Streszczenie

Rodzina ludzkich białek antygenu karcynoembrionalnego CEACAM (CEA – related cell adhesion molecules) skupia cząsteczki adhezyjne zaliczane do nadrodziny białek immunoglobulinowych (immunoglobulin supergene family – IgSF). Antygeny CEACAM (CD66) włączono do nadro­dziny IgSF ze względu na obecność w ich strukturze zmiennych i stałych domen immunoglobu­linopodobnych. Siedem głównych antygenów CEACAM (CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEA, CEACAM6, CEACAM7 i CEACAM8) jest zróżnicowanych pod względem liczby domen Ig-podobnych, stopnia glikozylacji, obecności izoform i dystrybucji tkankowej. Dodatkową cechą różnicującą CEACAM jest sposób osadzenia w błonie komórkowej (kotwicą glikozylofosfatydy­loinozytolową lub fragmentem przezbłonowym). CECAM z fragmentem przezbłonowym zawie­rają domeny cytoplazmatyczne z lub bez motywów immunoreceptorowych. Zróżnicowanie struk­turalne CEACAM znajduje odzwierciedlenie w ich różnorodnych oddziaływaniach; CEACAM funkcjonują jako niezależne od jonów wapnia cząsteczki adhezyjne, wykazujące homo- i heteroty­powe oddziaływania komórkowe. Dane doświadczalne, zgromadzone zwłaszcza dla CEA, dowo­dzą jego udziału w procesie transformacji nowotworowej gruczolakoraków okrężnicy. Najnowsze badania funkcji CEACAM wskazują na ich immunomodulatorową rolę w przekazywaniu sygna­łów wewnątrzkomórkowych oraz w receptorowym rozpoznawaniu i wiązaniu niektórych bakte­rii chorobotwórczych z rodzaju Neisseria i Escherichia.

Słowa kluczowe: CEA • CEACAM • domena immunoglobulinopodobna • oddziaływania międzykomórkowe

Summary

The CEA related cell adhesion molecules (CEACAM) contain variable and constant immuno­globulin-like domains and are classified as a member of the immunoglobulin supergene fami­ly, IgSF. The seven CEACAM (CD66) antigens (CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEA, CEACAM6, CEACAM7 and CEACAM8) differ in the number of Ig-like domains, sugar con­tent, presence of isoforms, tissue distribution and form of membrane attachment (transmembra­ne region or GPI anchor). CEACAMs with a transmembrane region possess a cytoplasmic do­main with or without the immunoreceptor motifs. The structural diversity of CEACAMs results in their multifunctionality, especially displayed in calcium independent homo- and heterotypic adhesion interactions. The scientific data, collected mainly for CEA, strongly confirm involve­ment of this molecule in colorectal cancer. Recent research also indicates that CEACAMs play an important role in signal transduction, recognition and binding of pathogenic bacteria belon­ging to Neisseria and Escherichia genera.

Key words:CEA • CEACAM • Ig-like domain • cell-cell interactions

Wykaz skrótów:

CEA – antygen karcynoembrionalny; domena Ig-podobna – domena immunoglobulinopodobna; V – domena zmienna; C – domena stała; CD – system znaczników CD; IgSF – nadrodzina białek immunoglobulinowych; kpz – kilo par zasad.

Wprowadzenie

W 1965 r. Gold i Freedman z Uniwersytetu Mc Gill w Kanadzie odkryli białko, które jak wówczas sądzono, występuje tylko w komórkach gruczolakoraków okrężni­cy i w prawidłowej okrężnicy płodowej. Wykryte białko, ze względu na tak swoiste występowanie, nazwano anty­genem karcynoembrionalnym (carcinoembryonic anty­gen – CEA) i jednocześnie uznano za swoisty znacznik nowotworów okrężnicy [26,27]. Wkrótce jednak wy­kazano, że w ludzkich tkankach występuje wiele bia­łek reagujących krzyżowo z przeciwciałami skierowany­mi przeciwko antygenowi karcynoembrionalnemu, które okazały się N-glikozylowanymi cząsteczkami, występu­jącymi w zróżnicowany sposób na powierzchni komó­rek ludzkich. Wymienione cechy pozwoliły na ich zgru­powanie w rodzinę ludzkich antygenów CEA-podobnych obejmującą dwie podrodziny: swoiste glikoproteiny ciążo­we (pregnancy specific glycoproteins – PSG) oraz CEA-podobne cząsteczki adhezyjne (CEA related cell adhesion molecules – CEACAM). Podrodzina CEACAM, złożona z siedmiu głównych cząsteczek (CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEA, CEACAM6, CEACAM7 i CEACAM8) oraz ich kilkudziesięciu izoform jest przedmiotem niniej­szego opracowania.

Dla białek i genów podrodziny CEACAM przyjęto wspól­ne nazewnictwo. Wyjątek stanowi antygen karcynoembrio­nalny, którego nazwę CEA zachowano ze względów histo­rycznych, a kodujący go gen oznaczono jako CEACAM5. Numerem pierwszym oznaczono gen CEACAM1, wyka­zujący najwyższy stopień konserwatyzmu międzygatun­kowego (mysz szczur, człowiek), z którego prawdopo­dobnie ewoluowały pozostałe geny CEACAM. Ponieważ CEACAM1 koduje białko przezbłonowe, kolejne nume­ry CEACAM3 i CEACAM4 nadano genom kodującym białka połączone z błoną komórkową w ten sam sposób. Pozostałe geny, które kodują cząsteczki zakotwiczone w bło­nie kotwicą glikozylofosfatydylo-inozytolową (GPI), za­jęły dalsze pozycje: CEACAM5, CEACAM6, CEACAM7 i CEACAM8 [10]. Grupa ludzkich genów CEACAM nie zawiera genu o nazwie CEACAM2, która wcześniej zo­stała zarezerwowana dla genu kodującego białko mysie, Ceacam2 [78] (tabela 1). W nowej terminologii określeń CEACAM/CEACAM nie należy traktować jako akronimów ale jako nowe nazwy białek rodziny CEA. Ponadto zacho­wano znaczniki CD (claster of differentiation/designation) nadane CEACAM1 (CD66a), CEACAM3 (CD66d), CEA (CD66e), CEACAM6 (CD66c) i CEACAM8 (CD66b) na podstawie analizy mysich przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko ludzkim antygenom leukocytar­nym [73,106] (tabela 1).

Tabela 1. Ogólna charakterystyka CEACAM

Obecnie CEACAM rozpoznawane są jako swoiste cząstecz­ki adhezyjne komórek ludzkich, przejawiające homo- i he­terotypowe oddziaływania. Oddziaływania te odgrywają zasadniczą rolę w zależnej od CEACAM adhezji komó­rek eukariotycznych, w procesach embriogenezy, trans­formacji nowotworowej i modulacji odpowiedzi odporno­ściowej w niektórych przypadkach zakażeń bakteryjnych.

Geny kodujące ludzkie CEACAM

Ludzkie geny kodujące białka CEA-podobne, zgodnie z ho­mologią sekwencji nukleotydowych, tworzą tzw. triadę genową CEA (ryc. 1). Triada CEA obejmuje dwadzieścia dziewięć genów, z których osiemnaście podlega ekspre­sji. Siedem z nich koduje podrodzinę CEACAM (CEA-related cell adhesion molecules – CEACAM1, CEACAM3- CEACAM8), a jedenaście swoiste glikoproteiny ciążowe (pregnancy specific glycoproteins – PSG; PSG1-PSG11) [52]. Pozostałe geny to pseudogeny, CEACAM-ps, z których CEACAM-ps 1-5 są zaliczane do podrodziny CEACAM, a CEACAM-ps 6-11 tworzą oddzielną grupę ze względu na wyjątkowo wysoką wzajemną homologię (94-99%) i tyl­ko 70-80% homologię z genami CEACAM i PSG [113].

Ryc. 1. Triada genowa CEA; na zielonym tle wypisano geny podlegające ekspresji

Geny kodujące ludzkie białka rodziny CEA zlokalizo­wano na długim ramieniu chromosomu dziewiętnastego, w regionie q13.1-q13.3 (1,8 Mpz). Region ten obejmu­je trzy fragmenty: fragment 250 kpz, który skupia geny CEACAM3-7 i pseudogen CEACAM-ps 3; fragment 850 kpz obejmujący geny CEACAM1, CEACAM8, PSG i pseu­dogeny CEACAM-ps 1, -2, -4, -5, CEACAM-ps 6-1; oraz fragment 700 kpz zawierający geny niezwiązane z rodziną CEA [44,119,136]. Geny kodujące CEACAM zostały sklo­nowane: CEACAM1 [39], CEACAM3 [93], CEACAM4 [64], CEACAM5 [9,87,135], CEACAM6 [80,112], CEACAM7 [118] i CEACAM8 [3].

Cechą charakterystyczną genów CEACAM jest obecność w obrębie ich promotorów regionów bogatych w guani­nę lub cytozynę w miejsce klasycznych sekwencji TATA i CCAAT oraz obecność miejsc SP1 typowych dla genów konstytutywnych (housekeeping genes) [36]. Ponadto or­ganizacja genów CEACAM wykazuje dobrą korelację typu jeden ekson – jedna domena białkowa; ekspresji genów CEACAM nie poprzedza więc amplifikacja lub rearanżacja.

