Streszczenie

Gangliozydy to grupa glikosfingolipidów zawierających co najmniej jedną cząsteczkę kwasu sjalowego. Lipidy te są strukturalnym i funkcjonalnym komponentem egzoplazmatycznej warstwy błony komórkowej, zwłaszcza komórek nerwowych. Wraz z cholesterolem i sfingomie­liną gangliozydy tworzą tratwy lipidowe, w których występują swoiste białka zaangażowane w regulację istotnych procesów komórkowych, takich jak przenoszenie sygnałów przez błonę, wzrost i różnicowanie. Zmiany profilu błonowego gangliozydów powodują zaburzenia funkcji komórki i przyczyniają się do powstania licznych chorób, w tym neurodegeneracyjnych. Wiele schorzeń układu nerwowego można diagnozować na podstawie analizy składu jakościowego i ilościowego gangliozydów obecnych w surowicy i/lub skierowanych przeciwko nim prze­ciwciał. Z kolei terapie oparte na suplementacji egzogennymi gangliozydami przywracają właściwy profil tych lipidów w błonie komórkowej i łagodzą objawy chorobowe.

Słowa kluczowe:gangliozydy • tratwy lipidowe • układ nerwowy • choroby neurodegeneracyjne

Summary

Gangliosides are a group of glycosphingolipids that have at least one sialic acid residue. These lipids are structural and functional components of the external leaflet of the plasma membrane, particularly in neurons. Gangliosides together with cholesterol and sphingomyelin form lipid rafts that contain specific proteins involved in many important cellular processes, including signal transmission, cell growth and proliferation. Changes in the membrane gangliosides profile induce disturbances in the cell functions and finally lead to numerous diseases, mostly in the nervous system. The majority of such nervous system disorders can be recognized on the basis of analysis of the serum gangliosides profile and/or the presence of anti-ganglio­side antibodies. Supplementation with exogenous gangliosides also seems to be a successful procedure for the recovery of ganglioside homeostasis in the neurolemma.

Key words:gangliosides • lipid rafts • neurolemma • nervous system • neurodegenerative diseases

Wstęp

Termin gangliozydy wprowadził do literatury w 1942 r. Ernst Klenk [58] do określenia lipidów wyizolowa­nych ze zwojów istoty szarej mózgowia. Obecnie do gangliozydów zalicza się prawie 200 kwaśnych glikos­fingolipidów, zbudowanych z ceramidu i strukturalnie zróżnicowanego łańcucha oligosacharydowego, zawie­rających co najmniej jedną cząsteczkę kwasu sjalowego [134]. W komórkach kręgowców gangliozydy wystę­pują głównie w zewnętrznej (egzoplazmatycznej) war­stwie błony plazmatycznej, gdzie stanowią zwykle około 1-2% wszystkich lipidów, a szczególnie obficie repre­zentowane są w neurolemmie (>= 10% lipidów) [87,132]. Ekspresja gangliozydów w błonach komórkowych bez­kręgowców jest śladowa, a ich struktura chemiczna jest różna od opisanej dla kręgowców [124]. Komórki roślinne nie zawierają gangliozydów, ponieważ nie syn­tetyzują kwasu sjalowego [11]. Gatunkowa i tkankowa swoistość gangliozydów wskazuje na ich istotne znacze­nie w molekularnej organizacji błon komórkowych [86], zwłaszcza neurolemmy u kręgowców [63,133].

Umiejscowienie gangliozydów w egzoplazmatycznej warstwie dwuwarstwy lipidowej umożliwia im udział w licznych interakcjach międzykomórkowych [69] i pełnienie funkcji receptorowych, m.in. dla bakterii i ich toksyn [13,52] oraz wirusów [28,112]. Wraz z cholestero­lem i sfingomieliną, gangliozydy tworzą tratwy lipidowe (lipid rafts), w których kotwiczą swoiste białka zaanga­żowane w regulację głównych procesów komórkowych, takich jak przenoszenie sygnałów, wzrost, różnicowanie i proliferacja [82,98]. Jako komponenty egzoplazmatycz­nej warstwy błony komórkowej, gangliozydy mogą być uwalniane z błony do płynów ustrojowych, a ich stężenia monitorowane w celach diagnostycznych [64].

Zmiany profilu błonowego i/lub zaburzenia metaboli­zmu gangliozydów są obserwowane w przebiegu procesu nowotworowego [5,32] oraz w niektórych dysfunkcjach układu nerwowego [93]. Natomiast neuroprotekcyjne działanie tej grupy lipidów [136] oraz możliwość ich egzogennej suplementacji [83] stwarzają ciekawą moż­liwość terapii niektórych schorzeń układu nerwowego.

W pracy przedstawiono współczesny stan wiedzy na temat roli gangliozydów w organizacji struktury błony komórkowej ze szczególnym uwzględnieniem ich wpływu na właściwości neurolemmy.

Struktura chemiczna i klasyfikacja gangliozydów

Gangliozydy, podobnie jak inne lipidy, są cząsteczkami amfipatycznymi. Domenę hydrofobową gangliozydu tworzy ceramid począwszy od C4 sfingozyny i C4 kwasu tłuszczowego, natomiast domenę hydrofilową stanowi łańcuch oligosacharydowy, w którym występuje jedna lub więcej reszt kwasu sjalowego (ryc. 1) [103]. Obie te domeny łączy domena pośrednia. Centralnym ele­mentem domeny pośredniej jest wiązanie amidowe łączące reszty kwasu tłuszczowego i sfingozyny. Mając właściwości wiązania częściowo podwójnego tworzy ono wraz z C2 sfingozyny i C2 kwasu tłuszczowego płaszczyznę, od której odchodzą ułożone równolegle względem siebie hydrofobowe łańcuchy kwasu tłusz­czowego i sfingozyny. Strefa pośrednia zawiera grupy będące donorami (-OH, – NH), a także akceptorami (-C=0) protonów w wiązaniach wodorowych. Wiązania te dodatkowo stabilizują błony zawierające sfingolipidy [6,51,84,107].

Ryc. 1. Struktura chemiczna wybranych gangliozydów. GM3 – podstawowy gangliozyd i prekursor wszystkich gangliozydów serii a, b i c. GM1, GD1a, GD1b, GT1b – gangliozydy dominujące w układzie nerwowym. DHB – domena hydrofobowa, DHF – domena hydrofilowa cząsteczki gangliozydu

Spośród 40 wyróżnionych w naturze rodzajów kwa­sów sjalowych, w cząsteczkach gangliozydów człowieka dominują kwas N-acetylo-5-neuraminowy (Neu5Ac) oraz występująca sporadycznie jego hydroksylowa pochodna, kwas N-glikoliloneuraminowy (Neu5Gc) [54].

Stosowane w literaturze nazewnictwo gangliozydów opiera się głównie na prostym systemie zaproponowa­nym przez Svennerholma [110], w którym litera G ozna­cza gangliozyd, litery M, D oraz T odpowiadają ilości reszt kwasu sjalowego (odpowiednio mono-, di- i tri-sja­logangliozydy), natomiast cyfry 1, 2, 3, itd., oznaczają kolejność migracji tych lipidów w chromatografii cien­kowarstwowej. Serie gangliozydów różniące się liczbą (0, 1, 2 lub 3) reszt kwasu sjalowego przyłączonych do wewnętrznej galaktozy łańcucha oligosacharydowego, klasyfikowane są odpowiednio jako seria 0, a, b lub c. Gangliozydy z resztą kwasu sjalowego dołączoną do wewnętrznej N-acetylogalaktozaminy, np. GT1aα, two­rzą serię α [22]. Nazwy systematyczne gangliozydów przyjęte przez Międzynarodową Unię Chemii Czystej i Stosowanej (International Union of Pure and Applied Chemistry – IUPAC) [12], szczegółowo odzwierciedlają strukturę chemiczną łańcucha oligosacharydowego tych lipidów, co istotnie zwiększa złożoność zapisu. Przykładowo, nazwa monosjalogangliozydu GM1 w sys­temie przyjętym przez IUPAC jest następująca: Galβ1- 3GalNAcβ1-4(Neu5Acα2-3)Galβ1-4Glcβ1-Cer.

Ceramid gangliozydów tworzy aminoalkohol sfingozynę, do której wiązaniem amidowym przyłączona jest reszta kwasu tłuszczowego. Najczęściej występującymi kwa­sami tłuszczowymi w cząsteczkach gangliozydów czło­wieka są kwasy długołańcuchowe (16-22 atomów węgla), wśród których dominuje kwas stearynowy (C18:0), sta­nowiący 80-90% wszystkich kwasów tłuszczowych gan­gliozydów mózgu kręgowców [116].

