przestrzennej służą testy, takie jak: labirynt wodny Morrisa (Morris water maze – MWM) oceniający pamięć roboczą oraz jego odwrotna wersja określająca sprawność pamięci referencyjnej, labirynt ra­mion promienistych (radial arm maze – RAM) pozwala­jący na jednoczesną ocenę pamięci roboczej i referencyj­nej oraz wodny labirynt ramion promienistych (radial arm water maze – RAWM) łączący cechy MWM – brak depry­wacji wody i pożywienia oraz RAM – możliwość równole­głego oceniania obu składowych pamięci [23,44]. Gordon i wsp. udowodnili szczególną czułość RAMW na zaburze­nia pamięci krótkotrwałej [56].

Zaburzenia lękowe charakterystyczne dla AD oraz zdol­ność uczenia się związanego z emocjami można ocenić za pomocą testu warunkowania lękowego (fear conditio­ning) oraz testu pasywnego unikania (passive-avoidance learning) [23]. W pierwszym z nich zwierzę uczy się koja­rzyć bodziec bólowy (bezwarunkowy) z bodźcem warun­kowym – sygnałem dźwiękowym (context conditioning) lub miejscem, w którym doświadczyło tego bodźca awer­syjnego (cue conditioning). Natomiast w teście pasywnego unikania gryzoń uczy się przezwyciężać instynkt nakazu­jący mu przebywanie w ciemnym pomieszczeniu i prze­chodzić do kompartmentu jasnego w celu uniknięcia bodź­ca awersyjnego [23,44,134]. Mimo że proces uczenia się związanego z emocjami jest zależny od hipokampa, po­wyższe testy mogą wypadać różnie od testów badających pamięć przestrzenną [23].

Labirynty Y oraz T pozwalają na ocenę spontanicznej alternacji gryzonia, która koreluje ze zdolnościami po­znawczymi. Są to testy bardzo czułe na zaburzenia funk­cji hipokampa [23,134]. Deficyty poznawcze oraz pamięci zwierzęcia są także dobrze ukazane w teście rozpoznawa­nia nowego obiektu (object recognition – OR), bazującym na wrodzonej tendencji gryzoni do badania nowych przed­miotów [23,44].

Obserwowanie zwierzęcia w teście otwartego pola (open field test) umożliwia analizę funkcji motorycznych, a tak­że zachowania i poziomu lęku [23,44].

Modele transgeniczne oparte na mutacji genu APP

Mimo stosowania różnych promotorów, różnych konstruk­cji genu APP i różnych mutacji, profil histopatologiczny wszystkich typów mysich modeli o nadekspresji APP jest bardzo podobny, a ponadto wszystkie wykształcają neu­ropatologię z wiekiem, podczas gdy w chwili urodzenia są zdrowe [26].

PDAPP – pierwszy transgeniczny model myszy wykształ­cający płytki zbudowane z ludzkiego APP skonstruowali Games i wsp. w 1995 r. przez wprowadzenie do genomu gryzonia wektora z genem ludzkiego APP (hAPP, APP minigene) z mutacją V717F (Indiana) pod kontrolą pro­motora PDGFβ [49]. Mutacja ta związana jest z postacią rodzinną AD o wczesnym początku (FAD) [43,44,49]. Myszy PDAPP wytwarzają 5-14 razy więcej Aβ40 oraz Aβ42 ludzkiego niż mysiego [23,83]. Zmiany neuropato­logiczne są wykrywalne w 6-9 miesiącu życia i polega­ją na pojawieniu się płytek amyloidowych, dystroficznych neurytów, glejozy, atrofii hipokampa oraz zmniejszeniu gę­stości synaptycznej [26,49,83]. Hiperfosforylowane białko tau jest wytwarzane, ale sploty neurofibrylarne NFT nie są wykształcane [44,83]. Około pierwszego roku życia, kiedy zmiany neurodegeneracyjne postępują niezwykle szybko, kora i hipokamp myszy PDAPP są histopatologicznie bardzo podobne do ludzkich zmian w AD, struktury te wykazują też immunoreaktywność z przeciwciałami p/Aβ [43,83]. Stopień redukcji rozmiarów hipokampa, sklepienia i ciała modzelowatego koreluje z poziomem ekspresji genu i jest największy u myszy homozygotycznych względem trans­genu PDAPP [23,39]. Najwcześniej, bo już w 3-4 miesią­cu ujawniają się zaburzenia pamięci przestrzennej robo­czej oraz referencyjnej w teście MWM oraz RAM, przy czym w badaniach Dodarta i wsp. tylko osobniki homo­zygotyczne wykazywały deficyty pamięci referencyjnej w RAM, podczas gdy pamięć robocza była uszkodzona zarówno u osobników homozygotycznych jak i heterozy­gotycznych [23,40,44,83]. Zależność deficytów przestrzen­nej pamięci referencyjnej od wieku nie była zrozumiała. Dodart i wsp. we wspomnianych badaniach stwierdzili brak takiej zależności, ale doniesienia Chena i wsp. wskazują, że zależność ta jednak istnieje, co jest potwierdzone przez obniżony wskaźnik uczenia się oraz zaburzone używanie strategii przestrzennych [22,29,40,44,68]. W teście rozpo­znawania obiektu w badaniach Dodarta uzyskane wyniki dla myszy PDAPP były gorsze niż dla myszy kontrolnych, jednak w mniejszym stopniu niż w przypadku testów pa­mięci przestrzennej, przy czym defekt pamięci zależał od wieku oraz od poziomu ekspresji genu. Natomiast Chenowi i wsp. nie udało się wykazać znaczących zaburzeń w te­ście OR [29,40]. Ponadto ten typ myszy charakteryzuje się neofobią, podwyższonym poziomem lęku, stereotypowy­mi, powtarzalnymi wzorcami szukania, obniżoną długo­ścią snu REM, a w teście otwartego pola wykazuje zwięk­szoną aktywność motoryczną [40,52,83]. Bardzo wczesny wiek ujawniania się u myszy PDAPP zaburzeń behawio­ralnych nasuwa jednak pytanie czy upośledzenie pamięci i uczenia jest u nich bezpośrednio związane z obecnością złogów amyloidu, czy też defekty te są wrodzone i nie ko­relują z patologią Aβ [41,65,102]. Wyniki Zhanga i wsp. sugerują, że wczesne oswojenie zwierząt z wodą redukuje stres i przekłada się na poprawę wyników myszy PDAPP w teście MWM w póżniejszym wieku [153].

Rok później Hsiao i wsp. używając genu hAPP₆₉₅ z po­dwójną mutacją K670N, M671L (mutacja Swedish) oraz promotora chomiczego prionu PrP, skonstruowali model Tg2576 – jeden z najszerzej stosowanych obecnie modeli AD [43,44,66,145]. Wytwarzanie ludzkiego Aβ jest w tym przypadku 5 razy większa niż mysiego i rozpoczyna się od 6 miesiąca życia, a złogi amyloidu pojawiają się w 9-12 miesiącu życia w korze czołowej, skroniowej, śródwę­chowej, hipokampie i móżdżku [44,79,145]. W 6 miesią­cu życia pojawia się Aβ nierozpuszczalny w wodzie, na­tomiast rozpuszczalną postać peptydu stwierdza się przez całe życie myszy [79,145]. Obecne są również inne cechy charakterystyczne dla AD, takie jak astroglejoza, mikro­glejoza, wytwarzanie cytokin, zwiększony stres oksyda­cyjny, dystroficzne neuryty [43,44,83,95,115]. Podobnie jak w innych modelach o nadekspresji APP nie dochodzi do utraty neuronów, natomiast widoczna patologia MAPT oraz tworzenie NFT nie są jednoznacznie udowodnio­ne, a nawet są one wykluczane przez niektórych badaczy [44,71,83,106]. Tomidokoro i wsp. w 2001 donieśli jednak, że hiperfosforylowane białko tau występuje w rejonach mó­zgu, w których znajdują się płytki amyloidowe [41]. Cechy odróżniające model Tg2576 od PDAPP to brak mierzalnej utraty gęstości synaptycznej, redukcji objętości hipokam­pa oraz liniowego skrócenia ciała modzelowatego, a tak­że porównywalny wzrost poziomu Aβ40 oraz Aβ42 (jako że mutacja Swedish związana jest z miejscem działania β-sekretazy), w przeciwieństwie do dominującego wzro­stu poziomu Aβ42 u PDAPP [26,43,44,79,83]. Chociaż wśród badaczy nie ma zgody co do wieku początku zabu­rzeń poznawczych, wiele badań wskazuje na to, że w 9-10 miesiącu życia w testach MWM, OR, labiryncie T oraz Y, a także w teście warunkowania lęku ujawniają się zabu­rzenia pamięci zależnej od funkcji hipokampa (przestrzen­nej, związanej z emocjami), stwierdzane są także zaburze­nia lękowe oraz zwiększona aktywność [12,34,37,66,87]. Westerman i wsp. w 2002 roku, zbadawszy zależność po­między pojawieniem się i nasileniem zaburzeń poznaw­czych a poziomem nierozpuszczalnych złogów amyloidu donieśli, że przed 6 miesiącem życia, mimo wykrywalnej obecności rozpuszczalnego Aβ, myszy nie wykazywały deficytów pamięci przestrzennej w badaniu MWM, póź­niej natomiast odnotowywano postępujące upośledzenie [145]. Zastrzeżenia co do interpretacji testów behawio­ralnych myszy Tg2576 nasuwa praca Arendasha i Kinga z 2002 roku, w której stwierdzono, że istnieje korelacja, między zależną od wieku wydajnością myszy w testach sensomotorycznych a wynikami testów funkcji poznaw­czych wykorzystujących aktywność motoryczną. Podważa tym samym jednoznaczność wniosków na temat zaburzeń pamięci płynących z zadań powiązanych z aspektem mo­torycznym. Badacze stwierdzili także, że poza postępują­cymi deficytami sensomotorycznymi, do których zalicza­ją też korzystanie ze wskazówek wizualnych w MWM, u myszy Tg2576 nawet w 19 miesiącu życia nie występu­ją istotne zaburzenia poznawcze [8]. Za biochemicznym podłożem zaburzeń przemawiają badania Lesné i wsp. z 2006 r. Wyizolowali oni wspomniane wcześniej białko Aβ*56 z mózgu myszy Tg2576, a następnie wprowadzi­li je do mózgu szczurów. Stwierdzili, że obecność Aβ*56 powoduje zaburzenia pamięci przestrzennej w porówna­niu z grupą kontrolną [91]. Późniejsze badania potwier­dziły, że Aβ*56 istotnie zaburza procesy zapamiętywa­nia w modelach zwierzęcych [91,92,123]. Rozbieżność ta może wynikać z wielu czynników np. kryteriów włączania zwierząt do badań, różnic technicznych w badaniu, dryfu genetycznego w linii Tg2576, szczególnie biorąc pod uwa­gę to, że myszy te są najczęściej spośród modeli APP sto­sowane w badaniach [83].