Analiza genomu naczelnych z grupy małp makakowatych (Cercopithecidae) wykazała u tych zwierząt obecność odpo­wiedników ludzkich genów CEACAM1 i CEACAM8. Dane te wskazują, że w toku ewolucji, po oddzieleniu wąskono­sych małp starego świata (makakowatych, Cercopithecidae) od małp człekokształtnych (człowiekowatych, Hominidae), nastąpił skok ewolucyjny polegający na duplikacji i dywer­syfikacji genów CEACAM, prowadzący w konsekwencji do pojawiania się nowych białek. Zjawisko to spowodowane było najprawdopodobniej rozwojem układu odpornościo­wego małp człowiekowatych [50,132]. Na kierunek ewo­lucji CEACAM wskazuje również sposób zakotwiczenia tych cząsteczek w błonie komórkowej. Za starsze ewolucyj­nie CEACAM uznane są cząsteczki z fragmentem przezbłonowym, za młodsze, spotykane tylko u ludzi i małp (Cercopithecidae), te które mają kotwicę GPI [97,132].

Domeny immunoglobulinopodobne CEACAM

Sklonowanie genów kodujących CEACAM umożliwiło określenie sekwencji aminokwasowej oraz wyznaczenie domniemanej budowy drugo- i trzeciorzędowej. W łańcu­chach polipeptydowych CEACAM wykazano obecność do­men immunoglobulinopodobnych (Ig-podobnych), stałych (C – constant) typu C2 i typu I (intermediate) i/lub dome­ny zmiennej (V – variable). Domeny CEACAM, podob­nie jak domeny immunoglobulinowe przeciwciał, przyj­mują w swej strukturze trzeciorzędowej układ kanapki β (β sandwich), w której pasma β rozmieszczone są według motywu klucza greckiego (Greek key) i oznaczone zgod­nie z sekwencją aminokwasową literami od A do G [94]. Domeny zmienne CEACAM mają dziewięć pasm β roz­mieszczonych w dwóch naprzeciwległych płaszczyznach (A, B, E, D) i (G, F, C, C’, C”), domeny stałe typu C2 za­wierają siedem pasm (A, B, E) i (G, F, C, C’), a IgC typu I osiem (A, B, E, D) i (A’, G, F, C) (ryc. 2) [32,41,127].

Ryc. 2. Domeny immunoglobulinopodobne CEACAM; strzałki obrazują pasma struktury β, a łączące je linie ciągłe skręty β. Przeciwległe płaszczyzny struktur β zróżnicowano odcieniami szarości i rozdzielono linią przerywaną. Kolorem żółtym oznaczono pasma β z konserwatywnymi resztami cysteiny, które tworzą mostki disiarczkowe między pasmami B i F w obrębie domen Ig C-podobnych. NH₂ i COOH to aminowy i karboksylowy koniec łańcuchów polipeptydowych domen Ig-podobnych

Skład aminokwasowy domen Ig-podobnych CEACAM wy­kazuje nieliczne, wysoce konserwatywne reszty tryptofanu (pasmo C) i tyrozyny (pasmo F). Łańcuchy boczne tych reszt tworzą hydrofobowy rdzeń domen. Ponadto zachowa­na jest sekwencja Asp-X-Gly/Ala oraz dwie reszty cysteiny w pasmach B i F, odpowiedzialne za wewnątrzłańcuchowy mostek disiarczkowy łączący płaszczyzny β domen IgC-podobnych. Domeny IgV-podobne pozbawione są most­ków disiarczkowych, a ich funkcję przejmują mostki sol­ne między resztami argininy 65 i kwasu asparaginowego 82, które nadają domenom zmiennym większą „giętkość” i luźniejsze upakowanie pasm β (ryc. 2) [8,127]. Niewielka liczba wysoce konserwatywnych reszt aminokwasowych sprawia, że identyfikacja domen Ig-podobnych za pomo­cą narzędzi bioinformatycznych jest utrudniona, a samo rozpoznawanie kontrowersyjne, ponieważ większość sto­sowanych algorytmów prawdopodobnie zawyża częstość ich występowania [5]. Jak dotąd w bazie struktur białko­wych (Protein Data Bank, PDB) [13] znajdują się jedy­nie dane dotyczące N-końcowych domen IgV-podobnych CEACAM1 [22], CEA [57] i CEACAM8 [72].

Analiza porównawcza sekwencji aminokwasowej wykazała wysoką homologię domen CEACAM. Najwyższy stopień homologii (94%) wykazują domeny N-końcowe CEACAM1 i CEACAM6, a niższy stopień (89%) domeny N-końcowe CEACAM1, CEACAM3, CEA i CEACAM6. Mniejszy stopień podobieństwa, względem domen N-końcowych CEACAM1, CEACAM3, CEA i CEACAM6 wykazują do­meny N-końcowe CEACAM8 (70%), CEACAM7 (65%) i CEACAM4 (50%) (ryc. 3).

Ryc. 3. Porównanie sekwencji aminokwasowej domen N-końcowych CEACAM

Łańcuch polipeptydowy CEACAM; aranżacja domen białkowych i udział komponenty cukrowej

Łańcuchy polipeptydowe CEACAM różnią się liczbą i ty­pem domen Ig-podobnych, sposobem zakotwiczenia w bło­nie komórkowej, długością domeny cytoplazmatycznej oraz stopniem glikozylacji. CEACAM mogą być złożo­ne tylko z domeny zmiennej, IgV-podobnej, zwanej do­meną N-końcową (CEACAM3 i CEACAM4) lub z do­meny zmiennej i różnej liczby IgC-podobnych domen stałych, zwanych domenami wewnątrzcząsteczkowymi (CEACAM1, CEA, CEACAM6, CEACAM7 i CEACAM8) (ryc. 4) (tabela 1).

Ryc. 4. Ludzkie CEACAM i ich izoformy

CEACAM są cząsteczkami powierzchniowymi, których łań­cuchy polipeptydowe zorientowane są w błonie według typu I, koniec aminowy skierowany jest na zewnątrz, karboksy­lowy do wnętrza komórki. Osadzenie CEACAM w błonie komórkowej zachodzi z udziałem fragmentu przezbłono­wego (CEACAM1, CEACAM3 i CEACAM4) lub kotwicy GPI (CEA, CEACAM6, CEACAM7 i CEACAM8) [83,135] (ryc. 4) (tabela 1). Cząsteczki osadzone przezbłonowo mają krótką (typ S, short 10-12 reszt aminokwasowych) lub długą (typ L, long 71-73 reszt aminokwasowych) dome­nę cytoplazmatyczną [39,64,74]. W długich domenach cy­toplazmatycznych mogą występować motywy immunore­ceptorowe hamujące oparte na tyrozynie (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif – ITIM) i/lub aktywujące (immunoreceptor tyrosine-based activatory motif – ITAM). Obecność dwóch motywów ITIM w CEACAM1 [19,28], motywu ITAM w CEACAM4 oraz motywu ITAM wraz z motywem bogatym w prolinę i wieloma potencjalnymi miejscami fosforylacji w CEACAM3 wskazuje na udział tych cząsteczek w przekazywaniu sygnałów wewnątrzko­mórkowych [50,61,92,99]. Natomiast w krótkich dome­nach cytoplazmatycznych np. w izoformie CEACAM1-3S wykazano obecność sekwencji wiążących białka cytosz­kieletu (kalmodulinę, tropomiozynę i aktynę), co sugeru­je uczestnictwo niektórych CEACAM w rearanżacji białek błonowych, zaangażowanych w oddziaływania komórko­we i przekazywanie sygnałów [20,101].

Udział komponenty cukrowej w CEACAM jest zróżnico­wany (tab. 1). Najwyższy stopień glikozylacji (50-60%) wykazuje antygen karcynoembrionalny, który zawiera dwa­dzieścia osiem potencjalnych miejsc N-glikozylacji (Asn-X-Ser/Thr), CEACAM8, CEACAM6 i CEACAM1 kilka­naście do dwudziestu, a CEACAM3 dwa [3,6,64,91,118]. Badania strukturalne części cukrowej CEA wykazały w niej obecność około 10% wysoko mannozowych łańcu­chów oligosacharydowych i 90% łańcuchów typu złożone­go, w większości czteroantenowych, w mniejszym stopniu trój- i dwuantenowych. Łańcuchy typu złożonego budu­je powtarzająca się do czterech razy jednostka (-3Galβ1-4GlcNAcβ1-), podstawiana resztami fukozy, galaktozy i/lub N-acetyloglukozaminy. Antenowe łańcuchy oligosa­charydowe zakończone są często resztami kwasu sjalowego połączonymi z końcowymi resztami galaktozy [130,131].

Heterogenność (wielkość i skład) części cukrowej CEACAM zależy w znacznym stopniu od typu tkanki, stopnia jej zróżnicowania oraz poziomu transformacji no­wotworowej. Biologiczne znaczenie komponenty cukro­wej pozostaje niewyjaśnione. Przypuszcza się, że podobnie jak u innych glikoprotein oligosacharydy mogą stabilizo­wać strukturę cząsteczki i zapobiegać niepożądanym od­działywaniom [5,96]. Łańcuchy oligosacharydowe mogą pełnić modulacyjną rolę w utrzymaniu właściwej konfor­macji białka lub ekspozycji determinanty peptydowej, jak wykazywano to w oddziaływaniach przeciwciało – gliko­zylowany antygen [8,14].

Izoformy i lokalizacja tkankowa CEACAM

Różnorodność ludzkich CEACAM, siedmiu białek CEA-podobnych, wzbogaca obecność izoform wynikająca z al­ternatywnego składania pierwotnego transkryptu (splicin­gu) [7,28]. CEACAM1 występuje w jedenastu izoformach, CEACAM3 w trzech, a CEACAM7 w dwóch [28,29,64,74] (ryc. 4) (tabela 1).

