Streszczenie

Szlak sygnałowy Wnt odgrywa istotną rolę w regulacji takich procesów jak embriogeneza, różni­cowanie, przeżywalność i proliferacja komórek. Aktywatory tego szlaku są białkami sekrecyjnymi działającymi zarówno auto-, para- jak i endokrynnie, a ich synteza, wydzielanie i transport są ściśle regulowane. Głównym receptorem klasycznej ścieżki sygnałowej Wnt jest kompleks receptorowy Frizzled/LRP, którego aktywacja prowadzi do translokacji β-kateniny z cytoplazmy do jądra komór­kowego i zwiększenia aktywności czynnika transkrypcyjnego TCF. Zaburzenia w funkcjonowaniu szlaku Wnt stwierdzono w wielu stanach patologicznych, m.in. w różnych typach nowotworów oraz w chorobach neurodegeneracyjnych i metabolicznych. Najnowsze badania wykazały, że ścieżka sy­gnałowa Wnt odgrywa istotną rolę w utrzymaniu homeostazy węglowodanowej i lipidowej ustroju. Aktywacja szlaku Wnt prowadzi do zwiększenia aktywności receptorów jądrowych biorących udział w katabolizmie lipidów (PPARδ, RAR, LXR) oraz do zahamowania adipogenezy. Szlak sygnałowy Wnt bierze także udział w regulacji glukoneogenezy i glikolizy. W obecnej pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat funkcjonowania i mechanizmów regulacji klasycznego szlaku Wnt oraz jego roli w regulacji metabolizmu komórki.

Słowa kluczowe:β-katenina • receptor Frizzled • metabolizm • TCF • Wnt

Summary

The Wnt signaling pathway plays an important role in morphogenesis, differentiation, cell su­rvival and proliferation. Wnt activators are secreted proteins that work in an auto-, para- and endocrine manner and their synthesis, secretion and transport are tightly regulated. Frizzled/LRP is the main receptor complex in the canonical Wnt pathway. Its activation triggers β-catenin translocation to the nucleus and increases activity of TCF transcription factor. Disruption in Wnt signaling has been found in many pathophysiological states such as different types of cancer, neurodegenerative diseases and metabolic disorders. Recent studies revealed the important role of Wnt signaling in maintaining carbohydrate and lipid homeostasis. Activation of the Frizzled/LRP receptor complex leads to increase in the activity of transcription factors and nuclear recep­tors that regulate expression of genes involved in lipid utilization (PPARδ, RAR, LXR) and inhibits adipogenesis. The Wnt signaling pathway is also involved in the regulation of gluconeogenesis and glycolysis. This review summarizes the current state of knowledge about mechanisms that regulate canonical Wnt signaling and its role in cell metabolism regulation

Key words:β-catenin • Frizzled receptor • metabolism • TCF • Wnt

Wykaz skrótów:

APC – białko gruczolakowatego polipa okrężnicy (Adenomatous Polyposis Coli), Dkk – białko hamujące drogę przekazu sygnału Wnt (Dickkopf-related protein), Dvl – białko odpowiedzialne za wiązanie aksyny do kompleksu receptorowego Frizzled/LRP (Dishevelled), LRP – białko zwią­zane z receptorem LDL (LDL-receptor-related protein), sFRP – białko sekrecyjne podobne do Frizzled (secreted Frizzled-related protein), TCF – czynnik transkrypcyjny komórek T (T-cell factor), WIF – czynnik hamujący Wnt (Wnt inhibitory factor), Wls – białko odpowiedzialne za transport i wydzielanie białek Wnt (Wntless).

Wstęp

Ścieżka sygnałowa Wnt opisana została po raz pierw­szy na przełomie lat 70 i 80 ubiegłego wieku przez dwie niezależne grupy badawcze [88,105]. Nazwa szlaku wy­wodzi się od nazw pierwszych odkrytych białek wcho­dzących w jego skład, tj. Wg (wingless) oraz Int (MMTV integration site). Późniejsze badania wykazały, że białka te są homologami [88]. Obecnie szlak Wnt dzielony jest na ścieżkę klasyczną (kanoniczną) oraz szereg ścieżek nieklasycznych, działających przeciwstawnie do szla­ku klasycznego [61]. Ścieżka klasyczna zależna jest od białka zwanego β-kateniną. Reguluje ona działanie czyn­nika transkrypcyjnego komórek T (TCF) wpływając na procesy, takie jak embriogeneza, różnicowanie, przeży­walność i proliferacja komórek [77]. Dysfunkcję szlaku Wnt zaobserwowano w różnych typach nowotworów [32], chorobach neurodegeneracyjnych [77] oraz meta­bolicznych [104]. W odróżnieniu od ścieżki kanonicznej, ścieżki nieklasyczne działają niezależnie od β-kateniny oraz czynnika TCF. Ich rola, jak dotąd, jest słabo poznana, lecz niektóre doniesienia literaturowe wskazują na ich znaczenie w takich procesach jak rearanżacja cytoszkie­letu oraz migracja neuronów [60,103]. W pracy przedsta­wiono najnowsze dane dotyczące funkcjonowania oraz mechanizmów regulacji klasycznego szlaku Wnt i jego roli w regulacji metabolizmu komórki.

Białka Wnt – synteza, sekrecja oraz transport

Białka Wnt są glikolipoproteinami odgrywającymi ważną role w procesach, takich jak morfogeneza, różnicowanie oraz polaryzacja komórek [77]. Dotychczas poznano 19 białek Wnt, które bardziej łączy homologia sekwencji ko­dującej, niż właściwości i funkcja. Wszystkie zawierają na N-końcu sekwencję sygnałową poprzedzoną wysoce kon­serwowaną domeną bogatą w cysteiny. W czasie dojrze­wania białka, w obrębie domeny cysteinowej, dochodzi do przyłączenia reszty kwasu palmitynowego. Obecność tej grupy na wysoce zakonserwowanej cysteinie 77 (Cys77) opisano m.in. w białku Wnt3a [124], Wnt1 [31] i Wnt5a [66] oraz Wg [136]. Odkryto również dodatkową modyfikację na serynie 209 (Ser209), do której przyłączany jest kwas palmitooleinowy [110]. Uważa się, że te modyfikacje od­powiedzialne są za właściwości hydrofobowe białek Wnt i ułatwiają ich przyłączanie do błon komórkowych [124]. Co ważniejsze, grupy acylowe są niezbędne w procesie wydzielania i regulacji aktywności białek Wnt. Analiza mutacyjna wykazała, że palmitoilacja cysteiny 77 (Cys77) jest niezbędna do prawidłowego pełnienia funkcji Wnt, gdyż zamiana cysteiny na alaninę doprowadziła do utraty zdolności białek Wnt3a i Wnt5a do wywołania odpowiedzi w komórkach docelowych [66,124]. Gdy podobną modyfi­kację zastosowano w pozycji seryny 209 (Ser209), białko Wnt3a zostało zatrzymane w siateczce śródplazmatycz­nej, tj. nie ulegało sekrecji [110]. Dodatkowo, palmitoila­cja białek Wnt jest niezbędna w ich N-glikozylacji. Grupy acylowe prawdopodobnie uczestniczą w przytwierdzeniu białka do błony siateczki śródplazmatycznej w pobliżu kompleksu transferazy oligosacharydowej [54,115,136], enzymu katalizującego proces glikozylacji.

Enzymem uczestniczącym w dodawaniu grup acylowych do białek Wnt jest porcupina zwana również mom-1 [54]. Porcupina należy do rodziny błonowych O-acylotransfe­raz [45]. Wyciszenie genu kodującego porcupinę prowa­dzi do obniżenia wydzielania białek Wnt [120] oraz do ich akumulacji w obrębie siateczki śródplazmatycznej [54]. Dodatkowo, przy braku aktywności porcupiny, białka Wnt przestają wykazywać hydrofobowe właściwości [31,136], podczas gdy nadekspresja porcupiny powoduje zwiększe­nie acylacylacji białek Wnt [31].

Wydzielanie białek Wnt

Czynniki Wnt są białkami sekrecyjnymi działającymi za­równo auto- jak i parakrynnie. W procesie wydzielania białek Wnt główną rolę odgrywa białko Wntless (Wls) [6,8], które charakteryzuje się dużą specyficznością substrato­wą i bierze udział w procesie sekrecji wyłącznie białek z rodziny Wnt [6,8,29,57]. Wls umiejscowione jest głównie w aparacie Golgiego, błonie komórkowej oraz endosomach, i najprawdopodobniej ulega recyrkulacji w tych kompart­mentach [95]. Wyciszenie ekspresji genu Wls hamuje eg­zocytozę białek Wnt [6] oraz prowadzi do ich akumulacji w aparacie Golgiego [95]. Dane te sugerują, że Wls uczestni­czy w wydzielaniu białek Wnt z aparatu Golgiego w stronę błony komórkowej (ryc. 1). Białko Wls ulega recyrkulacji w komórce dzięki oddziaływaniu z tzw. kompleksem re­tromerowym [9,89,95,133]. Wykazano, że mutacja w genie kodującym jeden ze składników tego kompleksu – białko vps-35 powoduje obniżenie ekspresji genów docelowych Wnt oraz zmniejszenie ilości wydzielanych białek Wnt [24]. Wszystkie te dane sugerują, że kompleks retrome­rowy uczestniczy we wstecznym transporcie Wls z błony komórkowej do aparatu Golgiego (ryc. 1). Wykazano, że przy braku kompleksu retromerowego, Wls lokalizuje się w endosomach i ulega degradacji w czasie przekształcenia późnych endosomów w lizosomy [133].