Myszy typu APP23 opisane przez Sturchler-Pierrat i wsp. w 1997 są pierwszymi modelami, u których obserwowana jest utrata neuronów oraz patologia naczyń mózgowych (ce­rebral amyloid angiopathy – CAA) w największym stopniu dotykająca naczyń opon mózgowych, kory oraz wzgórza mózgu [24,137]. W modelu tym badacze wykorzystali gen hAPP (APP751) z mutacją Swedish pod kontrolą promo­tora mysiego białka Thy-1.2. Typowe płytki amyloidowe pojawiły się tu w 6 miesiącu życia, charakterystyczna jest siedmiokrotna nadekspresja ludzkiego APP w porównaniu do mysiego [137]. Struchler-Pierrat i wsp. opisują następu­jące zmiany neuropatologiczne modelu APP23: glejoza, astrocytoza, neuryty dystroficzne, spadek gęstości synap­tycznej, deficyty cholinergiczne, obecność hiperfosfory­lowanego białka tau, wspomniana utrata neuronów, a po­nadto pojawiające się w 12 miesiącu życia złogi amyloidu w naczyniach mózgowych, czego skutkiem jest zmniejsze­nie przepływu korowego, zmiany morfologiczne naczyń, a nawet udar krwotoczny [137]. Utrata neuronów w 14-25% dotyczy głównie rejonu CA1 hipokampa i docho­dzi do niej w 14-18 miesiącu życia [18,24]. U myszy tego typu dysfunkcje uwidoczniają się już w testach protokołu SHIRPA i są to nieprawidłowe odruchy kończyn, mioklo­nie, drgawki, a także obniżona masa ciała [44,126]. Ponadto ujawniły się ruchy i zachowania stereotypowe, zaburzenia przestrzennego uczenia się w MWM w małym (poniżej 60 cm średnicy) basenie, deficyty w teście pasywnego unika­nia, zależne od wieku upośledzenie przestrzennej pamięci referencyjnej, zmniejszona aktywność w teście otwartego pola oraz hiperaktywność w nocy [80,86,107]. Van Dam i wsp. zauważyli, że myszy wykazywały znaczące zabu­rzenia pamięci i uczenia się już 3 miesiące przed powsta­niem wykrywalnych złogów amyloidowych, co sugeruje że rozpuszczalne rodzaje Aβ także mogą oddziaływać na funkcje poznawcze [143]. Deficyty pamięci przestrzen­nej w modelu APP23 mają także związek z zasadniczy­mi nieprawidłowościami sensomotorycznymi oraz zabu­rzeniami lękowymi [81,143]. Należy pamiętać, że zmiany funkcji poznawczych u tego typu myszy mogą być spowo­dowane zaburzeniami krążenia mózgowego, a nie bezpo­średnim działaniem hAPP na aktywność neuronów [137].

TgCRND8 to model AD o wczesnym początku, skonstru­owany przez wprowadzenie do mysiego genomu genu hAPP (APP695) z mutacją K670N, M671L (Swedish) i V717F (Indiana) pod kontrolą promotora chomiczego prionu PrP [31]. Ekspresja ludzkiego APP jest pięciokrotnie większa niż mysiego, a złogi amyloidu pojawiają się już w 3 miesią­cu życia i związana jest z nimi wzmożona odpowiedź zapal­na oraz glejowa w okolicy płytek [28,31]. Obecność płytek amyloidowych i dystroficznych neurytów jest początkowo stwierdzana w korze i hipokampie, bez widocznego zmniej­szenia jego objętości. Gromadzenie się Ab nasila się z wie­kiem, w 8-9 miesiącu życia obejmując także inne regio­ny mózgu, takie jak móżdżek czy rdzeń przedłużony [31]. Stwierdzono również zmniejszone wydzielanie noradrena­liny w hipokampie, korze czołowej i móżdżku [47]. W 3 i 6 miesiącu życia w MWM oraz 6-ramiennym RAWM ujaw­niają się zaburzenia przestrzennej pamięci referencyjnej i roboczej. Obserwowane jest też zwiększone tempo wyga­szania odruchu nieprzyjemnych bodźców smakowych w te­ście warunkowej awersji smaku (conditioned taste aversion – CTA), którego brak lub osłabienie wskazują na uszko­dzenie drogi smakowej składającej się z kory wyspy, tylno­-przyśrodkowego jądra części brzusznej wzgórza oraz ciała migdałowatego [23,31,75,98]. Ponadto ujawnia się wzmo­żona, ale niezależna od wieku reakcja zaskoczenia w od­powiedzi na bodziec słuchowy (auditory stratle response), a także deficyty w teście PPI (pre-pulse inhibition), charak­terystyczne nie tylko dla AD, ale także dla innych chorób, ta­kich jak schizofrenia czy choroba Huntingtona [20,100,139]. Model TgCRND8 cechuje się też nasilonymi zachowania­mi stereotypowymi oraz zwiększoną podatnością na induk­cję drgawek [5,35]. Chishti i wsp. wspominają o wysokiej śmiertelności pourodzeniowej oraz o mniejszym wskaźniku przeżywalności myszy w porównaniu do zwierząt kontrol­nych. Większa jest także wrażliwość tego modelu na nade­kspresję APP i neurotoksyczność Ab w porównaniu do in­nych modeli hAPP z tą samą mutacja Swedish, pod kontrolą tego samego promotora (np. Tg2576). Badacze podkreślają także przydatność modelu TgCRND8 do szybkich testów w terapiach eksperymentalnych AD [31].

Modele TgAPP/Fl i TgAPP/Du z mutacjami flamandzką (APPA692G) oraz duńską (APP E693Q) z użyciem promo­tora mysiego białka Thy-1 charakteryzują się występowa­niem CAA oraz następczych krwotoków mózgowych [85]. Są przydatne do badania następstw immunizacji przeciw Aβ w modelach z przewagą patologii naczyniowej zwią­zanej z akumulacją złogów amyloidu bogatych w Aβ40 zwłaszcza w naczyniach podpajęczynówkowych [62,85].

Model J20, opisany przez Hsia i wsp. w 1999 roku, cechu­je się wysoką nadekspresją hAPP w stosunku do mysiego APP, co jest skutkiem wprowadzenia do mysiego genomu genu hAPP z podwójną mutacją Swedish i Indiana pod kontrolą promotora PDGFβ. W 5-7 miesiącu życia my­szy w zakręcie zębatym hipokampa oraz głębszych war­stwach kory (neocortex) pojawiają się rozproszone złogi amyloidu, a w 8-10 miesiącu życia stwierdzane są już płyt­ki amyloidowe i towarzysząca im glejoza [65]. W zakręcie zębatym jeszcze przed pojawieniem się widocznych zło­gów Aβ, obniżony jest poziom markera funkcjonalności synaps – synaptofizyny, a także zależnych od wapnia bia­łek c-fos i kalbindyny d28k, co sugeruje, że zaburzenie ho­meostazy wapniowej odgrywa znaczącą rolę w patogene­zie zmian neurodegeneracyjnych modelu J20 z następczym upośledzeniem funkcji poznawczych, w szczególności pa­mięci referencyjnej [65,113]. Badania ostatniego dziesię­ciolecia sugerują, że neurotoksyczność Aβ jest związana nie tylko z obecnością jego złogów. Upośledzenie trans­misji synaptycznej występuje już u młodych myszy, u któ­rych płytki amyloidowe nie są jeszcze wykształcone [65]. Obecność postaci Aβ*56 może odgrywać rolę w tym pro­cesie zwłaszcza, że w modelach zwierzęcych obecność Aβ*56 koreluje z zaburzeniami pamięci [88,91,92,123].

Warto także zwrócić uwagę na opisany w 2001 r. przez Nilsbertha i wsp. model z mutacją Arctic (APP E693G) skutkującą klasycznym fenotypem AD, bez wykrywalnego CAA ani wzrostu poziomu Aβ42 w porównaniu do Aβ40 [108]. Cheng i wsp. w 2004 skonstruowali model z potrój­ną mutacją APP: Swedish, Indiana oraz Arctic oraz po­równali go z modelem J20, co doprowadziło ich do wnio­sku, że mutacja Arctic powoduje wcześniejszą i bardziej nasiloną akumulację Aβ w postaci płytek, mimo że w linii Arc6 stosunek Aβ42 do Aβ40 był niższy niż w przypadku J20. W linii Arc48, w której stosunek Aβ42 do Aβ40 był wyższy niż w linii Arc6, płytki amyloidowe pojawiły się w 2 miesiącu życia. Wyniki te sugerują, że ani poziom po­szczególnych postaci Aβ ani stosunki w jakich występują, mogą nie mieć znaczenia dla rozwoju objawów klinicznych [30]. Doniesienia Philipson i wsp. mówią o odpornej na detergenty postaci Aβ, przypominającej złogi w mózgach osób chorych na AD, która została wykryta w mózgach myszy APP z mutacją Arctic. Może być to ważne kryte­rium decydujące o wyborze właśnie tego modelu mysie­go w testowaniu nowych terapii [117].

Skonstruowany przez Zhenga w 1995 r. model APP KO z niedoborem APP wykazał, że mimo niekorzystnych skut­ków nadmiernego wytwarzania APP, obecność tego biał­ka jest konieczna do prawidłowego rozwoju układu nerwo­wego [154]. Model APP KO, powstały z wykorzystaniem homologicznej rekombinacji w zarodkowych komórkach ma­cierzystych, charakteryzował się obniżoną zdolnością poru­szania się, siłą uchwytu przedniej kończyny oraz masą ciała [154]. Steinbach i wsp. zwrócili uwagę na zwiększoną podat­ność myszy na indukcję drgawek oraz wyższą śmiertelność [136]. W kolejnych badaniach ujawniły się swoiste zaburze­nia anatomii i plastyczności hipokampa. W rejonie hipokampa CA1 zaobserwowano zmniejszoną gęstość synaptyczną oraz ilość dendrytów, a także glejozę [133]. Myszy APP KO były zdolne do życia i płodne, brak APP nie uniemożliwił też roz­woju układu nerwowego, przyczynił się natomiast do zaburzeń nerwowo-mięśniowych oraz funkcji poznawczych [133,154].

Modele transgeniczne oparte na mutacji genów presenilin

Transbłonowe białko APP jest cięte przez β-sekretazę, a na­stępnie γ-sekretazę, co prowadzi do uwolnienia silnie hy­drofobowej domeny Aβ. Na drodze nieamyloidogennej biał­ko APP jest cięte przez α-sekretazę w obrębie domeny Aβ, uniemożliwiając powstanie Aβ42 [15,43]. Preseniliny są en­zymami należącymi do kompleksu g-sekretazy i bezpośred­nio warunkującymi jej aktywność. Mutacje genów presenilin PS1 i PS2 znajdujących się na chromosomach odpowiednio 14 i 1, mogą prowadzić do zwiększonego uwalniania Aβ42 i oprócz mutacji genu APP należą do genetycznych przy­czyn rodzinnej postaci AD o wczesnym początku [23,26,83].

W 1997 r. Shen i wsp. stworzyli model PS1 KO z deficy­tem PS1. Myszy tego typu umierały wkrótce po urodzeniu, a badacze stwierdzili u nich deformacje kośćca oraz mózgu, utratę neuronów znacznego stopnia, a także występowanie krwotoków mózgowych. Yu i wsp. w 2001 r. ograniczy­li utratę genu PS1 do przodomózgowia myszy, w wyniku czego powstałe organizmy były zdolne do życia i nie wyka­zywały anomalii anatomicznych [151]. Wszystkie modele charakteryzujące się brakiem genu PS1 lub PS2 ujawnia­ją zaburzenia funkcji poznawczych w testach MWM czy OR. Jednakże zaburzenia te są mniej nasilone niż u Tg2576 [23,151]. Ze względu na podłoże genetyczne model PS1 KO znalazł zastosowanie przede wszystkim w badanich elektrofizjologicznych [51,82,119].

