Streszczenie

Otyłość jest uznawana za jeden z najważniejszych czynników ryzyka chorób serca. We krwi osób otyłych obserwuje się wysokie stężenie leptyny, hormonu wydzielanego głównie przez tkan­kę tłuszczową i biorącego udział w regulacji homeostazy energetycznej organizmu. Coraz wię­cej danych wskazuje, że leptyna może odgrywać rolę w rozwoju dysfunkcji serca. W badaniach prospektywnych przeprowadzonych na dużej grupie pacjentów wykazano, że podwyższone stę­żenie leptyny w osoczu jest niezależnym czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowego. U pa­cjentów z nadciśnieniem tętniczym i u pacjentów po transplantacji serca stężenie leptyny było, niezależnie od innych czynników, dodatnio skorelowane z częstością skurczów serca, a długo­trwałe podawanie leptyny szczurom zwiększało u nich częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze krwi. Podwyższone stężenie leptyny występuje również w krążeniu pacjentów z niewydolnością mięśnia sercowego. Zaobserwowano ponadto dodatnią korelację między stężeniem leptyny we krwi a grubością ściany i masą lewej komory serca, co wskazuje na udział tego hormonu w pro­cesie przerostu lewej komory. Leptyna działając bezpośrednio na ludzkie i szczurze kardiomio­cyty wyizolowane z lewej komory serca wywołuje ich hipertrofię i hiperplazję, z towarzyszącą przebudową macierzy pozakomórkowej; wpływa także na przemiany substratów energetycznych w miokardium.
Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań sugerują, że leptyna bezpośrednio lub za pośrednic­twem układu współczulnego może niekorzystnie wpływać na budowę i metabolizm mięśnia ser­cowego, a przewlekła hiperleptynemia może zwiększać ryzyko wystąpienia chorób serca. Pełne zdefiniowanie roli leptyny w fizjologii i patofizjologii mięśnia sercowego wymaga dalszych ba­dań, jednak już dziś można stwierdzić, że obniżenie stężenia leptyny poprzez restrykcję kalo­ryczną i zmniejszenie masy ciała może zapobiegać związanej z otyłością dysfunkcji serca.

Słowa kluczowe:leptyna • częstość akcji serca • przebudowa mięśnia sercowego • hipertrofia • niewydolność serca • otyłość

Summary

Obesity is now recognised as one of the most important risk factors for heart disease. Obese in­dividuals have high circulating levels of leptin, a hormone secreted by adipose tissue and involved in energy homeostasis. Growing evidence suggests that leptin may contribute to the de­velopment of cardiac dysfunction. In a large prospective study leptin has been shown to be an independent risk factor for coronary heart disease. An independent positive association has also been found between plasma leptin levels and heart rate in hypertensive patients and heart trans­plant recipients. In animal studies chronic leptin infusion increased heart rate and blood pressu­re. It has also been demonstrated that circulating leptin levels are elevated in patients with heart failure. The level of plasma leptin was associated with increased myocardial wall thickness and correlated with left ventricular mass, suggesting a role for this hormone in mediating left ven­tricular hypertrophy in humans. Moreover, leptin directly induced hypertrophy and hyperplasia in human and rodent cardiomyocytes, accompanied by cardiac extracellular matrix remodelling. Leptin may also influence energy substrate utilisation in cardiac tissue.
These findings suggest that leptin acting directly or through the sympathetic nervous system may have adverse effects on cardiac structure and function, and that chronic hyperleptinaemia may greatly increase the risk of cardiac disorders. Additional studies are needed to define the role of leptin in cardiac physiology and pathophysiology, nevertheless the reduction in plasma leptin le­vels with caloric restriction and weight loss may prevent cardiac dysfunction in obese patients.

Key words:leptin • heart rate • cardiac remodelling • hypertrophy • heart failure • obesity

Wykaz skrótów:

ACC – karboksylaza acetylo-CoA (acetyl-CoA carboxylase); AMPK – kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMP-activated protein kinase); ANP – przedsionkowy peptyd natriuretyczny (atrial natriuretic peptide); ATP – adenozynotrifosforan (adenosine triphosphate); BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index); cAMP – cykliczny adenozynomonofosforan (cyclic adenosine monophosphate); CPT1 – palmitoilotransferaza karnitynowa 1 (carnitine palmitoyltransferase 1); ERK – kinaza regulowana przez sygnał zewnątrzkomórkowy (extracellular signal-regulated kinase); FAT/CD36 – transporter kwasów tłuszczowych (fatty acid transporter); FATP – białko transportujące kwasy tłuszczowe (fatty acid transport protein); GLUT4 – transporter glukozy 4 (glucose transporter type 4); JAK – kinaza Janusa (Janus kinase); LEPR – receptor leptyny (leptin receptor); MAPK – kinaza białkowa aktywowana przez mitogeny (mitogen-activated protein kinase); MCD – dekarboksylaza malonylo-CoA (malonyl-CoA decarboxylase); MLC – lekki łańcuch miozyny (myosin light chain); MMP – metaloproteinaza macierzy (matrix metalloproteinase); OUN – ośrodkowy układ nerwowy (central nervous system); PDH – kompleks dehydrogenazy pirogronianowej (pyruvate dehydrogenase complex); PI3K – 3-kinaza fosfatydyloinozytolowa (phosphatidylinositol 3-kinase); PKB/Akt – kinaza białkowa B/Akt (protein kinase B/Akt); STAT – przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji (signal transducer and activator of transcription); TIMP – tkankowy inhibitor metaloproteinaz (tissue inhibitor of metalloproteinases).

