Streszczenie

Komórki tuczne odgrywają ważną rolę w przebiegu wielu różnych procesów fizjologicznych, a także biorą udział w obronie skierowanej przeciwko patogenom. Ponadto współuczestniczą w wielu procesach patologicznych, w tym w reakcjach alergicznych. Wydaje się więc, że niezwy­kle istotna jest znajomość czynników i receptorów wpływających na aktywność komórek tucz­nych. Obecnie dobrze wiadomo, że sygnały aktywujące są równoważone przez sygnały hamujące związane z motywem ITIM. Związanie receptorów hamujących prowadzi do fosforylacji resz­ty tyrozynowej w motywie ITIM, rekrutacji białkowych fosfataz tyrozynowych SHP-1, SHP-2 i/lub SHIP i defosforylacji białek związanych z receptorem aktywującym. Jest coraz więcej da­nych, że komórki tuczne wykazują ekspresję licznych receptorów hamujących. Celem pracy jest przedstawienie aktualnej wiedzy na temat receptorów hamujących komórek tucznych, takich jak FcgRIΙB, PIR-B, CD300, CD172a, gp49B1, CD200R, cząsteczki z rodziny Siglec, CD305, aler­gin-1, MAFA i CD72. W pracy omówiono także rolę receptorów hamujących w regulacji aktyw­ności komórek tucznych.

Słowa kluczowe:komórki tuczne • receptory hamujące • aktywność komórek tucznych • przekazywanie sygnału

Summary

Mast cells play an important role in diverse physiological mechanisms as well as taking part in antimicrobial defense. What is more, these cells are important regulators of a number of patho­physiological processes, involving allergic reactions. Therefore, it seems to be very important to know and understand the factors and receptors influencing mast cell activity. Nowadays it is well established that activating signals are counterbalanced by negative or inhibition signals transmit­ted by inhibitory receptors containing immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs (ITIMs). Inhibitory receptor engagement leads to ITIM tyrosine phosphorylation, the recruitment and acti­vation of protein tyrosine phosphatases such as SHP-1, SHP-2 and/or SHIP, and the dephospho­rylation of activating receptor associated proteins. There is growing evidence that a number of inhibitory receptors have been identified on mast cells. The scope of this paper is to present the current knowledge on mast cell-associated inhibitory receptors, such as FcgRIΙB, paired immu­noglobulin-like receptor B (PIR-B), CD300, CD172a, gp49B1, CD200R, sialic acid-binding im­munoglobulin-like lectin (Siglec) molecules, CD305, allergin-1, mast cell function-associated antigen (MAFA), and CD72. The role of these inhibitory receptors in regulation mast cell acti­vity is also discussed.

Key words: mast cells • inhibitory receptors • mast cell activity • signal transduction

Wykaz skrótów:

AKT – serynowo-treoninowa kinaza białkowa (serine/threonine protein kinase); alergin-1 – allergy inhibitory receptor 1; BMMC – komórki tuczne pochodzące ze szpiku kostnego (bone marrow-derived mast cells); CBMC – komórki tuczne hodowane z krwi pępowinowej (cord blood-derived mast cells); CD – kompleks różnicowania (cluster of differention); CRD – domena rozpoznająca węglowodany (carbohydrate-recognition domain); EDN – neurotoksyna eozynofilowa (eosinophil-derived neurotoxin); ERK – kinazy białkowe regulowane przez sygnały zewnątrzkomórkowe (extracellular signal-regulated kinases); GAP – białko aktywujące GTP-azę (GTP-ase activating protein); GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); Grb2 – białko adaptorowe (growth factor receptor-bound 2); HMC – linia niedojrzałych ludzkich mastocytów (human mast cell); IAP – integrin-associated protein; IFN – interferon (interferon); IL – interleukina (interleukin); IRp60 – inhibitory receptor protein 60; ITIM – immunoreceptor tyrosine-based motif; JNK – kinaza N-końca białka c-jun (c-Jun N-terminal kinase); KLRG1 – killer cell lectin-like receptor G1; LAD – linia niedojrzałych ludzkich mastocytów (laboratory of allergic disease mast cells); LAIR-1 – leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor-1; LAT – linker of activation of T cell; LMIR1 – leukocyte mono-Ig-like receptor 1; LPS – lipopolisacharyd (lipopolysaccharide); Lyn – kinaza tyrozynowa; LT – leukotrien (leukotriene); MAFA – mast cell function-associated antigen; MAP – białko aktywowane przez mitogeny (mitogen-activated protein); MBP – główne białko zasadowe (major basic protein); MEK-1 – kinaza kinaz MAP (mitogen-activated protein kinase kinase); PBMC – komórki tuczne hodowane z krwi obwodowej (peripheral blood-derived mast cells); PCA – bierna anafilaksja skórna (passive cutaneous anaphylaxis); PG – prostaglandyna (prostaglandin); PI3K – 3-kinaza fosfatydyloinozytolowa (phosphatidylinositol 3-kinase); PIR-B – paired immunoglobulin-like receptor B; PKC – kinaza białkowa C (protein kinase C); PLC – fosfolipaza C (phospholipase C); Ras – rodzina małych GTP-azowych białek G; RBL-2H3 – szczurze komórki tuczne linii hodowlanej (rat basophilic leukemia cells); SCF – czynnik komórek macierzystych (stem cell factor); SFK – kinaza z rodziny Src (Src family kinase); SHIP – fosfataza polifosforanu inozytolu (SH2 domain-containing inositol-5′-phosphatase); SHP – fosfataza tyrozynowa (Src homology region 2 domain-containing phosphatase); Siglec – sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin; Src – rodzina kinaz tyrozynowych; SIRP-α – signal-regulatory protein α; Stat3 – signal transducer and activator of transcription 3; Syk – kinaza tyrozynowa; TLR – receptor Toll-podobny (Toll-like receptor); TNF – czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor).

Wprowadzenie

Jedną z najważniejszych właściwości organizmów żywych jest ich zdolność do samoregulacji przebiegu wszystkich procesów biologicznych. Jest bezdyskusyjne, że utrzymy­wanie stanu dynamicznej równowagi wewnętrznej, czyli homeostazy, jest warunkiem sine qua non prawidłowego funkcjonowania organizmu. Koordynacja, modulacja i re­gulacja procesów życiowych, zależna od wzajemnego od­działywania sygnałów pozytywnych i negatywnych, odbywa się na wielu poziomach. Z pewnością istotnym elementem utrzymywania homeostazy organizmu jest regulacja pro­cesów na poziomie komórkowym. Nie ulega wątpliwości, iż aktywacja komórek w znacznym stopniu wynika z od­działywania danego liganda z odpowiednią cząsteczką błonową/receptorem aktywującym. Od niedawna wska­zuje się, że przeciwwagę dla tej interakcji mogą stanowić obecne w błonie komórek cząsteczki/receptory hamujące indukujące blokowanie stymulacji komórek zależnej od receptorów aktywujących. Wzajemne oddziaływanie obu typów receptorów warunkujących indukcję sygnałów po­zytywnych i negatywnych może wpływać na modulowa­nie aktywności komórek, a zatem może regulować ich pra­widłowe funkcjonowanie.

Pierwsze informacje o cząsteczkach/receptorach stano­wiących koreceptory hamujące dla receptorów aktywu­jących pochodzą z lat 80 ub.w. [7,97,102], natomiast ter­min „nadrodzina receptorów hamujących” został po raz pierwszy sformułowany przez Laniera w trakcie badań nad aktywnością, a zwłaszcza cytotoksycznością, komórek NK [62,63]. Obecnie wiadomo, że receptory hamujące występu­ją na bardzo wielu populacjach komórkowych i biorą udział w regulacji różnych aktywności tych komórek. Przyjmuje się, że cząsteczki błonowe zaliczane do grupy receptorów hamujących charakteryzują się występowaniem w domenie cytoplazmatycznej motywu ITIM (immunoreceptor tyrosi­ne-based motif), który pełni główną rolę w uruchamianiu sy­gnału hamującego aktywację komórki. Motyw ITIM został po raz pierwszy opisany w cytoplazmatycznej domenie czą­steczki FcγRIIB, receptora regulującego aktywację limfocy­tów B zależną od receptora BCR, w obrębie 13-aminokwa­sowej sekwencji AENTITYSLLKHP [90,113]. Klasyczny motyw ITIM jest sekwencją sześciu reszt aminokwaso­wych, w tym reszty tyrozynowej, – I/V/LxYxxL/V – gdzie x oznacza dowolny aminokwas [71,113]. Co istotne, liczba tych motywów w domenie cytoplazmatycznej jest zmien­na, w zależności od rodzaju receptora hamującego oraz typu komórki, na której dany receptor występuje. Nie poznano jeszcze dokładnie mechanizmu aktywującego ścieżkę hamu­jącą. Przypuszcza się, że mechanizm ten jest uruchamiany w wyniku fosforylacji reszty tyrozynowej obecnej w obrę­bie motywu ITIM z udziałema kinazy z rodziny Src [125]. W kolejnym etapie dochodzi do przyłączenia kluczowych dla procesu inhibicji fosfataz tyrozynowych SHP-1 i/lub SHP- 2 i/lub fosfatazy polifosforanu inozytolu (SHIP). Fosfatazy te odpowiadają za defosforylację różnych białek uczestni­czących w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału aktywującego. Przyjmuje się, że do osiągnięcia efektu ha­mującego niezbędna jest koagregacja receptora hamujące­go z receptorem aktywującym [26], jednak w niektórych sytuacjach taka ligacja obu cząsteczek nie jest konieczna.

Nie obowiązuje jeszcze jednoznaczne nazewnictwo recep­torów hamujących; każdy receptor jest opisany pod różny­mi nazwami. Natomiast jest zgodność co do podziału tych cząsteczek na dwie grupy. Pierwsza grupa receptorów ha­mujących zaliczana jest do nadrodziny cząsteczek immu­noglobulinopodobnych, bowiem w odcinku zewnątrzko­mórkowym cząsteczki te zawierają jedną lub więcej domen immunoglobulinopodobnych. Druga grupa receptorów ha­mujących, mniej liczna, należy do rodziny cząsteczek lek­tynowych typu C (zależnych od wapnia), charakteryzują­cych się obecnością domeny rozpoznającej węglowodany (CRD) [26,50,87,125].