Nazwa izoformy podaje nazwę cząsteczki, liczbę domen Ig-podobnych oraz określa długość domeny cytoplazma­tycznej, np. CEACAM1-4L to izoforma CEACAM1 zło­żona z czterech domen Ig-podobnych i długiej (L) domeny cytoplazmatycznej; CEACAM3-1S – izoforma CEACAM3 zbudowana z pojedynczej domeny Ig-podobnej i krótkie­go (S) fragmentu cytoplazmatycznego. Litera (A) w zapi­sie izoformy, np. CEACAM1-3AL wskazuje na obecność sekwencji Alu w obrębie otwartej ramki odczytu. Brak li­ter (S) lub (L) określających długość domen cytoplazma­tycznych, np. CEACAM6-3, czy CEACAM7-2 świadczy o kotwiczeniu cząsteczki w błonie komórkowej za pomo­cą GPI. Izoformy niezwiązane z błoną komórkową, zwane formami rozpuszczalnymi lub wydzielanymi, oznakowane są dodatkowo literą (C), co oznacza zmieniony koniec kar­boksylowy łańcucha polipeptydowego, np. CEACAM3-1C lub CEACAM1-3C2 (cyfra po literze C wskazuje dłuższy lub krótszy fragment C-końcowy) (ryc. 4) [10].

Występowanie CEACAM w tkankach ludzkich jest zróż­nicowane, wykazano je w tkance nabłonkowej, śród­błonku i komórkach krwi. CEACAM1 i CEACAM6 wy­stępują na komórkach nabłonkowych i granulocytach, ponadto CEACAM1 jest obecny na limfocytach T CD4⁺ i CD8⁺, komórkach dendrytycznych i komórkach NK. Obecność CEA stwierdzono jedynie w tkance nabłonkowej, występowanie CEACAM7 jest ograniczone do nabłonka przewodów trzustkowych i jelita grubego, a CEACAM3, CEACAM4 i CEACAM8 występują wyłącznie na granu­locytach [28,46,53,74,100,117] (tabela 2).

Tabela 2. Występowanie CEACAM w prawidłowych tkankach ludzkich

Oddziaływania cząsteczkowe i adhezja komórek eukariotycznych z udziałem CEACAM

Sklonowanie genów głównych przedstawicieli CEACAM, ustalenie ich immunoglobulinopodobnej budowy i stopnia glikozylacji oraz określenie powierzchniowej lokalizacji ko­mórkowej wskazywało na udział CEACAM w oddziaływa­niach komórkowych, a także pozwoliło na ich włączenie do nadrodziny białek immunoglobulinowych (immunoglobu­lin supergene family – IgSF) [42,127]. IgSF jest najbardziej zróżnicowaną grupą białek kodowanych przez ludzki genom [17]. W skład IgSF wchodzą m.in. przeciwciała, cząstecz­ki głównego układu zgodności tkankowej (MHC), recep­tory dla antygenu na limfocytach B i T (BcR i TcR) oraz wiele rodzin cząsteczek adhezyjnych np. międzykomórko­wych ICAM (intercellular cell adhesion molecules), naczy­niowych VCAM (vascular cell adhesion molecules), płyt­kowo-śródbłonkowych PECAM (plateletendothelial cell adhesion molecules), nerwowych NCAM (neural cell ad­hesion molecules) oraz rodzina sjaloadhezyn i inne [45].

Oddziaływania cząsteczkowe CEACAM w roztworach wod­nych wykazano dla CEA otrzymanego z przerzutów no­wotworowych raka okrężnicy do wątroby i dla CEACAM6 z płuc prawidłowych. CEA przejawia zależną od stężenia antygenu równowagę dimer-monomer; dimery CEACAM6 cechuje większa niż dimery CEA stabilność [60,67].

Właściwości oligomeryzacyjne wykazuje także rekombi­nowana domena N-końcowa CEA pozbawiona części cu­krowej, wytwarzana w E. coli, jak i glikozylowana z komó­rek HeLa [37,59]. Oligomeryzacja domen N-końcowych CEA, otrzymanych z komórek bakteryjnych i eukariotycz­nych wskazuje, że łańcuchy oligosacharydowe nie pełnią ważnej roli w formowaniu oligomerów, a mogą jedynie, jako przeszkoda steryczna, zapobiegać powstawaniu wy­sokocząsteczkowych multimerów. Obserwowane zjawisko oddziaływań cząsteczkowych CEACAM potwierdza udział tych cząsteczek w adhezji komórkowej. Oddziaływania komórkowe z udziałem CEACAM wykazali Benchimol i wsp. [11] oraz Oikawa i wsp. [85] w testach adhezyjnych in vitro, na podstawie tworzenia agregatów komórkowych ludzkiego raka okrężnicy z komórkami transfekowanymi cDNA dla CEA i komórkami transfekowanymi cDNA dla CEA lub CEACAM6. CEACAM okazały się cząsteczka­mi adhezyjnymi, niezależnymi od jonów wapnia, zdolnymi do homotypowych (CEACAM1-CEACAM1, CEA-CEA, CEACAM6-CEACAM6) i/lub heterotypowych (CEA-CEACAM1, CEA-CEACAM6, CEACAM6-CEACAM8) oddziaływań, a ich potencjał adhezyjny obrazuje wiele od­działywań: CEA-CEA>> CEA-CEACAM6> CEACAM6-CEACAM6> CEACAM1-CEACAM1 [11,86].

Dalsze badania wykazały, że główną rolę w oddziaływa­niach komórkowych CEACAM pełni domena N-końcowa, IgV-podobna. Wniosek ten wynika z analizy oddziaływań mutantów delecyjnych CEA, które pozbawione ~2/3 dome­ny N-końcowej nie oddziaływały homotypowo [84] oraz z badań nad oddziaływaniami CEACAM8. CEACAM8 nie oddziałuje homotypowo ani heterotypowo z CEA, wykazuje jedynie swoiste, heterotypowe oddziaływania z CEACAM6 [CEACAM8=/CEACAM8=/CEA; CEACAM8=CEACAM6]. Komórki z białkiem chimerycznym CEA+domena-N/CEACAM6 oddziaływały heterotypowo z CEACAM8 (mimo braku oddziaływań CEA-CEACAM8), natomiast komórki z białkiem chimerycznym CEACAM6+domena-N/CEA nie oddziaływały z CEACAM8 (mimo oddziaływań CEACAM6 z CEACAM8) [63,88].

Próbę wyjaśnienia molekularnego mechanizmu homotypo­wych oddziaływań CEA podjęli Taheri i wsp, którzy na pod­stawie komputerowo wymodelowanej cząsteczki domeny N-końcowej CEA i analizy oddziaływań CEA z przeciwcia­łem monoklonalnym A20 wytypowali trzy regiony w obrębie domeny N-końcowej: R1 (³⁰GYSWYK³⁵), R2 (⁴²NRQII⁴⁶) i R3 (⁸⁰QNDTG⁸⁴), których udział sugerowano w CEA-zależnej ad­hezji komórkowej. Wykazano, że delecja regionu R1 lub R2 powoduje utratę zdolności agregacyjnych komórek, a głów­ną rolę w oddziaływaniu pełni lizyna 35 [111].

Wskazanie nadrzędnej roli domen N-końcowych CEACAM w adhezji komórkowej, nasuwa też pytanie o znaczenie domen wewnątrzcząsteczkowych, IgC-podobnych. Za ich udziałem w adhezji przemawia zarówno wspomaganie adhezji komór­kowej (przez domeny wewnątrzcząsteczkowe), jak i hamo­wanie oddziaływań CEACAM za pomocą przeciwciał mo­noklonalnych, skierowanych przeciwko epitopom obecnym w obrębie domen wewnątrzcząsteczkowych [33,47,65]. Na podstawie opisanych wyników zaproponowano kilka praw­dopodobnych modeli oddziaływań komórkowych z udziałem CEA jako cząsteczki modelowej. W projektowaniu mode­li brano również pod uwagę wyniki oddziaływań komórko­wych pokrewnych cząsteczek IgSF (CD2 i fragmentu Fab przeciwciał) o wyznaczonej w badaniach krystalograficznych i NMR strukturze trzeciorzędowej. Pierwszy z modeli, model Batesa zakłada, że CEA występuje na powierzchni komórek w postaci dimeru, a oddziaływania między dimerami obecny­mi na sąsiednich komórkach zachodzą z udziałem reszt ami­nokwasowych pasm GFC domen N-końcowych (ryc. 5A). Obszar ten jest całkowicie pozbawiony łańcuchów oligosacha­rydowych, co czyni go bardziej dostępnym dla oddziaływań białko-białko. Założenie to potwierdzają niedawne badania homotypowej dimeryzacji CEACAM1 oraz wyniki analizy struktury krystalicznej dimerów domen N-końcowych CEA. Sądzi się więc, że rejonem odpowiedzialnym za oddziaływa­nia domen N-końcowych są pasma GFCC’, w których głów­ną rolę pełnią reszty aminokwasowe: Tyr34, Val39, Asp40, Arg43 i Gln44 [57,111,126]. Przyjęto, że płaszczyzna GFC domeny IgV-podobnej jest ewolucyjnie dostosowanym mo­tywem strukturalnym, uczestniczącym w oddziaływaniach cząsteczek adhezyjnych nadrodziny immunoglobulinowej [8]. W dwóch kolejnych modelach homotypowych oddziaływań komórkowych CEA zaproponowano równorzędny udział do­men IgV- i IgC-podobnych dwóch cząsteczek CEA obecnych na sąsiednich komórkach: model Zhou i wsp. (ryc. 5B) [133] i model „zig-zag” Boehma i wsp. (ryc. 5C) [14]. W modelu Boehma autorzy posłużyli się wymodelowaną komputero­wo cząsteczką CEA w oparciu o strukturę krystaliczną an­tygenu CD2, obrazem cząsteczki CEA w mikroskopie elek­tronowym [107] oraz rozmieszczeniem potencjalnych miejsc N-glikozylacji CEA [130,131].