Ryc. 1. Wewnątrzkomórkowy transport i wydzielanie aktywatorów Wnt. Aktywatory szlaku Wnt z udziałem acylotransferazy zwanej porcupiną ulegają palmitoilacji w siateczce śródplazmatycznej. Białka te następnie transportowane są do aparatu Golgiego, gdzie przyłączają się do białek Wntless (Wls) wspomagających wewnątrzkomórkowy transport i wydzielanie białek Wnt. Białka Wls ulegają recyrkulacji – z błony komórkowej w wyniku endocytozy zależnej od klatryny i są kierowane do endosomów, a następnie, z udziałem kompleksu retromerowego, transportowane do aparatu Golgiego i ponownie wykorzystywane.

Transport białek Wnt

Białka Wnt wykazują działanie endokrynne [14,108], dla­tego zaproponowano kilka mechanizmów ich transportu do komórek docelowych.

Jednym ze sposobów przemieszczania tych białek może być bezpośredni transport z komórki do komórki. Me­chanizm dyfuzji bocznej zakłada udział β-glikanów (re­ceptorów proteoglikanowych zawierających siarczany heparanu) w wiązaniu białek Wnt na powierzchni ko­mórki i przemieszczaniu ich wzdłuż błony komórkowej do komórek sąsiadujących [131]. Sugeruje się nawet, że białka sygnałowe Wnt mogą być transportowane z jednej komórki do drugiej z wykorzystaniem długich wypustek cytoplazmatycznych [47].

Innym mechanizmem branym pod uwagę w przypadku transportu białek Wnt jest przemieszczanie ich wewnątrz białkowych kompleksów zawierających w swym wnętrzu grupy hydrofobowe, co umożliwia swobodne przenosze­nie białek Wnt w środowisku hydrofilowym. Na potwier­dzenie tej tezy opisano już białko o wysokim powino­wactwie do Wnt, które umożliwia im rozpuszczanie się w przestrzeni pozakomórkowej [87].

Ze względu na właściwości hydrofobowe białek Wnt, prawdopodobnie mogą być one transportowane również przez cząsteczki lipoproteinowe. Potwierdzeniem tego są badania, w których wykazano, że białko Wg oddziałuje bezpośrednio z apolipoforyną II, wchodzącą w skład mi­celi lipoproteinowych [90].

Białka Wnt mogą przemieszczać się również na zasadzie egzosomalnego transportu pęcherzykowego. Zjawisko ta­kie zaobserwowano w przestrzeni synaptycznej motoneu­ronu [62]. Białka Wnt wydzielane przez zakończenia akso­nu komórki nerwowej transportowane były do komórki docelowej wewnątrz pęcherzyków zawierających białko Wntless odpowiedzialne tylko za transport białek Wnt.

Nie wszystkie wydzielone białka Wnt docierają do ko­mórek docelowych i aktywują ścieżkę Wnt, ponieważ w przestrzeni zewnątrzkomórkowej mogą one zostać zneutralizowane przez swoiste endogenne inhibitory ścieżki Wnt, tj. białka sFRP (secreted Frizzled-related protein) i czynnik hamujący WIF (Wnt inhibitory fac­tor). Białka sFRP należą do rodziny białek wydzielni­czych zawierających domenę wiążącą ligandy tożsamą z głównymi receptorami ścieżki Wnt – Frizzled [43], charakteryzującą się dużym powinowactwem do białek Wnt. Czynnik WIF wiąże sie z białkami Wnt najprawdo­podobniej rozpoznając ich reszty palmitoilowe [72]. WIF i sFRP uważane są za zewnątrzkomórkowe inhibitory szlaku Wnt działające na zasadzie blokowania dostęp­ności białek Wnt [46].

Receptory Wnt

Białka Wnt po dotarciu do komórki docelowej łączą się ze specyficznymi receptorami błonowymi aktywu­jąc wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. Pierwszym opisanym receptorem szlaku Wnt jest receptor Frizzled uczestniczący w przekazywaniu sygnału według klasycz­nej ścieżki Wnt [10]. Obecnie opisano już 19 typów recep­torów Frizzled. Każdy z nich to błonowe białko, które ma na N-końcu dużą zewnątrzkomórkową domenę zawiera­jącą zakonserwowany motyw dziesięciu reszt cysteino­wych tzw. CRD (Cysteine-Rich Domain). Domena ta ma duże powinowactwo do białek Wnt [127].

Aktywacja ścieżki sygnałowej szlaku Wnt wymaga, poza połączeniem białek Wnt z receptorem Frizzled, przyłą­czenia trzeciego białka tego kompleksu – koreceptora z rodziny LRP (low density lipoprotein receptor related protein) [93,113]. Wykazano, że białka Wnt wiążą się bezpośrednio zarówno z receptorem Frizzled jak i kore­ceptorem LRP tworząc trimeryczny kompleks zdolny do przekazania sygnału wzdłuż klasycznej ścieżki Wnt [71]. LRP ma niewielką domenę wewnątrzkomórkową oraz dużą domenę zewnątrzkomórkową zawierającą wiele motywów wiązania białek [40]. Co ciekawe, koreceptor pozbawiony domeny zewnątrzkomórkowej powoduje ciągłą aktywację ścieżki Wnt [73], a LRP z brakującą do­meną wewnątrzkomórkową działa hamująco na szlak Wnt [113]. Znane inhibitory ścieżki sygnałowej Wnt, takie jak Wise [50] oraz Dkk [33] mają zdolność wiąza­nia do koreceptora LRP (ryc. 2A). Dkk tworzy kompleks wraz z LRP i białkiem Kremen promując tym samym in­ternalizację koreceptora LRP uniemożliwiając powstanie aktywnego kompleksu receptorowego [81].

Ryc. 2. Ścieżka sygnałowa Wnt. A – szlak nieaktywny: inhibitory szlaku Wnt, takie jak Dkk oraz Wise prowadząc do internalizacji koreceptora LRP uniemożliwiają powstanie aktywnego kompleksu receptorowego (Frizzled/LRP). Podczas braku zewnątrzkomórkowych sygnałów stymulujących powstanie aktywnego kompleksu receptorowego (Frizzled/LRP) lub gdy aktywatory Wnt są wychwytywane przez zewnątrzkomórkowe inhibitory, takie jak sFRP oraz WIF, β-katenina ulega fosforylacji pod wpływem działania kompleksu degradacyjnego (aksyna/GSK3/CK-1/APC), a następnie ubikwitynacji z udziałem ligazy β-TrCP i degradacji w proteasomie. Interakcja czynnika TCF z białkiem Groucho oraz deacetylazą histonów HDAC powoduje represję genów docelowych szlaku Wnt. B – szlak aktywny: przyłączenie białek Wnt do receptora Frizzled prowadzi do powstania aktywnego kompleksu receptorowego (Frizzled/LRP), który przyłączając aksynę powoduje rozpad kompleksu degradującego β-kateninę (aksyna/GSK3/CK-1/APC). W konsekwencji dochodzi do akumulacji aktywnej formy β-kateniny oraz jej translokacji do jądra komórkowego. Przyłączenie β-kateniny do czynnika transkrypcyjnego TCF aktywuje transkrypcję genów docelowych szlaku Wnt. Białka Legless (Lgs) i Pygopus (Pygo) wspierają wiązanie kompleksu β-katenina/TCF do chromatyny. Wewnątrzkomórkowe inhibitory szlaku Wnt, takie jak ICAT, Chibby oraz NLK mogą hamować aktywny kompleks β-katenina/TCF.

Domenę CRD, charakteryzującą się wysokim powinowac­twem do białek Wnt, zawierają również dwie inne klasy receptorów – Smo (Smoothened) oraz Ror. Mimo że recep­tory Smo są homologiczne do Frizzled, to nie są one zdol­ne do przyłączenia ligandów Wnt i przekazania sygnału wzdłuż ścieżki Wnt [96]. Natomiast receptory z rodziny Ror, strukturalnie odmienne od receptorów Frizzled, za­angażowane są w nieklasyczne ścieżki sygnałowe Wnt [83,129]. Wykazano, że białko Wnt5a może aktywować lub hamować klasyczną ścieżkę sygnałową Wnt w zależ­ności od tego czy przyłączy się ono do receptora Ror czy do kompleksu Frizzled/LRP [83].