Komórki tuczne (mastocyty) współuczestniczą w róż­norodnych procesach w organizmach żywych. Z pewno­ścią komórki te biorą udział w utrzymywaniu homeostazy organizmu [80] oraz są zaangażowane w przebieg wie­lu procesów fizjologicznych [80,83]. Aktywnie uczest­niczą w procesach zapalnych [80,85] i pełnią ważną rolę w mechanizmach obronnych skierowanych przeciwko pa­togenom [19,81]. Komórki tuczne współuczestniczą rów­nież w patomechanizmie wielu procesów chorobowych [39,83,116,117], w tym z pewnością odgrywają kluczową rolę w reakcjach nadwrażliwości typu I i mechanizmach chorób alergicznych [109]. Tak szeroki współudział masto­cytów w różnych procesach patofizjologicznych bez wąt­pienia jest wynikiem licznej obecności tych komórek we wszystkich narządach organizmu oraz ich zdolności do syntezy i wydzielania wielu mediatorów i cytokin o wie­lokierunkowym oddziaływaniu biologicznym. Istotna rola komórek tucznych w organizmie jest w znacznym stopniu uwarunkowana także obecnością wielu różnych receptorów aktywujących w błonie tych komórek, a w konsekwencji możliwością ich stymulacji przez bardzo różne czynniki [83]. Dlatego wydaje się, iż informacje na temat recep­torów hamujących występujących w błonie mastocytów i zwłaszcza ich ewentualnym wpływie na aktywację ko­mórek tucznych są niezwykle istotne. Dane te pozwoliły­by nie tylko lepiej zrozumieć mechanizmy aktywacji ko­mórek tucznych, ale przede wszystkim mogłyby wskazać potencjalne możliwości modulowania aktywności masto­cytów w tkankach (ryc. 1).

Ryc. 1. Schematyczne przedstawienie mechanizmów aktywacji receptorów hamujących

Immunoglobulinopodobne receptory hamujące mastocytów

Cząsteczka FcγRIIB

W grupie immunoglobulinopodobnych receptorów hamu­jących najlepiej poznanym i opisanym receptorem wyda­je się cząsteczka FcγRIIB (CD32B). Receptor ten należy do grupy receptorów wiążących IgG (FcγR), ale charakte­ryzuje się bardzo niskim powinowactwem do tej immuno­globuliny [92]. W odcinku zewnątrzkomórkowym ma dwie domeny immunoglobulinopodobne, w domenie wewnątrz­komórkowej jeden motyw ITIM [92,107]. Niemal wszyst­kie populacje komórek biorących udział w procesach im­munologicznych wykazują ekspresję tego receptora, w tym limfocyty B, limfocyty T, makrofagi, monocyty, neutrofile, komórki dendrytyczne [7,65,90,110], płytki krwi [102], ko­mórki NK [84] i bazofile [53]. Dobrze udokumentowana jest także ekspresja receptora FcγRIIB na komórkach tucznych, jednak głównie na liniach komórek hodowlanych, takich jak linia szczurzych komórek RBL-2H3 [29,65,67,75], mysie komórki tuczne pochodzące ze szpiku kostnego (BMMC) [30,35,76,77,82] i ludzkie komórki tuczne hodowane z krwi pępowinowej (CBMC) [54] oraz komórki HMC-1 [129].

Wielu autorów wskazało, że degranulacja komórek BMMC lub RBL-2H3 i uwalnianie serotoniny lub histaminy w od­powiedzi na aktywację w mechanizmie uwarunkowanym reakcją IgE-zależną są znacząco hamowane po krzyżo­wym związaniu receptora o wysokim powinowactwie do IgE (FcεRI) oraz cząsteczki FcγRIIB [29,30,35,75,82]. Także agregacja FcγRIIB z receptorem aktywującym FcγRIIA hamuje uwalnianie serotoniny z komórek RBL-2H3 w odpowiedzi na stymulację poprzez FcγRIIA [29]. Koagregacja FcεRI z FcγRIIB prowadzi do hamowania IgE-zależnej degranulacji również mastocytów ludzkich [54,129]. Co więcej, w tych warunkach równolegle z ob­niżaniem stopnia degranulacji dochodzi do znamienne­go hamowania zwiększania stężenia jonów Ca²⁺ w cyto­plazmie albo poprzez blokowanie mobilizacji tych jonów z magazynów wewnątrzkomórkowych [54] lub poprzez blo­kowanie ich napływu do komórki [75]. Kepley i wsp. [54] stwierdzili ponadto, iż zahamowanie uwalniania histaminy po krzyżowym związaniu FcεRI i FcγRIIB koreluje z bra­kiem charakterystycznych dla degranulacji zmian morfo­logicznych w mastocytach. Agregacja FcεRI z FcγRIIB indukuje również znaczące hamowanie IgE-zależnej syn­tezy czynnika martwicy nowotworu (TNF) przez komór­ki CBMC i BMMC [30,54,82] oraz IL-4 przez komórki BMMC [82]. Niezwykle ciekawe informacje przedstawi­li Mertsching i wsp. [82]. Wykazali bowiem, że agregacja FcεRI z FcγRIIB blokuje synergistyczny efekt FcεRI i re­ceptorów Toll-podobnych (TLR)-4 indukujący zwiększo­ną syntezę IL-9 i IL-13 przez komórki BMMC.

Obserwacje, że agregacja FcεRI i FcγRIIB w warunkach in vitro prowadzi do hamowania IgE-zależnej aktywacji mastocytów zostały poparte badaniami in vivo. Zhu i wsp. [129] wykazali, że śródskórne podanie myszom białka fu­zyjnego wiążącego się do obu receptorów powoduje zaha­mowanie natężenia indukowanej reakcji biernej anafilak­sji skórnej (PCA). Mertsching i wsp. [82] potwierdzili te obserwacje i ponadto wskazali, że podanie myszom biał­ka o podwójnej swoistości znacząco obniża także natęże­nie reakcji biernej anafilaksji układowej.

Wielu autorów badało molekularne mechanizmy warun­kujące hamowanie IgE-zależnej aktywacji mastocytów po­przez koagregację cząsteczek FcεRI i FcγRIIB. Wykazano, że po koagregacji obu receptorów dochodzi do fosforylacji reszt tyrozynowych w obrębie motywu ITIM [35,75,98], przy czym fosforylacja ta jest bardzo szybka [75]. Nie jest pewne, która kinaza bierze udział w fosforylacji motywu ITIM. Malbec i wsp. [75] wskazują, iż w procesie tym mogą brać udział kinazy Syk i Lyn, kinazy ściśle związa­ne z FcεRI i aktywowane po zagregowaniu tych recepto­rów via IgE i antygen. Jednakże inni autorzy stwierdzili, iż koagregacja FcεRI i FcγRIIB prowadzi do hamowania aktywacji kinazy Syk [54,82]. Jak się wydaje, koagrega­cja obu cząsteczek skutkuje natychmiastową rekrutacją fosfatazy SHIP [36,54,67,75,95,98], ale nie fosfataz SHP-1 i/lub SHP-2 [35,67,95]. Mertsching i wsp. [82] wskaza­li jednak, iż mogą być rekrutowane także fosfatazy SHP-1 i SHP-2. Lesourne i wsp. [67] udowodnili natomiast, iż koagregacja FcεRI z FcγRIIB prowadzi przeważnie do re­krutacji fosfatazy SHIP, jednakże przy wysokim poziomie ufosforylowania motywu ITIM w domenie cytoplazma­tycznej FcγRIIB jest także angażowana fosfataza SHP-1.

Nie ma jednoznacznych danych co do dróg przekazywania sygnałów skutkujących hamowaniem odpowiedzi komórek tucznych na aktywację IgE-zależną. Zaobserwowano, iż po koagregacji FcεRI oraz FcγRIIB następuje zwiększona fosforylacja białek adaptorowych Grb2 [54], Shc i p62dok [98], przy czym nie jest pewne czy przyłączenie p62dok jest konieczne do zahamowania zależnej od FcεRI ścież­ki sygnałowej via FcγRIIB [98]. Kepley i wsp.[54] suge­rują, iż może dochodzić do tworzenia kompleksu SHIP-Grb2-p62dok. W kolejnym etapie ufosforylowane p62dok przyłącza RasGAP, co w konsekwencji prowadzi do nega­tywnej regulacji białek Ras (następuje inaktywacja białka Ras poprzez obniżenie jego autokatalitycznej aktywności) [54,74,98]. Konsekwencją koagregacji FcεRI z FcγRIIB jest obniżenie aktywności niektórych kinaz kaskady MAP, to jest ERK1/2, JNK i p38 [54,82,98], przy czym zmniejszenie aktywności tych kinaz obserwuje się już w pierwszej mi­nucie po koagregacji i utrzymuje się ono do 30 minut [98].

Malbec i wsp. [74,76,77] oceniali wpływ cząsteczki FcγRIIB na zależną od czynnika komórek macierzystych (SCF) pro­liferację komórek BMMC. Koagregacja receptora dla SCF (c-kit; CD117) i FcγRIIB prowadzi do hamowania zależ­nej od SCF proliferacji komórek BMMC oraz ich przej­ścia z fazy G1 do fazy S poprzez wpływ na cykliny D2, D3 oraz A. Krzyżowe związanie receptora c-kit i FcγRIIB prowadzi do fosforylacji FcγRIIB; nie ma zmian w pozio­mie fosforylacji receptora c-kit. Równocześnie dochodzi do rekrutacji fosfatazy SHIP, ale nie fosfataz SHP-1 i SHP-2 oraz do zahamowania aktywacji kinaz ERK, JNK oraz p38.

Cząsteczka PIR-B

Do rodziny receptorów hamujących immunoglobulino­podobnych należy także cząsteczka PIR-B (paired immu­noglobulin-like receptor B). Ten receptor po raz pierw­szy został opisany na mysich limfocytach B [58], ale jego ekspresję wykazano również na innych komórkach hema­topoetycznych, w tym na makrofagach, neutrofilach oraz komórkach dendrytycznych [59,99]. Charakterystyczną cechą tego receptora jest obecność sześciu zewnątrzko­mórkowych domen immunoglobulinopodobnych [58,59]. W domenie cytoplazmatycznej są cztery motywy ITIM, w obrębie których znajdują się cztery reszty tyrozynowe w pozycjach 713, 742, 794 i 824; dodatkowa reszta tyro­zynowa, poza motywem ITIM, znajduje się w pozycji 770 [15,73,111]. Jak się obecnie wydaje hamujący efekt PIR-B wiąże się z możliwością fosforylacji trzech reszt tyrozy­nowych obecnych w sekwencji ITIM znajdujących się w pozycjach 742, 794 i 824 [24,58,111]. Niezwykle intry­gujące są informacje, że naturalnym ligandem cząsteczki PIR-B są antygeny zgodności tkankowej klasy I (MHC I) [78,79]. Ekspresję receptora PIR-B, zarówno na poziomie transkryptu, jak i błonowego białka w komórkach BMMC oraz komórkach progenitorowych mastocytów pochodzą­cych ze śledziony płodowej po raz pierwszy opisali Uehara i wsp. [111]. Także komórki BMMC wykazują ekspresję tego receptora [24,78].