Mysie modele o nadekspresji genu PS1 zarówno typu dzi­kiego (hPS1) jak i z mutacją (M146L lub M146V) wykazy­wały zwiększone wytwarzanie Aβ, które nie powodowało jednak powstawania płytek amyloidowych, co więcej, nie zostały wykryte zaburzenia sensomotoryczne ani pamięci przestrzennej [42,63,64,76]. Upośledzenie funkcji poznaw­czych wykryto natomiast w modelu skonstruowanym przez Huanga i wsp. przez wprowadzenie bezpośredniej mutacji L235P do mysiego genu PS1 [67]. Nie dotyczyło ono jed­nak pamięci przestrzennej, a polegało na deficytach w te­ście OR, co może świadczyć o tym, że zmiany w genie PS1 prowadzą do zaburzeń w systemach pamięci niezwiązanych z hipokampem. Neuropatologia w modelu tym wyrażona była jedynie przez znaczący wzrost wytwarzania Aβ42, nie odnotowano natomiast obecności płytek amyloidowych ani zmian w aktywności acetylotransferazy cholinowej [67].

Modele transgeniczne oparte na mutacji genów presenilin oraz APP

Pierwszy model z mutacją obu genów: APP i PS1 (model PS1_M146L, APP_K670N,) stworzyli Holcomb i wsp. w 1998 roku wykorzystując mutacje charakterystyczne dla modelu Tg2576 (K670N, M671L) oraz M146L genu PS1. Badacze opisali postępującą, pięciokrotnie nasiloną w porównaniu do Tg2576 akumulację Aβ40 i Aβ42 wykrywalną w hipo­kampie i korze już w 6 miesiącu życia myszy. Stwierdzono także glejozę oraz obecność dystroficznych neurytów. Holcomb i wsp. nie podali znaczących odchyleń behawio­ralnych oprócz wyraźnie zmniejszonej, zmienności w la­biryncie Y, cechującej wszystkie modele zawierające gen hAPP [63]. Wśród badaczy nie ma natomiast zgodności co do bezpośredniej zależności między neuropatologią zwią­zaną z obecnością złogów Aβ a zaburzeniami funkcji po­znawczych w tym modelu. W 1999 r. Holcomb i wsp. nie stwierdzili związanego z APP upośledzenia pamięci prze­strzennej myszy PS1_M146L, APP_K670N w teście MWM, co wię­cej, w ich badaniach także modele PS1 oraz Tg2576 nie były odróżnialne od zwierząt kontrolnych w przeciwień­stwie do wyników badań Hsiao i wsp. [64,66]. Obecność płytek amyloidowych w zestawieniu z nieujawniającymi się deficytami pamięci przestrzennej oraz niepostępującym zmniejszeniem zmienności w labiryncie Y wskazuje więc na brak zależności między gromadzeniem Aβ a zaburze­niami funkcji poznawczych [64]. Arendash i wsp. [9] także stwierdzili niezależne od wieku zmniejszenie zmienności w labiryncie Y myszy modelu APP+PS1, a ponadto zwięk­szoną aktywność w teście otwartego pola oraz – w prze­ciwieństwie do Holcomba i wsp. – ujawniające się w 15-17 miesiącu życia myszy zaburzenia pamięci przestrzennej w MWM oraz pamięci roboczej w RAMW [9,63]. Gordon i wsp. [55] wykorzystując w badaniach myszy RAWM, stwierdzili bezpośrednią korelację między wzrostem aku­mulacji Ab a gorszymi wynikami w teście oraz obniżony­mi wskaźnikami uczenia się [56]. Obecność zaburzeń pa­mięci przestrzennej, potwierdzili także Westerman i wsp. [145], przy czym w ich badaniach zaburzenia te były wy­krywalne już u 4-5-miesięcznych myszy APP+PS1.

Kolejny model oparty na mutacji genów APP i PS1, zwa­ny PSAPP powstał w wyniku skrzyżowania modelu za­wierającego mutację w hPS1 (A246E) z modelem Tg2576 [37]. Dineley i wsp. [36] stwierdzili płytki amyloidowe 2 miesiące wcześniej niż u Tg2576 – już w 7 miesiącu ży­cia myszy. Badacze opisali także charakterystyczne zabu­rzenia w teście warunkowania lękowego. W teście warun­kowania lękowego sygnałem (np. dźwiękowym) zależnym przede wszystkim od funkcji ciała migdałowatego – my­szy PSAPP nie wykazywały znaczących zaburzeń [37]. Natomiast w teście kontekstowego warunkowania lęko­wego już 5-miesięczne myszy PSAPP i Tg2576 ujawnia­ły zaburzenia, które jednak w miarę treningu zmniejsza­ły się u Tg2576, nie zmieniając się u PSAPP, co sugeruje uszkodzenie hipokampa [37]. W MWM uwidoczniono tak­że upośledzenie pamięci przestrzennej PSAPP, korelujące ze stopniem akumulacji Aβ w hipokampie [97]. Badania Mori i wsp. wskazują, że obniżenie aktywności β-sekreta­zy przekłada się na poprawę wyników myszy PSAPP w te­ście MWM [104].

Modele transgeniczne oparte na mutacji genu MAPT

U pacjentów z FTDP-17, tauopatią dziedziczoną auto­somalnie dominująco, zidentyfikowano ponad 20 mu­tacji genu białka tau. Nie zostały one jednak wykryte w sporadycznej postaci AD [23,32,69]. W demencjach czołowo-skroniowych (FTD) hiperfosforylowane posta­cie białka tau tworzą sploty neurofibrylarne, dochodzi do utraty neuronów, atrofii kory, glejozy i anomalii budowy neuronów, ale choroby te w przeciwieństwie do AD, nie cechują się postępującą progresją neuropatologii, a ufor­mowanie NFT jest uważane za jej końcowy etap [23,125].

Pierwszy model z nadekspresją białka tau opisany w 1995 r. przez Gotza i wsp. nie ujawniał widocznych zaburzeń neurologicznych [59]. Kolejne modele wykazywały ła­godne zaburzenia motoryczne oraz akumulację białka tau w mózgu i rdzeniu kręgowym, chociaż klasyczne NFT nie były wykształcane [23,44].

Model JNPL3 opisany przez Lewisa i wsp., z wprowadzo­nym genem białka tau z mutacją P301L pod kontrolą pro­motora mysiego prionu PrP, wykształcał NFT w rdzeniu kręgowym, pojawiała się także astrocytoza w OUN oraz atrofia rdzenia kręgowego, skutkująca postępującymi za­burzeniami motorycznymi uniemożliwiającymi poddanie myszy testom behawioralnym [25,94]. Ta sama mutacja pod kontrolą promotora mysiego białka Thy-1 została wykorzy­stana do skonstruowania modelu pR5-183, w którym neuro­patologia wyrażona jest przede wszystkim przez obecność NFT w obrębie kory. Myszy te wykazywały zwiększoną aktywność poszukiwawczą oraz zwiększone tempo zani­kania odruchu unikania nieprzyjemnych bodźców smako­wych (CTA) [57,116]. W 2002 r. Tannemura i wsp. opisa­li model Tau V337M wyróżniający się tym, że obecność NFT oraz degeneracja neuronów dotyczyły jedynie hi­pokampa. Mimo zmniejszenia się aktywności neuronów w jego obrębie, MWM nie wykazał upośledzenia pamię­ci referencyjnej myszy, ujawniła się natomiast zwiększo­na aktywność w teście otwartego pola [140,150]. Model Tau R406W wykazywał ekspresję oraz akumulację białka tau zwłaszcza w obrębie hipokampa, w mniejszym stop­niu kory, a także uszkodzenie pamięci kojarzeniowej w te­ście warunkowania lęku i nieprawidłowości w PPI [141]. Mutacja P301S wywołała natomiast u myszy postępujący rozwój NFT o początku w 5-6 miesiącu życia oraz utra­tę neuronów – zmiany te dotyczyły rdzenia kręgowego, pnia mózgu. Utrata neuronów skutkująca ostrym para­liżem kończyn dolnych uniemożliwiła poddanie modelu P301S testom behawioralnym [3,25,57]. Biorąc pod uwa­gę brak mutacji genu białka tau w AD, szczególnie intere­sującym modelem był Htau [6,108], który charakteryzował się ekspresją wyłącznie „dzikiej” postaci ludzkiego biał­ka tau (ekspresja endogennego mysiego białka tau została wyeliminowana) z następczym pojawianiem się w 15 mie­siącu życia NFT oraz utratą neuronów [3,7]. Okazało się jednak, że liczba splotów neurofibrylarnych nie koreluje wprost ze śmiercią neuronów, co podważa istnienie bez­pośredniego związku między gromadzeniem hiperfosfo­rylowanego białka tau a utratą komórek nerwowych [6]. Badacze skłaniają się raczej ku temu, że śmierć komórek jest spowodowana przez utratę funkcji zmutowanego białka tau, co znajduje potwierdzenie w wynikach badań Gomez-Isla i wsp., którzy stwierdzili, że do utraty neuronów może dochodzić przy nieobecności NFT [6,55].

Wiele informacji na temat tych zależności przyniósł model rTg(tauP301L) 4510, który został skonstruowany z uży­ciem systemu ekspresji genu TET-off, regulowanego ne­gatywnie tetracykliną. Powstałe w ten sposób organizmy zawierały dwa transgeny: zmutowanego białka tau oraz ak­tywatora jego ekspresji TET-off. Dlatego podawanie doksy­cykliny hamowało u nich ekspresję białka tau [44,121,131]. Myszy te charakteryzowały się 13-krotnie większą ekspre­sją białka tau P301L w porównaniu do mysiego, a wykształ­canie splotów neurofibrylarnych miało swój początek już w 2,5 miesiącu życia, w 4-5 miesiącu życia sploty poja­wiły się w obrębie kory i hipokampa, podczas gdy w 5,5 miesiącu życia obecności NFT towarzyszyła już znaczą­ca utrata neuronów hipokampa z ogólnym zmniejszeniem masy mózgu [23,44,58,131,152]. Zaburzenia pamięci prze­strzennej ujawniające się w MWM już w 4 miesiącu życia, ustępowały w następstwie terapii doksycykliną, w prze­ciwieństwie do NFT, których ilość narastała bez wzglę­du na leczenie. Zjawisko to także przemawia za brakiem bezpośredniej zależności między nadekspresją białka tau a utratą neuronów, a ponadto wykazało, że regeneracja pa­mięci jest możliwa nawet w sytuacji jej ciężkiego uszko­dzenia [6,23,58,131].