Leptyna – hormon tkanki tłuszczowej

Otyłość jest ważnym czynnikiem ryzyka chorób serca [2,20]. Wyniki wieloletnich badań pozwalają stwierdzić, że istotną rolę w rozwoju tych chorób u osób otyłych mogą odgrywać hormony wydzielane przez tkankę tłuszczową. Jednym z najważniejszych hormonów wydzielanych przez tę tkankę jest odkryta w 1994 roku leptyna – kodowane przez gen LEP białko o masie około 16 kDa, powstające głównie w dojrzałych adipocytach [11,26]. Występująca w krążeniu leptyna pochodzi przede wszystkim z trzew­nej i podskórnej tkanki tłuszczowej [26]. Dla funkcjono­wania mięśnia sercowego duże znaczenie może mieć także leptyna uwalniana przez nasierdziową tkankę tłuszczową [15]. Poza tkanką tłuszczową hormon ten jest syntetyzo­wany w mniejszych ilościach w różnych narządach i tkan­kach, w tym w mięśniu sercowym [18,33].

Ekspresja genu kodującego leptynę oraz wydzielanie tego hormonu do krwi są stymulowane przez insulinę [31,35] i glukokortykosteroidy [41], natomiast ulegają obniże­niu pod wpływem glukagonu i amin katecholowych [41]. Biosynteza leptyny w tkance tłuszczowej zależy również od masy tej tkanki i wielkości jej komórek – adipocytów [50]. Wzrost wielkości adipocytów wiąże się ze zwiększoną eks­presją genu LEP – w komórkach tkanki tłuszczowej osób otyłych wykazano dwukrotnie większą ilość mRNA lep­tyny niż w komórkach tkanki tłuszczowej osób szczupłych [23]. Podobną zależność obserwuje się w przypadku stę­żenia leptyny w osoczu, które u osób otyłych może osią­gać ponad 30 ng/ml i jest kilkakrotnie wyższe niż u osób szczupłych, u których leptyna występuje w stężeniu 2-8 ng/ml [6,30]. Stężenie leptyny w krążeniu obniża się po gło­dzeniu i wzrasta po spożyciu pokarmu [19], ponadto jest dodatnio skorelowane ze wskaźnikiem masy ciała (BMI), masą tkanki tłuszczowej i stężeniem insuliny, zależy rów­nież od płci – u kobiet jest wyższe niż u mężczyzn [6,25].

Leptyna działa na komórki docelowe za pośrednictwem receptora kodowanego przez gen LEPR i występujące­go w postaci co najmniej pięciu izoform (LEPRa-e) [10]. Wśród nich jest receptor błonowy LEPRb, który ma naj­dłuższą, zbudowaną z 302 reszt aminokwasowych, dome­nę wewnątrzkomórkową zawierającą dwa miejsca wiąza­nia kinaz Janusa (JAK) oraz jedno miejsce wiązania białek STAT [5]. Wiązanie leptyny ze znajdującym się na po­wierzchni komórek LEPRb prowadzi do aktywacji ście­żek sygnałowych wpływających na ekspresję wielu genów – głównie ścieżki z udziałem JAK/STAT oraz ścieżki sy­gnałowej kinazy białkowej aktywowanej przez mitogeny (MAPK) [5,12,49]. Pozostałe izoformy receptora leptyny (LEPRa, c, d, e) powstają w wyniku alternatywnego skła­dania transkryptu i modyfikacji potranslacyjnych powsta­jącego łańcucha polipeptydowego [10]. LEPRa, c i d są określane jako krótkie izoformy receptora, ponieważ ich domeny wewnątrzkomórkowe są zbudowane z niewielu reszt aminokwasowych (od 32 do 40) i zawierają jedno miejsce wiązania kinazy JAK, są natomiast pozbawione miejsca wiązania białek STAT [5]. Aktywacja tych recep­torów może uruchamiać ścieżki sygnałowe z udziałem MAPK [3,5]. Opisano także rozpuszczalną postać recep­tora leptyny (LEPRe), która składa się wyłącznie z dome­ny zewnątrzkomórkowej – wiążącej leptynę, nie ma nato­miast domeny przezbłonowej i nie może w związku z tym przekazywać sygnału do wnętrza komórki [10]. LEPRe wy­stępuje w krążeniu, gdzie wiąże się z leptyną uniemożli­wiając jej oddziaływanie z receptorem błonowym [48]. Leptyna może również wpływać na komórki różnych tka­nek pośrednio – poprzez ośrodkowy układ nerwowy – po­budzając swoje receptory w neuronach jądra łukowatego podwzgórza i zwiększając aktywność współczulnego ukła­du nerwowego [8].

Ponieważ stężenie leptyny we krwi odzwierciedla ilość zasobów energetycznych zgromadzonych w postaci triacylogliceroli w tkance tłuszczowej, początkowo uważano leptynę jedynie za hormon sytości, przekazujący informa­cję o zasobach tkanki tłuszczowej do ośrodkowego układu nerwowego w celu obniżenia apetytu i utrzymania równo­wagi energetycznej organizmu [11]. Jednak obecność re­ceptorów leptyny w wielu tkankach wskazuje na znacznie szerszy zakres działania tego hormonu [3,10]. U szczu­rów podwyższenie stężenia leptyny do obserwowane­go w otyłości wywołuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi i zwiększenie częstości akcji serca, potwierdzając tym sa­mym wpływ leptyny na funkcjonowanie układu sercowo­-naczyniowego [40].