Dotychczasowe dane o wpływie receptora PIR-B na aktyw­ność mastocytów są niezwykle intrygujące. W doskonale zaplanowanych i przeprowadzonych badaniach wykazano, że krzyżowe związanie PIR-B i FcεRI, z zastosowaniem przeciwciał o podwójnej swoistości, hamuje indukowany reakcją IgE-zależną wzrost stężenia jonów wapnia w ko­mórce, poprzez blokowanie mobilizacji tych jonów z ma­gazynów wewnątrzkomórkowych i jednocześnie obniża uwalnianie serotoniny przez komórki BMMC [24,111]. Ciekawe są także dane, że krzyżowe związanie cząsteczek PIR-B oraz cząsteczek CD117 powoduje obniżenie induko­wanej przez SCF mobilizacji Ca²⁺ oraz hamowanie SCF-zależnej proliferacji komórek BMMC [24]. Bardzo inte­resujące są wyniki badań Masuda i wsp. [78]. Biorąc pod uwagę dane, iż naturalnym ligandem PIR-B są cząsteczki MHC I autorzy oceniali wpływ kooperacji PIR-B i MHC I na aktywność komórek BMMC w reakcji IgE-zależnej. Wykazano, że PIR-B i MHC I pozostają w ścisłej asocja­cji w błonie mastocytów. Co więcej, mastocyty niewyka­zujące ekspresji cząsteczek PIR-B lub β2-mikroglobuliny uwalniają więcej histaminy i syntetyzują zwiększone ilości IL-1β, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granu­locytów i makrofagów (GM-CSF) oraz chemokiny CCL3 w odpowiedzi na stymulację zależną od interakcji antygen­-IgE-FcεRI w porównaniu z komórkami z prawidłową eks­presją obu cząsteczek. Komórki BMMC z delecją genów dla PIR-B i β2-mikroglobuliny także syntetyzują większe ilości IL-6, GM-CSF oraz CCL3, w porównaniu z komór­kami z prawidłową ekspresją tych cząsteczek, w odpowie­dzi na stymulację pod wpływem lipopolisacharydu (LPS). W komórkach BMMC bez ekspresji β2-mikroglobuliny obserwowano istotne zmniejszenie fosforylacji PIR-B, ob­niżenie aktywności SHP-1 oraz zwiększenie fosforylacji fosfolipazy (PL)C-γ i mobilizacji jonów Ca₂₊. Zdaniem au­torów obserwacje te mogą sugerować, iż kooperacja czą­steczek PIR-B i MHC I jest fizjologicznym mechanizmem hamującym aktywację (nadmierną aktywację?) komórek tucznych w reakcji anafilaktycznej. Przedstawione wyżej dane oparte o badania prowadzone w warunkach in vitro potwierdzono również w warunkach in vivo. U myszy z de­lecją genów dla PIR-B lub β2-mikroglobuliny reakcja ana­filaktyczna przebiega z większym natężeniem, niż u my­szy z prawidłową ekspresją tych genów [78].

Nie jest pewne, czy w przekazywaniu sygnału z udzia­łem receptora PIR-B biorą udział fosfatazy SHP-1, SHP-2 i/lub SHIP [24,78,111]. Wskazano, że fosforylacja reszt tyrozynowych znajdujących się w motywach ITIM w po­zycjach 794 oraz 824 może umożliwiać przyłączenie fos­fataz SHP-1 oraz SHP-2. Wykluczono natomiast udział SHP-1, SHP-2 oraz SHIP w ścieżce sygnałowej związanej z PIR-B inicjowanej fosforylacją reszty tyrozynowej znaj­dującej się w pozycji 742. Uehara i wsp. [111] sugerują, iż w przekazywaniu sygnału może brać udział inne biał­ko o masie cząsteczkowej 120 kDa. Wskazano również, iż motywy ITIM znajdujące się w domenie cytoplazma­tycznej PIR-B mogą funkcjonować niezależnie od siebie [24,111]. Należy z naciskiem podkreślić, iż konstytutywna fosforylacja PIR-B w spoczynkowych komórkach tucznych jest wysoka [78,111], poziom fosforylacji PIR-B ulega zna­czącemu i szybkiemu zwiększeniu pod wpływem krzyżo­wego związania PIR-B i FcεRI, natomiast w komórkach z delecją β2-mikroglobuliny nie obserwuje się zwiększe­nia fosforylacji w tych warunkach [78]. Te obserwacje wy­dają się potwierdzać istotną rolę kooperacji PIR-B z MHC I w regulacji aktywności mastocytów.

Cząsteczka CD300a

Cząsteczka CD300a, opisana również jako IRp60 [6,12,21,88], LMIR1 [60,91] lub CMRF-35 [40] ma jed­ną domenę immunoglobulinopodobną w odcinku zewną­trzkomórkowym [91]. Cechą charakterystyczną cząsteczki CD300a jest występowanie czterech motywów ITIM w do­menie wewnątrzkomórkowej, w tym trzech klasycznych (LHYANL, VEYSTV, LHYASV) oraz jednego nieklasycz­nego (SDYSVI) [21]. Ekspresję cząsteczki CD300a opisa­no na komórkach NK, limfocytach T, limfocytach B, eozy­nofilach, neutrofilach oraz na monocytach [6,21,64,88,106]. W ostatnich latach przekonywające dane wskazały, że czą­steczka CD300a jest obecna również w błonie mysich ko­mórek BMMC [60,89,91], a także ludzkich komórek tucz­nych izolowanych z płuc oraz komórkach CBMC i HMC-1 [10,11,12]. Niezwykle ciekawą obserwację przedstawili Bachelet i wsp. [12] wskazując, iż główne białko zasado­we (MBP) eozynofilów oraz neurotoksyna eozynofilowa (EDN) indukują obniżenie ekspresji glikoproteiny CD300a na komórkach CBMC. Intrygująca jest również obserwa­cja, że naturalnym ligandem CD300a jest występująca na komórkach apoptotycznych fosfatydyloseryna [91].

Wpływ cząsteczki CD300a na aktywację mastocytów nie jest dobrze poznany. Bachelet i wsp. [12] wskazali, że aktywacja tego receptora poprzez związanie swoistych przeciwciał anty­-CD300a powoduje bardzo duże zmniejszenie, indukowanej reakcją IgE-anty-IgE, degranulacji komórek CBMC i uwal­niania β-heksozaminidazy, tryptazy oraz IL-4. W danych wa­runkach obserwowano również hamowanie napływu jonów Ca²⁺. Autorzy udowodnili także, że związanie CD300a przez swoiste przeciwciała powoduje obniżenie czasu przeżycia komórek CBMC. W ciekawie zaplanowanych doświadcze­niach przeprowadzonych in vivo wykazano ponadto, że poda­nie myszom przeciwciał neutralizujących cząsteczkę LMIR1 powoduje wyraźne zwiększenie natężenia objawów alergicz­nego zapalenia jamy otrzewnej (zwiększona aktywność tryp­tazy, podwyższony poziom CCL11, zwiększony napływ eozy­nofilów). Ta sama grupa badaczy wykazała również, że do hamowania IgE-zależnej degranulacji komórek CBMC do­chodzi także poprzez zmostkowanie, z zastosowaniem prze­ciwciał o podwójnej swoistości, cząsteczki CD300a z IgE związanym z FcεRI [11]. W warunkach in vivo przeciwciała anty-CD300a/anty-IgE hamują indukowaną reakcję PCA oraz nasilenie objawów astmy [11]. Związanie CD300a powodu­je hamowanie uwalniania tryptazy także z komórek BMMC [89]. Koagregacja CD300a z c-kit na komórkach CBMC pro­wadzi do znaczącego obniżenia uwalniania tryptazy i napły­wu jonów Ca²⁺ pod wpływem SCF oraz zmniejszenie czasu przeżycia tych komórek, a w warunkach in vivo do hamowa­nia natężenia reakcji PCA u myszy [10].

Niewielu autorów badało ścieżkę przekazywania sygna­łu poprzez cząsteczkę CD300a (lub jej homolog LMIR1). Wiadomo jedynie, że fosforylacja tej cząsteczki prowadzi do jej aktywacji [12], a w przekazywanie sygnału zaan­gażowana jest fosfataza SHIP; informacje o udziale fos­fataz SHP-1 i SHP-2 są sprzeczne [10,12,60]. Niezwykle ciekawe obserwacje przedstawili Bachelet i wsp. [11]. Autorzy wykazali, że aktywacja CD300a prowadzi do ha­mowania fosforylacji kinaz Syk, ERK, p38 oraz cząstecz­ki LAT uczestniczących w ścieżce sygnałowej związanej z aktywacją FcεRI.

Cząsteczka CD172a

Cząsteczka CD172a (inna nazwa: signal-regulatory protein α (SIRP-α)) jest glikoproteiną charakteryzującą się obec­nością trzech domen immunoglobulinopodobnych w od­cinku zewnątrzkomórkowym oraz czterech motywów ITIM w domenie wewnątrzkomórkowej [36]. Ekspresję czą­steczki CD172a wykazano na monocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych, bazofilach, granulocytach, a także komórkach nerwowych [5,17,33,38]. Naturalnym endogennym ligandem SIRP-α jest cząsteczka CD47 (in­tegrin-associated protein (IAP)) ekspresjonowana na wie­lu populacjach komórek organizmu [18], w tym także na mastocytach [33,57]. Dobrze udowodniona jest ekspresja cząsteczki CD172a na komórkach tucznych. Transkrypt SIRP-α opisano w komórkach HMC-1 oraz CBMC [70], obecność błonowego białka wykazano na niedojrzałych komórkach linii HMC-1 i CBMC [33,38,70,103], a także na dojrzałych komórkach tucznych izolowanych ze skó­ry, płuc i przewodu pokarmowego człowieka [33,38,57]. Ekspresję CD172a stwierdzono również na mastocytach izolowanych ze szpiku kostnego chorych na mastocyto­zę układową [33]. Schernthaner i wsp. [103] wykazali, iż białko SIRP-α jest ekspresjonowane od najwcześniejszych stadiów różnicowania i dojrzewania mastocytów, a Florian i wsp. [33] udowodnili, że IL-4, IFN-α oraz IFN-γ nie mo­dulują poziomu ekspresji SIRP-a na komórkach tucznych.

Chociaż dobrze wiadomo, że mastocyty wykazują eks­presję SIRP-α rola tej cząsteczki w regulacji aktywno­ści komórek tucznych jest bardzo mało poznana. Liénard i wsp. [70] w badaniach z zastosowaniem chimerycznej cząsteczki złożonej z transbłonowej i cytoplazmatycz­nej domeny SIRP-α oraz zewnątrzkomórkowej dome­ny FcγRIIB wskazali, że krzyżowe związanie chimery FcγRIIB-SIRP-α z FcεRI, z zastosowaniem przeciwciał o podwójnej swoistości, prowadzi do częściowego zahamo­wania wydzielania serotoniny, zmniejszenia syntezy i wy­dzielania TNF oraz obniżenia mobilizacji jonów wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych i napływu tych jo­nów do komórki. Autorzy udokumentowali przy tym, że aktywacja CD172a prowadzi do jej fosforylacji i zaangażo­wania fosfataz SHP-1 oraz SHP-2, a koagregacja FcγRIIB-SIRP-α z FcεRI skutkuje zahamowaniem IgE-zależnej fos­forylacji kinaz ERK1/2. Badania Valent i wsp. [112] wydają się sugerować, że kooperacja SIRP-α z cząsteczką CD47 może wpływać na proliferację i aktywację mastocytów in­dukowaną działaniem SCF via cząsteczkę CD117.