Ryc. 5. Proponowane modele homotypowych oddziaływań komórkowych z udziałem CEA; A – oddziaływanie domen N-końcowych dimerów CEA; B – oddziaływanie domen N-końcowych z domenami wewnątrzcząsteczkowymi A3; C – oddziaływanie domen N-końcowych i domen wewnątrzcząsteczkowych B2 oraz domen B1; N – domena N-końcowa CEA; A1B1A2B2A3B3 – domeny wewnątrzcząsteczkowe. Błony komórkowe sąsiednich komórek zaznaczono jaśniejszym i ciemniejszym kolorem

Badania wpływu węglowodanów na swoistość oddziaływań CEA-zależnej adhezji komórkowej nie wykazały istotnego znaczenia składnika cukrowego. Testy adhezyjne przepro­wadzone z użyciem komórek z powierzchniową ekspresją CEA o prawidłowej i genetycznie zmodyfikowanej glikozyla­cji wykazały jedynie nieznaczne obniżenie siły oddziaływań po usunięciu końcowych reszt kwasu sjalowego i galaktozy [18,58]. Komponenta cukrowa, chociaż nie wpływa bezpo­średnio na homo-/heterotypowe oddziaływania komórkowe, może jednak odgrywać pewną rolę modulacyjną. Jest to istot­ny problem, ze względu na dużą zawartość cukrów (~50%) w cząsteczce CEA oraz obserwowaną zmienność glikozyla­cji antygenu w komórkach prawidłowych i nowotworowych.

Udział CEACAM w procesach transformacji nowotworowej

Antygen karcynoembrionalny jest użytecznym i powszechnie stosowanym znacznikiem w monitorowaniu i diagnostyce no­wotworów pochodzenia nabłonkowgo (gruczolakoraków) prze­wodu pokarmowego oraz nowotworów płuc i piersi [16,124].

Prawidłowy nabłonek okrężnicy zbudowany jest z pojedyn­czej warstwy palisadowych komórek, ściśle połączonych z błoną podstawną. Cząsteczki CEA występują w szczy­towej (apikalnej) płaszczyźnie komórek, z której – w nie­wielkim stopniu – zwalniane są do światła jelita (ryc. 6). Transformacja nowotworowa indukuje intensywne wytwa­rzanie CEA, co zakłóca polaryzację komórek i prawidłową architekturę tkanki. CEA pojawia się wówczas nie tylko na powierzchni apikalnej komórek, ale na całym ich obwo­dzie, a nabłonek zmienia się z jednowarstwowego w wie­lowarstwowy. Zwalniane z guza pierwotnego komórki no­wotworowe mają na swojej powierzchni znaczne ilości postaci komórkowej CEA, która podlega złuszczaniu i two­rzy wolną, rozpuszczalną postać CEA (ryc. 6) [11,90,110].

Ryc. 6. Występowanie CEA na powierzchni nabłonka okrężnicy w stanie prawidłowym i podczas rozwoju nowotworu

Zainteresowanie klinicystów antygenem karcynoembrional­nym wynika z tego, że w chorobie nowotworowej, zwłasz­cza w raku jelita grubego, obserwuje się znaczny wzrost stężenia wolnej postaci CEA w surowicy chorych. U ludzi zdrowych stężenie CEA w surowicy jest stałe i wynosi ~5 ng/ml surowicy [30,68], u chorych wzrasta do ~1×10⁷ ng/ml w przypadku gruczolakoraków okrężnicy i 1-3×10⁶ ng/ml w nowotworach piersi i płuc [120]. Duża zawartość wol­nej postaci CEA w stanach przedoperacyjnych ulega znacz­nemu obniżeniu po resekcji nowotworu i ponownie wzra­sta, wyprzedzając ponad sześć miesięcy kliniczne objawy wystąpienia przerzutów [4,108]. W oparciu o te obserwacje poziom surowiczego CEA jest wykorzystywany jako istot­ny parametr określający stopień zaawansowania choroby nowotworowej w stanach przedoperacyjnych i po resekcji nowotworu jako ważny wskaźnik nawrotu choroby [109,128].

Bezpośredni związek między wysokim poziomem wol­nej postaci CEA a złym rokowaniem choroby nowotworo­wej nasuwał pytanie o udział postaci komórkowej antyge­nu w przerzutowaniu. Hipotezę dotyczącą udziału postaci komórkowej CEA w przerzutowaniu wysunięto w oparciu o wyniki badań oddziaływań komórkowych CEA in vitro oraz wyniki modelowych doświadczeń nad indukowaniem przerzutów nowotworowych u myszy [47,48,49]. Postać komórkowa CEA w wyniku oddziaływań homotypowych (CEA-CEA) może agregować krążące w krwiobiegu komór­ki nowotworowe, co zwiększa ich przeżywalność i ułatwia zatrzymywanie w naczyniach krwionośnych [123]. Ponadto zaobserwowano zależność częstości występowania przerzu­tów nowotworowych w wątrobie myszy od poziomu CEA na powierzchni podanych komórek nowotworowych ludz­kiego raka okrężnicy lub komórek transfekowanych cDNA dla CEA [34,35,125]. Podobnie w doświadczeniach modelo­wych na myszach podanie wolnej postaci CEA, poprzedzają­ce podanie komórek nowotworowych, wzmaga ich zdolność do przerzutowania [121]. Udział CEA w przerzutowaniu ko­mórek nowotworowych potwierdzają także doświadczenia z użyciem przeciwciał monoklonalnych. Opłaszczenie ko­mórek nowotworowych przeciwciałami hamującymi adhe­zję komórkową CEA, hamuje także wzrost przeszczepionych guzów nowotworowych i częstość występowania przerzu­tów w wątrobie myszy [35]. Za udziałem CEA w przerzu­towaniu przemawia również obecność receptorów dla CEA na komórkach Kupffera wątroby i makrofagach pęcherzy­ków płucnych. Wątroba i płuca są głównymi narządami do­celowymi komórek gruczolakoraków okrężnicy [129,134].

Wiązanie CEA z receptorem (białkiem powierzchniowym, 80 kDa) zachodzi na styku domen N-końcowej i pierwszej wewnętrznej (reszty aminokwasowe Tyr¹⁰⁷Pro Glu Leu Pro Lys¹¹²) [70,115,116,122]. CEA, zarówno w postaci wolnej jak i komórkowej, związany z receptorem może:
• „wyłapywać” komórki nowotworowe z powierzchnio­wym CEA w wyniku oddziaływań homotypowych,
• aktywować komórki Kupffera do wytwarzania cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6, IL-10), które indukują na komórkach śródbłonka zatok żylnych wątroby wzrost poziomu międzykomórkowych i naczyniowych cząste­czek adhezyjnych (ICAM-1, VCAM i E-selektyny), co wspomaga zatrzymywanie krążących komórek nowo­tworowych [1,25,114].

Wyniki wskazujące udział CEA w progresji nowotworu, nasuwają pytanie o rolę innych CEACAM w przerzuto­waniu (tab. 3).

Tabela 3. Występowanie CEACAM w nowotworach

Komórki nowotworowe, zwłaszcza pochodzące z gru­czolakoraków i polipów hiperplastycznych, wykazują znacznie podwyższony poziom CEA i CEACAM6 [100]. Podwyższony poziom antygenu karcynoembrionalnego stwierdzany jest we wszystkich gruczolakorakach okręż­nicy, w 50% raków piersi i 70% niedrobnokomórkowych raków płuc, a także w raku śluzowym jajnika i raku gru­czołowym endometrium [40,54]. CEACAM6 osiąga wyż­szy poziom w ostrych białaczkach limfatycznych i nowo­tworach płuc [31,105]. Sądzi się, że wymienione antygeny pełnią rolę stymulatorów wzrostu nowotworu w wyni­ku hamowania różnicowania komórek, utraty polarności, wzrostu oddziaływań międzykomórkowych i zaburzenia prawidłowego układu tkanki [100,102]. Zaobserwowano także, że w komórkach nowotworowych, gdzie występu­je nadmierne wytwarzanie CEA i CEACAM6, dochodzi do hamowania apoptozy powodowanej zjawiskiem ano­ikis (bezdomność komórek) wywołanym utratą kontak­tu z macierzą zewnątrzkomórkową [24]. Dowiedziono, że CEA wiąże się z receptorem DR5 z rodziny TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), co prawdopodobnie zaburza ścieżkę sygnałową prowadzącą do apoptozy [98]. Proces ten zachodzi za pośrednictwem domeny N-końcowej antygenów. Komórki wytwarzające CEA pozbawione do­meny N-końcowej nie były chronione przed apoptozą [89].