Receptory Ryk (receptor tyrosine kinase) zawierają ze­wnątrzkomórkową domenę WIF homologiczną do bia­łek WIF będących inhibitorami szlaku Wnt [53]. Funkcja receptorów Ryk jest bardzo słabo poznana, ale prawdo­podobnie uczestniczą one zarówno w przekazywaniu sy­gnału klasycznej [80] jak i alternatywnej [134] ścieżki sy­gnałowej Wnt.

Kaskada sygnałowa szlaku Wnt

Aktywacja kompleksu receptorowego Frizzled/LRP pro­wadzi do zmian w cytoplazmie oraz jądrze komórko­wym powodując ostatecznie wzrost ekspresji genów do­celowych ścieżki Wnt. W C-końcowej cytoplazmatycznej części receptora Frizzled znajduje się 6-aminokwasowy motyw odpowiedzialny za bezpośrednie oddziaływanie z białkiem Dvl (Dishevelled) [20,119]. Również cytopla­zmatyczna część koreceptora LRP jest zdolna do wiązania innego białka zaangażowanego w szlak Wnt – aksyny [82]. W chwili aktywacji kompleksu receptora i koreceptora dochodzi do heterodimeryzacji białek Dvl i aksyny po stronie cytoplazmatycznej [51]. Interakcja ta doprowadza do rekonfiguracji kompleksu odpowiedzialnego za regula­cję najważniejszego składnika szlaku, tj. β-kateniny i tym samym do przekazania sygnału.

Podczas braku zewnętrznego sygnału pobudzającego szlak Wnt, ilość β-kateniny utrzymywana jest na bardzo niskim poziomie dzięki aktywności tzw. kompleksu de­gradacyjnego (rys. 2A). W skład tego kompleksu wchodzą dwa białka strukturalne aksyna oraz APC (adenomatous polyposis coli) [38,59] oraz dwie kinazy serynowo-tre­oninowe – CKIα [2] i GSK3 [135]. Kinazy te fosforylują β-kateninę, co pozwala na rozpoznanie jej przez ligazę β-TrCP (β-transducing repeat-containing protein), ubi­kwitynację i ostatecznie degradację w proteasomie [1,69]. Zmutowane formy β-kateniny, które nie mają miejsca fosforylacji, odpowiedzialnego za skierowanie tego białka do degradacji, wywołują ciągłą aktywację genów docelo­wych szlaku Wnt [85,135]. Tego typu mutacje prowadzą­ce do stabilizacji β-kateniny wykazano w wielu typach nowotworów [32].

Przyłączenie aktywatora Wnt do receptora Frizzled po­woduje związanie aksyny przez koreceptor LRP, heterodi­meryzację z białkiem Dvl i tym samym rozpad kompleksu degradacyjnego (ryc. 2 B) [23]. Zdarzenia te prowadzą do akumulacji aktywnej formy β-kateniny w cytoplazmie. Również fosfatazy, takie jak PP2A mogą regulować ilość aktywnej β-kateniny poprzez defosforylację substratów kinazy GSK3 [132].

Jednym z głównych czynników transkrypcyjnych zwią­zanych ze ścieżką Wnt jest białko TCF. Podczas braku sygnałów aktywujących ścieżkę Wnt, TCF pełni rolę re­presora genów docelowych szlaku Wnt [13]. Hamujące działanie czynnika TCF wspomagane jest przez związa­nie białka Groucho [17] oraz deacetylazy histonów HDAC (histone deacetylase), której działanie sprzyja konden­sacji chromatyny i zmniejsza aktywność transkrypcyjną w danym obszarze [19]. Aktywacja szlaku Wnt prowadzi do zwiększonego transportu β-kateniny do jądra komór­kowego [28]. β-katenina wiążąc się z TCF, zmienia kon­formację tego białka, co prowadzi do odłączenia białka Groucho oraz deacetylazy histonów. Jednocześnie kom­pleks β-katenina/TCF inicjuje rekrutację acetylazy histo­nów CBP/p300 (CREB-Binding Protein), która wzmaga aktywność transkrypcyjną w danym obszarze chroma­tyny [41,112].

Aktywność transkrypcyjna kompleksu β-katenina/TCF w jądrze jest regulowana przez wiele czynników, m.in. przez białka Legless oraz Pygopus wspierające wiąza­nie kompleksu do chromatyny (ryc. 2 B) [64,91]. Mutacje w genach kodujących te białka prowadzą do fenotypu podobnego, jak w przypadku zahamowania szlaku Wnt [118]. Z drugiej strony, białka takie jak Chibby [111] oraz ICAT (inhibitor of beta-catenin and TCF-4) [109] powo­dują hamowanie aktywności β-kateniny, co prowadzi do rozpadu kompleksu β-katenina/TCF [25]. TCF może też być regulowany poprzez fosforylację przez kinazę NLK (nemo-like kinase) [49]. Uważa się, że fosforylacja TCF przez kinazę NLK powoduje utratę zdolności wiązania się tego białka do DNA i tym samym zaburza regulację genów docelowych Wnt [48].

Geny docelowe szlaku Wnt

Dotąd zidentyfikowano ponad 100 genów docelowych szlaku Wnt. Dokładną ich listę można znaleźć m.in. pod adresem: http://www.stanford.edu/group/nusselab/cgi­-bin/wnt/target_genes. Wiele spośród nich to znane re­gulatory cyklu komórkowego, takie jak cyklinaD1 i c-myc [39,117]. Inne odpowiadają m.in. za koordynację rozwo­ju embrionalnego [15], ale również za nowotworzenie, jak w przypadku VEGF [137] czy FGF [42,106]. Co cieka­we, wiele genów docelowych szlaku Wnt, to elementy ścieżki sygnałowej tego szlaku. Przykładowo w rejonie promotorowym genu kodującego aksynę 2, inhibitora szlaku Wnt wchodzącego w skład kompleksu degradują­cego β-keteninę, znajduje się kilka miejsc wiązania czyn­nika TCF [52,70]. Pod wpływem aktywacji szlaku Wnt ak­syna2 ulega wzmożonej ekspresji, jest to więc element regulacji ścieżki Wnt na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego [52]. Ekspresja genów kodujących receptory Frizzled [14,84,98,123] i koreceptor LRP [122] jest rów­nież negatywnie regulowana przez Wnt. Dzięki temu ob­niżenie ekspresji genów kodujących receptory Frizzled, a co za tym idzie zmniejszanie liczby tych receptorów na powierzchni komórek wytwarzających aktywatory Wnt, daje możliwość ograniczenia autokrynnego działania oraz zwiększenia uwalniania tych cząstek sygnałowych do krwiobiegu [14].

Znaczenie szlaku Wnt w metabolizmie komórki

Ścieżka sygnałowa Wnt pełni istotną funkcję w regulacji aktywności czynników transkrypcyjnych i głównych ge­nów zaangażowanych w metabolizm komórki. Wykazano, że nadekspresja β-kateniny w wątrobie wywołuje wzrost ekspresji genów zaangażowanych w glukoneogenezę oraz metabolizm glutaminy, tj. syntetazy glutaminowej, ami­notransferazy ornitynowej czy transportera glutaminia­nu GLT-1 [16,114]. Ponadto Schwartz i wsp. [102] wykazali, że wiele genów związanych z metabolizmem węglowo­danów (m.in. GAD1, UGCG, ALDH1, LGALS3, GPX2, ALDH10, QPCT, c-myc) jest regulowanych bezpośrednio przez TCF [102,125]. Następnie, analizy proteomiczne wątroby myszy ze znokautowanym genem kodującym białko APC (składnik kompleksu degradacyjnego β-kateniny) wykazały zmiany w aktywności enzymów zaangażowanych w metabolizm glukozy oraz funkcjonowanie mitochondriów. Podwyższoną aktywność enzymatyczną wykazała m.in. dehydrogenaza mleczanowa, co przy jednoczesnym obniżeniu aktywności mitochondrialnych ATP-az wskazuje, że w wątrobie szlak Wnt zaangażowany jest w kierowanie metabolizmu glukozy na drogę glikolizy [12,16]. Ścieżka biosyntezy heksoaminy (HBP – hexoamine biosynthesis pathway) jest znanym szla­kiem sygnałowym odpowiedzialnym za kierowanie meta­bolizmu glukozy na drogę glikozylacji białek. Anagnostou i Shepherd [3] wykazali, że wzrost dostępności glukozy wpływa na autokrynną aktywację ścieżki Wnt i proces ten jest zależny od szlaku HBP. Również ilość glikogenu w ko­mórkach wpływa na aktywność szlaku Wnt. Badania prze­prowadzone na myszach ze zmienioną genetycznie zawar­tością glikogenu w mięśniach (szczep MGSKO z wyciszonym genem syntazy glikogenu oraz szczep GSL30 z hiperakumu­lacją glikogenu) wykazały wiele zmian w ekspresji genów zaangażowanych w ścieżkę Wnt [92]. Dodatkowo aksyna, inhibitor szlaku Wnt, wpływa na metabolizm glikogenu w czasie rozwoju embrionalnego. Wyciszenie ekspresji ak­syny na wczesnym etapie rozwoju larwy muszki owocowej doprowadziło do akumulacji glikogenu [130]. Należy dodać, że ścieżka Wnt ma wpływ na poziom ekspresji genów kodu­jących kluczowe enzymy glikolityczne, takich jak aldolaza, fosfofruktokinaza czy heksokinaza [104].