Modele transgeniczne oparte na mutacji genów MAPToraz APP

W 2001 roku Lewis i wsp. skrzyżowali model Tg2576 z mo­delem JNLP3, a powstały w wyniku tego model TAPP wykształcał zarówno płytki amyloidowe jak i sploty neu­rofibrylarne, przy czym patologia związana z NFT była nasilona w porównaniu do modelu JNLP3, co świadczy o tym, że wzmożone wytwarzanie Aβ wpływa na tworze­nie NFT [17,93]. Związek ten został stwierdzony już wcze­śniej, dzięki wstrzykiwaniu Aβ42 do hipokampa i kory my­szy z ekspresją tauP301L, co prowadziło do wzrostu liczby NFT w hipokampie oraz ciele migdałowatym [58,110]. Kolejnym dowodem na istnienie zależności między tymi dwoma patologiami jest to, że w modelu TAPP sploty neu­rofibrylarne pojawiają się w rejonach niecharakterystycz­nych dla modelu JNLP3 [43]. Zbadanie deficytów beha­wioralnych nie było możliwe, ze względu na zaburzenia ruchowe podobne do występujących u JNLP3 i pojawia­jące się w tym samym wieku [44,93].

Ribe i wsp. prowadzili w 2005 roku badania nad modelem powstałym w wyniku skrzyżowania myszy Tg2576 z my­szami VLW, które wytwarzały białko tau o potrójnej mu­tacji: G272V, P301L, R406W. W porównaniu do Tg2576 model APP(Tg2576)-VLW wykazywał pięciokrotnie wyż­szą u osobników żeńskich, nasiloną oraz występującą na większym obszarze mózgu akumulację amyloidu, z towa­rzyszącą utratą neuronów w układzie limbicznym [124]. W 9 miesiącu życia pojawiły się zaburzenia uczenia się przestrzennego, a w 16 miesiącu życia widoczne uszko­dzenie pamięci przestrzennej [44].

Modele transgeniczne oparte na mutacji genów APP, presenilin oraz MAPT

Najpełniejszy obraz patologii występujący w AD oraz in­terakcji między nimi prezentuje model 3xTg-AD, który za­wiera mutacje genu APP (Swedish), preseniliny 1 M146V oraz białka tau P301L opisany w 2003 r. przez Oddo i wsp. [111,127]. Płytki amyloidowe wytwarzane są od 3 miesią­ca życia myszy najpierw w obrębie kory, a następnie hipo­kampa, podczas gdy NFT’s pojawiają się około 12 miesią­ca początkowo w hipokampie, a następnie w korze, przy czym tu także badacze wskazali na bezpośredni związek między nadmiernym wytwarzaniem Aβ a następczym nasi­leniem patologii białka tau [110,111]. W modelu tym ujaw­niła się również postępująca z wiekiem dysfunkcja synaps, a ponadto mające początek w 4,5 miesiącu życia i postę­pujące upośledzenie pamięci przestrzennej w MWM oraz deficyty w teście pasywnego unikania [16,33,111,127]. Po domózgowym wstrzyknięciu myszom modelu 3xTg-AD przeciwciał p/Aβ doszło do znacznego zmniejszenia ilości złogów Aβ w badanych częściach mózgu, z następczą re­dukcją splotów neurofibrylarnych będących we wczesnym stadium, przy czym złogi białka tau w stadium zaawanso­wanym nie uległy zmianie [31,109,112]. Wyniki tego do­świadczenia są kolejnym argumentem przemawiającym za nasilaniem się tworzenia NFT w sytuacji akumulacji Aβ oraz wskazują, że modulacja patologii amyloidu może mieć duży wpływ na wykształcenie patologii białka tau.

Zastosowanie mysich modeli w badaniach nad terapią AD

Mysie modele znalazły również zastosowanie w badaniach nad immunoterapią AD. W 1999 roku Schenk i wsp. uży­wając ludzkiego Aβ42 jako antygenu (szczepionki), do­konywali comiesięcznej immunizacji myszy PDAPP po­cząwszy od 6 tygodnia życia aż do 11 miesiąca. W 12 miesiącu życia myszy badacze stwierdzili wysokie miano mysich przeciwciał p/Aβ i zaobserwowali, że liczba pły­tek amyloidowych u myszy szczepionych jest zdecydo­wanie mniejsza niż u kontrolnych myszy PDAPP, którym zamiast ludzkiego Aβ wstrzykiwano roztwór soli fizjolo­gicznej [132]. Schenk i wsp. przeprowadzili także immu­nizację (z comiesięczną częstością) 11-miesięcznych my­szy z wykształconymi płytkami amyloidowymi i okazało się, że zarówno w 15 jak i w 18 miesiącu życia ilość zło­gów Aβ znacznie się zmniejszyła, co świadczyło o tym, że szczepienie Aβ może być skuteczne nawet w zaawan­sowanej akumulacji amyloidu [132]. Kolejnych dowodów na skuteczność aktywnej immunizacji w AD dostarczy­ły badania Janusa i wsp. oraz Morgana i wsp., w których poddali oni myszy szczepione ludzkim Ab testom beha­wioralnym [77,103].

W badaniu Janusa i wsp. immunizowane od 6 tygodnia ży­cia myszy TgCRND8 oceniono w MWM w 11, 15, 19 i 23 miesiącu życia i okazało się, że osiągały one takie same wyniki jak kontrolne, nietransgeniczne myszy, podczas gdy myszy TgCRND8, którym podawano peptyd kontrolny za­miast Aβ, w każdym wieku ujawniały zaburzenia pamię­ci przestrzennej. Wyniki te pokryły się z wynikami badań histopatologicznych, liczba płytek amyloidowych w korze i hipokampie w mózgu myszy szczepionych była zdecydo­wanie niższa niż u niepoddawanych immunizacji Aβ [77]. Morgan i wsp. zbadali natomiast szczepione od 7,5 miesią­ca życia myszy Tg2576 poddając je testowi RAWM w 11,5 i 15,5 miesiącu życia. Wyniki tego badania potwierdziły dotychczas wysnute wnioski – myszy szczepione charak­teryzowały się zredukowaną ilością złogów amyloidu oraz mniejszymi deficytami poznawczymi niż zwierzęta kontro­lne [103]. Redukcja błędów w RAWM, czyli deficytów po­znawczych, ale nie liczby płytek amyloidowych, ujawniła się także u szczepionych myszy modelu PSAPP [77,101]. Mysie modele AD posłużyły także do badania skutków biernej immunizacji. Dodart i wsp. wstrzykiwali myszom PDAPP cotygodniowo od 6 tygodnia do 24 miesiąca życia przeciwciało monoklonalne p/Aβ m266 i zaobserwowali znaczne zmniejszenie upośledzenia funkcji poznawczych, mimo braku wpływu biernej immunizacji na złogi amylo­idu [38]. Podobny efekt przy wykorzystaniu innego prze­ciwciała monoklonalnego p/Aβ uzyskali Kotlinek i wsp. badając mysi model Tg2576 [84]. Dodart i wsp. stwierdzi­li, że nawet jednorazowe podanie myszom tego przeciwcia­ła korzystnie wpływa na redukcję zaburzeń poznawczych [38]. Mechanizmy skuteczności immunizacji jako terapii upośledzenia funkcji poznawczych w AD u myszy nie zo­stały dokładnie poznane. Wśród nich wymienia się m.in.: indukowanie przez przeciwciała fagocytozy płytek amylo­idowych oraz odpowiedzi immunologicznej typu komórko­wego, niszczenie istniejących złogów, utrudnianie formo­wania nowych czy też neutralizowanie rozpuszczalnych, ale także toksycznych postaci Aβ [21,36,43]. Ponadto jak wykazały badania Dodarta i wsp. czy De Mattosa i wsp., obwodowe podanie przeciwciał p/Aβ powoduje znaczne zwiększenie poziomu Aβ40 oraz Aβ42 w osoczu, co może być związane z odpływem amyloidu z mózgu na obwód w następstwie biernej immunizacji [36,38].

Myszy transgeniczne jako modele AD wykorzystywane są nie tylko w badaniach nad immunoterapią, ale także nad innymi metodami leczenia otępienia o tej etiologii. Lim i wsp. wykorzystali np. model Tg2576 do badania wpły­wu ibuprofenu na zmiany histopatologiczne w AD i do­nieśli, że terapia niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym zmniejszyła stężenie interleukiny 1b w mózgu, zredukowa­ła glejozę oraz ograniczyła obszar złogów amyloidu [95].

Podsumowanie

Mimo że od powstania pierwszego mysiego modelu AD minęło ponad 15 lat, a naukowcy nieustannie pracują nad nowymi, nie można jednoznacznie stwierdzić, że jesteśmy obecnie znacznie bliżej dokładnego wyjaśnienia mechani­zmów choroby niż wtedy, kiedy powstawał model PDAPP [23,120]. Żaden ze stworzonych do tej pory mysich mode­li choroby (tabela 1) nie jest całkowitym odwzorowaniem wszystkich patologii i deficytów poznawczych charakterystycznych dla ludzkiej AD, ponieważ choroba ta jest raczej zespołem ob­jawów o złożonej etiologii niż następstwem swoistej mu­tacji [43,44,120]. Niektóre modele, takie jak Tg2576 czy PS1+APP nie ujawniają utraty neuronów czy powiększania się komór mózgowych kosztem tkanki nerwowej – wiodących cech AD [37,66]. Istnieją także modele, które pomimo nad­miernego wytwarzania APP lub Aβ nie wykazują zaburzeń funkcji poznawczych [99]. Należy także pamiętać, że wyni­ki testów behawioralnych różnych grup badaczy tego same­go modelu często różnią się z powodu wykonywania ich na zwierzętach w różnym wieku. Na przykład początek ujaw­nienia się deficytów poznawczych u modelu Tg2576 w za­leżności od grupy badawczej datowany jest w przedziale od 3-15 miesiąca życia myszy [12,27,66,103]. Niezgodności wy­nikać mogą z różnic w metodologii testów, doborze zwierząt oraz środowisku, w jakim odbywają się testy.

Tabela 1. Przegląd wybranych mysich modeli wykorzystywanych w badaniach nad chorobą Alzheimera

Rola myszy transgenicznych w badaniach nad choroba­mi neurodegeneracyjnymi jest jednak niepodważalna. Ułatwiają one bowiem badaczom dostrzeganie związków między różnymi aspektami patologii AD oraz zmianami histopatologicznymi a objawami klinicznymi, są one tak­że niezastąpione w testowaniu nowych terapii. Co wię­cej, modele hAPP pomogły w określeniu puli czynników wpływających na rozwój patologii amyloidu, takich jak obecność modulatorów odpowiedzi immunologicznej, związków chelatujących metale czy też innych związków wiążących Ab. Badania na organizmach transgenicznych dowiodły także znaczenia kaloryczności przyjmowane­go pożywienia i aktywności fizycznej w patogenezie AD [1,50,115]. Stosowanie myszy transgenicznych w badaniach pozwoliło stwierdzić, że liczba splotów neurofibrylarnych w większym stopniu wpływa na zaawansowanie otępie­nia niż obecność płytek amyloidowych [43]. Badania wy­kazały też, że neurotoksyczny jest nie tylko nierozpusz­czalny Aβ tworzący płytki, ale także jego rozpuszczalna postać, ponieważ myszy np. typu PDAPP czy Tg2576 wy­kazywały zaburzenia anatomiczne oraz funkcji poznaw­czych jeszcze przed wytrącaniem się złogów amyloidu [74,83,122]. Badania wskazują, że czynnikiem predyspo­nującym do pojawiania się rozpuszczalnych postaci Aβ, mających szkodliwy wpływ na pamięć jest wiek [48]. Aby w przyszłości zwierzęce modele chorób mogły odgrywać jeszcze większą rolę w badaniach oraz pomogły w stwo­rzeniu skutecznej terapii AD warto udoskonalić paletę te­stów behawioralnych, którym poddawane są myszy, a tak­że wprowadzić do diagnostyki inne narzędzia, skupiające się na badaniu np. poziomu lęku towarzyszącym testom pamięci przestrzennej [44].