Wpływ leptyny na pracę serca

Długotrwała hiperleptynemia wiąże się z zaburzeniami czynności mięśnia sercowego. W badaniach prospektywnych West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) przeprowadzonych na grupie liczącej 1160 pacjentów wy­kazano, że podwyższone stężenie leptyny w osoczu jest niezależnym czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowe­go [45]. Ponadto, jak wynika z niedawnych badań, hiper­leptynemia jest niezależnym wskaźnikiem predykcyjnym kolejnych incydentów sercowych – u pacjentów ze stabil­ną chorobą niedokrwienną serca stężenie leptyny było do­datnio skorelowane z prawdopodobieństwem wystąpienia następnego zawału mięśnia sercowego [42]. Podwyższone stężenie leptyny występuje również w surowicy chorych z przewlekłą niewydolnością serca [38]. W niewydolnym mięśniu sercowym obserwuje się między innymi zaburzo­ne przekazywanie sygnału przez receptory β-adrenergiczne i zmniejszenie ilości cyklicznego adenozynomonofosfora­nu (cAMP) [22]. Może to być wynikiem działania leptyny, ponieważ w linii komórkowej kardiomiocytów długotrwałe działanie tego hormonu obniżało aktywność cyklazy ade­nylanowej i ilość cAMP [14].

Leptyna może wpływać na funkcjonowanie mięśnia ser­cowego za pośrednictwem receptorów umiejscowionych w błonach komórkowych – obecność różnych izoform re­ceptora leptyny (LEPRa, b i c) wykazano zarówno w mię­śniu sercowym, jak i w izolowanych kardiomiocytach [1,3,30,33]. Stwierdzono również znaczny wzrost ekspre­sji błonowego receptora leptyny, LEPRb, w mięśniu ser­cowym myszy po przebytym zawale [1]. Ekspresja genu LEPR zachodzi w ścianie lewej i prawej komory serca, prze­grodzie oraz w przedsionkach, w których zaobserwowano najwyższy poziom mRNA receptora leptyny [33]. Wysoki poziom ekspresji receptora leptyny w przedsionkach suge­ruje, że leptyna może mieć wpływ na częstość akcji ser­ca. Potwierdzają to badania przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stężenie leptyny było dodatnio skorelowane z częstością skurczów serca; nieza­leżnie od innych czynników, takich jak BMI, wiek, stęże­nie insuliny czy aktywność fizyczna [27]. Stężenie lep­tyny było ściśle związane z częstością akcji serca także u pacjentów po transplantacji mięśnia sercowego, u któ­rych serce było odnerwione [46]. Wskazuje to na bezpo­średnie, zależne od receptora działanie leptyny na mięsień sercowy. Leptyna może również działać na mięsień serco­wy pośrednio, poprzez pobudzenie współczulnego układu nerwowego [40]. Długotrwałe podawanie leptyny do ko­mór ośrodkowego układu nerwowego lub wlewem do tęt­nicy szyjnej zwiększało w sposób zależny od dawki czę­stość akcji serca i ciśnienie tętnicze krwi u szczurów, co wskazuje na pośrednie – zachodzące z udziałem włókien układu współczulnego – działanie tego hormonu na mię­sień sercowy [7,40].

Wpływ leptyny na metabolizm energetyczny mięśnia sercowego

Preferowanym substratem energetycznym w mięśniu ser­cowym są kwasy tłuszczowe, których utlenianie w mito­chondriach przy odpowiedniej podaży tlenu pozwala na uzyskanie największej ilości energii w postaci adenozy­notrifosforanu (ATP). Transport wolnych kwasów tłusz­czowych do kardiomiocytów umożliwiają swoiste białka, występujące w błonie komórki – transporter kwasów tłusz­czowych (FAT/CD36) i białko transportujące kwasy tłusz­czowe (FATP). Natomiast utlenianie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym jest regulowa­ne na etapie ich transportu przez błonę mitochondrialną, w którym decydującą rolę odgrywa palmitoilotransferaza karnitynowa 1 (CPT1) [17]. Aktywność CPT1 w komór­ce jest kontrolowana przez endogenny inhibitor, malony­lo-CoA, który powstaje w reakcji katalizowanej przez kar­boksylazę acetylo-CoA (ACC) i jest degradowany przez dekarboksylazę malonylo-CoA (MCD). W warunkach zwiększonego obciążenia mięśnia sercowego obserwuje się stymulację procesu utleniania kwasów tłuszczowych, czemu towarzyszy wzrost fosforylacji kinazy białkowej B/Akt (PKB/Akt) i obniżenie stężenia malonylo-CoA [17].

Wpływ leptyny na pobieranie i utlenianie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych

W badaniach in vitro przeprowadzonych na linii komórko­wej mysich kardiomiocytów wykazano, że pod wpływem leptyny dochodzi do zwiększenia ilości FAT/CD36 na po­wierzchni komórek, wzrostu ekspresji genu kodującego FATP1 oraz wzmożonego pobierania palmitynianu [28]. Początkowo, po godzinnej inkubacji kardiomiocytów z lep­tyną, zaobserwowano także zwiększone utlenianie kwasów tłuszczowych i przejściowe zmniejszenie wewnątrzkomór­kowej zawartości lipidów. Jednak po 24-godzinnej inkuba­cji utlenianie kwasów tłuszczowych uległo obniżeniu, co spowodowało nagromadzenie lipidów w kardiomiocytach [28]. Sugeruje to, że wpływ leptyny na proces β-oksyda­cji kwasów tłuszczowych w komórkach mięśnia sercowego zależy od czasu działania tego hormonu. Ponadto krótko-i długotrwałe działanie leptyny aktywuje różne mechani­zmy regulacyjne.