Stosując kryterium struktury chemicznej domeny hydrofobowej i hydrofilowej, w tkankach kręgowców wyróżniono 188 rodzajów gangliozydów [134]. Gan­gliozyd GM3 jest prekursorem wszystkich gangliozy­dów serii a, b i c, wśród których gangliozydy GM1, GD1a, GD1b i GT1b (ryc. 1) stanowią 65-85% frakcji gangliozy­dów identyfikowanych w układzie nerwowym [93].

Synteza, katabolizm i recykling gangliozydów

Synteza gangliozydów rozpoczyna się tworzeniem cera­midu na powierzchni cytoplazmatycznej błon siateczki śródplazmatycznej (retikulum endoplazmatycznego – ER). Nowo syntetyzowany ceramid przenoszony jest z ER do aparatu Golgiego (AG) w transporcie pęche­rzykowym lub z udziałem cytosolowego białka CERT (ceramide transport protein) [81]. Na cytoplazmatycz­nej powierzchni rejonu cis AG, w reakcji katalizowanej przez syntazę glukozyloceramidu, dołączana jest do ceramidu cząsteczka glukozy i powstaje glukozylocera­mid (GlcCer). Następnie, z udziałem białka transporto­wego FAPP2 (four-phosphate adaptor protein 2), GlcCer przenoszony jest z cystern cis do cystern trans AG lub do cytoplazmatycznej powierzchni ER [21,39]. Niewiel­kie ilości GlcCer, prawdopodobnie dzięki białku FAPP2, trafiają do błony komórkowej [81]. W błonie ER, Glc­Cer jest przemieszczany dzięki flipazie z powierzchni cytoplazmatycznej do wewnętrznej [10] i w transporcie pęcherzykowym kierowany do rejonu trans AG. W świe­tle cystern trans AG, do GlcCer dołączana jest cząsteczka galaktozy i powstaje laktozyloceramid [39]. Odpowied­nie glikozylotransferazy i sjalilotransferazy katalizują kolejno przyłączanie do laktozyloceramidu określonych monocukrów i tworzone są gangliozydy o coraz bardziej złożonej strukturze chemicznej łańcucha oligosacha­rydowego [70]. Główną reakcją w syntezie wszystkich gangliozydów serii a, b i c, jest przyłączenie kwasu sja­lowego do galaktozy laktozyloceramidu, katalizowane przez syntazę GM3 i powstanie gangliozydu GM3. Gan­gliozydy serii 0 (np. GA1, GA2) powstają bezpośrednio z laktozyloceramidu z udziałem odpowiednich gliko­zylotransferaz, niezależnie od syntazy GM3 [133,134]. Wyjątkiem w syntezie gangliozydów jest charakteryzu­jący się najprostszą budową chemiczną gangliozyd GM4, który nie powstaje z laktozyloceramidu, lecz bezpośred­nio z galaktozyloceramidu. Transkrypcyjna, translacyjna oraz potranslacyjna modyfikacja aktywności enzymów zaangażowanych w syntezę gangliozydów, warunkuje imponującą strukturalną różnorodność tych lipidów [70].

Z aparatu Golgiego gangliozydy przenoszone są w trans­porcie pęcherzykowym do błony plazmatycznej. Po fuzji pęcherzyków egzocytarnych z błoną, ceramid (domena hydrofobowa) kotwiczy gangliozyd w warstwie egzo­plazmatycznej dwuwarstwy lipidowej, natomiast reszta cukrowa (domena hydrofilowa), eksponowana jest na powierzchni komórki [22].

Profil błonowy gangliozydów ulega modyfikacjom, zarówno w warunkach fizjologicznych, np. w czasie różni­cowania się komórek [63], jak i patologicznych, np. w prze­biegu procesu nowotworowego [32]. Źródłem zmienności profilu błonowego gangliozydów, poza różnorodną gliko­zylacją w cysternach aparatu Golgiego, jest ich katabolizm in situ zachodzący dzięki zasocjowanym z błoną plazma­tyczną sjalidazom (neuraminidazom) [101], związanym z powierzchnią błony glikohydrolazom [100] oraz glikozy­lotransferazom [16]. Ponadto, gangliozydy podlegają endo­cytozie i z wczesnych endosomów mogą być kierowane do różnych przedziałów komórkowych [13,22].

Umiejscowienie gangliozydóww komórkach kręgowców

Występowanie gangliozydów ogranicza się głównie do egzoplazmatycznej warstwy dwuwarstwy lipidowej błony plazmatycznej, która skupia około 90% komórkowej puli tych lipidów [76]. Ekspresję pozostałych 10% wykazano w innych strukturach błonowych komórki, tj. w zewnętrz­nej i wewnętrznej błonie otoczki jądrowej, w błonach aparatu Golgiego, retikulum endoplazmatycznym, mito­chondriach i lizosomach [66,132]. Gangliozydom struk­tur subkomórkowych, głównie GM1 i GD1a, przypisuje się funkcje w utrzymaniu wewnątrzkomórkowej homeostazy wapnia [65]. Wykazano, że wzrost stężenia gangliozydu GD3 w zewnętrznej błonie mitochondrialnej powoduje otwarcie megakanałów mitochondrialnych (mitochon­drial permeability transition pores – MPTP), co prowadzi do obniżenia potencjału transbłonowego mitochondrium (ΔYm) i indukuje apoptozę [23].

Rozmieszczenie gangliozydów w dwuwarstwie lipidowej błony komórkowej

Lokalizacja określonego komponentu lipidowego w dwu­warstwie błony plazmatycznej zależy m.in. od jego struktury chemicznej i determinowanego nią kształtu molekularnego [98]. Mimo zróżnicowanej struktury przestrzennej łańcucha oligosacharydowego, większość cząsteczek gangliozydów charakteryzuje kształt moleku­larny stożka [102].

Badania na błonach modelowych [7,37,103], potwierdzają ścisłą zależność między określoną pozycją gangliozydu w dwuwarstwie lipidowej, a jego strukturą chemiczną. Różniące się kształtem molekularnym gangliozydy GM1 oraz GM3, występują w różnych obszarach błony pla­zmatycznej fibroblastów [31], spolaryzowanych komórek nabłonkowych [49], czy migrujących limfocytów [34].

Cechą charakterystyczną cząsteczek gangliozydów jest łatwość tworzenia skupień, dlatego też w błonie nie są rozmieszczone równomiernie, lecz tworzą zgrupowania. Trwałość i rozmiar kompleksów gangliozydów zależy od struktury chemicznej ich komponentów oraz od warun­ków środowiska, w tym składu jonowego [7]. Wykazano, że różniące się konformacją przestrzenną kompleksy gangliozydów mogą
• akumulować się w rejonach błony energetycznie korzystnych (mikrozakrzywieniach dodatnich błony) [79], skąd są uwalniane do środowiska zewnętrznego
lub
• brać udział w tworzeniu inwaginacji (mikrozakrzywie­nia ujemne) [85]. Spadek płynności błony hamuje formo­wanie kompleksów gangliozydowych [31,79].

Funkcje gangliozydów

Gangliozydy jako komponenty tratw lipidowych

Tratwy lipidowe to mikrodomeny błonowe bogate w sfingolipidy i sterole, w których występują swoiste białka biorące udział w sygnalizacji komórkowej, adhezji oraz endocytozie [98]. Strukturalnym i funkcjonalnym komponentem tratw lipidowych są gangliozydy (ryc. 2) [7,103]. Wiązania wodorowe między cząsteczkami gan­gliozydów oraz gangliozydami i cholesterolem, także oddziaływania elektrostatyczne między elementami łańcucha oligosacharydowego gangliozydów, odgrywają podstawową rolę w stabilizacji struktury tratwy [78]. Zaburzenia ekspresji gangliozydów zakłócają interakcje między lipidowymi komponentami tratwy, co w efekcie zaburza jej strukturę i funkcje [97].

Ryc. 2. Domenowa struktura błony komórkowej – gangliozydy wraz z cholesterolem i sfingomieliną tworzą tratwy lipidowe, w których są zakotwiczone swoiste białka błonowe: białka połączone z dwuwarstwą lipidową przez glikozylofosfatydyloinozytol (GPI), białka podwójnie acylowane oraz białka transbłonowe o specyficznej sekwencji i konformacji aminokwasów rejonu przezbłonowego. Białka prenylowane występują poza tratwami

Gangliozyd GM1 uznano za marker tratw lipidowych i opracowano metody pozwalające m.in. na detekcję tratw w mikroskopie fluorescencyjnym (ryc. 3) [48].