PIŚMIENNICTWO

[1] Adlard P.A., Perreau V.M., Pop V., Cotman C.W.: Voluntary exercise decreases amyloid load in a transgenic model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci., 2005; 25: 4217-4221
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Alldred M.J., Duff K.E., Ginsberg S.D.: Microarray analysis of CA1 pyramidal neurons in a mouse model of tauopathy reveals progressive synaptic dysfunction. Neurobiol. Dis., 2012; 45: 751-762
[PubMed]  

[3] Allen B., Ingram E., Takao M., Smith M.J., Jakes R., Virdee K., Yoshida H., Holzer M., Craxton M., Emson P.C., Atzori C., Migheli A., Crowther R.A., Ghetti B., Spillantini M.G., Goedert M.: Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein. J. Neurosci., 2002; 22: 9340-9351
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Alzheimer Research Forum (19.04.2012)
http://www.alzforum.org/res/com/tra/default.asp

[5] Ambrée O., Touma C., Görtz N., Keyvani K., Paulus W., Palme R., Sachser N.: Activity changes and marked stereotypic behavior precede Aβ pathology in TgCRND8 Alzheimer mice. Neurobiol. Aging, 2006; 27: 955-964
[PubMed]  

[6] Andorfer C., Acker C.M., Kress Y., Hof P.R., Duff K., Davies P.: Cell-cycle reentry and cell death in transgenic mice expressing nonmutant human tau isoforms. J. Neurosci., 2005; 25: 5446-5454
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Andorfer C., Kress Y., Espinoza M., de Silva R., Tucker K.L., Barde Y.A., Duff K., Davies P.: Hyperphosphorylation and aggregation of tau in mice expressing normal human tau isoforms. J. Neurochem., 2003; 86: 582-590
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Arendash G.W., King D.L.: Intra- and intertask relationships in a behavioral test battery given to Tg2576 transgenic mice and controls. Physiol. Behav., 2002; 75: 643-652
[PubMed]  

[9] Arendash G.W., King D.L., Gordon M.N., Morgan D., Hatcher J.M., Hope C.E., Diamond D.M.: Progressive, age-related behavioral impairments in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin-1 transgenes. Brain Res., 2001; 891: 42-53
[PubMed]  

[10] Arispe N., Diaz J.C., Simakova O.: Aβ ion channels. Prospects for treating Alzheimer’s disease with Aβ channel blockers. Biochim. Biophys. Acta, 2007; 1768: 1952-1965
[PubMed]  

[11] Arnold S.E., Hyman B.T., Flory J., Damasio A.R., Van Hoesen G.W.: The topographical and neuroanatomical distribution of neurofibrillary tangles and neuritic plaques in the cerebral cortex of patients with Alzheimer’s disease. Cereb. Cortex, 1991; 1: 103-116
[PubMed]  

[12] Ashe K.H.: Learning and memory in transgenic mice modeling Alzheimer’s disease. Learn. Mem., 2001; 8: 301-308
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Avila J., Lucas J.J., Perez M., Hernandez F.: Role of tau protein in both physiological and pathological conditions. Physiol. Rev., 2004; 84: 361-384
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Baloyannis S.J., Costa V., Michmizos D.: Mitochondrial alterations in Alzheimer’s disease. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen., 2004; 19: 89-93
[PubMed]  

[15] Bartoszewska M.: Molecular mechanisms of Alzheimer’s disease. Postępy Biol. Kom., 2008; 35: 333-350
[Full Text PDF]  

[16] Billings L.M., Oddo S., Green K.N., McGaugh J.L., LaFerla F.M.: Intraneuronal Aβ causes the onset of early Alzheimer’s disease-related cognitive deficits in transgenic mice. Neuron, 2005; 45: 675-688
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Bitner R.S., Markosyan S., Nikkel A.L., Brioni J.D.: In-vivo histamine H3 receptor antagonism activates cellular signaling suggestive of symptomatic and disease modifying efficacy in Alzheimer’s disease. Neuropharmacology, 2011; 60: 460-466
[PubMed]  

[18] Bondolfi L., Calhoun M., Ermini F., Kuhn H.G., Wiederhold K.H., Walker L., Staufenbiel M., Jucker M.: Amyloid-associated neuron loss and gliogenesis in the neocortex of amyloid precursor protein transgenic mice. J. Neurosci., 2002; 22: 515-522
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Braak H., Braak E.: Pathology of Alzheimer’s disease. W: Neurodegenerative Diseases, D.B. Calne (red.), 1994; 35: 585-613

[20] Braff D., Stone C., Callaway E., Geyer M., Glick I., Bali L.: Prestimulus effects on human startle reflex in normals and schizophrenics. Psychophysiology, 1978; 15: 339-343
[PubMed]  

[21] Brody D.L., Holtzman D.M.: Active and passive immunotherapy for neurodegenerative disorders. Annu. Rev. Neurosci., 2008; 31: 175-193
[PubMed]  

[22] Brody D.L., Holtzman D.M.: Morris water maze search strategy analysis in PDAPP mice before and after experimental traumatic brain injury. Exp. Neurol., 2006; 197: 330-340
[PubMed]  

[23] Bryan K.J., Hyoung-gon L., Perry G., Smith M.A., Casadesus G.: Transgenic Mouse Models of Alzheimer’s Disease: Behavioral Testing and Considerations. Methods of Behavior Analysis in Neuroscience. 2nd edition. red. Buccafusco J.J., Boca Raton (FL): CRC Press., 2009

[24] Calhoun M.E., Wiederhold K.H., Abramowski D., Phinney A.L., Probst A., Sturchler-Pierrat C., Staufenbiel M., Sommer B., Jucker M.: Neuron loss in APP transgenic mice. Nature, 1998; 395: 755-756
[PubMed]  

[25] Chai X., Wu S., Murray T.K., Kinley R., Cella C.V., Sims H., Buckner N., Hanmer J., Davies P., O’Neill M.J., Hutton M.L., Citron M.: Passive immunization with anti-Tau antibodies in two transgenic models: reduction of Tau pathology and delay of disease progression. J. Biol. Chem., 2011; 286: 34457-34467
[PubMed]  

[26] Chapman P.F., Falinska A.M., Knevett S.G., Ramsay M.F.: Genes, models and Alzheimer’s disease. Trends Genet., 2001; 17: 254-261
[PubMed]  

[27] Chapman P.F., White G.L., Jones M.W., Cooper-Blacketer D., Marshall V.J., Irizarry M., Younkin L., Good M.A., Bliss T.V., Hyman B.T., Younkin S.G., Hsiao K.K.: Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice. Nat. Neurosci., 1999; 2: 271-276
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Chauhan N.B., Siegel G.J., Lichtor T.: Effect of age on the duration and extent of amyloid plaque reduction and microglial activation after injection of anti-Aβ antibody into the third ventricle of TgCRND8 mice. J. Neurosci. Res., 2004; 78: 732-741
[PubMed]  

[29] Chen G., Chen K.S., Knox J., Inglis J., Bernard A., Martin S.J., Justice A., McConlogue L., Games D., Freedman S.B., Morris R.G.: A learning deficit related to age and β-amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nature, 2000; 408: 975-979
[PubMed]  

[30] Cheng I.H., Palop J.J., Esposito L.A., Bien-Ly N., Yan F., Mucke L.: Aggressive amyloidosis in mice expressing human amyloid peptides with the Arctic mutation. Nat. Med., 2004; 10: 1190-1192
[PubMed]  

[31] Chishti M.A., Yang D.S., Janus C., Phinney A.L., Horne P., Pearson J., Strome R., Zuker N., Loukides J., French J., Turner S., Lozza G., Grilli M., Kunicki S., Morissette C., Paquette J., Gervais F., Bergeron C., Fraser P.E., Carlson G.A., George-Hyslop P.S., Westaway D.: Early-onset amyloid deposition and cognitive deficits in transgenic mice expressing a double mutant form of amyloid precursor protein 695. J. Biol. Chem., 2001; 276: 21562-21570
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Clark L.N., Poorkaj P., Wszolek Z., Geschwind D.H., Nasreddine Z.S., Miller B., Li D., Payami H., Awert F., Markopoulou K., Andreadis A., D’Souza I., Lee V.M., Reed L., Trojanowski J.Q., Zhukareva V., Bird T., Schellenberg G., Wilhelmsen K.C.: Pathogenic implications of mutations in the tau gene in pallido-ponto-nigral degeneration and related neurodegenerative disorders linked to chromosome 17. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 13103-13107
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Clinton L.K., Billings L.M., Green K.N., Caccamo A., Ngo J., Oddo S., McGaugh J.L., LaFerla F.M.: Age-dependent sexual dimporphism in cognition and stress response in the 3xTg-AD mice. Neurobiol. Dis., 2007; 28: 76-82
[PubMed]  

[34] Corcoran K.A., Lu Y., Turner R.S., Maren S.: Overexpression of hAPPswe impairs rewarded alternation and contextual fear conditioning in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Learn. Mem., 2002; 9: 243-252
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Del Vecchio R.A., Gold L.H., Novick S.J., Wong G., Hyde L.A.: Increased seizure threshold and severity in young transgenic CRND8 mice. Neurosci. Lett., 2004; 367: 164-167
[PubMed]  

[36] DeMattos R.B., Bales K.R., Cummins D.J., Paul S.M., Holtzman D.M.: Brain to plasma amyloid-beta efflux: a measure of brain amyloid burden in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science, 2002; 295: 2264-2267
[PubMed]  

[37] Dineley K.T., Xia X., Bui D., Sweatt J.D., Zheng H.: Accelerated plaque accumulation, associative learning deficits, and up-regulation of α 7 nicotinic receptor protein in transgenic mice co-expressing mutant human presenilin 1 and amyloid precursor proteins. J. Biol. Chem., 2002; 277: 22768-22780
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Dodart J.C., Bales K.R., Gannon K.S., Greene S.J., DeMattos R.B., Mathis C., DeLong C.A., Wu S., Wu X., Holtzman D.M., Paul S.M.: Immunization reverses memory deficits without reducing brain Aβ burden in Alzheimer’s disease model. Nat. Neurosci., 2002; 5: 452-457
[PubMed]  

[39] Dodart J.C., Mathis C., Saura J., Bales K.R., Paul S.M., Ungerer A.: Neuroanatomical abnormalities in behaviorally characterized APP (V717F) transgenic mice. Neurobiol. Dis., 2000; 7: 71-85
[PubMed]  

[40] Dodart J.C., Meziane H., Mathis C., Bales K.R., Paul S.M., Ungerer A.: Behavioral disturbances in transgenic mice overexpressing the V717F beta-amyloid precursor protein. Behav. Neurosci., 1999; 113: 982-990
[PubMed]  