Cząsteczka gp49B1

Cząsteczka gp49B1 w odcinku zewnątrzkomórkowym ma dwie domeny immunoglobulinopodobne [8], a w domenie cytoplazmatycznej dwa motywy ITIM [52]. Ta glikoproteina została opisana na komórkach NK, neutrofilach, eozynofi­lach, komórkach dendrytycznych oraz subpopulacjach CD8⁺ i CD4⁺ zaktywowanych limfocytów T [42,47,93,115,128]. Ekspresję cząsteczki gp49B1, zarówno na poziomie mRNA, jak i błonowego białka, wykazano również na niedoj­rzałych komórkach BMMC, komórkach linii RBL-2H3 [8,23,31,51,52,61,72] oraz na dojrzałych mastocytach izo­lowanych z jamy otrzewnej myszy [51]. Są dane, iż poziom ekspresji tego receptora może zależeć od stopnia zróżni­cowania i dojrzałości komórek tucznych [51]. Naturalnym ligandem cząsteczki gp49B1 jest powszechnie występują­ca w błonie komórek integryna avb3 (CD51/CD61) [22]. Należy przy tym podkreślić, że integryna αvβ3 występu­je także w błonie komórek tucznych [94].

Rola cząsteczki gp49B1 w regulacji aktywności mastocy­tów jest mało poznana. Wiadomo, że pokrewieństwo gp49B1 z FcεRI powoduje hamowanie indukowanej poprzez IgE eg­zocytozy ziarnistości cytoplazmatycznych i uwalniania b-hek­sozaminidazy [49,52,72] z równoczesnym hamowaniem uwal­niania jonów Ca²⁺ z magazynów wewnątrzkomórkowych i ich napływu do komórki [61,72], a także obniżenie syntezy leu­kotrienu (LT)C₄ [52]. Niezwykle ciekawe badania przepro­wadzone w warunkach in vivo na myszach z delecją genu dla gp49B wskazały, iż u tych zwierząt obserwuje się znaczą­co silniejszą reakcję PCA oraz istotnie zwiększoną śmiertel­ność w uogólnionej reakcji anafilaktycznej [31]. Norris i wsp. [93] udowodnili ponadto, że u myszy bez cząsteczki gp49B dochodzi do znamiennego zwiększenia natężenia induko­wanego zapalenia alergicznego przy jednoczesnym wzro­ście liczebności zdegranulowanych mastocytów w płucach. Feldweg i wsp. [32] wykazali, że receptor gp49B1 uczestni­czy także w hamowaniu zależnej od SCF aktywacji komó­rek tucznych w warunkach in vivo. Dane te mogą wskazy­wać na ważną rolę cząsteczki gp49B w negatywnej regulacji aktywności mastocytów w reakcji nadwrażliwości i rozwoju zapalenia. Interesujące są obserwacje, iż interakcja integry­ny avb3 z cząsteczką gp49B także prowadzi do hamowania aktywacji komórek tucznych stymulowanych via FcεRI [22].

Przekazywanie sygnału po aktywacji cząsteczki gp49B jest prawie nieznane. Wiadomo jedynie, że związanie tej cząsteczki prowadzi do jej fosforylacji, a następnie przy­łączenia fosfataz SHP-1 oraz SHP-2. Nie jest pewne, czy w procesie bierze udział także fosfataza SHIP [61,72].

Cząsteczka CD200R

Jest to glikoproteina zawierającą w odcinku zewnątrz­komórkowym dwie domeny immunoglobulinopodobne [126]. W przeciwieństwie do większości receptorów ha­mujących cząsteczka ta nie zawiera klasycznego motywu ITIM. W części cytoplazmatycznej znajdują się trzy reszty tyrozynowe w pozycjach 286, 289 oraz 297, przy czym ta ostatnia reszta tyrozynowa występuje w obrębie sekwen­cji NPxY, która prawdopodobnie pełni funkcję motywu ITIM [119,126,127]. Krytyczną rolę determinującą hamu­jącą funkcję receptora CD200R pełnią reszty tyrozynowe w pozycjach 286 i 297 [127]. Naturalnym ligandem czą­steczki CD200R jest błonowa glikoproteina CD200, znana również pod nazwą OX2 [119]. Cząsteczka CD200R wy­stępuje na wielu populacjach komórek, w tym na bazofi­lach, komórkach dendrytycznych, makrofagach, różnych subpopulacjach limfocytów T, limfocytach B i neutrofi­lach [56,101,105,118]. Cząsteczka CD200R jest obecna tak­że na komórkach tucznych, w tym na ludzkich komórkach CBMC, mysich BMMC oraz na ludzkich oraz mysich doj­rzałych mastocytach izolowanych ze skóry [25,118,126,127].

Badania nad rolą cząsteczki CD200R w aktywacji mastocy­tów są nieliczne i dotyczą jedynie wpływu tego receptora na stymulację mastocytów via FcεRI. Wykazano, że związanie naturalnego liganda z CD200R nie wpływa na IgE-zależną degranulację BMMC, mierzoną stopniem uwalniania β-hek­sozaminidazy. Co niezwykle ciekawe, aktywacja CD200R na komórkach BMMC wykazujących zwiększoną ekspresję CD200R prowadzi do znamiennego zmniejszenia zależnej od FcεRI aktywacji komórek tucznych, w tym degranulacji i uwalniania β-heksozaminidazy oraz syntezy i wydzielania TNF, IL-6, IL-13 i chemokiny CCL2. Podobnie aktywacja CD200R na komórkach CBMC prowadzi do zmniejszenia IgE-zależnej degranulacji i uwalniania tryptazy. Udowodniono przy tym, że nie jest konieczne krzyżowe wiązanie między FcεRI a CD200R do efektywnego hamowania aktywno­ści mastocytów [25,126,127]. Wpływ aktywacji cząstecz­ki CD200R na aktywność komórek tucznych potwierdzono również w warunkach in vivo, dokumentując, iż aktywa­cja tego receptora powoduje hamowanie reakcji PCA [25].

Zhang i wsp. [126,127] wykazali, że związanie liganda przez CD200R na komórkach BMMC indukuje fosforylację tej czą­steczki, a następnie wiązanie białka adaptorowego p62dok. Związanie tego białka z receptorem CD200R jest warunko­wane fosforylacją reszty tyrozynowej w pozycji 297 w obrę­bie motywu NPxY. W przekazywaniu negatywnego sygnału poprzez tę cząsteczkę uczestniczy fosfataza SHIP. Dochodzi do przyłączenia RasGAP, asocjacji p62dok z RasGAP, co pro­wadzi do inhibicji ścieżki sygnałowej Ras/MAPK i znaczące­go zmniejszenia fosforylacji kinaz ERK, p38 i JNK warun­kujących aktywację komórek tucznych via FcεRI.

Receptory Siglec

Rodzina receptorów Siglec (sialic acid-binding immuno­globulin-like lectin) obejmuje 15 typów cząsteczek, których wspólną cechą charakterystyczną jest zdolność wiązania kwasu sialowego przez trzy reszty argininowe znajdujące się w części N-końcowej. W odcinku zewnątrzkomórko­wym znajdują się, w różnej liczbie, domeny immunoglo­bulinopodobne, a w domenie wewnątrzkomórkowej różna liczba motywów ITIM [114]. Ekspresję tych cząsteczek wy­kazano na wielu populacjach komórek, w tym na eozyno­filach, bazofilach, neutrofilach, monocytach, makrofagach oraz komórkach dendrytycznych [9,27,28,100].

Obecnie wiadomo, że niektóre typy cząsteczek Siglec wy­stępują również na mastocytach. Yokoi i wsp. [124] jed­noznacznie wykazali, że ludzkie komórki PBMC wyka­zują ekspresję mRNA Siglec-2 (CD22), -3 (CD33), -5, -6, -8 i -10. Komórki PBMC cechują się także ekspresją błonowych białek Siglec-3, -5, -6 oraz -8; błonowa eks­presja białek Siglec-2 i -10 jest niewielka ale, jak sugeru­ją autorzy, oba białka są ekspresjonowane w cytoplazmie. Wskazano, iż ekspresja cząsteczek Siglec na mastocytach może się zmieniać wraz ze stopniem dojrzałości komórek. Podobną ekspresję cząsteczek Siglec wykazują komórki linii LAD, a także mastocyty w pełni dojrzałe. Ekspresję cząsteczek Siglec-6 opisano także na komórkach HMC-1 [34], Siglec-7 i -9 na komórkach RBL-2H3 [9], a Siglec-8 na komórkach CBMC i HMC-1 [46,55,123].

Mimo że ekspresja cząsteczek z rodziny Siglec na masto­cytach jest dobrze udokumentowana, niewielu autorów oceniało wpływ tych receptorów na aktywność komórek tucznych. Yokoi i wsp. [123] wskazali, że agregacja dwóch cząsteczek Siglec-8 nie wpływa na żywotność komórek CBMC, natomiast powoduje obniżenie stopnia degranula­cji komórek z jednoczesnym hamowaniem napływu jonów Ca²⁺. Agregacja cząsteczek Siglec-8 indukuje również ha­mowanie zależnej od FcεRI syntezy prostaglandyny (PG)D2, ale nie wpływa na syntezę CXCL8. Interesujące wy­daje się przy tym to, że hamujący efekt Siglec-8 nie zale­ży od koagregacji tej cząsteczki z FcεRI. Avril i wsp. [9] stwierdzili, że koagregacja Siglec-7 i -9 z FcεRI induku­je hamowanie degranulacji komórek RBL-2H3, a akty­wacja cząsteczek Siglec-7 i -9 przebiega z udziałem fos­fataz SHP-1 i SHP-2.