Znacznie trudniej jest określić udział antygenu CEACAM1 w przerzutowaniu. Jego nadmierne wytwarzanie, stwierdzo­ne jedynie w nielicznych nowotworach płuc, związane jest, podobnie jak w przypadku CEA i CEACAM6, ze złym ro­kowaniem [66]. CEACAM1 przypisywana jest raczej funkcja hamowania wzrostu nowotworu, za czym przemawia spadek poziomu antygenu w wyniku transformacji nowotworowej i hamowanie nowotworzenia w komórkach wytwarzają­cych ten antygen [79]. Supresja nowotworów pod wpływem CEACAM1 obserwowana była zarówno w doświadczeniach prowadzonych na komórkach mysich in vitro jak i in vivo [43,62]. Ponadto zaobserwowano związek między spadkiem aktywności apoptotycznej komórek nowotworowych, a jed­noczesnym obniżeniem wytwarzania CEACAM1. Jest praw­dopodobne, że hamowanie apoptozy wynika ze zmniejszenia liczby cząsteczek CEACAM1 na powierzchni komórek no­wotworowych, co powoduje osłabienie oddziaływań CEA-CEACAM1 indukujących apoptozę [81,82].

CEACAM7 jest białkiem supresorowym. Jego znaczny spadek, już we wczesnych fazach transformacji nowotwo­rowej, jest złym rokowaniem [69]. Komórki nowotworo­we o zmniejszonej syntezie CEACAM7 charakteryzują się obniżoną aktywnością apoptotyczną [100].

PIŚMIENNICTWO

[1] Aarons C.B., Bajenova O., Andrews C., Heydrick S., Bushell K.N., Reed K.L., Thomas P., Becker J.M., Stucchi A.F.: Carcinoembryonic antigen-stimulated THP-1 macrophages activate endothelial cells and increase cell-cell adhesion of colorectal cancer cells. Clin. Exp. Metastasis, 2007; 24: 201-209
[PubMed]  

[2] Albers G.H., Fleuren G., Escribano M.J., Nap M.: Immunohistochemistry of CEA in the human pancreas during development, in the adult, chronic pancreatitis, and pancreatic adenocarcinoma. Am. J. Clin. Pathol., 1988; 90: 17-22
[PubMed]  

[3] Arakawa F., Kuroki M., Misumi Y., Oikawa S., Nakazato H., Matsuoka Y.: Characterization of a cDNA clone encoding a new species of the nonspecific cross-reacting antigen (NCA), a member of the CEA gene family. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 166: 1063-1071
[PubMed]  

[4] Avital S., Haddad R., Troitsa A., Kashtan H., Brazovsky E., Gitstein G., Skornick Y., Schneebaum S.: Radioimmunoguided surgery for recurrent colorectal cancer manifested by isolated CEA elevation. Cancer, 2000; 89: 1692-1698
[PubMed]  

[5] Barclay A.N.: Membrane proteins with immunoglobulin-like domains – a master superfamily of interaction molecules. Semin. Immunol., 2003; 15: 215-223
[PubMed]  

[6] Barnett T., Goebel S.J., Nothdurft M.A., Elting J.J.: Carcinoembryonic antigen family: characterization of cDNAs coding for NCA and CEA and suggestion of nonrandom sequence variation in their conserved loop-domains. Genomics, 1988; 3: 59-66
[PubMed]  

[7] Barnett T.R., Kretschmer A., Austen D.A., Goebel S.J., Hart J.T., Elting J.J., Kamarck M.E.: Carcinoembryonic antigens: alternative splicing accounts for the multiple mRNAs that code for novel members of the carcinoembryonic antigen family. J. Cell Biol., 1989; 108: 267-276
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Bates P.A., Luo J., Sternberg M.J.: A predicted three-dimensional structure for the carcinoembryonic antigen (CEA). FEBS Lett., 1992; 301: 207-214
[PubMed]  

[9] Beauchemin N., Benchimol S., Cournoyer D., Fuks A., Stanners C.P.: Isolation and characterization of full-length functional cDNA clones for human carcinoembryonic antigen. Mol. Cell Biol., 1987; 7: 3221-3230
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Beauchemin N., Draber P., Dveksler G., Gold P., Gray-Owen S., Grunert F., Hammarström S., Holmes K.V., Karlsson A., Kuroki M., Lin S.H., Lucka L., Najjar S.M., Neumaier M., Obrink B., Shively J.E., Skubitz K.M., Stanners C.P., Thomas P., Thompson J.A., Virji M., von Kleist S., Wagener C., Watt S., Zimmermann W.: Redefined nomenclature for members of the carcinoembryonic antigen family. Exp. Cell Res., 1999; 252: 243-249
[PubMed]  

[11] Benchimol S., Fuks A., Jothy S., Beauchemin N., Shirota K., Stanners C.P.: Carcinoembryonic antigen, a human tumor marker, functions as an intercellular adhesion molecule. Cell, 1989; 57: 327-334
[PubMed]  

[12] Berling B., Kolbinger F., Grunert F., Thompson J.A., Brombacher F., Buchegger F., von Kleist S., Zimmermann W.: Cloning of a carcinoembryonic antigen gene family member expressed in leukocytes of chronic myeloid leukemia patients and bone marrow. Cancer Res., 1990; 50: 6534-6539
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[13] Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E.: The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res., 2000; 28: 235-242
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Boehm M.K., Mayans M.O., Thornton J.D., Begent R.H., Keep P.A., Perkins S.J.: Extended glycoprotein structure of seven domains in human carcinoembryonic antigen by X-ray and neutron scattering and an automated curve fitting procedure: implications for cellular adhesion. J. Mol. Biol., 1996; 259: 718-736
[PubMed]  

[15] Bruns F., Micke O., Halek G., Schäfer U., Willich N.: Carcinoembryonic antigen (CEA) – a useful marker for the detection of recurrent disease in endometrial carcinoma patients. Anticancer Res., 2003; 23: 1103-1106
[PubMed]  

[16] Buccheri G., Ferrigno D.: Serum biomarkers facilitate the recognition of early- stage cancer and may guide the selection of surgical candidates: a study of carcinoembryonic antigen and tissue polypeptide antigen in patients with operable non-small cell lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 2001; 122: 891-899
[PubMed]  

[17] Buljan M., Bateman A.: The evolution of protein domain families. Biochem. Soc. Trans., 2009; 37: 751-755
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[18] Charbonneau J., Stanners C.P.: Role of carbohydrate structures in CEA-mediated intercellular adhesion. Cell Adhes. Commun., 1999; 7: 233-244
[PubMed]  

[19] Chen T., Zimmermann W., Parker J., Chen I., Maeda A., Bolland S.: Biliary glycoprotein (BGPa, CD66a, CEACAM1) mediates inhibitory signals. J. Leukoc. Biol., 2001; 70: 335-340
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Edlund M., Blikstad I., Obrink B.: Calmodulin binds to specific sequences in the cytoplasmic domain of C-CAM and down-regulates C-CAM self-association. J. Biol. Chem., 1996; 271: 1393-1399
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Esteban J.M., Felder B., Ahn C., Simpson J.F., Battifora H., Shively J.E.: Prognostic relevance of carcinoembryonic antigen and estrogen receptor status in breast cancer patients. Cancer, 1994; 74: 1575-1583
[PubMed]  

[22] Fedarovich A., Tomberg J., Nicholas R.A., Davies C.: Structure of the N-terminal domain of human CEACAM1: binding target of the opacity proteins during invasion of Neisseria meningitidis and N. gonorrhoeae. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr., 2006; 62: 971-979
[PubMed]  

[23] Frängsmyr L., Baranov V., Prall F., Yeung M.M., Wagener C., Hammarström S.: Cell- and region-specific expression of biliary glycoprotein and its messenger RNA in normal human colonic mucosa. Cancer Res., 1995; 55: 2963-2967
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[24] Frisch S.M., Francis H.: Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis. J. Cell Biol., 1994; 124: 619-626
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Gangopadhyay A., Lazure D.A., Thomas P.: Carcinoembryonic antigen induces signal transduction in Kupffer cells. Cancer Lett., 1997; 118: 1-6
[PubMed]  

[26] Gold P., Freedman S.O.: Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system. J. Exp. Med., 1965; 122: 467-481
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Gold P., Freedman S.O.: Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic carcinomata by immunological tolerance and absorption techniques. J. Exp. Med., 1965; 121: 439-462
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Gray-Owen S.D., Blumberg R.S.: CEACAM1: contact-dependent control of immunity. Nat. Rev. Immunol., 2006; 6: 433-446
[PubMed]  

[29] Hammarström S.: The carcinoembryonic antigen (CEA) family: structures, suggested functions and expression in normal and malignant tissues. Semin. Cancer Biol., 1999; 9: 67-81
[PubMed]  

[30] Hammarström S., Baranov V.: Is there a role for CEA in innate immunity in the colon? Trends Microbiol., 2001; 9: 119-125
[PubMed]  

[31] Hanenberg H., Baumann M., Quentin I., Nagel G., Grosse-Wilde H., von Kleist S., Göbel U., Burdach S., Grunert F.: Expression of the CEA gene family members NCA-50/90 and NCA-160 (CD66) in childhood acute lymphoblastic leukemias (ALLs) and in cell lines of B-cell origin. Leukemia, 1994; 8: 2127-2133
[PubMed]  

[32] Harpaz Y., Chothia C.: Many of the immunoglobulin superfamily domains in cell adhesion molecules and surface receptors belong to a new structural set which is close to that containing variable domains. J. Mol. Biol., 1994; 238: 528-539
[PubMed]  