Krótkotrwałe działanie leptyny bezpośrednio na kardio­miocyty jest związane z aktywacją kinazy białkowej ak­tywowanej przez AMP (AMPK) i zwiększoną fosforylacją (inaktywacją) ACC [28], co może prowadzić do obniże­nia stężenia malonylo-CoA i nasilenia procesu utleniania kwasów tłuszczowych w tych komórkach. W izolowanym pracującym sercu szczura leptyna podana w płynie perfu­zyjnym stymulowała β-oksydację i obniżała zawartość triacylogliceroli, czemu towarzyszyła wzmożona fosforylacja kinazy p38 MAPK i białek STAT-3 [4,39]. Podobnie u my­szy, którym przed pobraniem serca podano dootrzewnowo leptynę, doszło do zwiększonej fosforylacji białek STAT-3 i kinazy PKB/Akt oraz do wzrostu aktywności CPT1 w le­wej komorze serca [13]. Wzrost aktywności CPT1 u bada­nych myszy wynikał prawdopodobnie z obniżenia wrażli­wości tego enzymu na endogenny inhibitor – malonylo-CoA [13]. Krótkotrwała hiperleptynemia może zatem stymulo­wać utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym niezależnie od stężenia malonylo-CoA.

Długotrwałe działanie leptyny, bezpośrednie i pośrednie – z udziałem ośrodkowego układu nerwowego – prowadzi do zwiększonej ekspresji genu kodującego ACC w kar­diomiocytach, bez zmian stopnia ufosforylowania AMPK i ACC oraz do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia malonylo-CoA [16,28]. Skutkiem tych zmian jest zmniej­szone utlenianie kwasów tłuszczowych w miokardium. Wpływ leptyny jest najprawdopodobniej zależny od die­ty i dostępności kwasów tłuszczowych, gdyż dokomoro­we podawanie leptyny zmniejszało ekspresję genu kodują­cego MCD, zwiększało stężenie malonylo-CoA i obniżało tempo utleniania kwasów tłuszczowych w mięśniu serco­wym myszy karmionych dietą bogatą w tłuszcze, lecz nie u myszy karmionych dietą bogatą w węglowodany [16].

Wyniki tych badań wskazują, że krótkotrwały wzrost stę­żenia leptyny zwiększa tempo utleniania kwasów tłuszczo­wych, natomiast długotrwała hiperleptynemia obniża utle­nianie kwasów tłuszczowych w kardiomiocytach (ryc. 1), co w dłuższej perspektywie czasowej może prowadzić do lipotoksycznych uszkodzeń mięśnia sercowego.

Ryc. 1. Wpływ leptyny na metabolizm energetyczny mięśnia sercowego. W wyniku długotrwałego działania leptyny na mięsień sercowy – bezpośredniego, jak również z udziałem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – dochodzi do wzmożonego pobierania kwasów tłuszczowych przez kardiomiocyty, zwiększonej ekspresji genu kodującego karboksylazę acetylo-CoA (ACC) oraz do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia malonylo-CoA. Skutkiem tych zmian jest obniżone utlenianie kwasów tłuszczowych i nagromadzenie lipidów w miokardium. Ponadto leptyna pobudzając układ współczulny wywołuje zwiększenie ekspresji genu kodującego transporter glukozy 4 (GLUT4) w sercu, co wiąże się ze wzrostem pobierania glukozy. Długotrwałe podawanie leptyny do komór ośrodkowego układu nerwowego zwiększa również aktywność dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) i nasila utlenianie glukozy w mięśniu sercowym

Wpływ leptyny na metabolizm węglowodanów w mięśniu sercowym

W warunkach niedotlenienia głównym substratem ener­getycznym w mięśniu sercowym staje się glukoza, któ­rej przemiany prowadzące do uzyskania energii w posta­ci ATP wymagają mniejszej ilości tlenu niż przemiany kwasów tłuszczowych. W mysich kardiomiocytach oraz w perfundowanym sercu szczura leptyna, niezależnie od czasu działania, nie zmieniała pobierania i utleniania glu­kozy [28,39]. Nie zmieniał się także poziom syntezy gliko­genu ani stopień ufosforylowania syntazy glikogenu [28]. Natomiast w badaniach in vivo leptyna podana do brzusz­no-przyśrodkowej części podwzgórza myszy wywołała zwiększenie ekspresji genu kodującego transporter glu­kozy 4 (GLUT4) w sercu, co było związane ze wzrostem pobierania glukozy [44]. Ponadto długotrwałe podawanie leptyny do komór ośrodkowego układu nerwowego wzma­gało utlenianie glukozy w mięśniu sercowym myszy kar­mionych dietą bogatą w węglowodany [16]. Towarzyszyła temu zwiększona fosforylacja kinaz JAK2 i PKB/Akt oraz podwyższona aktywność dehydrogenazy pirogronianowej (PDH), enzymu odpowiedzialnego za przemiany szkieletu węglowego glukozy w kierunku cyklu kwasu cytrynowego [16]. Opisane badania sugerują, że leptyna może nasilać katabolizm glukozy w mięśniu sercowym nie bezpośred­nio, lecz pobudzając układ współczulny za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego (ryc. 1).

Rola leptyny w przebudowie mięśnia sercowego

Występowanie otyłości wiąże się z przebudową mięśnia sercowego, która przejawia się najczęściej w postaci prze­rostu lewej komory i może prowadzić do niewydolności serca [2,30]. Jedną z wielu zmian strukturalnych zachodzą­cych podczas takiej przebudowy jest powiększenie rozmia­rów (hipertrofia) komórek mięśniowych – kardiomiocytów. Obserwuje się również proliferację (hiperplazję) kardiomio­cytów i fibroblastów oraz zmiany składu i budowy macie­rzy pozakomórkowej [2]. Wzrost stężenia leptyny, często obserwowany u osób otyłych, może wywoływać nasilenie procesów przebudowy mięśnia sercowego (ryc. 2).