Inne cząsteczki immunoglobulinopodobne

Na komórkach tucznych opisano również cząsteczkę CD305 (inna nazwa: leukocyte-associated immunoglobulin-like re­ceptor-1 (LAIR1)) [34]. Ta cząsteczka występuje na wielu populacjach komórek i ma jedną domenę immunoglobulino­podobną w odcinku zewnątrzkomórkowym oraz dwa moty­wy ITIM w domenie wewnątrzkomórkowej [86]. Naturalnym ligandem CD305 jest kolagen typu XVII należący do grupy kolagenów przezbłonowych pełniących funkcję cząsteczek adhezyjnych [66]. Brak jest obecnie informacji na temat roli cząsteczki CD305 w aktywacji mastocytów. Niedawno Hitomi i wsp. [45] opisali kolejny receptor z grupy cząste­czek immunoglobulinopodobnych – alergin-1 (allergy inhi­bitory receptor) występujący na komórkach dendrytycznych, makrofagach, neutrofilach oraz na mysich otrzewnowych mastocytach, komórkach BMMC oraz szczurzych komór­kach RBL-2H3. Na komórkach tucznych człowieka opisano dwie izoformy tej cząsteczki, to jest alergin-1L (allergin-1 long form) mający dwie domeny immunoglobulinopodobne oraz alergin-1S – (allergin-1 short form) charakteryzujący się jedną domeną immunoglobulinopodobną. W domenie wewnątrzkomórkowej cząsteczki znajduje się kilka reszt ty­rozynowych, przy czym te w pozycjach 313 i 338 (alergin 1 człowieka) lub w pozycjach 216 i 241 (alergin 1 myszy) wydają się wchodzić w skład motywu ITIM. Po aktywacji cząsteczka alergin 1 ulega fosforylacji i przyłącza fosfata­zy SHP-1, SHP-2 oraz SHIP. Badania przeprowadzone na komórkach RBL-BH3 oraz BMMC wykazały, że pokre­wieństwo cząsteczki alergin 1 z FcεRI obniża degranula­cję komórek, mierzonej stopniem uwalniania β-heksoza­minidazy. Co więcej, autorzy udokumentowali, że alergin 1 hamuje in vivo natężenie reakcji PCA i objawy układo­wej anafilaksji [45].

Receptory hamujące mastocytówz rodziny lektyn typu C

Cząsteczka MAFA

Najlepiej poznanym receptorem mastocytów z grupy lek­tyn typu C jest cząsteczka MAFA (mast cell function-as­sociated antigen). Ta glikoproteina ma krótką domenę we­wnątrzkomórkową z jednym motywem ITIM o sekwencji SIYSTL [16,44]. Cząsteczka MAFA została opisana na szczurzych komórkach linii RBL-2H3 [1,16,44,96,97]. Wykazano przy tym, iż MAFA może występować zarów­no jako monomer jak i homodimer [44]. Ekspresję MAFA wykazano również na bazofilach [37], natomiast na mysich komórkach NK oraz na aktywowanych wirusem limfocytach T CD8⁺ udowodniono ekspresję homologu MAFA – czą­steczki KLRG1 (killer cell lectin-like receptor G1), który wykazuje 89% podobieństwo wobec szczurzego MAFA [14,41]. Na ludzkich komórkach NK i bazofilach występu­je cząsteczka MAFA-L wykazująca 54% podobieństwo do szczurzego MAFA [20]. Do dzisiaj nie opisano naturalne­go liganda dla szczurzej cząsteczki MAFA; wykazano na­tomiast, że naturalnym ligandem mysiego i ludzkiego od­powiednika MAFA jest E-kadheryna [41,104].

Wpływ cząsteczki MAFA na przebieg aktywacji mastocytów zależnej od FcεRI jest stosunkowo dobrze poznany. Należy przy tym podkreślić, że hamujący wpływ tej cząsteczki na aktywację komórek tucznych obserwuje się zarówno po ko­agregacji dwóch cząsteczek MAFA, jak i po krzyżowym związaniu cząsteczki MAFA z FcεRI. Silniejszy efekt ha­mujący jest obserwowany po koagregacji MAFA i FcεRI [13,44,68,69,108,121]. Badania przeprowadzone na komór­kach RBL-2H3 wykazały, że krzyżowe związanie dwóch cząsteczek MAFA, a zwłaszcza koagregacja MAFA z FcεRI, znacząco obniża wydzielanie β-heksozoaminidazy oraz se­rotoniny, a także indukuje zmniejszenie syntezy i wydziela­nia LTC₄ i LTB₄ przez te komórki. W tych warunkach docho­dzi również do obniżenia syntezy cytokin IL-1β, IL-4, IL-6 i IL-10 oraz chemokiny CXCL8. Interesujące wydaje się przy tym, że cząsteczka MAFA nie wpływa na poziom syntezy IL-3, -5, -11, -13, TNF oraz chemokiny CCL2 [2,43,96,97].

Xu i wsp. [121] wykazali, że agregacja cząsteczek MAFA prowadzi do fosforylacji motywu ITIM z udziałem kinazy Lyn, poprzez jej domenę SH2. Dochodzi do przyłączenia fosfatazy SHIP, która wydaje się pełnić główną rolę w ak­tywacji ścieżki hamującej biegnącej od cząsteczki MAFA oraz fosfatazy SHP-2. Wiązane są białka adaptorowe Shc oraz p62dok, a ufosforylowane białko p62dok przyłącza RasGAP. Dochodzi do zablokowania tworzenia komplek­su Grb2-Sos-Shc, a w konsekwencji do hamowania proli­feracji komórek RBL-2H3 [3]. Agregacja MAFA powodu­je również hamowanie ścieżki sygnałowej FcεRI związanej z aktywacją PLC-γ, zmniejszając stopień fosforylacji oraz aktywności kinazy Syk i białka LAT, ale nie wpływa na fos­forylację podjednostek β i γ FcεRI [2,122]. Abramson i wsp. [2] udowodnili, że krzyżowe związanie MAFA i FcεRI ob­niża okres półtrwania zaktywowanego kompleksu MEK-1/ERK1/2, nie wpływając jednak na jego wczesną aktywację, indukuje zmniejszenie fosforylacji białka p38 oraz kinazy białkowej C (PKC), ściśle związanych ze ścieżką MAPK. Po związaniu MAFA z FcεRI zmniejsza się także fosfo­rylacja ERK1/2 i ich translokacja do jądra komórkowego.

Cząsteczka CD72

Cząsteczka CD72, zaliczana do grupy receptorów lekty­nowych typu C, została opisana na limfocytach B [120]. Ta cząsteczka w domenie wewnątrzkomórkowej ma dwa motywy ITIM [4]. Naturalnym ligandem cząsteczki CD72 jest cząsteczka CD100, ale CD72 może wiązać się rów­nież z cząsteczką CD19 [120]. Kataoka i wsp. [48] prze­konywająco udowodnili, zarówno na poziomie mRNA, jak i białka, że cząsteczka CD72 jest obecna w ludzkich ko­mórkach PBMC, HMC-1 i LAD. Autorzy wykazali tak­że, że ligacja CD72 z cząsteczką CD117 powoduje hamo­wanie SCF-zależnej proliferacji komórek tucznych, a także obniża ich chemotaksję indukowaną SCF. Ligacja CD72 powoduje również hamowanie syntezy chemokiny CCL2 oraz obniża degranulację i uwalnianie β-heksozaminida­zy przez komórki PBMC w odpowiedzi na aktywację pod wpływem SCF. Wydaje się przy tym niezwykle interesu­jące, że związek cząsteczki CD72 z FcεRI nie ma żadne­go wpływu na degranulację mastocytów indukowaną re­akcją anafilaktyczną. Autorzy wykazali, że jednoczesna aktywacja CD72 i CD117 prowadzi do fosforylacji czą­steczki CD72, a następnie przyłączenia fosfatazy SHP-1 i zmniejszenia fosforylacji podstawowych czynników uczestniczących w ścieżce sygnałowej związanej z recep­torem CD117 tj. SFK, ERK1/2, ale nie ma zmian w stop­niu fosforylacji PI3K/AKT oraz Stat3.

Uwagi końcowe

Przedstawione informacje niewątpliwie wskazują, że ko­mórki tuczne charakteryzują się ekspresją różnych recep­torów hamujących, zarówno z grupy cząsteczek immuno­globulinopodobnych (FcγRIIB, PIR-B, CD300a, CD172a, gp49B1, CD200R, cząsteczki z rodziny Siglec, CD305, aler­gin-1), jak i z rodziny lektyn typu C (MAFA, CD72) (tab. 1, ryc. 2). Trudno jest jednak obecnie sformułować jednoznaczne tezy, czy też uogólnienia o znaczeniu i roli tych cząsteczek w modulowaniu biologii mastocytów. Analiza dostępnych danych pozwala jednak wskazać, iż niektóre cząsteczki z gru­py receptorów hamujących, poprzez związek z naturalnymi ligandami, prawdopodobnie mogą współuczestniczyć w fi­zjologicznej regulacji aktywności komórek tucznych, a więc w utrzymywaniu ich naturalnej homeostazy. Taką rolę może spełniać cząsteczka PIR-B razem z cząsteczką MHC I, czą­steczka gp49B1 z integryną αvβ3 oraz cząsteczka CD172a z cząsteczką CD47. Niektóre informacje wskazują, iż recep­tory hamujące mogą znacząco modulować FcεRI-zależną aktywację mastocytów. Koagregacja receptora hamujące­go (FcγRIIB, PIR-B, CD300a, CD172a, gp49B, cząsteczki Siglec, alergin-1, MAFA) z cząsteczką FcεRI lub aktywacja samego receptora hamującego (CD300a, CD200R, czą­steczki Siglec, MAFA) prowadzi do zmniejszenia zależnej od interakcji FcεRI – IgE – antygen (anty-IgE) degranula­cji i uwalniania mediatorów preformowanych oraz obniże­nia syntezy i wydzielania LTB₄, LTC₄, PGD₂ i niektórych cytokin. Można więc przypuszczać, iż efektem oddziały­wania receptorów hamujących jest zmniejszenie natężenia procesów alergicznych indukowanych reakcją anafilaktycz­ną. W oparciu o aktualne dane należy także rozważać rolę cząsteczek FcγRIIB, PIR-B, CD72, CD300a, gp49B oraz CD72 w regulacji procesów różnicowania, dojrzewania i ak­tywności komórek tucznych, a zwłaszcza w modulowaniu intensywności proliferacji mastocytów.