[33] Hashino J., Fukuda Y., Iwao K., Krop-Watorek A., Oikawa S., Nakazato H., Nakanishi T.: Production and characterization of monoclonal antibodies to N-domain and domain III of carcinoembryonic antigen. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993; 197: 886-893
[PubMed]  

[34] Hashino J., Fukuda Y., Oikawa S., Nakazato H., Nakanishi T.: Metastatic potential of human colorectal carcinoma SW1222 cells transfected with cDNA encoding carcinoembryonic antigen. Clin. Exp. Metastasis, 1994; 12: 324-328
[PubMed]  

[35] Hashino J., Fukuda Y., Oikawa S., Nakazato H., Nakanishi T.: Metastatic potential in nude mice of Chinese hamster ovary cells expressing human carcinoembryonic antigen. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 200: 1748-1753
[PubMed]  

[36] Hauck W., Stanners C.P.: Transcriptional regulation of the carcinoembryonic antigen gene. Identification of regulatory elements and multiple nuclear factors. J. Biol. Chem., 1995; 270: 3602-3610
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Hefta L.J., Chen F.S., Ronk M., Sauter S.L., Sarin V., Oikawa S., Nakazato H., Hefta S., Shively J.E.: Expression of carcinoembryonic antigen and its predicted immunoglobulin-like domains in HeLa cells for epitope analysis. Cancer Res., 1992; 52: 5647-5655
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[38] Hinoda Y., Imai K., Nakagawa N., Ibayashi Y., Nakano T., Paxton R.J., Shively J.E., Yachi A.: Transcription of biliary glycoprotein I gene in malignant and non-malignant human liver tissues. Int. J. Cancer, 1990; 45: 875-878
[PubMed]  

[39] Hinoda Y., Neumaier M., Hefta S.A., Drzeniek Z., Wagener C., Shively L., Hefta L.J., Shively J.E., Paxton R.J.: Molecular cloning of a cDNA coding biliary glycoprotein I: primary structure of a glycoprotein immunologically crossreactive with carcinoembryonic antigen. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988; 85: 6959-6963
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Hodge J.W.: Carcinoembryonic antigen as a target for cancer vaccines. Cancer Immunol. Immunother., 1996; 43: 127-134
[PubMed]  

[41] Holden H.M., Ito M., Hartshorne D.J., Rayment I.: X-ray structure determination of telokin, the C-terminal domain of myosin light chain kinase, at 2.8 A resolution. J. Mol. Biol., 1992; 227: 840-851
[PubMed]  

[42] Holness C.L., Simmons D.L.: Structural motifts for recognition and adhesion in members of the imunoglobulin superfamily. J. Cell Sci., 1994; 107: 2065-2070
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[43] Hsieh J.T., Luo W., Song W., Wang Y., Kleinerman D.I., Van N.T., Lin S.H.: Tumor suppressive role of an androgen-regulated epithelial cell adhesion molecule (C-CAM) in prostate carcinoma cell revealed by sense and antisense approaches. Cancer Res., 1995; 55: 190-197
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[44] Inazawa J., Abe T., Inoue K., Misawa S., Oikawa S., Nakazato H., Yoshida M.C.: Regional assignment of nonspecific cross-reacting antigen (NCA) of the CEA gene family to chromosome 19 at band q13.2. Cytogenet. Cell Genet., 1989; 52: 28-31
[PubMed]  

[45] Isacke C.M., Horton M.A.: Facts Book – The Adhesion Molecule. Academic Press, 2000

[46] Jantscheff P., Terracciano L., Lowy A., Glatz-Krieger K., Grunert F., Micheel B., Brümmer J., Laffer U., Metzger U., Herrmann R., Rochlitz C.: Expression of CEACAM6 in resectable colorectal cancer: a factor of independent prognostic significance. J. Clin. Oncol., 2003; 21: 3638-3646
[PubMed]  

[47] Jessup J.M., Kim J.C., Thomas P., Ishii S., Ford R., Shively J.E., Durbin H., Stanners C.P., Fuks A., Zhou H., Hansen H.J., Goldenberg D.M., Steele G.: Adhesion to carcinoembryonic antigen by human colorectal carcinoma cells involves at least two epitopes. Int. J. Cancer, 1993; 55: 262-268
[PubMed]  

[48] Jessup J.M., Petrick A.T., Toth C.A., Ford R., Meterissian S., O’Hara C.J., Steele G. Jr, Thomas P.: Carcinoembryonic antigen: enhancement of liver colonisation through retention of human colorectal carcinoma cells. Br. J. Cancer, 1993; 67: 464-470
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Jessup J.M., Thomas P.: Carcinoembryonic antigen: function in metastasis by human colorectal carcinoma. Cancer Metastasis Rev., 1989; 8: 263-280
[PubMed]  

[50] Kammerer R., Zimmermann W.: Coevolution of activating and inhibitory receptors within mammalian carcinoembryonic antigen families. BMC Biol., 2010; 8: 12
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Khan W.N., Frängsmyr L., Teglund S., Israelsson A., Bremer K., Hammarström S.: Identification of three new genes and estimation of the size of the carcinoembryonic antigen family. Genomics, 1992; 14: 384-390
[PubMed]  

[52] Khan W.N., Teglund S., Bremer K., Hammarström S.: The pregnancy-specific glycoprotein family of the immunoglobulin superfamily: identification of new members and estimation of family size. Genomics, 1992; 12: 780-787
[PubMed]  

[53] Kim J., Kaye F.J., Henslee J.G., Shively J.E., Park J.G., Lai S.L., Linnoila R.I., Mulshine J.L., Gazdar A.F.: Expression of carcinoembryonic antigen and related genes in lung and gastrointestinal cancers. Int. J. Cancer, 1992; 52: 718-725
[PubMed]  

[54] Kim J.C., Gong G., Roh S.A., Park K.C.: Carcinoembryonic antigen gene and carcinoembryonic antigen expression in the liver metastasis of colorectal carcinoma. Mol. Cells, 1999; 9: 133-137
[PubMed]  

[55] Kodera Y., Isobe K., Yamauchi M., Satta T., Hasegawa T., Oikawa S., Kondoh K., Akiyama S., Itoh K., Nakashima I.: Expression of carcinoembryonic antigen (CEA) and nonspecific crossreacting antigen (NCA) in gastrointestinal cancer; the correlation with degree of differentiation. Br. J. Cancer, 1993; 68: 130-136
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Kondo Y., Hinoda Y., Akashi H., Sakamoto H., Itoh F., Hirata K., Kuroki M., Imai K.: Measurement of circulating biliary glycoprotein (CD66a) in liver diseases. J. Gastroenterol., 2001; 36: 470-475
[PubMed]  

[57] Korotkova N., Yang Y., Le Trong I., Cota E., Demeler B., Marchant J., Thomas W.E., Stenkamp R.E., Moseley S.L., Matthews S.: Binding of Dr adhesins of Escherichia coli to carcinoembryonic antigen triggers receptor dissociation. Mol. Microbiol., 2008; 67: 420-434
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Krop-Watorek A., Klopocki A.G., Czerwinski M., Lisowska E.: Adhesive properties of carcinoembryonic antigen glycoforms expressed in glycosylation-deficient Chinese hamster ovary cell lines. Acta Biochim. Pol., 2002; 49: 273-283
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[59] Krop-Watorek A., Oikawa S., Oyama Y., Nakazato H.: Oligomerization of N-terminal domain of carcinoembryonic antigen (CEA) expressed in Escherichia coli. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998; 242: 79-83
[PubMed]  

[60] Krop-Watorek A., Sedlaczek P., Lisowska E.: The subunit structure of non-specific cross-reacting antigen (NCA). Mol. Immunol., 1983; 20: 777-785
[PubMed]  

[61] Kuespert K., Pils S., Hauck C.R.: CEACAMs: their role in physiology and pathophysiology. Curr. Opin. Cell Biol., 2006; 18: 565-571
[PubMed]  

[62] Kunath T., Ordonez-Garcia C., Turbide C., Beauchemin N.: Inhibition of colonic tumor cell growth by biliary glycoprotein. Oncogene, 1995; 11: 2375-2382
[PubMed]  

[63] Kuroki M., Abe H., Imakiirei T., Liao S., Uchida H., Yamauchi Y., Oikawa S., Kuroki M.: Identification and comparison of residues critical for cell-adhesion activities of two neutrophil CD66 antigens, CEACAM6 and CEACAM8. J. Leukoc. Biol., 2001; 70: 543-550
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Kuroki M., Arakawa F., Matsuo Y., Oikawa S., Misumi Y., Nakazato H., Matsuoka Y.: Molecular cloning of nonspecific cross-reacting antigens in human granulocytes. J. Biol. Chem., 1991; 266: 11810-11817
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[65] Kuwahara M., Kuroki M., Haruno M., Murakami M., Arakawa F., Oikawa S., Nakazato H., Matsuoka Y.: A rapid colorimetric assay for carcinoembryonic antigen (CEA)-mediated cell adhesion and analysis of CEA domains involved in the adhesion. Immunol. Invest., 1994; 23: 367-380
[PubMed]  

[66] Laack E., Nikbakht H., Peters A., Kugler C., Jasiewicz Y., Edler L., Brümmer J., Schumacher U., Hossfeld D.K.: Expression of CEACAM1 in adenocarcinoma of the lung: a factor of independent prognostic significance. J. Clin. Oncol., 2002; 20: 4279-4284
[PubMed]  