Ryc. 3. Detekcja gangliozydu GM1 w (A) erytrocytach ludzkich oraz (B) komórkach erytroleukemicznych K562. W metodzie wykorzystano podjednostkę beta toksyny cholery (CTB) sprzężoną z fluorochromem Alexa 594, selektywnie wiążącą się z GM1 oraz przeciwciała anty-CTB. Czerwona fluorescencja (A i B strzałki) – platformy tratw GM1; niebieska fluorescencja (B) – jądra komórkowe wybarwione DAPI. Stężenie CTB 4 µg/ml, inkubacja 60 min, temperatura pokojowa (~22°C), stężenie erytrocytów 1,65×10⁸/ml stężenie komórek K562 2×106/ml. Zdjęcia wykonano w mikroskopie konfokalnym Zeiss LSM 510 (AXIOVERT ZOOM), obiektyw 100× o aperturze 1,4 i okularze 10×. Skala: 5 µm. Zdjęcia – autorka

Modulacja funkcji białek tratw lipidowych przez gangliozydy

Wspólną cechą białek tratw lipidowych jest ich duże powinowactwo do środowiska hydrofobowego [67]. Wykazano, że stopień hydrofobowości tratw lipidowych zależy od składu ilościowego i jakościowego gangliozy­dów [85]. Dowiedziono także, że modulacja struktury hydrofilowej domeny gangliozydów, poprzez dołączenie lub odłączenie monocukru lub przyłączenie przeciwciał, zmienia geometrię cząsteczki gangliozydu i wpływa na jej lokalizację w tratwie [37]. Wiele wyników badań potwierdza zależność między rozmieszczeniem i funkcją białek tratw lipidowych, a ich profilem gangliozydowym [80,104]. Bardzo dobrze udokumentowano zależność między ekspresją gangliozydu GM3, a funkcją receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (epidermal growth fac­tor receptor – EGFR), w regulacji proliferacji komórek prawidłowych [105] oraz nowotworowych [53]. Prawi­dłowe działanie receptora insulinowego również zależy od stopnia ekspresji gangliozydu GM3 w tratwach lipido­wych [128]. Wykazano, że wzrost ekspresji gangliozydu GM3 w tratwach wywołuje insulinooporność u myszy, natomiast jego niedobór utrzymuje wrażliwość na insulinę, mimo stosowania diety sprzyjającej cukrzycy. Jedną ze strategii leczenia insulinooporności mogłoby być zatem farmakologiczne blokowanie syntazy GM3, jednak brak tego enzymu u myszy wywołuje zależne od GM3 zaburzenie funkcji stereociliów w narządzie Cor­tiego i w efekcie upośledzenie słuchu [46,47].

Gangliozydy jako markery komórek

Komórki danej tkanki charakteryzuje określony pro­fil błonowy gangliozydów [134]. Gangliozyd GM3 jest głównym gangliozydem apikalnej powierzchni błony enterocytów, zaś GD3 dominuje w ich powierzchniach bazolateralnych [83]. Ekspresję unikatowego gangliozydu SSEA-4 (stage-specyfic embryonic antigen) wykazano w ludzkich pluripotentnych komórkach zarodkowych [115], indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych [131] oraz komórkach mezen­chymalnych [33] i uznano go za marker komórek macie­rzystych.

Zmiany ekspresji gangliozydów swoistych tkankowo, jak również występowanie nowych pochodnych gangliozy­dów, charakteryzują proces nowotworzenia. W nerwiaku zarodkowym wzrasta stężenie gangliozydów GD2 i/lub GM2, zaś w czerniaku GD3 i/lub GM3 [90], w raku piersi rejestrowano nietypowe postaci gangliozydów, G(Q3) i G(P3) [106], natomiast w glejaku swoisty dla komórek macierzystych gangliozyd A2B5 [114].

Modyfikacje profilu błonowego gangliozydów będące wyni­kiem zmian aktywności syntazy GM3 oraz zmiany wzorca glikozylacji, wpływają na właściwości komórki [20]. Gu i wsp. [36] wykazali, że wzmożona ekspresja syntazy GM3 stymuluje inwazyjność komórek 67NR, natomiast blokowa­nie tego enzymu skutecznie zmniejsza inwazyjność meta­statycznych komórek raka piersi linii 4T1 u myszy. Syntaza GM3 jest zatem interesującym celem opartych na ganglio­zydach terapii przeciwnowotworowych [47].

Gangliozydy w surowicy jako markery chorób nowotworowych

Gangliozydy są uwalniane z błon komórek prawidłowych [72] i nowotworowych [5], co umożliwia monitorowanie ich stężeń w celach diagnostycznych. U ludzi zdrowych, profil gangliozydowy surowicy jest względnie stały, z dominującym gangliozydem GM3 oraz odpowiednio mniejszym udziałem GD3, GD1a, GM2, GT1b i GD1b [96].

W stanach patologicznych, gangliozydy surowicy odzwierciedlają zmiany jakościowe i ilościowe tych lipi­dów w błonie komórkowej. W chorobach nowotworo­wych znacząco wzrasta stężenie gangliozydów GD2, GD3 i GM2 [42], w stopniu zależnym od typu nowotworu, co opisano wyżej. W surowicy chorych rejestrowane są także gangliozydy płodowe, takie jak 0-acetylo-GD3 i 0-acetylo-GT3 oraz N-glikolilo-GM3 [71] lub nietypowe modyfikacje gangliozydu GM3 [24]. Uwalnianie ganglio­zydów z błon komórek nowotworowych ułatwia tym komórkom ucieczkę spod kontroli układu immunolo­gicznego i przyczynia się do rozwoju choroby [45]. Co więcej, gangliozydy w układzie krążenia działają immu­nosupresyjnie, m.in. hamują proliferację i aktywację limfocytów T [24,45]. Ponadto, obecność tych lipidów w surowicy może stymulować tworzenie skierowanych przeciwko nim przeciwciał [68].

Suplementacja egzogennymi gangliozydami

Gangliozydy stanowią niewielki procent dziennego spo­życia sfingolipidów, które szacowane jest na około 0,3- 0,4 g [61]. Obecność gangliozydów, głównie GM3 i GD3, wykazano m.in. w żółtku jaj, mleku oraz wątrobie kur­cząt [74]. Mleko ludzkie zawiera dwukrotnie więcej gangliozydów w porównaniu z mlekiem krowim [61]. Egzogenne gangliozydy wchłaniane są w jelicie cienkim i w postaci niezmienionej lub zmodyfikowanej w entero­cytach, przechodzą do układu krążenia i wbudowują się do błon komórkowych [75,83], w tym w strukturę neuro­lemmy komórek mózgowia [74].

Podobnie do form endogennych, gangliozydy egzogenne tworzą w błonie plazmatycznej kompleksy i/lub wbudo­wują się do tratw lipidowych [76,83,99]. Skutkiem suple­mentacji egzogennych gangliozydów może być zatem reorganizacja domenowej struktury błony. Dieta wegań­ska pozostaje bez wpływu na profil błonowy gangliozy­dów [11].

W stanach zapalnych jelit wzmaga się katabolizm gan­gliozydów w nabłonku błony śluzowej, zwłaszcza gan­gliozydów GM3 i GD3 [83]. Wzrost podaży egzogennych gangliozydów może normalizować ich profil błonowy i przywrócić prawidłowe funkcjonowanie komórek. Co więcej, gangliozydy w świetle jelit selektywnie wiążą toksyny bakteryjne, niwelując ich patologiczne działa­nie [61].

Zastosowanie gangliozydów egzogennych w leczeniu chorób układu nerwowego

Gangliozydy jako czynnik neuroprotekcyjny

Eksperymenty na modelach zwierzęcych wykazały, że gangliozydy (szczególnie GM1) ułatwiają tworzenie połączeń synaptycznych [19], wspomagają regenera­cję uszkodzonych nerwów [9] i redukują zmiany neu­rochemiczne zachodzące w mózgowiu po indukowanej hipoksji [60]. Wyniki badań z wykorzystaniem kultur tkankowych neuronów dowodzą wzrostu efektywno­ści działania czynników neurotroficznych w obecności gangliozydów [18,30]. Kittaka i wsp. [57] obserwowali znaczące spowolnienie procesu regeneracji nerwów u zmutowanych myszy z obniżoną ekspresją gangliozy­dów. Z powyższych powodów uważa się, że gangliozydy zwiększają troficzne działanie czynnika wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF) [17].