Tabela 1. Charakterystyka receptorów hamujących komórek tucznych

Ryc. 2. Receptory hamujące komórek tucznych oraz ich ligandy

Informacje na temat ekspresji receptorów hamujących na komórkach tucznych oraz roli tych cząsteczek w modulacji aktywności mastocytów są niezwykle intrygujące. Z pew­nością mogą wskazywać na możliwość wprowadzenia cał­kowicie nowych metod terapeutycznych, z zastosowaniem przeciwciał o podwójnej swoistości lub białek chimerycz­nych, w leczeniu chorób alergicznych oraz chorób wynika­jących z patologicznego rozrostu komórek tucznych (masto­cytozy). Trzeba jednak pamiętać, że mastocyty wykazują ekspresję wielu, poza FcεRI i CD117, receptorów, a ich ak­tywność jest regulowana przez różne czynniki endogenne i egzogenne. Niezbędne są więc dalsze prace mające na celu określenie potencjalnych interakcji receptorów hamu­jących z innymi receptorami ekspresjonowanymi na komór­kach tucznych i poznanie ewentualnego wpływu tych ko­operacji na aktywność mastocytów w tkankach.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abramson J., Licht A., Pecht I.: Selective inhibition of the FcεRI-induced de novo synthesis of mediators by an inhibitory receptor. EMBO J., 2006; 25: 323-334
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Abramson J., Pecht I.: Clustering the mast cell function-associated antigen (MAFA) leads to tyrosine phosphorylation of p62^Dok and SHIP and affects RBL-2H3 cell cycle. Immunol. Lett., 2002; 82: 23-28
[PubMed]  

[3] Abramson J., Rozenblum G., Pecht I.: Stable knockdown of MAFA expression in RBL-2H3 cells by siRNA retrovirus-delivery system. Immunol. Lett., 2004; 92: 179-184
[PubMed]  

[4] Adachi T., Flaswinkel H., Yakura H., Reth M., Tsubata T.: The B cell surface protein CD72 recruits the tyrosine phosphatase SHP-1 upon tyrosine phosphorylation. J. Immunol., 1998; 160: 4662-4665
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Adams S., van der Laan L.J., Vernon-Wilson E., Renardel de Lavalette C., Döpp E.A., Dijkstra C.D., Simmons D.L., van den Berg T.K.: Signal-regulatory protein is selectively expressed by myeloid and neuronal cells. J. Immunol., 1998; 161: 1853-1859
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Alvarez Y., Tang X., Coligan J.E., Borrego F.: The CD300a (IRp60) inhibitory receptor is rapidly up-regulated on human neutrophils in response to inflammatory stimuli and modulates CD32a (FcγRIIa) mediated signaling. Mol. Immunol., 2008; 45: 253-258
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Amigorena S., Bonnerot C., Choquet D., Fridman W.H., Teillaud J.L.: FcγRII expression in resting and activated B lymphocytes. Eur. J. Immunol., 1989; 19: 1379-1385
[PubMed]  

[8] Arm J.P., Gurish M.F., Reynolds D.S., Scott H.C., Gartner C.S., Austen K.F., Katz H.R.: Molecular cloning of gp49, a cell-surface antigen that is preferentially expressed by mouse mast cell progenitors and is a new member of the immunoglobulin superfamily. J. Biol. Chem., 1991; 266: 15966-15973
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[9] Avril T., Floyd H., Lopez F., Vivier E., Crocker P.R.: The membrane-proximal immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif is critical for the inhibitory signaling mediated by Siglecs-7 and -9, CD33-related Siglecs expressed on human monocytes and NK cells. J. Immunol., 2004; 173: 6841-6849
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Bachelet I., Munitz A., Berent-Maoz B., Mankuta D., Levi-Schaffer F.: Suppression of normal and malignant kit signaling by a bispecific antibody linking kit with CD300a. J. Immunol., 2008: 180; 6064-6069
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Bachelet I., Munitz A., Levi-Schaffer F.: Abrogation of allergic reactions by a bispecific antibody fragment linking IgE to CD300a. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 117: 1314-1320
[PubMed]  

[12] Bachelet I., Munitz A., Morreta A., Moretta L., Levi-Schaffer F.: The inhibitory receptor IRp60 (CD300a) is expressed and functional on human mast cells. J. Immunol., 2005; 175: 7989-7995
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Barisas B.G., Smith S.M., Liu J., Song J., Hagen G.M., Pecht I., Roess D.A.: Compartmentalization of the type I Fcε receptor and MAFA on mast cell membranes. Biophys. Chem., 2007; 126: 209-217
[PubMed]  

[14] Blaser C., Kaufmann M., Pircher H.: Virus-activated CD8 T cells and lymphokine-activated NK cells express the mast cell function-associated antigen, an inhibitory C-type lectin. J. Immunol., 1998; 161: 6451-6454
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Bléry M., Kubagawa H., Chen C.C., Vély F., Cooper M.D., Vivier E.: The paired Ig-like receptor PIR-B is an inhibitory receptor that recruits the protein-tyrosine phosphatase SHP-1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 2446-2451
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Bocek P.Jr, Guthmann M.D., Pecht I.: Analysis of the genes encoding the mast cell function-associated antigen and its alternatively spliced transcripts. J. Immunol., 1997; 158: 3235-3243
[PubMed]  

[17] Brooke G.P., Parsons K.R., Howard C.J.: Cloning of two members of the SIRPα family of protein tyrosine phosphatase binding proteins in cattle that are expressed on monocytes and a subpopulation of dendritic cells and which mediate binding to CD4 T cells. Eur. J. Immunol., 1998; 28: 1-11

[18] Brown E.J., Frazier W.A.: Integrin-associated protein (CD47) and its ligands. Trends Cell Biol., 2001; 11: 130-135
[PubMed]  

[19] Brzezińska-Błaszczyk E., Rdzany R.S.: The role of mast cells in innate immunity in antibacterial defense. Postępy Hig. Med. Dośw., 2005; 59: 544-553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Butcher S., Arney K.L., Cook G.P.: MAFA-L, an ITIM-containing receptor encoded by the human NK cell gene complex and expressed by basophils and NK cells. Eur. J. Immunol., 1998; 28: 3755-3762
[PubMed]  

[21] Cantoni C., Bottino C., Augugliaro R., Morelli L., Marcenaro E., Castriconi R., Vitale M., Pende D., Sivori S., Millo R., Biassoni R., Moretta L., Moretta A.: Molecular and functional characterization of IRp60, a member of the immunoglobulin superfamily that functions as an inhibitory receptor in human NK cells. Eur. J. Immunol., 1999; 29: 3148-3159
[PubMed]  

[22] Castells M.C., Klickstein L.B., Hassani K., Cumplido J.A., Lacouture M.E., Austen K.F., Katz H.R.: gp49B1-α_vβ₃ interaction inhibits antigen-induced mast cell activation. Nat. Immunol., 2001; 2: 436-442
[PubMed]  

[23] Castells M.C., Wu X., Arm J.P., Austen K.F., Katz H.R.: Cloning of the gp49B gene of the immunoglobulin superfamily and demonstration that one of its two products is an early-expressed mast cell surface protein originally described as gp49. J. Biol. Chem., 1994; 269: 8393-8401
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[24] Chen C.C., Kong D.W., Cooper M.D., Kubagawa H.: Mast cell regulation via paired immunoglobulin-like receptor PIR-B. Immunol. Res., 2002; 26: 191-197
[PubMed]  

[25] Cherwinski H.M., Murphy C.A., Joyce B.L., Bigler M.E., Song Y.S., Zurawski S.M., Moshrefi M.M., Gorman D.M., Miller K.L., Zhang S., Sedgwick J.D., Phillips J.H.: The CD200 receptor is a novel and potent regulator of murine and human mast cell function. J. Immunol., 2005; 174: 1348-1356
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Cooper M.D.: Inhibition of immune cell function. Immunol. Rev., 2008; 224: 7-10
[PubMed]  

[27] Crocker P.R.: Siglecs in innate immunity. Curr. Opin. Pharmacol., 2005; 5: 431-437
[PubMed]  

[28] Crocker P.R., Paulson J.C., Varki A.: Siglecs and their roles in the immune system. Nat. Rev. Immunol., 2007; 7: 255-266
[PubMed]  

[29] Daëron M., Latour S., Malbec O., Espinosa E., Pina P., Pasmans S., Fridman W.H.: The same tyrosine-based inhibition motif, in the intracytoplasmic domain of FcγRIIB, regulates negatively BCR-, TCR-, and FcR-dependent cell activation. Immunity, 1995; 3: 635-646
[PubMed]  

[30] Daëron M., Malbec O., Latour S., Arock M., Fridman W.H.: Regulation of high-affinity IgE receptor-mediated mast cell activation by murine low-affinity IgG receptors. J. Clin. Invest., 1995; 95: 577-585
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Daheshia M., Friend D.S., Grusby M.J., Austen K.F., Katz H.R.: Increased severity of local and systemic anaphylactic reactions in gp49B1-deficient mice. J. Exp. Med., 2001; 194: 227-234
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Feldweg A.M., Friend D.S., Zhou J.S., Kanaoka Y., Daheshia M., Li L., Austen K.F., Katz H.R.: gp49B1 suppresses stem cell factor-induced mast cell activation-secretion and attendant inflammation in vivo. Eur. J. Immunol., 2003; 33: 2262-2268
[PubMed]  

[33] Florian S., Ghannadan M., Mayerhofer M., Aichberger K.J., Hauswirth A.W., Schernthaner G.H., Printz D., Fritsch G., Böhm A., Sonneck K., Krauth M.T., Müller M.R., Sillaber C., Sperr W.R., Bühring H.J., Valent P.: Evaluation of normal and neoplastic human mast cells for expression of CD172a (SIRPα), CD47, and SHP-1. J. Leukoc. Biol., 2005; 77: 984-992
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Florian S., Sonneck K., Czerny M., Hennersdorf F., Hauswirth A.W., Bühring H.J., Valent P.: Detection of novel leukocyte differentiation antigens on basophils and mast cells by HLDA8 antibodies. Allergy, 2006; 61: 1054-1062
[PubMed]  

[35] Fong D.C., Malbec O., Arock M., Cambier J.C., Fridman W.H., Daëron M.: Selective in vivo recruitment of the phosphatidylinositol phosphatase SHIP by phosphorylated FcγRIIB during negative regulation of IgE-dependent mouse mast cell activation. Immunol. Lett., 1996; 54: 83-91
[PubMed]  

[36] Fujioka Y., Matozaki T., Noguchi T., Iwamatsu A., Yamao T., Takahashi N., Tsuda M., Takada T., Kasuga M.: A novel membrane glycoprotein, SHPS-1, that binds the SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase SHP-2 in response to mitogens and cell adhesion. Mol. Cell Biol., 1996; 16: 6887-6899
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Geller-Bernstein C., Berrebi A., Bassous Gedj L., Ortega E., Licht A., Pecht I.: Antibodies specific to membrane components of rat mast cells are cross-reacting with human basophils. Int. Arch. Allergy Immunol., 1994; 105: 269-273
[PubMed]  

[38] Ghannadan M., Hauswirth A.W., Schernthaner G.H., Müller M.R., Klepetko W., Schatzl G., Sperr W.R., Bühring H.J., Valent P.: Detection of novel CD antigens on the surface of human mast cells and basophils. Int. Arch. Allergy Immunol., 2002; 127: 299-307
[PubMed]  