Aktywacja szlaku Wnt silnie hamuje adipogenezę [21,67]. Wykazano to na przykładzie myszy oraz szczurów z wpro­wadzoną transgenicznie nadekspresją Wnt10b. Zwierzęta te były oporne na otyłość wywołaną dietą bogatą w tłuszcze lub też spowodowaną czynnikami genetycznymi, co wyra­żało się obniżoną zawartością tkanki tłuszczowej oraz więk­szą wrażliwością na insulinę w porównaniu z osobnikami typu dzikiego [5,78,126]. Opisano wiele interakcji β-kateniny z czynnikami związanymi z metabolizmem lipidów, takimi jak: PPAR [74], RXR (retinoid X receptor) [128] czy RAR (reti­noic acid receptor) [27]. Szczególnie interesujący jest wpływ szlaku Wnt na receptor jądrowy PPARδ, którego gen ulega wzmożonej ekspresji w aktywnych metabolicznie tkankach, takich jak wątroba, serce, mięśnie czy tkanka tłuszczowa [36]. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że PPARδ jest regulowany przez TCF, a nadekspresja genu kodującego PPARδ wzmacnia wiązanie β-kateniny do czynnika TCF two­rząc tym samym pozytywne sprzężenie zwrotne [36]. Poza tym, szlak Wnt wpływa na hamowanie lipogenezy i adipo­genezy poprzez regulację aktywności czynnika PPARγ [74]. Ponadto Fujino i wsp. wykazali, że koreceptor LRP5 jest niezbędny do zachowania homeostazy cholesterolu [30]. U myszy ze znokautowanym genem Lrp5 zaobserwowano istotnie wyższe stężenie cholesterolu we krwi ze względu na zmniejszony proces wychwytu chylomikronów resztko­wych w wątrobie [30].

Warto też podkreślić, że szlak Wnt jest zaangażowany w em­brionalny rozwój trzustki [26] oraz w regulację proliferacji [97] i przeżywalności [76,107] komórek beta, a także w wy­dzielanie insuliny [100]. Nokaut genu kodującego korecep­tor LRP zaburza wydzielanie insuliny oraz prowadzi do nietolerancji glukozy u myszy [30]. Jednak stymulacja szla­ku Wnt powoduje wzrost sekrecji tego hormonu [100]. Jak wspomniano wyżej, ścieżka Wnt zaangażowana jest również w regulację przeżywalności komórek beta-trzustki. Wyci­szenie ekspresji TCF7L2 w ludzkich wyspach trzustkowych spowodowało wzrost tempa apoptozy oraz obniżenie pozio­mu ufosforylowanej postaci kinazy Akt – ważnego czynnika prożyciowego komórek beta [107]. Dodatkowo, nadekspre­sja TCF7L2 w mysich oraz ludzkich wyspach trzustkowych wywołała obniżenie aktywności kaspazy 3 oraz poziomu apoptozy spowodowanej dużym stężeniem glukozy lub cy­tokin [107]. Aktywacja ścieżki Wnt w izolowanych mysich wyspach trzustkowych prowadzi do wzrostu tempa proli­feracji poprzez zwiększenie ekspresji genów cykliny D1, D2 oraz CDK4 [97,100]. Z kolei, nadekspresja niefunkcjonalnej formy białka TCF w komórkach INS-1E spowodowała obni­żenie potencjału mitotycznego [107]. Również nadekspresja aksyny, silnego inhibitora szlaku Wnt, powoduje spadek eks­presji genów cykliny D2 i pitx2 oraz prowadzi do zaburzenia proliferacji komórek beta podczas rozwoju trzustki [97].

Szlak Wnt: implikacje kliniczne i terapeutyczne

Zmiany w aktywności szlaku Wnt i związane z tym zabu­rzenia w ekspresji genów regulowanych przez tę ścieżkę sygnałową prowadzą do powstawania wielu patologii, np. nowotworów, chorób degeneracyjnych, osteoporozy, miaż­dżycy oraz wad rozwojowych (malformacji) [53]. Wykazano, że mutacje w genie kodującym koreceptor LRP5 prowa­dzą do obniżenia masy kości obserwowaną w osteoporozie [35]. Natomiast jeden z polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w genie kodującym receptor Frizzled3 jest powiązany z wyższym współczynnikiem zachorowalności na osteoartretyzm wśród kobiet [79]. Wiele polimorfizmów genu Frizzled3 jest również skorelowanych ze zwiększonym prawdopodobieństwem zapadalności na schizofrenię [55]. Dodatkowo, u pacjentów cierpiących na schizofrenię stwierdzono także zmniejszoną aktywność kinazy GSK3 [63]. Ważną rolę szlaku Wnt w patogenezie chorób neurode­generacyjnych potwierdza też to, że chlorek litu, który jest inhibitorem kinazy GSK3, a tym samym aktywatorem szlaku Wnt, stosowany jest od wielu lat w terapii choroby Alzhe­imera, schizofrenii oraz schorzeń dwubiegunowych [116].

Dotychczas najlepiej poznana jest rola białek Wnt w powsta­waniu i rozwoju chorób nowotworowych [4,94]. Stwierdzo­no m.in., że mutacja w genie APC (Adenomatous Poliposis Coli) występuje w ponad 80% przypadków sporadycznych nowotworów jelita grubego, jak również w dziedzicznej postaci rodzinnej polipowatości gruczolaka (familial ade­nomatous polyposis), od którego wywodzi się nazwa APC [58]. Większość z tych mutacji uniemożliwia wiązanie APC z aksyną oraz β-kateniną [7,22]. W wielu przypadkach ro­dzinnej polipowatości gruczolaka oraz innych nowotworów (m.in. jelita, jajnika, endometrium, trzustki, prostaty, żołąd­ka czy też głowy i szyi) wykazano również mutacje w genie kodującym β-kateninę [7,22,53]. Najczęściej dotyczą one miejsc fosforylacji β-kateniny przez CK1α i GSK3β. W wy­niku tego typu mutacji β-katenina jest chroniona przed degradacją w proteasomach, co prowadzi do jej akumula­cji w komórkach. To z kolei aktywuje transkrypcję genów odpowiedzialnych za proliferację oraz hamuje ekspresję genów proapoptotycznych w komórkach nowotworowych przyczyniając się do progresji choroby [56].

W związku z rosnącą liczbą doniesień wskazujących na istotne znaczenie poszczególnych elementów szlaku Wnt w patogenezie nowotworów wzrasta zainteresowanie moż­liwością ukierunkowania nowych terapii bezpośrednio na ten szlak. Wykazano, że zawartość zewnątrzkomórkowych inhibitorów szlaku Wnt, takich jak sFRP, WIF czy Dkk jest obniżona w wielu nowotworach [121], a nadekspresja Dkk3 w badaniach in vitro przeprowadzonych na komórkach mię­saka doprowadziła do znaczącego zmniejszenia inwazyj­ności tych komórek [44]. Z kolei wprowadzenie aksyny 1, silnego inhibiora szlaku Wnt, do komórek nowotworowych jelita grubego oraz wątroby spowodowała wzrost ich śmier­telności w wyniku apoptozy [99].

Obecnie nie istnieją jednak terapie farmakologiczne bez­pośrednio skierowane na regulację aktywności ścieżki Wnt. Ponieważ szlak Wnt jest regulowany przez inne ścieżki sygnałowe, kilka aktualnie stosowanych leków pośrednio działa na ten szlak [68]. Należą do nich m.in.: (1) imatinib (Gleevec^®) – inhibitor kinaz tyrozynowych, hamujący także szlak Wnt [138], (2) niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. aspiryna), które obniżają ryzyko rozwoju raka piersi i jelita grubego poprzez hamowa­nie transkrypcji zależnej od β-kateniny i Tcf [86], (3) exisulind (Aptosyn^®) – należący do selektywnych leków antyneoplastycznych, indukujący ekspresję kinazy biał­kowej G (PKG), która powoduje fosforylację β-kateniny na C-końcu, co prowadzi do jej degradacji bez udzia­łu APC i GSK3β [34], (4) witamina A (retinoidy), któ­ra hamuje onkogenne działanie AP-1 oraz kompleksu β-kateniny i Tcf poprzez działanie na receptor retino­idowego X (RXR), który indukuje degradację tego kom­pleksu [128], (5) endostatyna oraz inne leki antyangio­geniczne wykazujące działanie hamujące na szlak Wnt, poprzez aktywację degradacji β-kateniny w proteaso­mach [37]. Poznanie znaczenia szlaku Wnt w różnych stanach patofizjologicznych otworzyło nowe możliwości terapeutyczne, jednak wykorzystanie bezpośrednich inhibitorów szlaku Wnt, jako skutecznych narzędzi w walce z nowotworami wymaga dalszych badań.