[41] Dodart J.C., Meziane H., Mathis C., Bales K.R., Paul S.M., Ungerer A.: Memory and learning impairment precede amyloid deposition in the V717F PDAPP transgenic mouse. Neurosci. Abstr., 1997; 23: 1637

[42] Duff K., Eckman C., Zehr C., Yu X., Prada C.M., Perez-tur J., Hutton M., Buee L., Harigaya Y., Yager D., Morgan D., Gordon M.N., Holcomb L., Refolo L., Zenk B., Hardy J., Younkin S.: Increased amyloid-β42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1. Nature, 1996; 383: 710-713
[PubMed]  

[43] Elder G.A., Gama Sosa M.A., De Gasperi R.: Transgenic mouse models of Alzheimer’s disease. Mt. Sinai J. Med., 2010; 77: 69-81
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[44] Eriksen J.L., Janus C.G.: Plaques, tangles, and memory loss in mouse models of neurodegeneration. Behav. Genet., 2007; 37: 79-100
[PubMed]  

[45] Ferri C.P., Prince M., Brayne C., Brodaty H., Fratiglioni L., Ganguli M., Hall K., Hasegawa K., Hendrie H., Huang Y., Jorm A., Mathers C., Menezes P.R., Rimmer E., Scazufca M., Alzheimer’s Disease International: Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet, 2005; 366: 2112-2117
[PubMed]  

[46] Flood D.G., Lin Y.G., Lang D.M., Trusko S.P., Hirsch J.D., Savage M.J., Scott R.W., Howland D.S.: A transgenic rat model of Alzheimer’s disease with extracellular Aβ deposition. Neurobiol. Aging, 2009; 30: 1078-1090
[PubMed]  

[47] Francis B.M., Yang J., Hajderi E., Brown M.E., Michalski B., McLaurin J., Fahnestock M., Mount H.T.: Reduced tissue levels of noradrenaline are associated with behavioral phenotypes of the TgCRND8 mouse model of Alzheimer’s disease. Neuropsychopharmacology, 2012 (w druku)
[PubMed]  

[48] Fukumoto H., Rosene D.L., Moss M.B., Raju S., Hyman B.T., Irizarry M.C.: β-secretase activity increases with aging in human, monkey, and mouse brain. Am. J. Pathol., 2004; 164: 719-725
[PubMed]  

[49] Games D., Adams D., Alessandrini R., Barbour R., Berthelette P., Blackwell C., Carr T., Clemens J., Donaldson T., Gillespie F., Guido T., Hagopian S., Johnsonwood K., Khan K., Lee M., Leibowitz P., Lieberburg I., Little S., Masliah E., McConlogue L., Montoyazavala M., Mucke L., Paganini L., Penniman E., Power M., Schenk D., Seubert P., Snyder B., Soriano F., Tan H., Vitale J., Wadsworth S., Wolozin B., Zhao J.: Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein. Nature, 1995; 373: 523-527
[PubMed]  

[50] Games D., Buttini M., Kobayashi D., Schenk D., Seubert P.: Mice as models: transgenic approaches and Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis., 2006; 9 (Suppl. 3): 133-149
[PubMed]  

[51] Georgakopoulos A., Xu J., Xu C., Mauger G., Barthet G., Robakis N.K.: Presenilin1/γ-secretase promotes the EphB2-induced phosphorylation of ephrinB2 by regulating phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains/Csk binding protein. FASEB J., 2011; 25: 3594-3604
[PubMed]  

[52] Gerlai R., Fitch T., Bales K.R., Gitter B.D.: Behavioral impairment of APP(V717F) mice in fear conditioning: is it only cognition? Behav. Brain Res., 2002; 136: 503-509
[PubMed]  

[53] Geula C., Mesulam M.M.: Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. W: Terry R.D., Katzman R., Bick K.L. (red.) Alzheimer’s Disease. New York: Raven Press, 1994; 263-294

[54] Glenner G.G., Wong C.W.: Alzheimer’s disease and Down’s syndrome: sharing of a unique cerebrovascular amyloid fibril protein. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984; 122: 1131-1135
[PubMed]  

[55] Gómez-Isla T., Hollister R., West H., Mui S., Growdon J.H., Petersen R.C., Parisi J.E., Hyman B.T.: Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Ann. Neurol., 1997; 41: 17-24
[PubMed]  

[56] Gordon M.N., King D.L., Diamond D.M., Jantzen P.T., Boyett K.V., Hope C.E., Hatcher J.M., DiCarlo G., Gottschall W.P., Morgan D., Arendash G.W.: Correlation between cognitive deficits and Aβ deposits in transgenic APP+PS1 mice. Neurobiol. Aging, 2001; 22: 377-385
[PubMed]  

[57] Götz J., Chen F., Barmettler R., Nitsch R.M.: Tau filament formation in transgenic mice expressing P301L tau. J. Biol. Chem., 2001; 276: 529-534
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Götz J., Chen F., van Dorpe J., Nitsch R.M.: Formation of neurofibrillary tangles in P301l tau transgenic mice induced by Aβ42 fibrils. Science, 2001; 293: 1491-1495
[PubMed]  

[59] Götz J., Probst A., Spillantini M.G., Schäfer T., Jakes R., Bürki K., Goedert M.: Somatodendritic localization and hyperphosphorylation of tau protein in transgenic mice expressing the longest human brain tau isoform. EMBO J., 1995; 14: 1304-1313
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[60] Hardy J.: Amyloid, the presenilins and Alzheimer’s disease. Trends Neurosci., 1997; 20: 154-159
[PubMed]  

[61] Hardy J., Selkoe D.J.: The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science, 2002; 297: 353-356
[PubMed]  

[62] Herzig M.C., Winkler D.T., Burgermeister P., Pfeifer M., Kohler E., Schmidt S.D., Danner S., Abramowski D., Stürchler-Pierrat C., Bürki K., van Duinen S.G., Maat-Schieman M.L., Staufenbiel M., Mathews P.M., Jucker M.: Aβ is targeted to the vasculature in a mouse model of hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis. Nat. Neurosci., 2004; 7: 954-960
[PubMed]  

[63] Holcomb L., Gordon M.N., McGowan E., Yu X., Benkovic S., Jantzen P., Wright K., Saad I., Mueller R., Morgan D., Sanders S., Zehr C., O’Campo K., Hardy J., Prada C.M., Eckman C., Younkin S., Hsiao K., Duff K.: Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes. Nat. Med., 1998; 4: 97-100
[PubMed]  

[64] Holcomb L.A., Gordon M.N., Jantzen P., Hsiao K., Duff K., Morgan D.: Behavioral changes in transgenic mice expressing both amyloid precursor protein and presenilin-1 mutations: lack of association with amyloid deposits. Behav. Genet., 1999; 29: 177-185
[PubMed]  

[65] Hsia A.Y., Masliah E., McConlogue L., Yu G.Q., Tatsuno G., Hu K., Kholodenko D., Malenka R.C., Nicoll R.A., Mucke L.: Plaque-independent disruption of neural circuits in Alzheimer’s disease mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 3228-3233
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Hsiao K., Chapman P., Nilsen S., Eckman C., Harigaya Y., Younkin S., Yang F., Cole G.: Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. Science, 1996; 274: 99-102
[PubMed]  

[67] Huang X.G., Yee B.K., Nag S., Chan S.T., Tang F.: Behavioral and neurochemical characterization of transgenic mice carrying the human presenilin-1 gene with or without the leucine-to-proline mutation at codon 235. Exp. Neurol., 2003; 183: 673-681
[PubMed]  

[68] Huitrón-Reséndiz S., Sánchez-Alavez M., Gallegos R., Berg G., Crawford E., Giacchino J.L., Games D., Henriksen S.J., Criado J.R.: Age-independent and age-related deficits in visuospatial learning, sleep-wake states, thermoregulation and motor activity in PDAPP mice. Brain Res., 2002; 928: 126-137
[PubMed]  

[69] Hutton M., Lendon C.L., Rizzu P., Baker M., Froelich S., Houlden H., Pickering-Brown S., Chakraverty S., Isaacs A., Grover A., Hackett J., Adamson J., Lincoln S., Dickson D., Davies P., Petersen R.C., Stevens M., de Graaff E., Wauters E., van Baren J., Hillebrand M., Joosse M., Kwon J.M., Nowotny P., Che L.K., Norton J., Morris J.C., Reed L.A., Trojanowski J., Basun H., Lannfelt L., Neystat M., Fahn S., Dark F., Tannenberg T., Dodd P.R., Hayward N., Kwok J.B., Schofield P.R., Andreadis A., Snowden J., Craufurd D., Neary D., Owen F., Oostra B.A., Hardy J., Goate A., van Swieten J., Mann D., Lynch T., Heutink P.: Association of missense and 5′- splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature, 1998; 393: 702-705
[PubMed]  

[70] Ikeda M., Shoji M., Kawarai T., Kawarabayashi T., Matsubara E., Murakami T., Sasaki A., Tomidokoro Y., Ikarashi Y., Kuribara H., Ishiguro K., Hasegawa M., Yen S.H., Chishti M.A., Harigaya Y., Abe K., Okamoto K., St. George-Hyslop P., Westaway D.: Accumulation of filamentous tau in the cerebral cortex of human tau R406W transgenic mice. Am. J. Pathol., 2005; 166: 521-531
[PubMed]  

[71] Irizarry M.C., Soriano F., McNamara M., Page K.J., Schenk D., Games D., Hyman B.T.: Aβ deposition is associated with neuropil changes, but not with overt neuronal loss in the human amyloid precursor protein V717F (PDAPP) transgenic mouse. J. Neurosci., 1997; 17: 7053-7059
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Ishizawa T., Sahara N., Ishiguro K., Kersh J., McGowan E., Lewis J., Hutton M., Dickson D.W., Yen S.H.: Co-localization of glycogen synthase kinase-3 with neurofibrillary tangles and granulovacuolar degeneration in transgenic mice. Am. J. Pathol., 2003; 163: 1057-1067
[PubMed]  

[73] Jackson G.R., Wiedau-Pazos M., Sang T.K., Wagle N., Brown C.A., Massachi S., Geschwind D.H.: Human wild-type tau interacts with wingless pathway components and produces neurofibrillary pathology in Drosophila. Neuron, 2002; 34: 509-519
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Jacobsen J.S., Wu C.C., Redwine J.M., Comery T.A., Arias R., Bowlby M., Martone R., Morrison J.H., Pangalos M.N., Reinhart P.H., Bloom F.E.: Early-onset behavioral and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 5161-5166
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Janus C.: Search strategies used by APP transgenic mice during navigation in the Morris water maze. Learn. Mem., 2004; 11: 337-346
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Janus C., D’Amelio S., Amitay O., Chishti M.A., Strome R., Fraser P., Carlson G.A., Roder J.C., St. George-Hyslop P., Westaway D.: Spatial learning in transgenic mice expressing human presenilin 1 (PS1) transgenes. Neurobiol. Aging, 2000; 21: 541-549
[PubMed]  

[77] Janus C., Pearson J., McLaurin J., Mathews P.M., Jiang Y., Schmidt S.D., Chishti M.A., Horne P., Heslin D., French J., Mount H.T., Nixon R.A., Mercken M., Bergeron C., Fraser P.E., St. George-Hyslop P., Westaway D.: Aβ peptide immunization reduces behavioural impairment and plaques in a model of Alzheimer’s disease. Nature, 2000; 408: 979-982
[PubMed]  