[39] Gilfillan A.M., Beaven M.A.: Regulation of mast cell responses in health and disease. Crit. Rev. Immunol., 2011; 31: 475-529
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Green B.J., Clark G.J., Hart D.N.: The CMRF-35 mAb recognizes a second leukocyte membrane molecule with a domain similar to the poly Ig receptor. Int. Immunol., 1998; 10: 891-899
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[41] Gründemann C., Bauer M., Schweier O., von Oppen N., Lässing U., Saudan P., Becker K.F., Karp K., Hanke T., Bachmann M.F., Pircher H.: Cutting edge: identification of E-cadherin as a ligand for the murine killer cell lectin-like receptor G1. J. Immunol., 2006; 176: 1311-1315
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Gu X., Laouar A., Wan J., Daheshia M., Lieberman J., Yokoyama W.M., Katz H.R., Manjunath N.: The gp49B1 inhibitory receptor regulates the IFN-γ responses of T cells and NK cells. J. Immunol., 2003; 170: 4095-4101
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Guthmann M.D., Tal M., Pecht I.: A new member of the C-type lectin family is a modulator of the mast cell secretory response. Int. Arch. Allergy Immunol., 1995; 107: 82-86
[PubMed]  

[44] Guthmann M.D., Tal M., Pecht I.: A secretion inhibitory signal transduction molecule on mast cells is another C-type lectin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995; 92: 9397-9401
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Hitomi K., Tahara-Hanaoka S., Someya S., Fujiki A., Tada H., Sugiyama T., Shibayama S., Shibuya K., Shibuya A.: An immunoglobulin-like receptor, allergin-1, inhibits immunoglobulin E-mediated immediate hypersensitivity reactions. Nat. Immunol., 2010; 11: 601-607
[PubMed]  

[46] Hudson S.A., Herrmann H., Du J., Cox P., Haddad E.B., Butler B., Crocker P.R., AckermanS.J., Valent P., Bochner B.S.: Developmental, malignancy-related, and cross-species analysis of eosinophil, mast cell, and basophil Siglec-8 expression. J. Clin. Immunol., 2011; 31: 1045-1053
[PubMed]  

[47] Kasai S., Inui M., Nakamura K., Kakizaki Y., Endo S., Nakamura A., Ito S., Takai T.: A novel regulatory role of gp49B on dendritic cells in T-cell priming. Eur. J. Immunol., 2008; 38: 2426-2437
[PubMed]  

[48] Kataoka T.R., Kumanogoh A., Bandara G., Metcalfe D.D., Gilfillan A.M.: CD72 negatively regulates KIT-mediated responses in human mast cells. J. Immunol., 2010; 184: 2468-2475
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Katz H.R.: Inhibition of anahylactic inflammation by the gp49B1 receptor on mast cells. Mol. Immunol., 2002; 38: 1301-1305
[PubMed]  

[50] Katz H.R.: Inhibitory receptors and allergy. Curr. Opin. Immunol., 2002; 14: 698-704
[PubMed]  

[51] Katz H.R., Benson A.C., Austen K.F.: Activation- and phorbol ester-stimulated phosphorylation of a plasma membrane glycoprotein antigen expressed on mouse IL-3-dependent mast cells and serosal mast cells. J. Immunol., 1989; 142: 919-926
[PubMed]  

[52] Katz H.R., Vivier E., Castells M.C., McCormick M.J., Chambers J.M., Austen K.F.: Mouse mast cell gp49B1 contains two immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs and suppresses mast cell activation when coligated with the high-affinity Fc receptor for IgE. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 10809-10814
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Kepley C.L., Cambier J.C., Morel P.A., Lujan D., Ortega E., Wilson B.S., Oliver J.M.: Negative regulation of FcεRI signaling by FcγRII costimulation in human blood basophils. J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 106: 337-348
[PubMed]  

[54] Kepley C.L., Taghavi S., Mackay G., Zhu D., Morel P.A., Zhang K., Ryan J.J., Satin L.S., Zhang M., Pandolfi P.P., Saxon A.: Co-aggregation of FcγRII with FcεRI on human mast cells inhibits antigen-induced secretion and involves SHIP-Grb2-Dok complexes. J. Biol. Chem., 2004; 279: 35139-35149
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Kikly K.K., Bochner B.S., Freeman S.D., Tan K.B., Gallagher K.T., D’alessio K.J., Holmes S.D., Abrahamson J.A., Erickson-Miller C.L., Murdock P.R., Tachimoto H., Schleimer R.P., White J.R.: Identification of SAF-2, a novel siglec expressed on eosinophils, mast cells, and basophils. J. Allergy Clin. Immunol., 2000; 105: 1093-1100
[PubMed]  

[56] Koning N., van Eijk M., Pouwels W., Brouwer M.S., Voehringer D., Huitinga I., Hoek R.M., Raes G., Hamann J.: Expression of the inhibitory CD200 receptor is associated with alternative macrophage activation. J. Innate Immun., 2010; 2: 195-200
[PubMed]  

[57] Krauth M.T., Majlesi Y., Florian S., Bohm A., Hauswirth A.W., Ghannadan M., Wimazal F., Raderer M., Wrba F., Valent P.: Cell surface membrane antigen phenotype of human gastrointestinal mast cells. Int. Arch. Allergy Immunol., 2005; 138: 111-120
[PubMed]  

[58] Kubagawa H., Burrows P.D., Cooper M.D.: A novel pair of immunoglobulin-like receptors expressed by B cells and myeloid cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997; 94: 5261-5266
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Kubagawa H., Chen C.C., Ho L.H., Shimada T.S., Gartland L., Mashburn C., Uehara T., Ravetch J.V., Cooper M.D.: Biochemical nature and cellular distribution of the paired immunoglobulin-like receptors, PIR-A and PIR-B. J. Exp. Med., 1999; 189: 309-318
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Kumagai H., Oki T., Tamitsu K., Feng S.Z., Ono M., Nakajima H., Bao Y.C., Kawakami Y., Nagayoshi K., Copeland N.G., Gilbert D.J., Jenkins N.A., Kawakami T., Kitamura T.: Identification and characterization of a new pair of immunoglobulin-like receptors LMIR1 and 2 derived from murine bone marrow-derived mast cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 307: 719-729
[PubMed]  

[61] Kuroiwa A., Yamashita Y., Inui M., Yuasa T., Ono M., Nagabukuro A., Matsuda Y., Takai T.: Association of tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2, inositol 5-phosphatase SHIP with gp49B1, and chromosomal assignment of the gene. J. Biol. Chem., 1998; 273: 1070-1074
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Lanier L.L.: Natural killer cells: from no receptors to too many. Immunity, 1997; 6: 371-378
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Lanier L.L.: NK cell receptors. Annu. Rev. Immunol., 1998; 16: 359-393
[PubMed]  

[64] Lankry D., Simic H., Klieger Y., Levi-Schaffer F., Jonjic S., Mandelboim O.: Expression and function of CD300 in NK cells. J. Immunol., 2010; 185: 2877-2886
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Latour S., Fridman W.H., Daëron M.: Identification, molecular cloning, biologic properties, and tissue distribution of a novel isoform of murine low-affinity IgG receptor homologous to human FcγRIIB1. J. Immunol., 1996; 157: 189-197
[PubMed]  

[66] Lebbink R.J., de Ruiter T., Adelmeijer J., Brenkman A.B., van Helvoort J.M., Koch M., Farndale R.W., Lisman T., Sonnenberg A., Lenting P.J., Meyaard L.: Collagens are functional, high affinity ligands for the inhibitory immune receptor LAIR-1. J. Exp. Med., 2006; 203: 1419-1425
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Lesourne R., Bruhns P., Fridman W.H., Daëron M.J.: Insufficient phosphorylation prevents FcγRIIB from recruiting the SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase SHP-1. J. Biol. Chem., 2001; 276: 6327-6336
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Licht A., Abramson J., Pecht I.: Co-clustering activating and inhibitory receptors: impact at varying expression levels of the latter. Immunol. Lett., 2006; 104: 166-170
[PubMed]  

[69] Licht A., Pecht I., Schweitzer-Stenner R.: Regulation of mast cells’ secretory response by co-clustering the type 1 Fcε receptor with the mast cell function-associated antigen. Eur. J. Immunol., 2005; 35: 1621-1633
[PubMed]  

[70] Liénard H., Bruhns P., Malbec O., Fridman W.H., Daëron M.: Signal regulatory proteins negatively regulate immunoreceptor-dependent cell activation. J. Biol. Chem., 1999; 274: 32493-32499
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Long E.O.: Negative signaling by inhibitory receptors: the NK cell paradigm. Immunol. Rev., 2008; 224: 70-84
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Lu-Kuo J.M., Joyal D.M., Austen K.F., Katz H.R.: gp49B1 inhibits IgE-initiated mast cell activation through both immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs, recruitment of src homology 2 domain-containing phosphatase-1, and suppression of early and late calcium mobilization. J. Biol. Chem., 1999; 274: 5791-5796
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Maeda A., Kurosaki M., Ono M., Takai T., Kurosaki T.: Requirement of SH2-containing protein tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2 for paired immunoglobulin-like receptor B (PIR-B)-mediated inhibitory signal. J. Exp. Med., 1998; 187: 1355-1360
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Malbec O., Attal J.P., Fridman W.H., Daëron M.: Negative regulation of mast cell proliferation by FcγRIIB. Mol. Immunol., 2002; 38: 1295-1299
[PubMed]  

[75] Malbec O., Fong D.C., Turner M., Tybulewicz V.L., Cambier J.C., Fridman W.H., Daëron M.: Fcε receptor I-associated lyn-dependent phosphorylation of Fcγ receptor IIB during negative regulation of mast cell activation. J. Immunol., 1998; 160: 1647-1658
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Malbec O., Fridman W.H., Daëron M.: Negative regulation of c-kit-mediated cell proliferation by FcγRIIB. J. Immunol., 1999; 162: 4424-4429
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Malbec O., Schmitt C., Bruhns P., Krystal G., Fridman W.H., Daëron M.: Src homology 2 domain-containing inositol 5-phosphatase 1 mediates cell cycle arrest by FcγRIIB. J. Biol. Chem., 2001; 276: 30381-30391
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Masuda A., Nakamura A., Maeda T., Sakamoto Y., Takai T.: Cis binding between inhibitory receptors and MHC class I can regulate mast cell activation. J. Exp. Med., 2007; 204: 907-920
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Matsushita H., Endo S., Kobayashi E., Sakamoto Y., Kobayashi K., Kitaguchi K., Kuroki K., Söderhäll A., Maenaka K., Nakamura A., Strittmatter S.M., Takai T.: Differential but competitive binding of Nogo protein and class I major histocompatibility complex (MHC I) to the PIR-B ectodomain provides an inhibition of cells. J. Biol. Chem., 2011; 29: 25739-25747
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Maurer M., Theoharides T., Granstein R.D., Bischoff S.C., Bienenstock J., Henz B., Kovanen P., Piliponsky A.M., Kambe N., Vliagoftis H., Levi-Schaffer F., Metz M., Miyachi Y., Befus D., Forsythe P., Kitamura Y., Galli S.: What is the physiological function of mast cells? Exp. Dermatol., 2003; 12: 886-910
[PubMed]  