Udar mózgu

Szczególną użyteczność suplementacji gangliozydami wykazano po wystąpieniu udaru mózgu, w czasie któ­rego wzrasta wytwarzanie glutaminianu, wtórnie indu­kującego apoptozę neuronów. Wyniki badań in vitro wykazały, że gangliozydy hamują proapoptotyczne dzia­łanie glutaminianu [14]. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność terapii z wykorzystaniem gangliozydów u pacjentów z udarem niedokrwiennym. Zaobserwo­wano znacząco szybszy stopień usprawnienia neurolo­gicznego chorych, u których prowadzono suplementację gangliozydami, w porównaniu z pacjentami przyjmują­cymi placebo [2].

Choroba Parkinsona

Klasycznymi objawami choroby Parkinsona są brady­kineza, akineza, tremor spoczynkowy oraz zwiększe­nie napięcia mięśniowego [111]. Zaburzenia czynności ruchowych są spowodowane drastycznym ubytkiem neuronów dopaminergicznych systemu: istota czarna śródmózgowia-prążkowie [126]. W doświadczeniach na szczurach [29] i małpach naczelnych [86] wykazano skuteczność terapii z zastosowaniem GM1, zwiększają­cej stężenie dopaminy w jądrach prążkowia i skutkują­cej wyraźnym złagodzeniem typowych dla tej choroby zaburzeń [38].

Pozytywne efekty stosowania egzogennych ganglio­zydów uzyskano także w terapii choroby Parkinsona u ludzi. Badania kliniczne dowiodły, że po 16-tygo­dniowej suplementacji GM1 chorzy uzyskiwali wyraź­nie lepsze wyniki w testach ruchowych, w porównaniu z okresem poprzedzającym leczenie, jak i z chorymi grupy kontrolnej [94]. Ponadto nie stwierdzono obniże­nia sprawności ruchowej pacjentów w czasie pięciolet­niej terapii z użyciem GM1 [95].

W terapii schorzeń układu nerwowego wykorzystuje się obecnie nowe generacje leków oparte na 40 różnych gangliozydach wyizolowanych z morskich szkarłupni [44]. Wykazano, że gangliozydy tych bezkręgowców cha­rakteryzuje wyjątkowa struktura, zapewniająca znacznie większy potencjał neurogenny w obecności czynnika wzrostu, w porównaniu z egzogennym GM1 ssaków [50]. Niedawno opisano niezwykle dużą aktywność neurogenną gangliozydu 2 (analog gangliozydu Hp-s1 wyizolowanego z tkanek morskich jeżowców z rodzaju Diadema setosum oraz Hemicentrotus pulcherrimus), który działa równie efektywnie w obecności, jak i pod nieobec­ność czynnika wzrostu [117].

Gangliozydy jako marker chorób demielinizacyjnych

Susuki i wsp. [108] wykazali, że największa akumulacja gangliozydów (GM1, GD1a i GD1b) występuje przy prze­wężeniach Ranviera, które odpowiadają za propagację potencjałów czynnościowych. Obecność gangliozydów w egzoplazmatycznej warstwie błony plazmatycznej oraz ich zdolność do tworzenia heterogennych skupisk [7] może prowadzić do powstania swoistych kompleksów gangliozydowych o charakterze antygenów i indukować syntezę skierowanych przeciwko nim autoprzeciwciał. Dlatego też niszczenie przewężeń Ranviera w aksonach uznano za najbardziej prawdopodobny mechanizm neu­ropatii o podłożu immunologicznym, skojarzony z auto­przeciwciałami przeciwko gangliozydom GM1, GD1a i GD1b [109].

Neuropatie

Zespół Guillaina-Barrégo to autoimmunologiczna neu­ropatia, często indukowana poprzedzającymi ją infek­cjami [89]. Ostry i szybki przebieg choroby ze skutkiem śmiertelnym dotyczy 3-10% chorych, zaś około 20% pacjentów po sześciu miesiącach ma problemy z cho­dzeniem [120]. Symptomy tej choroby, takie jak pare­stezje i obustronne postępujące osłabienie kończyn, są efektem demielinizacji osłonek Schwanna w aksonach nerwów obwodowych, indukowanych makrofagami rozpoznającymi i niszczącymi określone kompleksy autoprzeciwciało-gangliozyd [120].

Caudie i wsp. [8] wykazali, że surowica krwi chorych na zespół Guillaina-Barrégo wykazuje podwyższony poziom autoprzeciwciał przeciwko gangliozydom (głównie klasy IgG, IgG+IgM oraz IgM). Natomiast Kusunoki i Kaida [62] stwierdzili obecność autoprzeciwciał przeciw gan­gliozydom GM1 oraz specyficznym kompleksom gan­gliozydów (np. GD1b/GT1b) w nerwach obwodowych. Obecność autoprzeciwciał monoklonalnych klasy IgM skierowanych przeciwko gangliozydom wykazano rów­nież w wieloogniskowej neuropatii ruchowej (przeciw­ciała anty-GM1) oraz w przewlekłej neuropatii czuciowej (przeciwciała anty-GD1b, GT1b, GQ1b, GD3) [121].

Obecność przeciwciał przeciwko gangliozydom nie jest cechą klasyczną wszystkich neuropatii, jednak ich występowanie stwierdzono u 60% chorych z zespo­łem Guillaina-Barrégo [118,125], co czyni z nich ważny wskaźnik diagnostyczny.

Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane to przewlekła, autoimmunologiczna choroba demielinizacyjna ośrodkowego układu nerwowego [25] wywoływana przez czynniki zarówno środowiskowe [27], jak i genetyczne [88]. Choroba ta dotyka jedną na tysiąc osób w populacji, w tym głównie kobiety [59]. Cha­rakterystyczne symptomy tej choroby to m.in. parestezje, niezborność i osłabiona koordynacja ruchowa oraz ograni­czenie pola widzenia [41], będące wynikiem ubytku akso­nów w obrębie mózgowia oraz rdzenia kręgowego.

Zaprianova i wsp. [135] wykryli przeciwciała IgG prze­ciwko gangliozydowi GM1 u chorych na stwardnienie rozsiane, których poziom wzrastał w czasie kolejnych rzutów choroby. Weber i wsp. [123] obserwowali podwyż­szony poziom autoprzeciwciał, które wiązały się z kom­ponentami osłonek mielinowych u chorych. Wyniki te potwierdziły udział GM1 w patogenezie procesów demie­linizacyjnych postaci klinicznej stwardnienia rozsia­nego. Valentino i wsp. [119] również potwierdzili wyższy poziom autoprzeciwciał przeciwko GM1 u tych chorych, jednak nie wykazali związku między stopniem uszkodze­nia mózgowia, a poziomem autoprzeciwciał. Uważa się zatem, że obecność autoprzeciwciał przeciwko GM1 nie może być swoistym wskaźnikiem stopnia atrofii aksonal­nej w mózgowiu chorych na stwardnienie rozsiane.

Monitorowanie poziomu autoprzeciwciał, a także detek­cja nietypowych gangliozydów w surowicy, otwiera możliwości tworzenia nowych i doskonalenia już istnie­jących szczepionek przeciwko gangliozydom w choro­bach demielinizacyjnych [42].

Zmiany metabolizmu gangliozydów jako przyczyna chorób układu nerwowego

Choroby spichrzeniowe

Lizosomalne choroby spichrzeniowe to grupa około 30 chorób, powodująca zgon w dzieciństwie lub w młodym wieku [15]. Mutacje lizosomalnych hydrolaz niezbęd­nych do rozkładu sfingolipidów i/lub glikosfingolipidów [15], prowadzą do akumulacji ceramidu w lizosomach neuronów ośrodkowego układu nerwowego, stopniowo wywołując zwyrodnienie i degenerację tych komórek [127]. Choroby spichrzeniowe, w których zaburzona jest degradacja gangliozydów, nazwano gangliozydozami [133]. Do gangliozydoz zalicza się m.in. choroby Tay­-Sachsa oraz Sandhoffa, w których akumulowany jest gangliozyd GM2, wywołany przede wszystkim brakiem hydrolazy β-N-acetylo-heksozoaminidazy [92].