Badania ostatnich lat wykazały, że kaskada sygnałowa ścież­ki Wnt jest zaangażowana w regulację morfogenezy, różni­cowania oraz metabolizmu komórki. Szlak sygnałowy o tak dużym znaczeniu dla komórki jest ściśle regulowany na wielu poziomach, począwszy od biosyntezy, sekrecji i trans­portu białek Wnt, skończywszy na regulacji przekazywania sygnału na poziomie cytoplazmatycznym i jądrowym ko­mórki docelowej. Nowe doniesienia na temat szlaku Wnt sugerują, że ścieżka ta jest łącznikiem pomiędzy zmianami w metabolizmie komórki, a procesami, takimi jak prolife­racja, różnicowanie czy apoptoza, które uzależnione są od statusu metabolicznego komórki oraz dostępności składni­ków odżywczych. Szlak Wnt zaangażowany jest w adaptację tkanek do zmian w podaży substancji odżywczych, takich jak glukoza, glikogen czy lipidy oraz reguluje metabolizm energetyczny komórki. Zmiany w aktywności szlaku Wnt mogą prowadzić do zaburzeń homeostazy obserwowanych w przypadku otyłości, cukrzycy, chorób sercowo-naczynio­wych czy nowotworzenia [11,75,101]. Poznanie szczegóło­wych mechanizmów odpowiedzialnych za regulację oraz funkcję szlaku Wnt otwiera nowe możliwości tworzenia terapii skierowanych na modulację aktywności białek za­angażowanych w ścieżkę sygnałową Wnt w celu leczenia powyższych schorzeń.

PIŚMIENNICTWO

[1] Aberle H., Bauer A., Stappert J., Kispert A., Kemler R.: β-catenin is a target for the ubiquitin-proteasome pathway. EMBO J., 1997; 16: 3797-3804
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Amit S., Hatzubai A., Birman Y., Andersen J.S., Ben-Shushan E., Mann M., Ben-Neriah Y., Alkalay I.: Axin-mediated CKI phosphorylation of β-catenin at Ser 45: a molecular switch for the Wnt pathway. Genes Dev., 2002; 16: 1066-1076
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Anagnostou S.H., Shepherd P.R.: Glucose induces an autocrine activation of the Wnt/β-catenin pathway in macrophage cell lines. Biochem. J., 2008; 416: 211-218
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Anastas J.N., Moon R.T.: WNT signalling pathways as therapeutic targets in cancer. Nat. Rev. Cancer, 2013; 13: 11-26
[PubMed]  

[5] Aslanidi G., Kroutov V., Philipsberg G., Lamb K., Campbell-Thompson M., Walter G.A., Kurenov S., Ignacio Aguirre J., Keller P., Hankenson K., Macdougald O.A., Zolotukhin S.: Ectopic expression of Wnt10b decreases adiposity and improves glucose homeostasis in obese rats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007; 293: E726-E736
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Bänziger C., Soldini D., Schütt C., Zipperlen P., Hausmann G., Basler K.: Wntless, a conserved membrane protein dedicated to the secretion of Wnt proteins from signaling cells. Cell, 2006; 125: 509-522
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[7] Barker N., Clevers H.: Mining the Wnt pathway for cancer therapeutics. Nat. Rev. Drug Discov., 2006; 5: 997-1014
[PubMed]  

[8] Bartscherer K., Pelte N., Ingelfinger D., Boutros M.: Secretion of Wnt ligands requires Evi, a conserved transmembrane protein. Cell, 2006; 125: 523-533
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[9] Belenkaya T.Y., Wu Y., Tang X., Zhou B., Cheng L., Sharma Y.V., Yan D., Selva E.M., Lin X.: The retromer complex influences Wnt secretion by recycling wntless from endosomes to the trans-Golgi network. Dev. Cell, 2008; 14: 120-131
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[10] Bhanot P., Brink M., Samos C.H., Hsieh J.C., Wang Y., Macke J.P., Andrew D., Nathans J., Nusse R.: A new member of the frizzled family from Drosophila functions as a Wingless receptor. Nature, 1996; 382: 225-230
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Boj S.F., van Es J.H., Huch M., Li V.S., José A., Hatzis P., Mokry M., Haegebarth A., van den Born M., Chambon P., Voshol P., Dor Y., Cuppen E., Fillat C., Clevers H.: Diabetes risk gene and Wnt effector Tcf7l2/TCF4 controls hepatic response to perinatal and adult metabolic demand. Cell, 2012; 151: 1595-1607
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[12] Braeuning A.: Regulation of cytochrome P450 expression by Ras- and beta-catenin-dependent signaling. Curr. Drug Metab., 2009; 10: 138-158
[PubMed]  

[13] Brannon M., Gomperts M., Sumoy L., Moon R.T., Kimelman D.: A β-catenin/XTcf-3 complex binds to the siamois promoter to regulate dorsal axis specification in Xenopus. Genes Dev., 1997; 11: 2359-2370
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Cadigan K.M., Fish M.P., Rulifson E.J., Nusse R.: Wingless repression of Drosophila frizzled 2 expression shapes the Wingless morphogen gradient in the wing. Cell, 1998; 93: 767-777
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[15] Cadigan K.M., Nusse R.: Wnt signaling: a common theme in animal development. Genes Dev., 1997; 11: 3286-3305
[PubMed]  

[16] Cadoret A., Ovejero C., Terris B., Souil E., Lévy L., Lamers W.H., Kitajewski J., Kahn A., Perret C.: New targets of β-catenin signaling in the liver are involved in the glutamine metabolism. Oncogene, 2002; 21: 8293-8301
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Cavallo R.A., Cox R.T., Moline M.M., Roose J., Polevoy G.A., Clevers H., Peifer M., Bejsovec A.: Drosophila Tcf and Groucho interact to repress Wingless signalling activity. Nature, 1998; 395: 604-608
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Chafey P., Finzi L., Boisgard R., Caüzac M., Clary G., Broussard C., Pégorier J.P., Guillonneau F., Mayeux P., Camoin L., Tavitian B., Colnot S., Perret C.: Proteomic analysis of β-catenin activation in mouse liver by DIGE analysis identifies glucose metabolism as a new target of the Wnt pathway. Proteomics, 2009; 9: 3889-3900
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[19] Chen C.M., Struhl G.: Wingless transduction by the Frizzled and Frizzled2 proteins of Drosophila. Development, 1999; 126: 5441-5452
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Chen W., ten Berge D., Brown J., Ahn S., Hu L.A., Miller W.E., Caron M.G., Barak L.S., Nusse R., Lefkowitz R.J.: Dishevelled 2 recruits β-arrestin 2 to mediate Wnt5A-stimulated endocytosis of Frizzled 4. Science, 2003; 301: 1391-1394
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[21] Christodoulides C., Lagathu C., Sethi J.K., Vidal-Puig A.: Adipogenesis and WNT signalling. Trends Endocrinol. Metab., 2009; 20: 16-24
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[22] Clevers H.: Wnt/β-catenin signaling in development and disease. Cell, 2006; 127: 469-80
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[23] Cliffe A., Hamada F., Bienz M.: A role of Dishevelled in relocating Axin to the plasma membrane during wingless signaling. Curr. Biol., 2003; 13: 960-966
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[24] Coudreuse D.Y., Roël G., Betist M.C., Destrée O., Korswagen H.C.: Wnt gradient formation requires retromer function in Wnt-producing cells. Science, 2006; 312: 921-924
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Daniels D.L., Weis W.I.: ICAT inhibits β-catenin binding to Tcf/Lef-family transcription factors and the general coactivator p300 using independent structural modules. Mol. Cell, 2002; 10: 573-584
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[26] Dessimoz J., Bonnard C., Huelsken J., Grapin-Botton A.: Pancreas-specific deletion of β-catenin reveals Wnt-dependent and Wnt-independent functions during development. Curr. Biol., 2005; 15: 1677-1683
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[27] Easwaran V., Pishvaian M., Salimuddin, Byers S.: Cross-regulation of β-catenin-LEF/TCF and retinoid signaling pathways. Curr. Biol., 1999; 9: 1415-1418
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[28] Fagotto F., Glück U., Gumbiner B.M.: Nuclear localization signal-independent and importin/karyopherin-independent nuclear import of β-catenin. Curr. Biol., 1998; 8: 181-190
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[29] Fu J., Jiang M., Mirando A.J., Yu H.M., Hsu W.: Reciprocal regulation of Wnt and Gpr177/mouse Wntless is required for embryonic axis formation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 18598-18603
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Fujino T., Asaba H., Kang M.J., Ikeda Y., Sone H., Takada S., Kim D.H., Ioka R.X., Ono M., Tomoyori H., Okubo M., Murase T., Kamataki A., Yamamoto J., Magoori K. i wsp.: Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) is essential for normal cholesterol metabolism and glucose-induced insulin secretion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 229-234
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Galli L.M., Barnes T.L., Secrest S.S., Kadowaki T., Burrus L.W.: Porcupine-mediated lipid-modification regulates the activity and distribution of Wnt proteins in the chick neural tube. Development, 2007; 134: 3339-3348
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Giles R.H., van Es J.H., Clevers H.: Caught up in a Wnt storm: Wnt signaling in cancer. Biochim. Biophys. Acta, 2003; 1653: 1-24
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[33] Glinka A., Wu W., Delius H., Monaghan A.P., Blumenstock C., Niehrs C.: Dickkopf-1 is a member of a new family of secreted proteins and functions in head induction. Nature, 1998; 391: 357-362
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Goluboff E.T.: Exisulind, a selective apoptotic antineoplastic drug. Expert Opin. Investig. Drugs, 2001; 10: 1875-1882
[PubMed]  