Ryc. 2. Rola leptyny w przebudowie mięśnia sercowego. Leptyna wywołuje zmiany ekspresji genów kodujących białka macierzy pozakomórkowej – aktywując ścieżki sygnałowe z udziałem kinazy Janusa (JAK) oraz kinaz MAP (p38 i ERK1/2) zwiększa ekspresję genu i aktywność metaloproteinazy MMP-2 w kardiomiocytach i w pochodzących z serca fibroblastach, jednocześnie – działając przez p38 MAPK – obniża ekspresję genu kodującego tkankowy inhibitor metaloproteinaz, TIMP-1. Pod wpływem leptyny, po aktywacji ścieżki sygnałowej kinazy p38 MAPK, dochodzi także do zmian ekspresji genów kodujących główne typy kolagenu w mięśniu sercowym – kolagen I i III. Ponadto leptyna uruchamiając ścieżkę sygnałową JAK/STAT oraz ścieżki z udziałem p38 MAPK i ERK1/2 zwiększa ekspresję genów kodujących przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), endotelinę 1, α-aktynę i lekki łańcuch miozyny 2 (MLC-2) w kardiomiocytach. Wzmożona synteza tych białek prowadzi do hipertrofii kardiomiocytów. Poprzez aktywację ścieżek sygnałowych ERK1/2 i 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej (PI3K) leptyna może również stymulować podziały komórkowe w obrębie mięśnia sercowego

Wpływ leptyny na kardiomiocyty

Stężenie leptyny w osoczu jest dodatnio skorelowane z masą lewej komory serca – u pacjentów z otyłością olbrzymią i prawidłowym ciśnieniem tętniczym zaobserwowano wy­sokie stężenie leptyny w osoczu oraz zwiększoną masę le­wej komory [30]. W czasie obniżania masy ciała po ope­racji bariatrycznej spadek stężenia leptyny w osoczu tych pacjentów był, niezależnie od innych czynników, związany ze zmniejszeniem masy lewej komory serca [30]. Dodatnią korelację wykazano również między stężeniem leptyny we krwi pacjentów z nadciśnieniem tętniczym a grubością ścia­ny lewej komory serca [29]. Wskazuje to, że leptyna jako niezależny czynnik może brać udział w procesie przerostu lewej komory. Leptyna może wpływać na grubość ściany mięśnia sercowego poprzez aktywację układu współczul­nego, a także za pośrednictwem swojego receptora w kar­diomiocytach – stymulując podziały komórkowe w obrębie mięśnia sercowego. Z badań przeprowadzonych in vitro na ludzkich kardiomiocytach wyizolowanych z lewej komory serca wynika, że leptyna działając bezpośrednio wywołu­je wzmożoną syntezę białek w tych komórkach i w kon­sekwencji hipertrofię kardiomiocytów [24]. Podobny efekt uzyskano w komórkach pochodzących z serca szczura – po inkubacji w obecności leptyny zaobserwowano powięk­szenie kardiomiocytów [1,34,47]. Pod wpływem leptyny w kardiomiocytach dochodzi do wzrostu ekspresji genów kodujących przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), endotelinę 1, α-aktynę i lekki łańcuch miozyny 2 (MLC-2), których indukcja wiąże się z przerostem mięśnia sercowe­go [1,24,34,47]. Opisane wyżej działanie leptyny na kar­diomiocyty jest związane z aktywacją ścieżek sygnało­wych kinaz MAP (p38 i ERK1/2) oraz ścieżki JAK/STAT [1,24,34]. Leptyna wykazuje ponadto działanie mitogenne na ludzkie i mysie kardiomiocyty. Pod wpływem fizjolo­gicznych stężeń leptyny (1-100 ng/ml) dochodzi do zwięk­szenia syntezy DNA w kardiomiocytach i wzmożonej pro­liferacji tych komórek [43]. Leptyna stymuluje podziały kardiomiocytów aktywując ścieżki sygnałowe z udziałem ERK1/2 i 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej (PI3K) [43].

W badaniach in vivo przeprowadzonych na myszach po przebytym zawale mięśnia sercowego, podwyższenie stę­żenia leptyny przez długotrwałą infuzję (4 tygodnie w daw­ce 0,32 µg/g dziennie – przy tym stężeniu leptyny nie za­obserwowano zmian ciśnienia tętniczego krwi i częstości akcji serca) doprowadziło do zwiększenia ekspresji genu kodującego ANP w sercu oraz powiększenia wymiaru roz­kurczowego lewej komory, obniżając jednocześnie stopień upośledzenia jej funkcji skurczowej [1]. Z kolei zabloko­wanie działania leptyny zapobiegło pozawałowemu zwięk­szeniu ekspresji ANP i przerostowi lewej komory serca u szczurów, znacznie poprawiło też funkcję skurczową lewej komory [32]. Wskazuje to, że leptyna może nasi­lać ekscentryczny przerost lewej komory serca po zawale.

Wpływ leptyny na białka macierzy pozakomórkowej

Do charakterystycznych cech patologicznej przebudowy mięśnia sercowego należą zmiany strukturalne w obrębie tkanki włóknistej, które obejmują nadmierną biosyntezę lub degradację białek macierzy pozakomórkowej (głów­nie włókien kolagenu), wzrost zawartości tkanki włóknistej oraz zmianę proporcji kolagenu typu I i III [9]. Kolagen typu I dominuje w mięśniu sercowym człowieka (stanowi około 85% kolagenu w miokardium) i wykazuje bardzo dużą wytrzymałość na rozciąganie, natomiast kolagen typu III jest mniej sztywny i nadaje elastyczność miokardium [9]. Wzajemny stosunek ilościowy obu izoform kolagenu może wpływać na czynność rozkurczową mięśnia serco­wego. Wiele chorób układu krążenia, w tym zawał mię­śnia sercowego, nadciśnienie i niewydolność serca, wią­że się ze zmianami ilości, typu, stabilności i organizacji włókien kolagenu [9].