Choroba Alzheimera

Zakłócenie równowagi przemian metabolicznych gan­gliozydów jest jedną z przyczyn choroby Alzheimera, dotykającej w krajach rozwiniętych prawie 2% ludzi powyżej 65 roku życia [72]. W przebiegu tej choroby stwierdza się drastyczny spadek przekaźnictwa nerwo­wego spowodowany obumieraniem neuronów w obrębie kory mózgu, hipokampa, jąder podstawy i jądra mig­dałowatego, odpowiadających za uczenie się, pamięć oraz stany emocjonalne [56]. Postępujące upośledzenie pamięci i zdolności poznawczych jest tym samym wyraź­nym symptomem choroby Alzheimera [56].

Głównym czynnikiem inicjującym chorobę Alzhe­imera [40] jest akumulacja ß-amyloidu w ośrodko­wym układzie nerwowym [26,122]. Proces agregacji β-amyloidu indukuje gangliozyd GM1, który wiąże się z prekursorem amyloidu [3,4,129] i zmienia jego kon­formację przestrzenną. Następstwem tego procesu jest przekształcanie rozpuszczalnego prekursora amyloidu w nierozpuszczalne złogi, o formach oli­gomerycznych i fibrylarnych, z udziałem enzymów proteolitycznych, takich jak β- i γ-sekretazy [35,130]. Wykazano dużą toksyczność oligomeru β-amyloidu, który już w stężeniach fizjologicznych wywołuje śmierć neuronów [55]. Ponadto ustalono, że proces agregacji β-amyloidu zachodzi głównie w tratwach lipidowych neurolemmy [43], w których notuje się znaczący wzrost ekspresji gangliozydów GM1 i GM2 [77].

Badania nad opracowaniem skutecznej terapii choroby Alzheimera prowadzi się wielokierunkowo poszuku­jąc m.in. substancji, które mogłyby hamować wiązanie GM1 z prekursorem β-amyloidu [4] lub zmniejszyć liczbę neurotoksycznych postaci β-amyloidu, przez bloko­wanie β- i γ-sekretazy [73]. Prowadzone są także tera­pie substancjami utrudniającymi tworzenie się złogów β-amyloidu w komórkach. Niedawno wykazano, że kur­kumina podawana w liposomach hamuje proces agre­gacji amyloidu [113]. Udowodniono także korzystne działanie suplementacji karnityną we wczesnych sta­diach choroby, opóźniające początki demencji [1]. Obiecujące wydają się także próby wykorzystania neu­ronalnych komórek progenitorowych w terapii chorych z chorobą Alzheimera [3]. Wykazano, że w warunkach eksperymentalnych transplantacja takich komórek wspomaga usuwanie złogów amyloidu. Kolejny kierunek badań nad metodami terapeutycznymi przeciwdziałają­cymi procesom neurodegeneracyjnym dotyczy syntazy GD3, której niedobór u myszy transgenicznych z mode­lową chorobą Alzheimera, powoduje zanik agregatów amyloidu oraz usprawnienie funkcji poznawczych [4].

Podsumowanie

Gangliozydy to grupa lipidów o niezwykle istotnej roli w funkcjonowaniu komórki i całego organizmu ludz­kiego. Niewielkie zmiany ekspresji gangliozydów lub ich metabolizmu są przyczyną zaburzeń w strukturze i funkcjonowaniu tratw lipidowych oraz głównych szla­ków komórkowych, szczególnie w układzie nerwowym. Wiele aspektów plejotropowego działania gangliozydów nie zostało jeszcze dokładnie poznanych, co stanowi przyczynę ostrożnego wprowadzania leków opartych na tych lipidach do powszechnej praktyki klinicznej.

PIŚMIENNICTWO

[1] Ando S.: Neuronal dysfunction with aging and its amelioration. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci., 2012; 88: 266-282
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[2] Argentino C., Sacchetti M.L., Toni D., Savoini G., D’Arcangelo E., Erminio F., Federico F., Milone F.F., Gallai V., Gambi D.: GM1 ganglioside therapy in acute ischemic stroke. Italian Acute Stroke Study – Hemodilution + Drug. Stroke, 1989; 20: 1143-1149
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Ariga T., McDonald M.P., Yu R.K.: Role of ganglioside metabolism in the pathogenesis of Alzheimer’s disease – a review. J. Lipid Res., 2008; 49: 1157-1175
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Ariga T., Wakade C., Yu R.K.: The pathological roles of ganglioside metabolism in Alzheimer’s disease: effects of gangliosides on neurogenesis. Int. J. Alzheimers Dis., 2011; 2011: 193618
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Birklé S., Zeng G., Gao L., Yu R.K., Aubry J.: Role of tumor-associated gangliosides in cancer progression. Biochimie, 2003; 85: 455-463
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Brocca P., Berthault P., Sonnino S.: Conformation of the oligosaccharide chain of G_M1 ganglioside in a carbohydrate-enriched surface. Biophys. J., 1998; 74: 309-318
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Cantu L., Del Favero E., Sonnino S., Prinetti A.: Gangliosides and the multiscale modulation of membrane structure. Chem. Phys. Lipids, 2011; 164: 796-810
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Caudie C., Vial C., Bancel J., Petiot P., Antoine J.C., Gonnaud P.M.: Antiganglioside autoantibody profiles in Guillain-Barré syndrome. Ann. Biol. Clin., 2002; 60: 589-597
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[9] Ceccarelli B., Aporti F., Finesso M.: Effects of brain gangliosides on functional recovery in experimental regeneration and reinnervation. Adv. Exp. Med. Biol., 1976; 71: 275-293
[PubMed]  

[10] Chalat M., Menon I., Turan Z., Menon A.K.: Reconstitution of glucosylceramide flip-flop across endoplasmic reticulum: implications for mechanism of glycosphingolipid biosynthesis. J. Biol. Chem., 2012; 287: 15523-15532
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Cherry J.M., Buckhout T.J., Morré D.J.: The absence of gangliosides in a higher plant. Experientia, 1978; 34: 1433-1434
[Abstract]  

[12] Chester M.A.: Nomenclature of glycolipids (IUPAC Recommendations 1997). Joint Commission on Biochemical Nomenclature. Pure Appl. Chem., 1997; 69: 2475-2487
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[13] Chinnapen D.J., Chinnapen H., Saslowsky D., Lencer W.I.: Rafting with cholera toxin: endocytosis and trafficking from plasma membrane to ER. FEMS Microbiol. Lett., 2007; 266: 129-137
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Costa E., Armstrong D., Guidotti A., Kharlamov A., Kiedrowski L., Wroblewski J.T.: Ganglioside GM1 and its semisynthetic lysogangliosides reduce glutamate neurotoxicity by a novel mechanism. Adv. Exp. Med. Biol., 1993; 341: 129-141
[PubMed]  

[15] Cox T.M., Cachón-González M.B.: The cellular pathology of lysosomal diseases. J. Pathol., 2012; 226: 241-254
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Crespo P.M., Demichelis V.T., Daniotti J.L.: Neobiosynthesis of glycosphingolipids by plasma membrane-associated glycosyltransferases., J. Biol. Chem., 2010; 285: 29179-29190
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Cuello A.C.: Gangliosides, NGF, brain aging and disease: a mini-review with personal reflections. Neurochem. Res., 2012; 37: 1256-1260
[PubMed]  

[18] Cuello A.C., Garofalo L., Kenigsberg R.L., Maysinger D.: Gangliosides potentiate in vivo and in vitro effects of nerve growth factor on central cholinergic neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86: 2056-2060
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[19] Cuello A.C., Stephens P.H., Tagari P.C., Sofroniew M.V., Pearson R.C.: Retrograde changes in the nucleus basalis of the rat, caused by cortical damage, are prevented by exogenous ganglioside GM₁. Brain Res., 1986; 376: 373-377
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Dall’Olio F., Malagolini N., Trinchera M., Chiricolo M.: Mechanisms of cancer-associated glycosylation changes. Front. Biosci., 2012; 17: 670-699
[PubMed]  

[21] D’Angelo G., Polishchuk E., Di Tullio G., Santoro M., Di Campli A., Godi A., West G., Bielawski J., Chuang C.C., van der Spoel A.C., Platt F.M., Hannun Y.A., Polishchuk R., Mattjus P., De Matteis M.A.: Glycosphingolipid synthesis requires FAPP2 transfer of glucosylceramide. Nature, 2007; 449: 62-67
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Daniotti J.L., Iglesias-Bartolomé R.: Metabolic pathways and intracellular trafficking of gangliosides. IUBMB Life, 2011; 63: 513-520
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] d’Azzo A., Tessitore A., Sano R.: Gangliosides as apoptotic signals in ER stress response. Cell Death Differ., 2006; 13: 404-414
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] de Leon J., Fernández A., Mesa C., Clavel M., Fernández L.E.: Role of tumour-associated N-glycolylated variant of GM3 ganglioside in cancer progression: effect over CD4 expression on T cells. Cancer Immunol. Immunother., 2006; 55: 443-450
[PubMed]  