[35] Gong Y., Slee R.B., Fukai N., Rawadi G., Roman-Roman S., Reginato A.M., Wang H., Cundy T., Glorieux F.H., Lev D., Zacharin M., Oexle K., Marcelino J., Suwairi W., Heeger S. i wsp.: LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell, 2001; 107: 513-523
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[36] Han C., Lim K., Xu L., Li G., Wu T.: Regulation of Wnt/β-catenin pathway by cPLA₂α and PPARδ. J. Cell. Biochem., 2008; 105: 534-545
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[37] Hanai J., Gloy J., Karumanchi S.A., Kale S., Tang J., Hu G., Chan B., Ramchandran R., Jha V., Sukhatme V.P., Sokol S.: Endostatin is a potential inhibitor of Wnt signaling. J. Cell Biol., 2002; 158: 529-539
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Hart M.J., de los Santos R., Albert I.N., Rubinfeld B., Polakis P.: Downregulation of β-catenin by human Axin and its association with the APC tumor suppressor, β-catenin and GSK3 β. Curr. Biol., 1998; 8: 573-581
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[39] He T.C., Sparks A.B., Rago C., Hermeking H., Zawel L., da Costa L.T., Morin P.J., Vogelstein B., Kinzler K.W.: Identification of c-MYC as a target of the APC pathway. Science, 1998; 281: 1509-1512
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] He X., Semenov M., Tamai K., Zeng X.: LDL receptor-related proteins 5 and 6 in Wnt/β-catenin signaling: arrows point the way. Development, 2004; 131: 1663-1677
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Hecht A., Vleminckx K., Stemmler M.P., van Roy F., Kemler R.: The p300/CBP acetyltransferases function as transcriptional coactivators of β-catenin in vertebrates. EMBO J., 2000; 19: 1839-1850
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Hendrix N.D., Wu R., Kuick R., Schwartz D.R., Fearon E.R., Cho K.R.: Fibroblast growth factor 9 has oncogenic activity and is a downstream target of Wnt signaling in ovarian endometrioid adenocarcinomas. Cancer Res., 2006; 66: 1354-1362
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Hoang B., Moos M. Jr., Vukicevic S., Luyten F.P.: Primary structure and tissue distribution of FRZB, a novel protein related to Drosophila frizzled, suggest a role in skeletal morphogenesis. J. Biol. Chem., 1996; 271: 26131-26137
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Hoang B.H., Kubo T., Healey J.H., Yang R., Nathan S.S., Kolb E.A., Mazza B., Meyers P.A., Gorlick R.: Dickkopf 3 inhibits invasion and motility of Saos-2 osteosarcoma cells by modulating the Wnt-β-catenin pathway. Cancer Res., 2004; 64: 2734-2739
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Hofmann K.: A superfamily of membrane-bound O-acyltransferases with implications for wnt signaling. Trends Biochem. Sci., 2000; 25: 111-112
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[46] Hsieh J.C., Kodjabachian L., Rebbert M.L., Rattner A., Smallwood P.M., Samos C.H., Nusse R., Dawid I.B., Nathans J.: A new secreted protein that binds to Wnt proteins and inhibits their activities. Nature, 1999; 398: 431-436
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Hsiung F., Ramirez-Weber F.A., Iwaki D.D., Kornberg T.B.: Dependence of Drosophila wing imaginal disc cytonemes on Decapentaplegic. Nature, 2005; 437: 560-563
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Ishitani T., Ninomiya-Tsuji J., Matsumoto K.: Regulation of lymphoid enhancer factor 1/T-cell factor by mitogen-activated protein kinase-related Nemo-like kinase-dependent phosphorylation in Wnt/β-catenin signaling. Mol. Cell. Biol., 2003; 23: 1379-1389
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Ishitani T., Ninomiya-Tsuji J., Nagai S., Nishita M., Meneghini M., Barker N., Waterman M., Bowerman B., Clevers H., Shibuya H., Matsumoto K.: The TAK1-NLK-MAPK-related pathway antagonizes signalling between β-catenin and transcription factor TCF. Nature, 1999; 399: 798-802
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Itasaki N., Jones C.M., Mercurio S., Rowe A., Domingos P.M., Smith J.C., Krumlauf R.: Wise, a context-dependent activator and inhibitor of Wnt signalling. Development, 2003; 130: 4295-4305
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Itoh K., Antipova A., Ratcliffe M.J., Sokol S.: Interaction of dishevelled and Xenopus axin-related protein is required for wnt signal transduction. Mol. Cell. Biol., 2000; 20: 2228-2238
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Jho E.H., Zhang T., Domon C., Joo C.K., Freund J.N., Costantini F.: Wnt/β-catenin/Tcf signaling induces the transcription of Axin2, a negative regulator of the signaling pathway. Mol. Cell. Biol., 2002; 22: 1172-1183
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Johnson M.L., Rajamannan N.: Diseases of Wnt signaling. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2006; 7: 41-49
[PubMed]  

[54] Kadowaki T., Wilder E., Klingensmith J., Zachary K., Perrimon N.: The segment polarity gene porcupine encodes a putative multitransmembrane protein involved in Wingless processing. Genes Dev., 1996; 10: 3116-3128
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[55] Katsu T., Ujike H., Nakano T., Tanaka Y., Nomura A., Nakata K., Takaki M., Sakai A., Uchida N., Imamura T., Kuroda S.: The human frizzled-3 (FZD3) gene on chromosome 8p21, a receptor gene for Wnt ligands, is associated with the susceptibility to schizophrenia. Neurosci. Lett., 2003; 353: 53-56
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[56] Kikuchi A.: Tumor formation by genetic mutations in the components of the Wnt signaling pathway. Cancer Sci., 2003; 94: 225-229
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[57] Kim H., Cheong S.M., Ryu J., Jung H.J., Jho E.H., Han J.K.: Xenopus Wntless and the retromer complex cooperate to regulate XWnt4 secretion. Mol. Cell. Biol., 2009; 29: 2118-2128
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Kinzler K.W., Vogelstein B.: Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell, 1996; 87: 159-170
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[59] Kishida S., Yamamoto H., Ikeda S., Kishida M., Sakamoto I., Koyama S., Kikuchi A.: Axin, a negative regulator of the wnt signaling pathway, directly interacts with adenomatous polyposis coli and regulates the stabilization of β-catenin. J. Biol. Chem., 1998; 273: 10823-10826
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Kohn A.D., Moon R.T.: Wnt and calcium signaling: β-catenin-independent pathways. Cell Calcium, 2005; 38: 439-446
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[61] Komiya Y., Habas R.: Wnt signal transduction pathways. Organogenesis, 2008; 4: 68-75
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[62] Korkut C., Ataman B., Ramachandran P., Ashley J., Barria R., Gherbesi N., Budnik V.: Trans-synaptic transmission of vesicular Wnt signals through Evi/Wntless. Cell, 2009; 139: 393-404
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[63] Kozlovsky N., Belmaker R.H., Agam G.: GSK-3 and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol., 2002; 12: 13-25
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[64] Kramps T., Peter O., Brunner E., Nellen D., Froesch B., Chatterjee S., Murone M., Züllig S., Basler K.: Wnt/wingless signaling requires BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear β-catenin-TCF complex. Cell, 2002; 109: 47-60
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[65] Kroiher M., Miller M.A., Steele R.E.: Deceiving appearances: signaling by “dead” and “fractured” receptor protein-tyrosine kinases. Bioessays, 2001; 23: 69-76
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[66] Kurayoshi M., Yamamoto H., Izumi S., Kikuchi A.: Post-translational palmitoylation and glycosylation of Wnt-5a are necessary for its signalling. Biochem. J., 2007; 402: 515-523
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Lagathu C., Christodoulides C., Virtue S., Cawthorn W.P., Franzin C., Kimber W.A., Nora E.D., Campbell M., Medina-Gomez G., Cheyette B.N., Vidal-Puig A.J., Sethi J.K.: Dact1, a nutritionally regulated preadipocyte gene, controls adipogenesis by coordinating the Wnt/β-catenin signaling network. Diabetes, 2009; 58: 609-619
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Lamparska-Przybysz M., Wieczorek M., Majorek M., Guzenda P.: Rola szlaku Wnt/β-katenina w molekularnym mechanizmie procesów nowotworowych. Współcz. Onkol., 2006; 10: 497-501