Zakłócenie równowagi między biosyntezą i degradacją włókien kolagenu wynika ze zmienionej aktywności pro­teolitycznej metaloproteinaz macierzy (MMP) – najważ­niejszych enzymów katalizujących rozkład białkowych składników macierzy pozakomórkowej. Aktywność MMP wzrasta w niewydolności serca, co prowadzi do zwiększe­nia degradacji białek macierzy pozakomórkowej i nisz­czenia jej struktury oraz rozpoczyna stopniową dylatację lewej komory [9]. Aktywność metaloproteinaz macierzy jest regulowana przez tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP), które wiążąc się z MMP w stosunku 1:1 tworzą kompleksy enzym-inhibitor i hamują aktywność enzyma­tyczną MMP. Ekspresja genów kodujących wszystkie po­staci TIMP w miokardium (TIMP-1 do TIMP-4) podlega ścisłej regulacji. W niewydolnym mięśniu sercowym profil ekspresji TIMP ulega charakterystycznym zmianom – ob­serwuje się przede wszystkim znacznie obniżoną syntezę TIMP-1 i TIMP-3, czemu towarzyszy zwiększona aktyw­ność proteolityczna MMP prowadząca do degradacji ma­cierzy pozakomórkowej [21].

Leptyna uruchamiając ścieżki sygnałowe z udziałem JAK, ERK1/2 i p38 MAPK zwiększa ekspresję genu i aktywność MMP-2 w ludzkich kardiomiocytach wyizolowanych z le­wej komory serca [24]. W mysich kardiomiocytach leptyna działając przez p38 MAPK stymuluje proteolityczną ak­tywność MMP-2, jednocześnie obniżając ekspresję genu kodującego endogenny inhibitor metaloproteinaz, TIMP-1 [36]. Leptyna zwiększa proteolityczną aktywność MMP-2 również w fibroblastach pochodzących z serca szczura [37].

Ponadto leptyna wywołuje zmiany ekspresji genów ko­dujących białka macierzy pozakomórkowej, w tym głów­ne typy kolagenu w mięśniu sercowym – kolagen I i III. W ludzkich kardiomiocytach z komory serca pod wpły­wem leptyny dochodzi do obniżenia ekspresji kolagenu typu I i wzrostu ekspresji kolagenu typu III [24]. Natomiast w mysich kardiomiocytach leptyna aktywując ścieżkę sy­gnałową kinazy p38 MAPK wywołuje zwiększoną synte­zę kolagenu typu I i III oraz nagromadzenie włókien kola­genowych w środowisku pozakomórkowym [36]. Z kolei w fibroblastach wyizolowanych z serca szczura leptyna wy­wołuje znaczny wzrost zawartości kolagenu I [37]. Udział leptyny w przebudowie mięśnia sercowego po zawale zo­stał potwierdzony w badaniach in vivo. U szczurów, u któ­rych przerost mięśnia sercowego następuje po zawale spo­wodowanym podwiązaniem tętnicy wieńcowej, wyciszenie ścieżki sygnałowej leptyny zapobiegło zwiększeniu eks­presji białek związanych z przebudową serca – fibronek­tyny oraz kolagenu typu I i III [32].

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę wyniki dotychczasowych badań wyda­je się, że leptyna obecna we krwi w stężeniu fizjologicz­nym pełni prawdopodobnie funkcję jednego z regulatorów działania układu sercowo-naczyniowego, natomiast w zbyt wysokim stężeniu może działać jako czynnik stymulują­cy procesy patologiczne w sercu. Wysokie stężenie lepty­ny może bezpośrednio lub pośrednio, z udziałem układu współczulnego, zwiększać częstość akcji serca oraz po­wodować zmianę preferowanych substratów energetycz­nych. Leptyna wpływając na aktywność CPT1 obniża tem­po utleniania kwasów tłuszczowych, natomiast aktywując ścieżki sygnałowe z udziałem kinaz JAK2 i PKB/Akt nasi­la katabolizm glukozy w mięśniu sercowym. Ponadto uru­chamiając ścieżki sygnałowe z udziałem JAK/STAT oraz ścieżki ERK1/2 i p38 MAPK hormon ten wywołuje hi­pertrofię kardiomiocytów, zmienia profil ekspresji genów kodujących różne typy kolagenu oraz zwiększa aktywność metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej. Wiąże się to z przebudową mięśnia sercowego, która przejawia się naj­częściej w postaci przerostu lewej komory i może prowa­dzić do niewydolności serca.

Hiperleptynemia jest prawdopodobnie jedną z przyczyn zaburzeń budowy i czynności serca związanych z otyło­ścią, zatem obniżenie stężenia leptyny we krwi w wyniku zmniejszenia masy ciała może mieć korzystny wpływ na funkcjonowanie mięśnia sercowego.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abe Y., Ono K., Kawamura T., Wada H., Kita T., Shimatsu A., Hasegawa K.: Leptin induces elongation of cardiac myocyte and causes eccentric left ventricular dilatation with compensation. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2007; 292: H2387-H2396
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Abel E.D., Litwin S.E., Sweeney G.: Cardiac remodeling in obesity. Physiol. Rev., 2008; 88: 389-419
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Akasaka Y., Tsunoda M., Ogata T., Ide T., Murakami K.: Direct evidence for leptin-induced lipid oxidation independent of long-form leptin receptor. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1801: 1115-1122
[PubMed]  