[78] Justice A., Motter R.: Behavioral characterization of PDAPP transgenic Alzheimer mice. Soc. Neurosci. Abstr., 1997; 23: 1637

[79] Kawarabayashi T., Younkin L.H., Saido T.C., Shoji M., Ashe K.H., Younkin S.G.: Age-dependent changes in brain, CSF, and plasma amyloid β protein in the Tg2576 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci., 2001; 21: 372-381
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Kelly P.H., Bondolfi L., Hunziker D., Schlecht H.P., Carver K., Maguire E., Abramowski D., Wiederhold K.H., Sturchler-Pierrat C., Jucker M., Bergmann R., Staufenbiel M., Sommer B.: Progressive age-related impairment of cognitive behavior in APP23 transgenic mice. Neurobiol. Aging, 2003; 24: 365-378
[PubMed]  

[81] Kelly P.H., Hunziker D., Schlecht H.P., Carver K., Abramowski D., Sturchler-Pierrat C., Staufenbiel M., Sommer B.: Progressive behavioural impairment in amyloid precursor protein transgenic mouse line APP23. Abstr. Soc. Neurosci., 1999; 25: 519

[82] Kim J., Chang A., Dudak A., Federoff H.J., Lim S.T.: Characterization of nectin processing mediated by presenilin-dependent γ-secretase. J. Neurochem., 2011; 119: 945-956
[PubMed]  

[83] Kobayashi D.T., Chen K.S.: Behavioral phenotypes of amyloid-based genetically modified mouse models of Alzheimer’s disease. Genes Brain Behav., 2005; 4: 173-196
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Kotilinek L.A., Bacskai B., Westerman M., Kawarabayashi T., Younkin L., Hyman B.T., Younkin S., Ashe K.H.: Reversible memory loss in a mouse transgenic model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci., 2002; 22: 6331-6335
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Kumar-Singh S., Dewachter I., Moechars D., Lübke U., De Jonghe C., Ceuterick C., Checler F., Naidu A., Cordell B., Cras P., Van Broeckhoven C., Van Leuven F.: Behavioral disturbances without amyloid deposits in mice overexpressing human amyloid precursor protein with Flemish (A692G) or Dutch (E693Q) mutation. Neurobiol. Dis., 2000; 7: 9-22
[PubMed]  

[86] Lalonde R., Dumont M., Staufenbiel M., Sturchler-Pierrat C., Strazielle C.: Spatial learning, exploration, anxiety, and motor coordination in female APP23 transgenic mice with the Swedish mutation. Brain Res., 2002; 956: 36-44
[PubMed]  

[87] Lalonde R., Lewis T.L., Strazielle C., Kim H., Fukuchi K.: Transgenic mice expressing the βAPP₆₉₅SWE mutation: effects on exploratory activity, anxiety, and motor coordination. Brain Res., 2003; 977: 38-45
[PubMed]  

[88] Larson M.E., Lesné S.E.: Soluble Aβ oligomer production and toxicity. J. Neurochem., 2012; 120 (Suppl. 1): 125-139
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Lee H.G., Casadesus G., Zhu X., Takeda A., Perry G., Smith M.A.: Challenging the amyloid cascade hypothesis: senile plaques and amyloid-β as protective adaptations to Alzheimer disease. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2004; 1019: 1-4
[PubMed]  

[90] Lee V.M., Goedert M., Trojanowski J.Q.: Neurodegenerative tauopathies. Annu. Rev. Neurosci., 2001; 24: 1121-1159
[PubMed]  

[91] Lesné S., Koh M.T., Kotilinek L., Kayed R., Glabe C.G., Yang A., Gallagher M., Ashe K.H.: A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature, 2006; 440: 352-357
[PubMed]  

[92] Lesné S., Kotilinek L., Ashe K.H.: Plaque-bearing mice with reduced levels of oligomeric amyloid-β assemblies have intact memory function. Neuroscience, 2008; 151: 745-749
[PubMed]  

[93] Lewis J., Dickson D.W., Lin W.L., Chisholm L., Corral A., Jones G., Yen S.H., Sahara N., Skipper L., Yager D., Eckman C., Hardy J., Hutton M., McGowan E.: Enhanced neurofibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tau and APP. Science, 2001; 293: 1487-1491
[PubMed]  

[94] Lewis J., McGowan E., Rockwood J., Melrose H., Nacharaju P., Van Slegtenhorst M., Gwinn-Hardy K., Paul Murphy M., Baker M., Yu X., Duff K., Hardy J., Corral A., Lin W.L., Yen S.H., Dickson D.W., Davies P., Hutton M.: Neurofibrillary tangles, amyotrophy and progressive motor disturbance in mice expressing mutant (P301L) tau protein. Nat. Genet., 2000; 25: 402-405
[PubMed]  

[95] Lim G.P., Yang F., Chu T., Chen P., Beech W., Teter B., Tran T., Ubeda O., Ashe K.H., Frautschy S.A., Cole G.M.: Ibuprofen suppresses plaque pathology and inflammation in a mouse model for Alzheimer’s disease. J. Neurosci., 2000; 20: 5709-5714
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Link C.D.: Invertebrate models of Alzheimer’s disease. Genes Brain Behav., 2005; 4: 147-156
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Liu L., Tapiola T., Herukka S.K., Heikkilä M., Tanila H.: Abeta levels in serum, CSF and brain, and cognitive deficits in APP + PS1 transgenic mice. Neuroreport, 2003; 14: 163-166
[PubMed]  

[98] Lovasic L., Bauschke H., Janus C.: Working memory impairment in a transgenic amyloid precursor protein TgCRND8 mouse model of Alzheimer’s disease. Genes Brain Behav., 2005; 4: 197-208
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Masliah E., Sisk A., Mallory M., Games D.: Neurofibrillary pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2001; 60: 357-368
[PubMed]  

[100] McCool M.F., Varty G.B., Del Vecchio R.A., Kazdoba T.M., Parker E.M., Hunter J.C., Hyde L.A.: Increased auditory startle response and reduced prepulse inhibition of startle in transgenic mice expressing a double mutant form of amyloid precursor protein. Brain Res., 2003; 994: 99-106
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Morgan D.: Immunotherapy for Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis., 2006; 9 (Suppl. 3): 425-432
[PubMed]  

[102] Morgan D.: Learning and memory deficits in APP transgenic mouse models of amyloid deposition. Neurochem. Res., 2003; 28: 1029-1034
[PubMed]  

[103] Morgan D., Diamond D.M., Gottschall P.E., Ugen K.E., Dickey C., Hardy J., Duff K., Jantzen P., DiCarlo G., Wilcock D., Connor K., Hatcher J., Hope C., Gordon M., Arendash G.W.: Aβ peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease. Nature, 2000; 408: 982-985
[PubMed]  

[104] Mori T., Rezai-Zadeh K., Koyama N., Arendash G.W., Yamaguchi H., Kakuda N., Horikoshi-Sakuraba Y., Tan J., Town T.: Tannic acid is a natural β-secretase inhibitor that prevents cognitive impairment and mitigates Alzheimer-like pathology in transgenic mice. J. Biol. Chem., 2012; 287: 6912-6927
[PubMed]  

[105] Morrison J.H., Hof P.R.: Life and death of neurons in the aging brain. Science, 1997; 278: 412-419
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[106] Mustafiz T., Portelius E., Gustavsson M.K., Hölttä M., Zetterberg H., Blennow K., Nordberg A., Lithner C.U.: Characterization of the brain β-amyloid isoform pattern at different ages of Tg2576 mice. Neurodegener. Dis., 2011; 8: 352-363
[PubMed]  

[107] Neumeister K.L., Riepe M.W.: Synergistic effects of antidementia drugs on spatial learning and recall in the APP23 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis., 2012 (w druku)
[PubMed]  

[108] Nilsberth C., Westlind-Danielsson A., Eckman C.B., Condron M.M., Axelman K., Forsell C., Stenh C., Luthman J., Teplow D.B., Younkin S.G., Naslund J., Lannfelt L.: The ‘Arctic’ APP mutation (E693G) causes Alzheimer’s disease by enhanced Aβ protofibril formation. Nat. Neurosci., 2001; 4: 887-893
[PubMed]  

[109] Oddo S., Billings L., Kesslak J.P., Cribbs D.H., LaFerla F.M.: Aβ immunotherapy leads to clearance of early, but not late, hyperphosphorylated tau aggregates via the proteasome. Neuron, 2004; 43: 321-332
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[110] Oddo S., Caccamo A., Kitazawa M., Tseng B.P., LaFerla F.M.: Amyloid deposition precedes tangle formation in a triple transgenic model of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging, 2003; 24: 1063-1070
[PubMed]  

[111] Oddo S., Caccamo A., Shepherd J.D., Murphy M.P., Golde T.E., Kayed R., Metherate R., Mattson M.P., Akbari Y., LaFerla F.M.: Triple-transgenic model of Alzheimer’s disease with plaques and tangles: intracellular Aβ and synaptic dysfunction. Neuron, 2003; 39: 409-421
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Oddo S., Caccamo A., Tran L., Lambert M.P., Glabe C.G., Klein W.L., LaFerla F.M.: Temporal profile of amyloid-β (Aβ) oligomerization in an in vivo model of Alzheimer disease. A link between Aβ and tau pathology. J. Biol. Chem., 2006; 281: 1599-1604
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[113] Palop J.J., Jones B., Kekonius L., Chin J., Yu G.Q., Raber J., Masliah E., Mucke L.: Neuronal depletion of calcium-dependent proteins in the dentate gyrus is tightly linked to Alzheimer’s disease-related cognitive deficits. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2003; 100: 9572-9577
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[114] Pappolla M.A., Chyan Y.J., Omar R.A., Hsiao K., Perry G., Smith M.A., Bozner P.: Evidence of oxidative stress and in vivo neurotoxicity of β-amyloid in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease: a chronic oxidative paradigm for testing antioxidant therapies in vivo. Am. J. Pathol., 1998; 152: 871-877
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[115] Patel N.V., Gordon M.N., Connor K.E. Good R.A., Engelman R.W., Mason J., Morgan D.G., Morgan T.E., Finch C.E.: Caloric restriction attenuates Aβ-deposition in Alzheimer transgenic models. Neurobiol. Aging, 2005; 26: 995-1000
[PubMed]  

[116] Pennanen L., Welzl H., D’Adamo P., Nitsch R.M., Götz J.: Accelerated extinction of conditioned taste aversion in P301L tau transgenic mice. Neurobiol. Dis., 2004; 15: 500-509
[PubMed]  

[117] Philipson O., Hammarström P., Nilsson K.P., Portelius E., Olofsson T., Ingelsson M., Hyman B.T., Blennow K., Lannfelt L., Kalimo H., Nilsson L.N.: A highly insoluble state of Aβ similar to that of Alzheimer’s disease brain is found in Arctic APP transgenic mice. Neurobiol. Aging, 2009; 30: 1393-1405
[PubMed]  