[69] Latres E., Chiaur D.S., Pagano M.: The human F box protein β-Trcp associates with the Cul1/Skp1 complex and regulates the stability of β-catenin. Oncogene, 1999; 18: 849-854
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Leung J.Y., Kolligs F.T., Wu R., Zhai Y., Kuick R., Hanash S., Cho K.R., Fearon E.R.: Activation of AXIN2 expression by β-catenin-T cell factor. A feedback repressor pathway regulating Wnt signaling. J. Biol. Chem., 2002; 277: 21657-21665
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Li Y., Bu G.: LRP5/6 in Wnt signaling and tumorigenesis. Future Oncol., 2005; 1: 673-681
[PubMed]  

[72] Liepinsh E., Bányai L., Patthy L., Otting G.: NMR structure of the WIF domain of the human Wnt-inhibitory factor-1. J. Mol. Biol., 2006; 357: 942-950
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[73] Liu G., Bafico A., Harris V.K., Aaronson S.A.: A novel mechanism for Wnt activation of canonical signaling through the LRP6 receptor. Mol. Cell. Biol., 2003; 23: 5825-5835
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Liu X., Jefcoate C.: 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and epidermal growth factor cooperatively suppress peroxisome proliferator-activated receptor-γ1 stimulation and restore focal adhesion complexes during adipogenesis: selective contributions of Src, Rho, and Erk distinguish these overlapping processes in C3H10T1/2 cells. Mol. Pharmacol., 2006; 70: 1902-1915
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Liu Z., Brooks R.S., Ciappio E.D., Kim S.J., Crott J.W., Bennett G., Greenberg A.S., Mason J.B.: Diet-induced obesity elevates colonic TNF-α in mice and is accompanied by an activation of Wnt signaling: a mechanism for obesity-associated colorectal cancer. J. Nutr. Biochem., 2012; 23: 1207-1213
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[76] Liu Z., Habener J.F.: Stromal cell-derived factor-1 promotes survival of pancreatic beta cells by the stabilisation of beta-catenin and activation of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2). Diabetologia, 2009; 52: 1589-1598
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Logan C.Y., Nusse R.: The Wnt signaling pathway in development and disease. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2004; 20: 781-810
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Longo K.A., Wright W.S., Kang S., Gerin I., Chiang S.H., Lucas P.C., Opp M.R., MacDougald O.A.: Wnt10b inhibits development of white and brown adipose tissues. J. Biol. Chem., 2004; 279: 35503-35509
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Loughlin J., Dowling B., Chapman K., Marcelline L., Mustafa Z., Southam L., Ferreira A., Ciesielski C., Carson D.A., Corr M.: Functional variants within the secreted frizzled-related protein 3 gene are associated with hip osteoarthritis in females. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 9757-9762
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Lu W., Yamamoto V., Ortega B., Baltimore D.: Mammalian Ryk is a Wnt coreceptor required for stimulation of neurite outgrowth. Cell, 2004; 119: 97-108
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[81] Mao B., Niehrs C.: Kremen2 modulates Dickkopf2 activity during Wnt/LRP6 signaling. Gene, 2003, 302: 179-183
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[82] Mao J., Wang J., Liu B., Pan W., Farr G.H. 3^rd, Flynn C., Yuan H., Takada S., Kimelman D., Li L., Wu D.: Low-density lipoprotein receptor-related protein-5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt signaling pathway. Mol. Cell, 2001; 7: 801-809
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[83] Mikels A.J., Nusse R.: Purified Wnt5a protein activates or inhibits β-catenin-TCF signaling depending on receptor context. PLoS Biol., 2006; 4: e115
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Müller H.A., Samanta R., Wieschaus E.: Wingless signaling in the Drosophila embryo: zygotic requirements and the role of the frizzled genes. Development, 1999; 126: 577-586
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[85] Munemitsu S., Albert I., Rubinfeld B., Polakis P.: Deletion of an amino-terminal sequence beta-catenin in vivo and promotes hyperphosporylation of the adenomatous polyposis coli tumor suppressor protein. Mol. Cell. Biol., 1996; 16: 4088-4094
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[86] Nath N., Kashfi K., Chen J., Rigas B.: Nitric oxide-donating aspirin inhibits β-catenin/T cell factor (TCF) signaling in SW480 colon cancer cells by disrupting the nuclear β-catenin-TCF association. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 12584-12589
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Nusse R., Fuerer C., Ching W., Harnish K., Logan C., Zeng A., ten Berge D., Kalani Y.: Wnt signaling and stem cell control. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 2008; 73: 59-66
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[88] Nusse R., van Ooyen A., Cox D., Fung Y.K., Varmus H.: Mode of proviral activation of a putative mammary oncogene (int-1) on mouse chromosome 15. Nature, 1984; 307: 131-136
[PubMed]  

[89] Pan C.L., Baum P.D., Gu M., Jorgensen E.M., Clark S.G., Garriga G.: C. elegans AP-2 and retromer control Wnt signaling by regulating mig-14/Wntless. Dev. Cell, 2008; 14: 132-139
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[90] Panáková D., Sprong H., Marois E., Thiele C., Eaton S.: Lipoprotein particles are required for Hedgehog and Wingless signalling. Nature, 2005; 435: 58-65
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Parker D.S., Jemison J., Cadigan K.M.: Pygopus, a nuclear PHD-finger protein required for Wingless signaling in Drosophila. Development, 2002; 129: 2565-2576
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Parker G.E., Pederson B.A., Obayashi M., Schroeder J.M., Harris R.A., Roach P.J.: Gene expression profiling of mice with genetically modified muscle glycogen content. Biochem. J., 2006; 395: 137-145
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Pinson K.I., Brennan J., Monkley S., Avery B.J., Skarnes W.C.: An LDL-receptor-related protein mediates Wnt signalling in mice. Nature, 2000; 407: 535-538
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Polakis P.: Wnt signaling in cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2012; 4: a008052
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] Port F., Kuster M., Herr P., Furger E., Bänziger C., Hausmann G., Basler K.: Wingless secretion promotes and requires retromer-dependent cycling of Wntless. Nat. Cell Biol., 2008; 10: 178-185
[PubMed]  

[96] Povelones M., Nusse R.: The role of the cysteine-rich domain of Frizzled in Wingless-Armadillo signaling. EMBO J., 2005; 24: 3493-3503
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Rulifson I.C., Karnik S.K., Heiser P.W., ten Berge D., Chen H., Gu X., Taketo M.M., Nusse R., Hebrok M., Kim S.K.: Wnt signaling regulates pancreatic β cell proliferation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 6247-6252
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Sato A., Kojima T., Ui-Tei K., Miyata Y., Saigo K.: Dfrizzled-3, a new Drosophila Wnt receptor, acting as an attenuator of Wingless signaling in wingless hypomorphic mutants. Development, 1999; 126: 4421-4430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Satoh S., Daigo Y., Furukawa Y., Kato T., Miwa N., Nishiwaki T., Kawasoe T., Ishiguro H., Fujita M., Tokino T., Sasaki Y., Imaoka S., Murata M., Shimano T., Yamaoka Y., Nakamura Y.: AXIN1 mutations in hepatocellular carcinomas, and growth suppression in cancer cells by virus-mediated transfer of AXIN1. Nat. Genet., 2000; 24: 245-250
[PubMed]  

[100] Schinner S., Ulgen F., Papewalis C., Schott M., Woelk A., Vidal-Puig A., Scherbaum W.A.: Regulation of insulin secretion, glucokinase gene transcription and beta cell proliferation by adipocyte-derived Wnt signalling molecules. Diabetologia, 2008; 51: 147-154
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Schulte D.M., Müller N., Neumann K., Oberhäuser F., Faust M., Güdelhöfer H., Brandt B., Krone W., Laudes M.: Pro-inflammatory wnt5a and anti-inflammatory sFRP5 are differentially regulated by nutritional factors in obese human subjects. PLoS One, 2012; 7: e32437
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Schwartz D.R., Wu R., Kardia S.L., Levin A.M., Huang C.C., Shedden K.A., Kuick R., Misek D.E., Hanash S.M., Taylor J.M., Reed H., Hendrix N., Zhai Y., Fearon E.R., Cho K.R.: Novel candidate targets of β-catenin/T-cell factor signaling identified by gene expression profiling of ovarian endometrioid adenocarcinomas. Cancer Res., 2003; 63: 2913-2922
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[103] Seifert J.R., Mlodzik M.: Frizzled/PCP signalling: a conserved mechanism regulating cell polarity and directed motility. Nat. Rev. Genet., 2007; 8: 126-138
[PubMed]  