[67] Lisowska E., Krop-Watorek A., Sedlaczek P.: The dimeric structure of carcinoembryonic antigen (CEA). Biochem. Biophys. Res. Commun., 1983; 115: 206-211
[PubMed]  

[68] Matsuoka Y., Matsuo Y., Okamoto N., Kuroki M., Kuroki M., Ikehara Y.: Highly effective extraction of carcinoembryonic antigen with phosphatidylinositol-specific phospholipase C. Tumour Biol., 1991; 12: 91-98
[PubMed]  

[69] Messick C.A., Sanchez J., Dejulius K.L., Hammel J., Ishwaran H., Kalady M.F.: CEACAM-7: a predictive marker for rectal cancer recurrence. Surgery, 2010; 147: 713-719
[PubMed]  

[70] Meterissian S.H., Toth C.A., Steele G. Jr, Thomas P.: Kupffer cell/tumor cell interactions and hepatic metastasis in colorectal cancer. Cancer Lett., 1994; 81: 5-12
[PubMed]  

[71] Metze D., Bhardwaj R., Amann U., Eades-Perner A.M., Neumaier M., Wagener C., Jantscheff P., Grunert F., Luger T.A.: Glycoproteins of the carcinoembryonic antigen (CEA) family are expressed in sweat and sebaceous glands of human fetal and adult skin. J. Invest. Dermatol., 1996; 106: 64-69
[PubMed]  

[72] Nagashima K., Hayashi F., Yoshida M., Yokoyama S.: Solution structure of the first IG-like domain of human carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecule 8. Protein Data Bank (04.07.2012) http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=2DKS

[73] Nagel G., Grunert F.: From genes to proteins: the nonspecific cross-reacting antigens. Tumour Biol., 1995; 16: 17-22
[PubMed]  

[74] Nagel G., Grunert F., Kuijpers T.W., Watt S.M., Thompson J., Zimmermann W.: Genomic organization, splice variants and expression of CGM1, a CD66-related member of the carcinoembryonic antigen gene family. Eur. J. Biochem., 1993; 214: 27-35
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Naito Y., Okabe Y., Nagayama M., Nishinakagawa T., Taira T., Kawahara A., Hattori S., Machida K., Ishida Y., Kaji R., Mikagi K., Kinoshita H., Yasumoto M., Akiba J., Kage M., Nakashima M., Ohshima K., Yano H.: Accuracy of differential diagnosis for pancreatic cancer is improved in the combination of RCAS1 and CEA measurements and cytology in pancreatic juice. Med. Mol. Morphol., 2011; 44: 86-92
[PubMed]  

[76] Nap M., Hammarström M.L., Börmer O., Hammarström S., Wagener C., Handt S., Schreyer M., Mach J.P., Buchegger F., von Kleist S., Grunert F., Seguin P., Fuks A., Holm R., Lamerz R.: Specificity and affinity of monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigen. Cancer Res., 1992; 52: 2329-2339
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[77] Nap M., Mollgard K., Burtin P., Fleuren G.J.: Immunohistochemistry of carcino-embryonic antigen in the embryo, fetus and adult. Tumour Biol., 1988; 9: 145-153
[PubMed]  

[78] Nédellec P., Dveksler G.S., Daniels E., Turbide C., Chow B., Basile A.A., Holmes K.V., Beauchemin N.: Bgp2, a new member of the carcinoembryonic antigen-related gene family, encodes an alternative receptor for mouse hepatitis viruses. J. Virol., 1994; 68: 4525-4537
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Neumaier M., Paululat S., Chan A., Matthaes P., Wagener C.: Biliary glycoprotein, a potential human cell adhesion molecule, is down-regulated in colorectal carcinomas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993; 90: 10744-10748
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Neumaier M., Zimmermann W., Shively L., Hinoda Y., Riggs A.D., Shively J.E.: Characterization of a cDNA clone for the nonspecific cross-reacting antigen (NCA) and a comparison of NCA and carcinoembryonic antigen. J. Biol. Chem., 1988; 263: 3202-3207
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[81] Nittka S., Böhm C., Zentgraf H., Neumaier M.: The CEACAM1-mediated apoptosis pathway is activated by CEA and triggers dual cleavage of CEACAM1. Oncogene, 2008; 27: 3721-3728
[PubMed]  

[82] Nittka S., Günther J., Ebisch C., Erbersdobler A., Neumaier M.: The human tumor suppressor CEACAM1 modulates apoptosis and is implicated in early colorectal tumorigenesis. Oncogene, 2004; 23: 9306-9313
[PubMed]  

[83] Oikawa S., Imajo S., Noguchi T., Kosaki G., Nakazato H.: The carcinoembryonic antigen (CEA) contains multiple immunoglobulin-like domains. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1987; 144: 634-642
[PubMed]  

[84] Oikawa S., Inuzuka C., Kuroki M., Arakawa F., Matsuoka Y., Kosaki G., Nakazato H.: A specific heterotypic cell adhesion activity between members of carcinoembryonic antigen family, W272 and NCA, is mediated by N-domains. J. Biol. Chem., 1991; 266: 7995-8001
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[85] Oikawa S., Inuzuka C., Kuroki M., Matsuoka Y., Kosaki G., Nakazato H.: Cell adhesion activity of non-specific cross-reacting antigen (NCA) and carcinoembryonic antigen (CEA) expressed on CHO cell surface: homophilic and heterophilic adhesion. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 164: 39-45
[PubMed]  

[86] Oikawa S., Kuroki M., Matsuoka Y., Kosaki G., Nakazato H.: Homotypic and heterotypic Ca⁺⁺-independent cell adhesion activities of biliary glycoprotein, a member of carcinoembryonic antigen family, expressed on CHO cell surface. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992; 186: 881-187
[PubMed]  

[87] Oikawa S., Nakazato H., Kosaki G.: Primary structure of human carcinoembryonic antigen (CEA) deduced from cDNA sequence. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1987; 142: 511-518
[PubMed]  

[88] Oikawa S., Sugiyama M., Kuroki M., Kuroki M., Nakazato H.: Extracellular N-domain alone can mediate specific heterophilic adhesion between members of the carcinoembryonic antigen family, CEACAM6 and CEACAM8. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000; 278: 564-568
[PubMed]  

[89] Ordonez C., Screaton R.A., Ilantzis C., Stanners C.P.: Human carcinoembryonic antigen functions as a general inhibitor of anoikis. Cancer Res., 2000; 60: 3419-3424
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Paschos K.A., Canovas D., Bird N.C.: The role of cell adhesion molecules in the progression of colorectal cancer and the development of liver metastasis. Cell. Signal., 2009; 21: 665-674
[PubMed]  

[91] Paxton R.J., Mooser G., Pande H., Lee T.D., Shively J.E.: Sequence analysis of carcinoembryonic antigen: identification of glycosylation sites and homology with the immunoglobulin supergene family. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987; 84: 920-924
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Pils S., Gerrard D.T., Meyer A., Hauck C.R.: CEACAM3: an innate immune receptor directed against human-restricted bacterial pathogens. Int. J. Med. Microbiol., 2008; 298: 553-560
[PubMed]  

[93] Prall F., Nollau P., Neumaier M., Haubeck H.D., Drzeniek Z., Helmchen U., Löning T., Wagener C.: CD66a (BGP), an adhesion molecule of the carcinoembryonic antigen family, is expressed in epithelium, endothelium, and myeloid cells in a wide range of normal human tissues. J. Histochem. Cytochem., 1996; 44: 35-41
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[94] Richardson J.S.: The anatomy and taxonomy of protein structure. Adv. Protein Chem., 1981; 34: 167-339
[PubMed]  

[95] Robbins P.F., Eggensperger D., Qi C.F., Schlom J.: Definition of the expression of the human carcinoembryonic antigen and non-specific cross-reacting antigen in human breast and lung carcinomas. Int. J. Cancer, 1993; 53: 892-897
[PubMed]  

[96] Rudd P.M., Wormald M.R., Stanfield R.L., Huang M., Mattsson N., Speir J.A., DiGennaro J.A., Fetrow J.S., Dwek R.A., Wilson I.A.: Roles for glycosylation of cell surface receptors involved in cellular immune recognition. J. Mol. Biol., 1999; 293: 351-366
[PubMed]  

[97] Rudert F., Zimmermann W., Thompson J.A.: Intra- and interspecies analyses of the carcinoembryonic antigen (CEA) gene family reveal independent evolution in primates and rodents. J. Mol. Evol., 1989; 29: 126-134
[PubMed]  

[98] Samara R.N., Laguinge L.M., Jessup J.M.: Carcinoembryonic antigen inhibits anoikis in colorectal carcinoma cells by interfering with TRAIL-R2 (DR5) signaling. Cancer Res., 2007; 67: 4774-4782
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Schmitter T., Agerer F., Peterson L., Munzner P., Hauck C.R.: Granulocyte CEACAM3 is a phagocytic receptor of the innate immune system that mediates recognition and elimination of human-specific pathogens. J. Exp. Med., 2004; 199: 35-46
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Schölzel S., Zimmermann W., Schwarzkopf G., Grunert F., Rogaczewski B., Thompson J.: Carcinoembryonic antigen family members CEACAM6 and CEACAM7 are differentially expressed in normal tissues and oppositely deregulated in hyperplastic colorectal polyps and early adenomas. Am. J. Pathol., 2000; 156: 595-605
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Schumann D., Chen C.J., Kaplan B., Shively J.E.: Carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1 directly associates with cytoskeleton proteins actin and tropomyosin. J. Biol. Chem., 2001; 276: 47421-47433
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Screaton R.A., Penn L.Z., Stanners C.P.: Carcinoembryonic antigen, a human tumor marker, cooperates with Myc and Bcl-2 in cellular transformation. J. Cell Biol., 1997; 137: 939-952
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[103] Serra S., Asa S.L., Bamberger A.M., Wagener C., Chetty R.: CEACAM1 expression in pancreatic endocrine tumors. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol., 2009; 17: 286-293
[PubMed]  