[118] Polydoro M., Acker C.M., Duff K., Castillo P.E., Davies P.: Age-dependent impairment of cognitive and synaptic function in the htau mouse model of tau pathology. J. Neurosci., 2009; 29: 10741-10749
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[119] Pratt K.G., Zhu P., Watari H., Cook D.G., Sullivan J.M.: A novel role for γ-secretase: selective regulation of spontaneous neurotransmitter release from hippocampal neurons. J. Neurosci., 2011; 31: 899-906
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] Price D.L., Tanzi R.E., Borchelt D.R., Sisodia S.S.: Alzheimer’s disease: genetic studies and transgenic models. Annu. Rev. Genet., 1998; 32: 461-493
[PubMed]  

[121] Ramsden M., Kotilinek L., Forster C., Paulson J., McGowan E., SantaCruz K., Guimaraes A., Yue M., Lewis J., Carlson G., Hutton M., Ashe K.H.: Age-dependent neurofibrillary tangle formation, neuron loss, and memory impairment in a mouse model of human tauopathy (P301L). J. Neurosci., 2005; 25: 10637-10647
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[122] Redwine J.M., Kosofsky B., Jacobs R.E., Games D., Reilly J.F., Morrison J.H., Young W.G., Bloom F.E.: Dentate gyrus volume is reduced before onset of plaque formation in PDAPP mice: a magnetic resonance microscopy and stereologic analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 1381-1386
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[123] Reed M.N., Hofmeister J.J., Jungbauer L., Welzel A.T., Yu C., Sherman M.A., Lesné S., LaDu M.J., Walsh D.M., Ashe K.H., Cleary J.P.: Cognitive effects of cell-derived and synthetically derived Aβ oligomers. Neurobiol. Aging, 2011; 32: 1784-1794
[PubMed]  

[124] Ribé E.M., Pérez M., Puig B., Gich I., Lim F., Cuadrado M., Sesma T., Catena S., Sánchez B., Nieto M., Gómez-Ramos P., Morán M.A., Cabodevilla F., Samaranch L., Ortiz L., Pérez A., Ferrer I., Avila J., Gómez-Isla T.: Accelerated amyloid deposition, neurofibrillary degeneration and neuronal loss in double mutant APP/tau transgenic mice. Neurobiol. Dis., 2005; 20: 814-822
[PubMed]  

[125] Rizzu P., Joosse M., Ravid R., Hoogeveen A., Kamphorst W., van Swieten J.C., Willemsen R., Heutink P.: Mutation-dependent aggregation of tau protein and its selective depletion from the soluble fraction in brain of P301L FTDP-17 patients. Hum. Mol. Genet., 2000; 9: 3075-3082
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Rogers D.C., Fisher E.M., Brown S.D., Peters J., Hunter A.J., Martin J.E.: Behavioral and functional analysis of mouse phenotype: SHIRPA, a proposed protocol for comprehensive phenotype assessment. Mamm. Genome, 1997; 8: 711-713
[PubMed]  

[127] Romberg C., Mattson M.P., Mughal M.R., Bussey T.J., Saksida L.M.: Impaired attention in the 3xTgAD mouse model of Alzheimer’s disease: rescue by donepezil (Aricept). J. Neurosci., 2011; 31: 3500-3507
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[128] Rönnbäck A., Sagelius H., Bergstedt K.D., Näslund J., Westermark G.T., Winblad B., Graff C.: Amyloid neuropathology in the single Arctic APP transgenic model affects interconnected brain regions. Neurobiol. Aging, 2012; 33: 831.e11-831.e19
[PubMed]  

[129] Rönnbäck A., Zhu S., Dillner K., Aoki M., Lilius L., Näslund J., Winblad B., Graff C.: Progressive neuropathology and cognitive decline in a single Arctic APP transgenic mouse model. Neurobiol. Aging, 2011; 32: 280-292
[PubMed]  

[130] Röskam S., Neff F., Schwarting R., Bacher M., Dodel R.: APP transgenic mice: the effect of active and passive immunotherapy in cognitive tasks. Neurosci. Biobehav. Rev., 2010; 34: 487-499
[PubMed]  

[131] Santacruz K., Lewis J., Spires T., Paulson J., Kotilinek L., Ingelsson M., Guimaraes A., DeTure M., Ramsden M., McGowan E., Forster C., Yue M., Orne J., Janus C., Mariash A., Kuskowski M., Hyman B., Hutton M., Ashe K.H.: Tau suppression in a neurodegenerative mouse model improves memory function. Science, 2005; 309: 476-481
[PubMed]  

[132] Schenk D., Barbour R., Dunn W., Gordon G., Grajeda H., Guido T., Hu K., Huang J., Johnson-Wood K., Khan K., Kholodenko D., Lee M., Liao Z., Lieberburg I., Motter R., Mutter L., Soriano F., Shopp G., Vasquez N., Vandevert C., Walker S., Wogulis M., Yednock T., Games D., Seubert P.: Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature, 1999; 400: 173-177
[PubMed]  

[133] Seabrook G.R., Smith D.W., Bowery B.J., Easter A., Reynolds T., Fitzjohn S.M., Morton R.A., Zheng H., Dawson G.R., Sirinathsinghji D.J., Davies C.H., Collingridge G.L., Hill R.G.: Mechanisms contributing to the deficits in hippocampal synaptic plasticity in mice lacking amyloid precursor protein. Neuropharmacology, 1999; 38: 349-359
[PubMed]  

[134] Senechal Y., Kelly P.H., Dev K.K.: Amyloid precursor protein knockout mice show age-dependent deficits in passive avoidance learning. Behav. Brain Res., 2008; 186: 126-132
[PubMed]  

[135] Shen J., Bronson R.T., Chen D.F., Xia W., Selkoe D.J., Tonegawa S.: Skeletal and CNS defects in presenilin-1-deficient mice. Cell, 1997; 89: 629-639
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[136] Steinbach J.P., Müller U., Leist M., Li Z.W., Nicotera P., Aguzzi A.: Hypersensitivity to seizures in β-amyloid precursor protein deficient mice. Cell Death Differ., 1998; 5: 858-866
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[137] Sturchler-Pierrat C., Abramowski D., Duke M., Wiederhold K.H., Mistl C., Rothacher S., Ledermann B., Bürki K., Frey P., Paganetti P.A., Waridel C., Calhoun M.E., Jucker M., Probst A., Staufenbiel M., Sommer B.: Two amyloid precursor protein transgenic mouse models with Alzheimer disease-like pathology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997; 94: 13287-13292
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[138] Subramanian S., Ayala P., Wadsworth T.L., Harris C.J., Vandenbark A.A., Quinn J.F., Offner H.: CCR6: a biomarker for Alzheimer’s-like disease in a triple transgenic mouse model. J. Alzheimers Dis., 2010; 22: 619-629
[PubMed]  

[139] Swerdlow N.R., Paulsen J., Braff D.L., Butters N., Geyer M.A., Swenson M.R.: Impaired prepulse inhibition of acoustic and tactile startle response in patients with Huntington’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1995; 58: 192-200
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[140] Tanemura K., Murayama M., Akagi T., Hashikawa T., Tominaga T., Ichikawa M., Yamaguchi H., Takashima A.: Neurodegeneration with tau accumulation in a transgenic mouse expressing V337M human tau. J. Neurosci., 2002; 22: 133-141
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[141] Tatebayashi Y., Miyasaka T., Chui D.H., Akagi T., Mishima K., Iwasaki K., Fujiwara M., Tanemura K., Murayama M., Ishiguro K., Planel E., Sato S., Hashikawa T., Takashima A.: Tau filament formation and associative memory deficit in aged mice expressing mutant (R406W) human tau. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002; 99: 13896-13901
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[142] Tomidokoro Y., Harigaya Y., Matsubara E., Ikeda M., Kawarabayashi T., Shirao T., Ishiguro K., Okamoto K., Younkin S.G., Shoji M.: Brain Aβ amyloidosis in APPsw mice induces accumulation of presenilin-1 and tau. J. Pathol., 2001; 194: 500-506
[PubMed]  

[143] Van Dam D., D’Hooge R., Staufenbiel M., Van Ginneken C., Van Meir F., De Deyn P.P.: Age-dependent cognitive decline in the APP23 model precedes amyloid deposition. Eur. J. Neurosci., 2003; 17: 388-396
[PubMed]  

[144] Weidemann A., Paliga K., Dürrwang U., Czech C., Evin G., Masters C.L., Beyreuther K.: Formation of stable complexes between two Alzheimer’s disease gene products: presenilin 2 and β-amyloid precursor protein. Nat. Med., 1997; 3: 328-332
[PubMed]  

[145] Westerman M.A., Cooper-Blacketer D., Mariash A., Kotilinek L., Kawarabayashi T., Younkin L.H., Carlson G.A., Younkin S.G., Ashe K.H.: The relationship between Aβ and memory in the Tg2576 mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci., 2002; 22: 1858-1867
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[146] Whitehouse P.J., Price D.L., Struble R.G., Clark A.W., Coyle J.T., Delon M.R.: Alzheimer’s disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science, 1982; 215: 1237-1239
[PubMed]  

[147] Wilde M.: Genetic counselling. Alzheimer’s disease: advances in genetics. Nurs. Stand., 1992; 6: 29-31
[PubMed]  

[148] Wong T.P., Debeir T., Duff K., Cuello A.C.: Reorganization of cholinergic terminals in the cerebral cortex and hippocampus in transgenic mice carrying mutated presenilin-1 and amyloid precursor protein transgenes. J. Neurosci., 1999; 19: 2706-2716
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[149] Wu Y., Luo Y.: Transgenic C. elegans as a model in Alzheimer’s research. Curr. Alzheimer Res., 2005; 2: 37-45
[PubMed]  

[150] Xiong Z.M., Kitagawa K., Nishiuchi Y., Kimura T., Nakamura T., Inagaki C.: Acetyl-Ile-Gly-Leu protects neurons from Aβ_1-42 induced toxicity in vitro and in V337M human tau-expressing mice. Life Sci., 2009; 84: 132-138
[PubMed]  

[151] Yu H., Saura C.A., Choi S.Y., Sun L.D., Yang X., Handler M., Kawarabayashi T., Younkin L., Fedeles B., Wilson M.A., Younkin S., Kandel E.R., Kirkwood A., Shen J.: APP processing and synaptic plasticity in presenilin-1 conditional knockout mice. Neuron, 2001; 31: 713-726
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[152] Yue M., Hanna A., Wilson J., Roder H., Janus C.: Sex difference in pathology and memory decline in rTg4510 mouse model of tauopathy. Neurobiol. Aging, 2011; 32: 590-603
[PubMed]  

[153] Zhang J., Gorostiza O.F., Tang H., Bredesen D.E., Galvan V.: Reversal of learning deficits in hAPP transgenic mice carrying a mutation at Asp664: a role for early experience. Behav. Brain Res., 2010; 206: 202-207
[PubMed]  

[154] Zheng H., Jiang M., Trumbauer M.E., Sirinathsinghji D.J., Hopkins R., Smith D.W., Heavens R.P., Dawson G.R., Boyce S., Conner M.W., Stevens K.A., Slunt H.H., Sisoda S.S., Chen H.Y., Van der Ploeg L.H.: β-amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity. Cell, 1995; 81: 525-531
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[155] Zhu X., Raina A.K., Perry G., Smith M.A.: Alzheimer’s disease: the two-hit hypothesis. Lancet Neurol., 2004; 3: 219-226
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text