[25] Dobson R., Giovannoni G.: Autoimmune disease in people with multiple sclerosis and their relatives: a systematic review and meta-analysis. J. Neurol., 2013; 260: 1272-1285
[PubMed]  

[26] Dumery L., Bourdel F., Soussan Y., Fialkowsky A., Viale S., Nicolas P., Reboud-Ravaux M.: β-Amyloid protein aggregation: its implication in the physiopathology of Alzheimer’s disease. Pathol. Biol., 2001; 49: 72-85
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Ebers G.C.: Environmental factors and multiple sclerosis. Lancet Neurol., 2008; 7: 268-277
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Ewers H., Römer W., Smith A.E., Bacia K., Dmitrieff S., Chai W., Mancini R., Kartenbeck J., Chambon V., Berland L., Oppenheim A., Schwarzmann G., Feizi T., Schwille P., Sens P., Helenius A., Johannes L.: GM1 structure determines SV40-induced membrane invagination and infection. Nat. Cell Biol., 2010; 12: 11-18
[PubMed]  

[29] Fadda E., Negro A., Facci L., Skaper S.D.: Ganglioside GM1 cooperates with brain-derived neurotrophic factor to protect dopaminergic neurons from 6-hydroxydopamine-induced degeneration. Neurosci. Lett., 1993; 159: 147-150
[PubMed]  

[30] Ferrari G., Batistatou A., Greene L.A.: Gangliosides rescue neuronal cells from death after trophic factor deprivation. J. Neurosci., 1993; 13: 1879-1887
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[31] Fujita A., Cheng J., Hirakawa M., Furukawa K., Kusunoki S., Fujimoto T.: Gangliosides GM1 and GM3 in the living cell membrane form clusters susceptible to cholesterol depletion and chilling. Mol. Biol. Cell, 2007; 18: 2112-2122
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Fuster M.M., Esko J.D.: The sweet and sour of cancer: glycans as novel therapeutic targets. Nat. Rev. Cancer, 2005; 5: 526-542
[PubMed]  

[33] Gang E.J., Bosnakovski D., Figueiredo C.A., Visser J.W., Perlingeiro R.C.: SSEA-4 identifies mesenchymal stem cells from bone marrow. Blood, 2007; 109: 1743-1751
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Gómez-Moutón C., Lacalle R.A., Mira E., Jiménez-Baranda S., Barber D.F., Carrera A.C., Martínez A.C., Manes S.: Dynamic redistribution of raft domains as an organizing platform for signaling during cell chemotaxis. J. Cell Biol., 2004; 164: 759-768
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Grösgen S., Grimm M.O., Friess P., Hartmann T.: Role of amyloid beta in lipid homeostasis. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1801: 966-974
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Gu Y., Zhang J., Mi W., Yang J., Han F., Lu X., Yu W.: Silencing of GM3 synthase suppresses lung metastasis of murine breast cancer cells. Breast Cancer Res., 2008; 10: R1
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Gupta G., Surolia A.: Glycosphingolipids in microdomain formation and their spatial organization. FEBS Lett., 2010; 584: 1634-1641
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Hadjiconstantinou M., Rossetti Z.L., Paxton R.C., Neff N.H..: Administration of GM1 ganglioside restores the dopamine content in striatum after chronic treatment with MPTP. Neuropharmacology, 1986; 25: 1075-1077
[PubMed]  

[39] Halter D., Neumann S., van Dijk S.M., Wolthoorn J., de Maziere A.M., Vieira O.V., Mattjus P., Klumperman J., van Meer G., Sprong H.: Pre- and post-Golgi translocation of glucosylceramide in glycosphingolipid synthesis. J. Cell Biol., 2007; 179: 101-115
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Hayashi H., Kimura N., Yamaguchi H., Hasegawa K., Yokoseki T., Shibata M., Yamamoto N., Michikawa M., Yoshikawa Y., Terao K., Matsuzaki K., Lemere C.A., Selkoe D.J., Naiki H., Yanagisawa K.: A seed for Alzheimer amyloid in the brain. J. Neurosci., 2004; 24: 4894-4902
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Heigl F., Hettich R., Arendt R., Durner J., Koehler J., Mauch E.: Immunoadsorption in steroid-refractory multiple sclerosis: clinical experience in 60 patients. Atheroscler. Suppl., 2013; 14: 167-173
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Heimburg-Molinaro J., Lum M., Vijay G., Jain M., Almogren A., Rittenhouse-Olson K.: Cancer vaccines and carbohydrate epitopes. Vaccine, 2011; 29: 8802-8826
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Hicks D.A., Nalivaeva N.N., Turner A.J.: Lipid rafts and Alzheimer’s disease: protein-lipid interactions and perturbation of signaling. Front. Physiol., 2012; 3: 189
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Higuchi R., Inagaki M., Yamada K., Miyamoto T.: Biologically active gangliosides from echinoderms. J. Nat. Med., 2007; 61: 367-370
[Abstract]  

[45] Hossain D.M., Mohanty S., Ray P., Das T., Sa G.: Tumor gangliosides and T cells: a deadly encounter. Front. Biosci. (Schol. Ed.)., 2012; 4: 502-519
[PubMed]  

[46] Inokuchi J.: Membrane microdomains and insulin resistance. FEBS Lett., 2010; 584: 1864-1871
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Inokuchi J.: Physiopathological function of hematoside (GM3 ganglioside). Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci., 2011; 87: 179-198
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[48] Janes P.W., Ley S.C., Magee A.I.: Aggregation of lipid rafts accompanies signalling via the T cell antigen receptor. J. Cell Biol., 1999; 147: 447-461
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Janich P., Corbeil D.: GM₁ and GM₃ gangliosides highlight distinct lipid microdomains within the apical domain of epithelial cells. FEBS Lett., 2007; 581: 1783-1787
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Kaneko M., Yamada K., Miyamoto T., Inagaki M., Higuchi R.: Neuritogenic activity of gangliosides from echinoderms and their structure-activity relationship. Chem. Pharm. Bull., 2007; 55: 462-463
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[51] Karlsson K.A.: Biological Membranes. In: D. Chapman (Ed.), Academic Press, London, 1982: 1-74

[52] Karlsson K.A.: Microbial recognition of target-cell glycoconjugates. Curr. Opin. Struct. Biol., 1995; 5: 622-635
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Kawashima N., Yoon S.J., Itoh K., Nakayama K.: Tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor is regulated by GM3 binding through carbohydrate to carbohydrate interactions. J. Biol. Chem., 2009; 284: 6147-6155
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Kątnik-Prastowska I.: Struktura i biologia kwasów sjalowych. Adv. Clin. Exp. Med., 2003; 12: 653-663
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[55] Kim H.J., Chae S.C., Lee D.K., Chromy B., Lee S.C., Park Y.C., Klein W.L., Krafft G.A., Hong S.T.: Selective neuronal degeneration induced by soluble oligomeric amyloid beta protein. FASEB J., 2003; 17: 118-120
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[56] Kim S.I., Yi J.S., Ko Y.G.: Amyloid β oligomerization is induced by brain lipid rafts. J. Cell. Biochem., 2006; 99: 878-889
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Kittaka D., Itoh M., Ohmi Y., Kondo Y., Fukumoto S., Urano T., Tajima O., Furukawa K., Furukawa K.: Impaired hypoglossal nerve regeneration in mutant mice lacking complex gangliosides: down-regulation of neurotrophic factors and receptors as possible mechanisms. Glycobiology, 2008; 18: 509-516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Klenk E.: Uber die Ganglioside, eine neue Gruppe von zuckerhaltigen Gehirnlipoiden. Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem., 1942; 273: 76-86

[59] Klingel R., Heibges A., Fassbender C.: Neurologic diseases of the central nervous system with pathophysiologically relevant autoantibodies – perspectives for immunoadsorption. Atheroscler. Suppl., 2013; 14: 161-165
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Krajnc D., Wemlinger T.A., Neff N.H., Hadjiconstantinou M.: Neonatal hypoxia: early neurotransmitter responses and the consequences of treatment with GM1 ganglioside. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994; 271: 1299-1305
[PubMed]  