[104] Shi Z.R., Tacha D., Itzkowitz S.H.: Monoclonal antibody COL-1 reacts with restricted epitopes on carcinoembryonic antigen: an immunohistochemical study. J. Histochem. Cytochem., 1994; 42: 1215-1219
[PubMed]  

[105] Singer B.B., Scheffrahn I., Kammerer R., Suttorp N., Ergun S., Slevogt H.: Deregulation of the CEACAM expression pattern causes undifferentiated cell growth in human lung adenocarcinoma cells. PLoS One, 2010; 5: e8747
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[106] Skubitz K.M., Kuroki M., Jantscheff P., Skubitz A.P., Grunert F.: CD66a. J. Biol. Regul. Homeost. Agents, 1999; 13: 240-241
[PubMed]  

[107] Slayter H.S., Coligan J.E.: Electron microscopy and physical characterization of the carcinoembryonic antigen. Biochemistry, 1975; 14: 2323-2330
[PubMed]  

[108] Staab H.J., Anderer F.A., Stumpf E., Fischer R.: Carcinoembryonic antigen follow-up and selection of patients for second-look operation in management of gastrointestinal carcinoma. J. Surg. Oncol., 1978; 10: 273-282
[PubMed]  

[109] Tachibana M., Takemoto Y., Nakashima Y., Kinugasa S., Kotoh T., Dhar D.K., Kohno H., Nagasue N.: Serum carcinoembryonic antigen as a prognostic factor in resectable gastric cancer. J. Am. Coll. Surg., 1998; 187: 64-68
[PubMed]  

[110] Taheri M., Saragovi H.U., Stanners C.P.: The adhesion and differentiation-inhibitory activities of the immunoglobulin superfamily member, carcinoembryonic antigen, can be independently blocked. J. Biol. Chem., 2003; 278: 14632-14639
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Taheri M., Saragovi U., Fuks A., Makkerh J., Mort J., Stanners C.P.: Self recognition in the Ig superfamily. Identification of precise subdomains in carcinoembryonic antigen required for intercellular adhesion. J. Biol. Chem., 2000; 275: 26935-26943
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Tawaragi Y., Oikawa S., Matsuoka Y., Kosaki G., Nakazato H.: Primary structure of nonspecific crossreacting antigen (NCA), a member of carcinoembryonic antigen (CEA) gene family, deduced from cDNA sequence. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998; 150: 89-96
[PubMed]  

[113] Teglund S., Olsen A., Khan W.N., Frängsmyr L., Hammarström S.: The pregnancy-specific glycoprotein (PSG) gene cluster on human chromosome 19: fine structure of the 11 PSG genes and identification of 6 new genes forming a third subgroup within the carcinoembryonic antigen (CEA) family. Genomics, 1994; 23: 669-684
[PubMed]  

[114] Thomas P., Hayashi H., Zimmer R., Forse R.A.: Regulation of cytokine production in carcinoembryonic antigen stimulated Kupffer cells by beta-2 adrenergic receptors: implications for hepatic metastasis. Cancer Lett., 2004; 209: 251-257
[PubMed]  

[115] Thomas P., Petrick A.T., Toth C.A., Fox E.S., Elting J.J., Steele G. Jr: A peptide sequence on carcinoembryonic antigen binds to a 80kD protein on Kupffer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992; 188: 671-677
[PubMed]  

[116] Thomas P., Toth C.A.: Carcinoembryonic antigen binding to Kupffer cells is via a peptide located at the junction of the N-terminal and first loop domains. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 170: 391-396
[PubMed]  

[117] Thompson J., Mössinger S., Reichardt V., Engels U., Beauchemin N., Kommoss F., von Kleist S., Zimmermann W.: A polymerase-chain-reaction assay for the specific identification of transcripts encoded by individual carcinoembryonic antigen (CEA)-gene-family members. Int. J. Cancer, 1993; 55: 311-319
[PubMed]  

[118] Thompson J., Zimmermann W., Nollau P., Neumaier M., Weber-Arden J., Schrewe H., Craig I., Willcocks T.: CGM2, a member of the carcinoembryonic antigen gene family is down-regulated in colorectal carcinomas. J. Biol. Chem., 1994; 269: 32924-32931
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[119] Thompson J., Zimmermann W., Osthus-Bugat P., Schleussner C., Eades-Perner A.M., Barnert S., Von Kleist S., Willcocks T., Craig I., Tynan K.: Long-range chromosomal mapping of the carcinoembryonic antigen (CEA) gene family cluster. Genomics, 1992; 12: 761-772
[PubMed]  

[120] Thomson D.M., Krupey J., Freedman S.O., Gold P.: The radioimmunoassay of circulating carcinoembryonic antigen of the human digestive system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1969; 64: 161-167
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[121] Tibbetts L.M., Doremus C.M., Tzanakakis G.N., Vezeridis M.P.: Liver metastases with 10 human colon carcinoma cell lines in nude mice and association with carcinoembryonic antigen production. Cancer, 1993; 71: 315-321
[PubMed]  

[122] Toth C.A., Thomas P., Broitman S.A., Zamcheck N.: Receptor-mediated endocytosis of carcinoembryonic antigen by rat liver Kupffer cells. Cancer Res., 1985; 45: 392-397
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[123] Updyke T.V., Nicolson G.L.: Malignant melanoma cell lines selected in vitro for increased homotypic adhesion properties have increased experimental metastatic potential. Clin. Exp. Metastasis, 1986; 4: 273-284
[PubMed]  

[124] Von Kleist S.: Prognostic factors in breast cancer: theoretical and clinical aspects (review). Anticancer Res., 1996;16: 3907-3912
[PubMed]  

[125] Wagner H.E., Toth C.A., Steele G.D. Jr, Thomas P.: Metastatic potential of human colon cancer cell lines: relationship to cellular differentiation and carcinoembryonic antigen production. Clin. Exp. Metastasis, 1992; 10: 25-31
[PubMed]  

[126] Watt S.M., Teixeira A.M., Zhou G.Q., Doyonnas R., Zhang Y., Grunert F., Blumberg R.S, Kuroki M., Skubitz K.M., Bates P.A.: Homophilic adhesion of human CEACAM1 involves N-terminal domain interactions: structural analysis of the binding site. Blood, 2001; 98: 1469-1479
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Williams A.F., Barclay A.N.: The immunoglobulin superfamily-domains for cell surface recognition. Annu. Rev. Immunol., 1988; 6: 381-405
[PubMed]  

[128] Wolmark N., Fisher B., Wieand H.S., Henry R.S., Lerner H., Legault-Poisson S., Deckers P.J., Dimitrov N., Gordon P.H., Jochimsen P.: The prognostic significance of preoperative carcinoembryonic antigen levels in colorectal cancer. Results from NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) clinical trials. Ann. Surg., 1984; 199: 375-382
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[129] Yamamoto Y., Hirakawa E., Mori S., Hamada Y., Kawaguchi N., Matsuura N.: Cleavage of carcinoembryonic antigen induces metastatic potential in colorectal carcinoma. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005; 333: 223-229
[PubMed]  

[130] Yamashita K., Totani K., Iwaki Y., Kuroki M., Matsuoka Y., Endo T., Kobata A.: Carbohydrate structures of nonspecific cross-reacting antigen-2, a glycoprotein purified from meconium as an antigen cross-reacting with anticarcinoembryonic antigen antibody. Occurrence of complex-type sugar chains with the Gal beta 1-3GlcNAc beta 1-3Gal beta 1-4GlcNAc beta 1-outer chains. J. Biol. Chem., 1989; 264: 17873-17881
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[131] Yamashita K., Totani K., Kuroki M., Matsuoka Y., Ueda I., Kobata A.: Structural studies of the carbohydrate moieties of carcinoembryonic antigens. Cancer Res., 1987; 47: 3451-3459
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[132] Zhou G.Q., Zhang Y., Hammarström S.: The carcinoembryonic antigen (CEA) gene family in non-human primates. Gene, 2001; 264: 105-112
[PubMed]  

[133] Zhou H., Stanners C.P., Fuks A.: Specificity of anti-carcinoembryonic antigen monoclonal antibodies and their effects on CEA-mediated adhesion. Cancer Res., 1993; 53: 3817-3822
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[134] Zimmer R., Thomas P.: Mutations in the carcinoembryonic antigen gene in colorectal cancer patients: implications on liver metastasis. Cancer Res., 2001; 61: 2822-2826
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[135] Zimmermann W., Ortlieb B,. Friedrich R., von Kleist S.: Isolation and characterization of cDNA clones encoding the human carcinoembryonic antigen reveal a highly conserved repeating structure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987; 84: 2960-2964
[PubMed]  

[136] Zimmermann W., Weber B., Ortlieb B., Rudert F., Schempp W., Fiebig H.H., Shively J.E., von Kleist S., Thompson J.A.: Chromosomal localization of the carcinoembryonic antigen gene family and differential expression in various tumors. Cancer Res., 1988; 48: 2550-2554
[PubMed]  [Full Text PDF]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text