[4] Atkinson L.L., Fischer M.A., Lopaschuk G.D.: Leptin activates cardiac fatty acid oxidation independent of changes in the AMP-activated protein kinase-acetyl-CoA carboxylase-malonyl-CoA axis. J. Biol. Chem., 2002; 277: 29424-29430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Bjorbaek C., Uotani S., da Silva B., Flier J.S.: Divergent signaling capacities of the long and short isoforms of the leptin receptor. J. Biol. Chem., 1997; 272: 32686-32695
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., Kriauciunas A., Stephens T.W., Nyce M.R., Ohannesian J.P., Marco C.C., McKee L.J., Bauer T.L., Caro J.F.: Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 292-295
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Correia M.L., Morgan D.A., Sivitz W.I., Mark A.L., Haynes W.G.: Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure. Hypertension, 2001; 37: 936-942
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Elmquist J.K., Bjorbaek C., Ahima R.S., Flier J.S., Saper C.B.: Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in the rat brain. J. Comp. Neurol., 1998; 395: 535-547
[PubMed]  

[9] Fedak P.W., Verma S., Weisel R.D., Li R.K.: Cardiac remodeling and failure. From molecules to man (Part II). Cardiovasc. Pathol., 2005; 14: 49-60
[PubMed]  

[10] Fei H., Okano H.J., Li C., Lee G.H., Zhao C., Darnell R., Friedman J.M.: Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997; 94: 7001-7005
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Friedman J.M., Halaas J.L.: Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature, 1998; 395: 763-770
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Gogga P., Karbowska J., Meissner W., Kochan Z.: Rola leptyny w regulacji metabolizmu lipidów i węglowodanów. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 255-262
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Guzman-Ruiz R., Somoza B., Gil-Ortega M., Merino B., Cano V., Attane C., Castan-Laurell I., Valet P., Fernandez-Alfonso M.S., Ruiz-Gayo M.: Sensitivity of cardiac carnitine palmitoyltransferase to malonyl-CoA is regulated by leptin: similarities with a model of endogenous hyperleptinemia. Endocrinology, 2010; 151: 1010-1018
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Illiano G., Naviglio S., Pagano M., Spina A., Chiosi E., Barbieri M., Paolisso G.: Leptin affects adenylate cyclase activity in H9c2 cardiac cell line: effects of short- and long-term exposure. Am. J. Hypertens., 2002; 15: 638-643
[PubMed]  

[15] Jaffer I., Riederer M., Shah P., Peters P., Quehenberger F., Wood A., Scharnagl H., Marz W., Kostner K.M., Kostner G.M.: Expression of fat mobilizing genes in human epicardial adipose tissue. Atherosclerosis, 2012; 220: 122-127
[PubMed]  

[16] Keung W., Cadete V.J., Palaniyappan A., Jablonski A., Fischer M., Lopaschuk G.D.: Intracerebroventricular leptin administration differentially alters cardiac energy metabolism in mice fed a low-fat and high-fat diet. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2011; 57: 103-113
[PubMed]  

[17] King K.L., Okere I.C., Sharma N., Dyck J.R., Reszko A.E., McElfresh T.A., Kerner J., Chandler M.P., Lopaschuk G.D., Stanley W.C.: Regulation of cardiac malonyl-CoA content and fatty acid oxidation during increased cardiac power. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2005; 289: H1033-H1037
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Kochan Z., Karbowska J.: Wydzielnicza funkcja tkanki tłuszczowej. Postępy Biochem., 2004; 50: 256-271
[PubMed]  

[19] Kochan Z., Karbowska J., Swierczynski J.: The effects of weight cycling on serum leptin levels and lipogenic enzyme activities in adipose tissue. J. Physiol. Pharmacol., 2006; 57 Suppl. 6: 115-127
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Kopelman P.: Health risks associated with overweight and obesity. Obes. Rev., 2007; 8 Suppl. 1: 13-17
[PubMed]  

[21] Li Y.Y., Feldman A.M., Sun Y., McTiernan C.F.: Differential expression of tissue inhibitors of metalloproteinases in the failing human heart. Circulation, 1998; 98: 1728-1734
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Lohse M.J., Engelhardt S., Eschenhagen T.: What is the role of β-adrenergic signaling in heart failure? Circ. Res., 2003; 93: 896-906
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Lonnqvist F., Arner P., Nordfors L., Schalling M.: Overexpression of the obese (ob) gene in adipose tissue of human obese subjects. Nat. Med., 1995; 1: 950-953
[PubMed]  

[24] Madani S., De Girolamo S., Munoz D.M., Li R.K., Sweeney G.: Direct effects of leptin on size and extracellular matrix components of human pediatric ventricular myocytes. Cardiovasc. Res., 2006; 69: 716-725
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Maffei M., Halaas J., Ravussin E., Pratley R.E., Lee G.H., Zhang Y., Fei H., Kim S., Lallone R., Ranganathan S., Friedman J.M.: Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nat. Med., 1995; 1: 1155-1161
[PubMed]  

[26] Masuzaki H., Ogawa Y., Isse N., Satoh N., Okazaki T., Shigemoto M., Mori K., Tamura N., Hosoda K., Yoshimasa Y., Jingami H., Kawada T., Nakao K.: Human obese gene expression. Adipocyte-specific expression and regional differences in the adipose tissue. Diabetes, 1995; 44: 855-858
[PubMed]  

[27] Narkiewicz K., Somers V.K., Mos L., Kato M., Accurso V., Palatini P.: An independent relationship between plasma leptin and heart rate in untreated patients with essential hypertension. J. Hypertens., 1999; 17: 245-249
[PubMed]  

[28] Palanivel R., Eguchi M., Shuralyova I., Coe I., Sweeney G.: Distinct effects of short- and long-term leptin treatment on glucose and fatty acid uptake and metabolism in HL-1 cardiomyocytes. Metabolism, 2006; 55: 1067-1075
[PubMed]  