[104] Sethi J.K., Vidal-Puig A.: Wnt signalling and the control of cellular metabolism. Biochem. J., 2010; 427: 1-17
[PubMed]  

[105] Sharma R.P., Chopra V.L.: Effect of the Wingless (wg1) mutation on wing and haltere development in Drosophila melanogaster. Dev. Biol., 1976; 48: 461-465
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[106] Shimokawa T., Furukawa Y., Sakai M., Li M., Miwa N., Lin Y.M., Nakamura Y.: Involvement of the FGF18 gene in colorectal carcinogenesis, as a novel downstream target of the β-catenin/T-cell factor complex. Cancer Res., 2003; 63: 6116-6120
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Shu L., Sauter N.S., Schulthess F.T., Matveyenko A.V., Oberholzer J., Maedler K.: Transcription factor 7-like 2 regulates β-cell survival and function in human pancreatic islets. Diabetes, 2008; 57: 645-653
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Strigini M., Cohen S.M.: Wingless gradient formation in the Drosophila wing. Curr. Biol., 2000; 10: 293-300
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[109] Tago K., Nakamura T., Nishita M., Hyodo J., Nagai S., Murata Y., Adachi S., Ohwada S., Morishita Y., Shibuya H., Akiyama T.: Inhibition of Wnt signaling by ICAT, a novel β-catenin-interacting protein. Genes Dev., 2000; 14: 1741-1749
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[110] Takada R., Satomi Y., Kurata T., Ueno N., Norioka S., Kondoh H., Takao T., Takada S.: Monounsaturated fatty acid modification of Wnt protein: its role in Wnt secretion. Dev. Cell, 2006; 11: 791-801
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[111] Takemaru K., Yamaguchi S., Lee Y.S., Zhang Y., Carthew R.W., Moon R.T.: Chibby, a nuclear β-catenin-associated antagonist of the Wnt/Wingless pathway. Nature, 2003; 422: 905-909
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Takemaru K.I., Moon R.T.: The transcriptional coactivator CBP interacts with β-catenin to activate gene expression. J. Cell Biol., 2000; 149: 249-254
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[113] Tamai K., Semenov M., Kato Y., Spokony R., Liu C., Katsuyama Y., Hess F., Saint-Jeannet J.P., He X.: LDL-receptor-related proteins in Wnt signal transduction. Nature, 2000; 407: 530-535
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[114] Tan X., Apte U., Micsenyi A., Kotsagrelos E., Luo J.H., Ranganathan S., Monga D.K., Bell A., Michalopoulos G.K., Monga S.P.: Epidermal growth factor receptor: a novel target of the Wnt/β-catenin pathway in liver. Gastroenterology, 2005; 129: 285-302
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[115] Tanaka K., Kitagawa Y., Kadowaki T.: Drosophila segment polarity gene product porcupine stimulates the posttranslational N-glycosylation of wingless in the endoplasmic reticulum. J. Biol. Chem., 2002; 277: 12816-12823
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[116] Terstappen G.C., Gaviraghi G., Caricasole A.: The Wnt signaling pathway as a target for the treatment of neurodegenerative disorders. IDrugs, 2006; 9: 35-38
[PubMed]  

[117] Tetsu O., McCormick F.: β-catenin regulates expression of cyclin D1 in colon carcinoma cells. Nature, 1999; 398: 422-426
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[118] Thompson B., Townsley F., Rosin-Arbesfeld R., Musisi H., Bienz M.: A new nuclear component of the Wnt signalling pathway. Nat. Cell Biol., 2002; 4: 367-373
[PubMed]  

[119] Umbhauer M., Djiane A., Goisset C., Penzo-Méndez A., Riou J.F., Boucaut J.C., Shi D.L.: The C-terminal cytoplasmic Lys-thr-X-X-X-Trp motif in frizzled receptors mediates Wnt/β-catenin signalling. EMBO J., 2000; 19: 4944-4954
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] van den Heuvel M., Harryman-Samos C., Klingensmith J., Perrimon N., Nusse R.: Mutations in the segment polarity genes wingless and porcupine impair secretion of the wingless protein. EMBO J., 1993; 12: 5293-5302
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[121] Verkaar F., Zaman G.J.: New avenues to target Wnt/β-catenin signaling. Drug Discov. Today, 2011; 16: 35-41
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[122] Wehrli M., Dougan S.T., Caldwell K., O’Keefe L., Schwartz S., Vaizel-Ohayon D., Schejter E., Tomlinson A., DiNardo S.: Arrow encodes an LDL-receptor-related protein essential for Wingless signalling. Nature, 2000; 407: 527-530
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[123] Willert J., Epping M., Pollack J.R., Brown P.O., Nusse R.: A transcriptional response to Wnt protein in human embryonic carcinoma cells. BMC Dev. Biol., 2002; 2: 8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[124] Willert K., Brown J.D., Danenberg E., Duncan A.W., Weissman I.L., Reya T., Yates J.R. 3^rd, Nusse R.: Wnt proteins are lipid-modified and can act as stem cell growth factors. Nature, 2003; 423: 448-452
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[125] Wise D.R., DeBerardinis R.J., Mancuso A., Sayed N., Zhang X.Y., Pfeiffer H.K., Nissim I., Daikhin E., Yudkoff M., McMahon S.B., Thompson C.B.: Myc regulates a transcriptional program that stimulates mitochondrial glutaminolysis and leads to glutamine addiction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008; 105: 18782-18787
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Wright W.S., Longo K.A., Dolinsky V.W., Gerin I., Kang S., Bennett C.N., Chiang S.H., Prestwich T.C., Gress C., Burant C.F., Susulic V.S., MacDougald O.A.: Wnt10b inhibits obesity in ob/ob and agouti mice. Diabetes, 2007; 56: 295-303
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Wu C.H., Nusse R.: Ligand receptor interactions in the Wnt signaling pathway in Drosophila. J. Biol. Chem., 2002; 277: 41762-41769
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[128] Xiao J.H., Ghosn C., Hinchman C., Forbes C., Wang J., Snider N., Cordrey A., Zhao Y., Chandraratna R.A.: Adenomatous polyposis coli (APC)-independent regulation of βeta-catenin degradation via a retinoid X receptor-mediated pathway. J. Biol. Chem., 2003; 278: 29954-29962
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[129] Xu Y.K., Nusse R.: The Frizzled CRD domain is conserved in diverse proteins including several receptor tyrosine kinases. Curr. Biol., 1998; 8: R405-R406
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[130] Yamazaki H., Yanagawa S.I.: Axin and the Axin/Arrow-binding protein DCAP mediate glucose-glycogen metabolism. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 304: 229-235
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[131] Yan D., Lin X.: Shaping morphogen gradients by proteoglycans. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2009; 1: a002493
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[132] Yang J., Wu J., Tan C., Klein P.S.: PP2A:B56ε is required for Wnt/β-catenin signaling during embryonic development. Development, 2003; 130: 5569-5578
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[133] Yang P.T., Lorenowicz M.J., Silhankova M., Coudreuse D.Y., Betist M.C., Korswagen H.C.: Wnt signaling requires retromer-dependent recycling of MIG-14/Wntless in Wnt-producing cells. Dev. Cell, 2008; 14: 140-147
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[134] Yoshikawa S., McKinnon R.D., Kokel M., Thomas J.B.: Wnt-mediated axon guidance via the Drosophila Derailed receptor. Nature, 2003; 422: 583-588
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[135] Yost C., Torres M., Miller J.R., Huang E., Kimelman D., Moon R.T.: The axis-inducing activity, stability, and subcellular distribution of β-catenin is regulated in Xenopus embryos by glycogen synthase kinase 3. Genes Dev., 1996; 10: 1443-1454
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[136] Zhai L., Chaturvedi D., Cumberledge S.: Drosophila wnt-1 undergoes a hydrophobic modification and is targeted to lipid rafts, a process that requires porcupine. J. Biol. Chem., 2004; 279: 33220-33227
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[137] Zhang X., Gaspard J.P., Chung D.C.: Regulation of vascular endothelial growth factor by the Wnt and K-ras pathways in colonic neoplasia. Cancer Res., 2001; 61: 6050-6054
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[138] Zhou L., An N., Haydon R.C., Zhou Q., Cheng H., Peng Y., Jiang W., Luu H.H., Vanichakarn P., Szatkowski J.P., Park J.Y., Breyer B., He T.C.: Tyrosine kinase inhibitor STI-571/Gleevec down-regulates the β-catenin signaling activity. Cancer Lett., 2003; 193: 161-170
[PubMed]  [Full Text HTML]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text