[61] Kurek K., Piotrowska D.M., Wiesiołek P., Chabowski A., Żendzian-Piotrowska M.: Rola sfingolipidów w układzie pokarmowym. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 868-875
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Kusunoki S., Kaida K.: Antibodies against ganglioside complexes in Guillain-Barré syndrome and related disorders. J. Neurochem., 2011; 116: 828-832
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Kwak D.H., Seo B.B., Chang K.T., Choo Y.K.: Roles of gangliosides in mouse embryogenesis and embryonic stem cell differentiation. Exp. Mol. Med., 2011; 43: 379-388
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Ladisch S., Kitada S., Hays E.F.: Gangliosides shed by tumor cells enhance tumor formation in mice. J. Clin. Invest., 1987; 79: 1879-1882
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Ledeen R.W., Wu G.: Ganglioside function in calcium homeostasis and signaling. Neurochem. Res., 2002; 27: 637-647
[PubMed]  

[66] Ledeen R., Wu G.: New findings on nuclear gangliosides: overview on metabolism and function. J. Neurochem., 2011; 116: 714-720
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Levental I., Grzybek M., Simons K.: Greasing their way: lipid modifications determine protein association with membrane rafts. Biochemistry, 2010; 49: 6305-6316
[PubMed]  

[68] Lewartowska A., Pacuszka T., Adler G., Panasiewicz M., Wojciechowska W.: Ganglioside reactive antibodies of IgG and IgM class in sera of patients with differentiated thyroid cancer. Immunol. Lett., 2002; 80: 129-132
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Lopez P.H., Schnaar R.L.: Gangliosides in cell recognition and membrane protein regulation. Curr. Opin. Struct. Biol., 2009; 19: 549-557
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Maccioni H.J.: Glycosylation of glycolipids in the Golgi complex. J. Neurochem., 2007; 103(Suppl. 1): 81-90
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Marquina G., Waki H., Fernandez L.E., Kon K., Carr A., Valiente O., Perez R., Ando S.: Gangliosides expressed in human breast cancer. Cancer Res., 1996; 56: 5165-5171
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[72] Marzesco A.M., Wilsch-Bräuninger M., Dubreuil V., Janich P., Langenfeld K., Thiele C., Huttner W.B., Corbeil D.: Release of extracellular membrane vesicles from microvilli of epithelial cells is enhanced by depleting membrane cholesterol. FEBS Lett., 2009; 583: 897-902
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Mattson M.P.: Pathways towards and away from Alzheimer’s disease. Nature, 2004; 430: 631-639
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] McJarrow P., Schnell N., Jumpsen J., Clandinin T.: Influence of dietary gangliosides on neonatal brain development. Nutr. Rev., 2009; 67: 451-463
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Miklavcic J.J., Schnabl K.L., Mazurak V.C., Thomson A.B., Clandinin M.T.: Dietary ganglioside reduces proinflammatory signaling in the intestine. J. Nutr. Metab., 2012; 2012: 280286
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Mocchetti I.: Exogenous gangliosides, neuronal plasticity and repair, and the neurotrophins. Cell. Mol. Life Sci., 2005; 62: 2283-2294
[PubMed]  

[77] Molander-Melin M., Blennow K., Bogdanovic N., Dellheden B., Mansson JE., Fredman P.: Structural membrane alterations in Alzheimer brains found to be associated with regional disease development; increased density of gangliosides GM1 and GM2 and loss of cholesterol in detergent-resistant membrane domains. J. Neurochem., 2005; 92: 171-182
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Mori K., Mahmood M.I., Neya S., Matsuzaki K., Hoshino T.: Formation of GM1 ganglioside clusters on the lipid membrane containing sphingomyeline and cholesterol. J. Phys. Chem. B, 2012; 116: 5111-5121
[PubMed]  

[79] Mrówczyńska L., Lindqvist C., Iglič A., Hägerstrand H.: Spontaneous curvature of ganglioside GM1 – effect of cross-linking. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2012; 422: 776-779
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Nagafuku M., Okuyama K., Onimaru Y., Suzuki A., Odagiri Y., Yamashita T., Iwasaki K., Fujiwara M., Takayanagi M., Ohno I., Inokuchi J:. CD4 and CD8 T cells require different membrane gangliosides for activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012; 109: E336-E342
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Neumann S., van Meer G.: Sphingolipid management by an orchestra of lipid transfer proteins. Biol. Chem., 2008; 389: 1349-1360
[PubMed]  

[82] Ohmi Y., Ohkawa Y., Yamauchi Y., Tajima O., Furukawa K., Furukawa K.: Essential roles of gangliosides in the formation and maintenance of membrane microdomains in brain tissues. Neurochem. Res., 2012; 37: 1185-1191
[PubMed]  

[83] Park E.J., Suh M., Ramanujam K., Steiner K., Begg D., Clandinin M.T.: Diet-induced changes in membrane gangliosides in rat intestinal mucosa, plasma and brain. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2005; 40: 487-495
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Pascher I., Sundell S.: Molecular arrangements in sphingolipids. The crystal structure of cerebroside. Chem. Phys. Lipids, 1977; 20: 175-191
[Abstract]  

[85] Pei B., Chen J.W.: More ordered, convex ganglioside-enriched membrane domains: the effects of GM1 on sphingomyelin bilayers containing a low level of cholesterol. J. Biochem., 2003; 134: 575-581
[PubMed]  

[86] Pope-Coleman A., Tinker J.P., Schneider J.S.: Effects of GM1 ganglioside treatment on pre- and postsynaptic dopaminergic markers in the striatum of parkinsonian monkeys. Synapse, 2000; 36: 120-128
[PubMed]  

[87] Posse de Chaves E., Sipione S.: Sphingolipids and gangliosides of the nervous system in membrane function and dysfunction. FEBS Lett., 2010; 584: 1748-1759
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Ramagopalan S.V., Guimond C., Criscuoli M., Dyment D.A., Orton S.M., Yee I.M., Ebers G.C., Sadovnick D.: Congenital abnormalities and multiple sclerosis. BMC Neurol., 2010; 10: 115
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Randall D.P.: Guillain-Barré syndrome. Dis. Mon., 2010; 56: 256-261
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[90] Ruan S., Raj B.K., Lloyd K.O.: Relationship of glycosyltransferases and mRNA levels to ganglioside expression in neuroblastoma and melanoma cells. J. Neurochem., 1999; 72: 514-521
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Saito M., Sugiyama K.: Major and c-series gangliosides in lenticular tissues: mammals to molluscs. Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol., 2001; 130: 313-321
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Sargeant T.J., Drage D.J., Wang S., Apostolakis A.A., Cox T.M., Cachón-González M.B.: Characterization of inducible models of Tay-Sachs and related disease. PLoS Genet., 2012; 8: e1002943
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Schengrund C.L.: Lipid rafts: keys to neurodegeneration. Brain Res. Bull., 2010; 82: 7-17
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Schneider J.S., Roeltgen D.P., Mancall E.L., Chapas-Crilly J., Rothblat D.S., Tatarian G.T.: Parkinson’s disease: improved function with GM1 ganglioside treatment in a randomized placebo-controlled study. Neurology, 1998; 50: 1630-1636
[PubMed]  

[95] Schneider J.S., Sendek S., Daskalakis C., Cambi F.: GM1 ganglioside in Parkinson’s disease: results of a five year open study. J. Neurol. Sci., 2010; 292: 45-51
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Senn H.J., Orth M., Fitzke E., Wieland H., Gerok W.: Gangliosides in normal human serum. Concentration, pattern and transport by lipoproteins. Eur. J. Biochem., 1989; 181: 657-62
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Silveira e Souza A.M., Trindade E.S., Jamur M.C., Oliver C.: Gangliosides are important for the preservation of the structure and organization of RBL-2H3 mast cells. J. Histochem. Cytochem., 2010; 58: 83-93
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Simons K., Sampaio J.L.: Membrane organization and lipid rafts. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2011; 3: a004697
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Simons M., Friedrichson T., Schulz J.B., Pitto M., Masserini M., Kurzchalia T.V.: Exogenous administration of gangliosides displaces GPI-anchored proteins from lipid microdomains in living cells. Mol. Biol. Cell, 1999; 10: 3187-3196
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Sonnino S., Aureli M., Loberto N., Chigorno V., Prinetti A.: Fine tuning of cell functions through remodeling of glycosphingolipids by plasma membrane-associated glycohydrolases. FEBS Lett., 2010; 584: 1914-1922
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Sonnino S., Chigorno V., Aureli M., Masilamani A.P., Valsecchi M., Loberto N., Prioni S., Mauri L., Prinetti A.: Role of gangliosides and plasma membrane-associated sialidase in the process of cell membrane organization. Adv. Exp. Med. Biol., 2011; 705: 297-316
[PubMed]  