[29] Paolisso G., Tagliamonte M.R., Galderisi M., Zito G.A., Petrocelli A., Carella C., de Divitiis O., Varricchio M.: Plasma leptin level is associated with myocardial wall thickness in hypertensive insulin-resistant men. Hypertension, 1999; 34: 1047-1052
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Perego L., Pizzocri P., Corradi D., Maisano F., Paganelli M., Fiorina P., Barbieri M., Morabito A., Paolisso G., Folli F., Pontiroli A.E.: Circulating leptin correlates with left ventricular mass in morbid (grade III) obesity before and after weight loss induced by bariatric surgery: a potential role for leptin in mediating human left ventricular hypertrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 4087-4093
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Pratley R.E., Ren K., Milner M.R., Sell S.M.: Insulin increases leptin mRNA expression in abdominal subcutaneous adipose tissue in humans. Mol. Genet. Metab., 2000; 70: 19-26
[PubMed]  

[32] Purdham D.M., Rajapurohitam V., Zeidan A., Huang C., Gross G.J., Karmazyn M.: A neutralizing leptin receptor antibody mitigates hypertrophy and hemodynamic dysfunction in the postinfarcted rat heart. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2008; 295: H441-H446
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Purdham D.M., Zou M.X., Rajapurohitam V., Karmazyn M.: Rat heart is a site of leptin production and action. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2004; 287: H2877-H2884
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Rajapurohitam V., Gan X.T., Kirshenbaum L.A., Karmazyn M.: The obesity-associated peptide leptin induces hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes. Circ. Res., 2003; 93: 277-279
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., Leturque A., Girard J., Staels B., Auwerx J.: Transient increase in obese gene expression after food intake or insulin administration. Nature, 1995; 377: 527-529
[PubMed]  

[36] Schram K., De Girolamo S., Madani S., Munoz D., Thong F., Sweeney G.: Leptin regulates MMP-2, TIMP-1 and collagen synthesis via p38 MAPK in HL-1 murine cardiomyocytes. Cell. Mol. Biol. Lett., 2010; 15: 551-563
[PubMed]  

[37] Schram K., Wong M.M., Palanivel R., No E.K., Dixon I.M., Sweeney G.: Increased expression and cell surface localization of MT1-MMP plays a role in stimulation of MMP-2 activity by leptin in neonatal rat cardiac myofibroblasts. J. Mol. Cell. Cardiol., 2008; 44: 874-881
[PubMed]  

[38] Schulze P.C., Kratzsch J., Linke A., Schoene N., Adams V., Gielen S., Erbs S., Moebius-Winkler S., Schuler G.: Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2003; 5: 33-40
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Sharma V., Mustafa S., Patel N., Wambolt R., Allard M.F., McNeill J.H.: Stimulation of cardiac fatty acid oxidation by leptin is mediated by a nitric oxide-p38 MAPK-dependent mechanism. Eur. J. Pharmacol., 2009; 617: 113-117
[PubMed]  

[40] Shek E.W., Brands M.W., Hall J.E.: Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension, 1998; 31: 409-414
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Slieker L.J., Sloop K.W., Surface P.L., Kriauciunas A., LaQuier F., Manetta J., Bue-Valleskey J., Stephens T.W.: Regulation of expression of ob mRNA and protein by glucocorticoids and cAMP. J. Biol. Chem., 1996; 271: 5301-5304
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Soderberg S., Colquhoun D., Keech A., Yallop J., Barnes E.H., Pollicino C., Simes J., Tonkin A.M., Nestel P.; LIPID Study Investigators: Leptin, but not adiponectin, is a predictor of recurrent cardiovascular events in men: results from the LIPID study. Int. J. Obes., 2009; 33: 123-130
[PubMed]  

[43] Tajmir P., Ceddia R.B., Li R.K., Coe I.R., Sweeney G.: Leptin increases cardiomyocyte hyperplasia via extracellular signal-regulated kinase- and phosphatidylinositol 3-kinase-dependent signaling pathways. Endocrinology, 2004; 145: 1550-1555
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Toda C., Shiuchi T., Lee S., Yamato-Esaki M., Fujino Y., Suzuki A., Okamoto S., Minokoshi Y.: Distinct effects of leptin and a melanocortin receptor agonist injected into medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues. Diabetes, 2009; 58: 2757-2765
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Wallace A.M., Mcmahon A.D., Packard C.J., Kelly A., Shepherd J., Gaw A., Sattar N.: Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation, 2001; 104: 3052-3056
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Winnicki M., Phillips B.G., Accurso V., Van De Borne P., Shamsuzzaman A., Patil K., Narkiewicz K., Somers V.K.: Independent association between plasma leptin levels and heart rate in heart transplant recipients. Circulation, 2001; 104: 384-386
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Xu F.P., Chen M.S., Wang Y.Z., Yi Q., Lin S.B., Chen A.F., Luo J.D.: Leptin induces hypertrophy via endothelin-1-reactive oxygen species pathway in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circulation, 2004; 110: 1269-1275
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Yang G., Ge H., Boucher A., Yu X., Li C.: Modulation of direct leptin signaling by soluble leptin receptor. Mol. Endocrinol., 2004; 18: 1354-1362
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Zabeau L., Defeau D., Van Der Heyden J., Iserentant H., Vandekerckhove J., Tavernier J.: Functional analysis of leptin receptor activation using a Janus kinase/signal transducer and activator of transcription complementation assay. Mol. Endocrinol., 2004; 18: 150-161
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Zhang Y., Guo K.Y., Diaz P.A., Heo M., Leibel R.L.: Determinants of leptin gene expression in fat depots of lean mice. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002; 282: R226-R234
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text