[102] Sonnino S., Mauri L., Chigorno V., Prinetti A.: Gangliosides as components of lipid membrane domains. Glycobiology, 2007; 17: 1R-13R
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[103] Sonnino S., Prinetti A.: Gangliosides as regulators of cell membrane organization and functions. Adv. Exp. Med. Biol., 2010; 688: 165-184
[PubMed]  

[104] Sorice M., Garofalo T., Misasi R., Manganelli V., Vona R., Malorni W.: Ganglioside GD3 as a raft component in cell death regulation. Anticancer Agents Med. Chem., 2012; 12: 376-382
[PubMed]  

[105] Sottocornola E., Misasi R., Mattei V., Ciarlo L., Gradini R., Garofalo T., Berra B., Colombo I., Sorice M.: Role of gangliosides in the association of ErbB2 with lipid rafts in mammary epithelial HC11 cells. FEBS J., 2006; 273: 1821-1830
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[106] Steenackers A., Vanbeselaere J., Cazet A., Bobowski M., Rombouts Y., Colomb F., Le Bourhis X., Guérardel Y., Delannoy P.: Accumulation of unusual gangliosides G_Q3 and G_P3 in breast cancer cells expressing the G_D3 synthase. Molecules, 2012; 17: 9559-9572
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[107] Stromberg N., Nyholm P.G., Pascher I., Normark S.: Saccharide orientation at the cell surface affects glycolipid receptor function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991; 88: 9340-9344
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[108] Susuki K., Baba H., Tohyama K., Kanai K., Kuwabara S., Hirata K., Furukawa K., Furukawa K., Rasband M.N., Yuki N.: Gangliosides contribute to stability of paranodal junctions and ion channel clusters in myelinated nerve fibers. Glia, 2007; 55: 746-757
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[109] Susuki K., Yuki N., Schafer D.P., Hirata K., Zhang G., Funakoshi K., Rasband M.N.: Dysfunction of nodes of Ranvier: a mechanism for anti-ganglioside antibody-mediated neuropathies. Exp. Neurol., 2012; 233: 534-542
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[110] Svennerholm L.: Ganglioside designation. Adv. Exp. Med. Biol., 1980; 125: 11
[PubMed]  

[111] Swick T.J.: Parkinson’s disease and sleep/wake disturbances. Parkinsons Dis., 2012; 2012: 205471
[PubMed]  

[112] Taube S., Jiang M., Wobus C.E.: Glycosphingolipids as receptors for non-enveloped viruses. Viruses, 2010; 2: 1011-1049
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[113] Taylor M., Moore S., Mourtas S., Niarakis A., Re F., Zona C., La Ferla B., Nicotra F., Masserini M., Antimisiaris S.G., Gregori M., Allsop D.: Effect of curcumin-associated and lipid ligand-functionalized nanoliposomes on aggregation of the Alzheimer’s Aβ peptide. Nanomedicine, 2011; 7: 541-550
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[114] Tchoghandjian A., Baeza N., Colin C., Cayre M., Metellus P., Beclin C., Ouafik L., Figarella-Branger D.: A2B5 cells from human glioblastoma have cancer stem cell properties. Brain Pathol., 2010; 20: 211-221
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[115] Thomson J.A., Itskovitz-Eldor J., Shapiro S.S., Waknitz M.A., Swiergiel J.J, Marshall V.S., Jones J.M.: Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science, 1998; 282: 1145-1147
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[116] Trams E.G., Giuffrida L.E., Karmen A.: Gas chromatographic analysis of longchain fatty acids in gangliosides. Nature, 1962; 193: 680-681
[PubMed]  

[117] Tsai Y.F., Shih C.H., Su Y.T., Yao C.H., Lian J.F., Liao C.C., Hsia C.W., Shui H.A., Rani R.: The total synthesis of a ganglioside Hp-s1 analogue possessing neuritogenic activity by chemoselective activation glycosylation. Org. Biomol. Chem., 2012; 10: 931-934
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[118] Uncini A.: A common mechanism and a new categorization for anti-ganglioside antibody-mediated neuropathies. Exp. Neurol., 2012; 235: 513-516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[119] Valentino P., Labate A, Nistico R., Pirritano D., Cerasa A., Liguori M., Bastone L., Crescibene L., Quattrone A.: Anti-GM1 antibodies are not associated with cerebral atrophy in patients with multiple sclerosis. Mult. Scler., 2009; 15: 114-115
[PubMed]  

[120] van Doorn P.A., Ruts L., Jacobs B.C.: Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol., 2008; 7: 939-950
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[121] Vázquez A.M., Rodreguez-Zhurbenko N., López A.M.: Anti-ganglioside anti-idiotypic vaccination: more than molecular mimicry. Front. Oncol., 2012; 2: 170
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[122] Vetrivel K.S., Thinakaran G.: Membrane rafts in Alzheimer’s disease beta-amyloid production. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1801: 860-867
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[123] Weber M.S., Hemmer B., Cepok S.: The role of antibodies in multiple sclerosis. Biochim. Biophys. Acta, 2011; 1812: 239-245
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[124] Wiegandt H.: Insect glycolipids. Biochim. Biophys. Acta, 1992; 1123: 117-126
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[125] Willison H.J., Yuki N.: Peripheral neuropathies and anti-glycolipid antibodies. Brain, 2002; 125: 2591-2625
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Wu G., Lu Z.H., Kulkarni N., Amin R., Ledeen R.W.: Mice lacking major brain gangliosides develop parkinsonism. Neurochem. Res., 2011; 36: 1706-1714
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Xu Y.H., Barnes S., Sun Y., Grabowski G.A.: Multi-system disorders of glycosphingolipid and ganglioside metabolism. J. Lipid Res., 2010; 51: 1643-1675
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[128] Yamashita T., Hashiramoto A., Haluzik M., Mizukami H., Beck S., Norton A., Kono M., Tsuji S., Daniotti J.L., Werth N., Sandhoff R., Sandhoff K., Proia R.L.: Enhanced insulin sensitivity in mice lacking ganglioside GM3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 3445-3449
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[129] Yanagisawa K.: Pathological significance of ganglioside clusters in Alzheimer’s disease. J. Neurochem., 2011; 116: 806-812
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[130] Yanagisawa K., Odaka A., Suzuki N., Ihara Y.: GM1 ganglioside-bound amyloid beta-protein (A beta): a possible form of preamyloid in Alzheimer’s disease. Nat. Med., 1995; 1: 1062-1066
[PubMed]  

[131] Yu J., Vodyanik M.A., Smuga-Otto K., Antosiewicz-Bourget J., Frane J.L., Tian S., Nie J., Jonsdottir G.A., Ruotti V., Stewart R., Slukvin I.I., Thomson J.A.: Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science, 2007; 318: 1917-1920
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[132] Yu R.K., Bieberich E., Xia T., Zeng G.: Regulation of ganglioside biosynthesis in the nervous system. J. Lipid Res., 2004; 45: 783-793
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[133] Yu R.K., Nakatani Y., Yanagisawa M.: The role of glycosphingolipid metabolism in the developing brain. J. Lipid Res., 2009; 50 (Suppl. 1): S440-S445
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[134] Yu R.K., Tsai Y.T., Ariga T., Yanagisawa M.: Structures, biosynthesis, and functions of gangliosides – an overview. J. Oleo Sci., 2011; 60: 537-544
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[135] Zaprianova E., Majtényi K., Deleva D., Mikova O., Filchev A., Sultanov B., Kolyovska V., Sultanov E., Christova L., Kmetska X., Georgiev D.: Serum IgG and IgM ganglioside GM1 antibodies in patients with multiple sclerosis. Ideggyogy. Sz., 2004; 57: 94-99
[PubMed]  

[136] Zhang Y.P., Huang Q.L., Zhao C.M., Tang J.L., Wang Y.L.: GM1 improves neurofascin155 association with lipid rafts and prevents rat brain myelin injury after hypoxia-ischemia. Braz. J. Med. Biol. Res., 2011; 44: 553-561
[PubMed]  [Full Text HTML]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text