[81] McLachlan J.B., Abraham S.N.: Studies of the multifaceted mast cell response to bacteria. Curr. Opin. Microbiol., 2001; 4: 260-266
[PubMed]  

[82] Mertsching E., Bafetti L., Hess H., Perper S., Giza K., Allen L.C., Negrou E., Hathaway K., Hopp J., Chung J., Perret D., Shields M., Saxon A., Kehry M.R.: A mouse Fcγ-Fcε protein that inhibits mast cells through activation of FcγRIIB, SH2 domain-containing inositol phosphatase 1, and SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatases. J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 121: 441-447
[PubMed]  

[83] Metcalfe D.D., Baram D., Mekori Y.A.: Mast cells. Physiol. Rev., 1997; 77: 1033-1079
[PubMed]  

[84] Metes D., Ernst L.K., Chambers W.H., Sulica A., Herberman R.B., Morel P.A.: Expression of functional CD32 molecules on human NK cells is determined by an allelic polymorphism of the FcγRIIC gene. Blood, 1998; 91: 2369-2380
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Metz M., Grimbaldeston M.A., Nakae S., Piliponsky A.M., Tsai M., Galli S.J.: Mast cells in the promotion and limitation of chronic inflammation. Immunol. Rev., 2007; 217: 304-328
[PubMed]  

[86] Meyaard L., Adema G.J., Chang C., Woollatt E., Sutherland G.R., Lanier L.L., Phillips J.H.: LAIR-1, a novel inhibitory receptor expressed on human mononuclear leukocytes. Immunity, 1997; 7: 283-290
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Munitz A.: Inhibitory receptors on myeloid cells: new targets for therapy? Pharmacol. Ther., 2010; 125: 128-137
[PubMed]  

[88] Munitz A., Bachelet I., Eliashar R., Morreta A., Levi-Schaffer F.: The inhibitory receptor IRp60 (CD300a) suppresses the effects of IL-5, GM-CSF, and eotaxin on human peripheral blood eosinophils. Blood, 2006; 107: 1996-2003
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Munitz A., Bachelet I., Levi-Schaffer F.: Reversal of airway inflammation and remodeling in asthma by a bispecific antibody fragment linking CCR3 to CD300a. J. Allergy Clin. Immunol., 2006; 118: 1082-1089
[PubMed]  

[90] 8107887.: A 13-amino-acid motif in the cytoplasmic domain of FcγRIIΒ modulates B-cell receptor signalling. Nature, 1994; 368: 70-73
[PubMed]  

[91] Nakahashi-Oda C., Tahara-Hanaoka S., Honda S., Shibuya K., Shibuya A.: Identification of phosphatidylserine as a ligand for the CD300a immunoreceptor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2012; 417: 646-650
[PubMed]  

[92] Nimmerjahn F., Ravetch J.V.: Fcγ receptors: old friends and new family members. Immunity, 2006; 24: 19-28
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Norris H.H., Peterson M.E., Stebbins C.C., McConchie B.W., Bundoc V.G., Trivedi S., Hodges M.G., Anthony R.M., Urban J.F. Jr., Long E.O., Keane-Myers A.M.: Inhibitory receptor gp49B regulates eosinophil infiltration during allergic inflammation. J. Leukoc. Biol., 2007; 82: 1531-1541
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Oki T., Kitaura J., Eto K., Lu Y., Maeda-Yamamoto M., Inagaki N., Nagai H., Yamanishi Y., Nakajima H., Kumagai H., Kitamura T.: Integrin α_IIbβ₃ induces the adhesion and activation of mast cells through interaction with fibrinogen. J. Immunol., 2006; 176: 52-60
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] Ono M., Bolland S., Tempst P., Ravetch J.V.: Role of the inositol phosphatase SHIP in negative regulation of the immune system by the receptor FcγRIIB. Nature, 1996; 383: 263-266
[PubMed]  

[96] Ortega E., Schneider H., Pecht I.: Possible interactions between the Fcε receptor and a novel mast cell function-associated antigen. Int. Immunol., 1991; 3: 333-342
[PubMed]  

[97] Ortega Soto E., Pecht I.: A monoclonal antibody that inhibits secretion from rat basophilic leukemia cells and binds to a novel membrane component. J. Immunol., 1988; 141: 4324-4332
[PubMed]  

[98] Ott V.L., Tamir I., Niki M., Pandolfi P.P., Cambier J.C.: Downstream of kinase, p62^dok is a mediator of FcγIIB inhibition of FcεRI signaling. J. Immunol., 2002; 168: 4430-4439
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Pereira S., Zhang H., Takai T., Lowell C.A.: The inhibitory receptor PIR-B negatively regulates neutrophil and macrophage integrin signaling. J. Immunol., 2004; 173: 5757-5765
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Rashmi R., Bode B.P., Panesar N., King S.B., Rudloff J.R., Gartner M.R., Koenig J.M.: Siglec-9 and SHP-1 are differentially expressed in neonatal and adult neutrophils. Pediatr. Res., 2009; 66: 266-271
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Rijkers E.S., de Ruiter T., Baridi A., Veninga H., Hoek R.M., Meyaard L.: The inhibitory CD200R is differentially expressed on human and mouse T and B lymphocytes. Mol. Immunol., 2008; 45: 1126-1135
[PubMed]  

[102] Rosenfeld S.I., Ryan D.H., Looney R.J., Anderson C.L., Abraham G.N., Leddy J.P.: Human Fcγ receptors: stable inter-donor variation in quantitative expression on platelets correlates with functional responses. J. Immunol., 1987; 138: 2869-2873
[PubMed]  

[103] Schernthaner G.H., Hauswirth A.W., Baghestanian M., Agis H., Ghannadan M., Worda C., Krauth M.T., Printz D., Fritsch G., Sperr W.R., Valent P.: Detection of differentiation- and activation-linked cell surface antigens on cultured mast cell progenitors. Allergy, 2005; 60: 1248-1255
[PubMed]  

[104] Schwartzkopff S., Gründemann C., Schweier O., Rosshart S., Karjalainen K.E., Becker K.F., Pircher H.: Tumor-associated E-cadherin mutations affect binding to the killer cell lectin-like receptor G1 in humans. J. Immunol., 2007; 179: 1022-1029
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[105] Seeds R.E., Gordon S., Miller J.L.: Characterisation of myeloid receptor expression and interferon alpha/beta production in murine plasmacytoid dendritic cells by flow cytometry. J. Immunol. Methods, 2009; 350: 106-117
[PubMed]  

[106] Silva R., Moir S., Kardava L., Debell K., Simhadri V.R., Ferrando-Martínez S., Leal M., Pena J., Coligan J.E., Borrego F.: CD300a is expressed on human B cells, modulates BCR-mediated signaling, and its expression is down-regulated in HIV infection. Blood, 2011; 117: 5870-5880
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Sondermann P., Huber R., Jacob U.: Crystal structure of the soluble form of the human Fcγ-receptor IIb: a new member of the immunoglobulin superfamily at 1.7 A resolution. EMBO J., 1999; 18: 1095-1103
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Song J., Hagen G., Smith S.M., Roess D.A., Pecht I., Barisas B.G.: Interactions of the mast cell function-associated antigen with the type I Fcε receptor. Mol. Immunol., 2002; 38: 1315-1321
[PubMed]  

[109] Stelekati E., Orinska Z., Bulfone-Paus S.: Mast cells in allergy: innate instructors of adaptive responses. Immunobiology, 2007; 212: 505-519
[PubMed]  

[110] Su K., Yang H., Li X., Li X., Gibson A.W., Cafardi J.M., Zhou T., Edberg J.C., Kimberly R.P.: Expression profile of FcγRIIb on leukocytes and its dysregulation in systemic lupus erythematosus. J. Immunol., 2007; 178: 3272-3280
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Uehara T., Bléry M., Kang D.W., Chen C.C., Ho L.H., Gartland G.L., Liu F.T., Vivier E., Cooper M.D., Kubagawa H.: Inhibition of IgE-mediated mast cell activation by the paired Ig-like receptor PIR-B. J. Clin. Invest., 2001; 108: 1041-1050
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Valent P., Ghannadan M., Hauswirth A.W., Schernthaner G.H., Sperr W.R., Arock M.: Signal transduction-associated and cell activation-linked antigens expressed in human mast cells. Int. J. Hematol., 2002; 75: 357-362
[PubMed]  

[113] Vivier E., Daëron M.: Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs. Immunol. Today, 1997; 18: 286-291
[PubMed]  

[114] von Gunten S., Bochner B.S.: Basic and clinical immunology of Siglecs. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2008; 1143: 61-82
[PubMed]  

[115] Wang L.L., Blasioli J., Plas D.R., Thomas M.L., Yokoyama W.M.: Specificity of the SH2 domains of SHP-1 in the interaction with the immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif-bearing receptor gp49B. J. Immunol., 1999; 162: 1318-1323
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[116] Weller C.L., Collington S.J., Williams T., Lamb J.R.: Mast cells in health and disease. Clin. Sci., 2011; 120: 473-484
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[117] Wierzbicki M., Brzezińska-Błaszczyk E.: The role of mast cells in the development of inflammatory bowel diseases. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 642-650
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[118] Wright G.J., Cherwinski H., Foster-Cuevas M., Brooke G., Puklavec M.J., Bigler M., Song Y., Jenmalm M., Gorman D., McClanahan T., Liu M.R., Brown M.H., Sedgwick J.D., Phillips J.H., Barclay A.N.: Characterization of the CD200 receptor family in mice and humans and their interactions with CD200. J. Immunol., 2003; 171: 3034-3046
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[119] Wright G.J., Puklavec M.J., Willis A.C., Hoek R.M., Sedgwick J.D., Brown M.H., Barclay A.N.: Lymphoid/neuronal cell surface OX2 glycoprotein recognizes a novel receptor on macrophages implicated in the control of their function. Immunity, 2000; 13: 233-242
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] Wu H.J., Bondada S.: CD72, a coreceptor with both positive and negative effects on B lymphocyte development and function. J. Clin. Immunol., 2009; 29: 12-21
[PubMed]  

[121] Xu R., Abramson J., Fridkin M., Pecht I.: SH2 domain-containing inositol polyphosphate 5′-phosphatase is the main mediator of the inhibitory action of the mast cell function-associated antigen. J. Immunol., 2001; 167: 6394-6402
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[122] Xu R., Pecht I.: The protein tyrosine kinase Syk activity is reduced by clustering the mast cell function-associated antigen. Eur. J. Immunol., 2001; 31: 1571-1581
[PubMed]  

[123] Yokoi H., Choi O.H., Hubbard W., Lee H.S., Canning B.J., Lee H.H., Ryu S.D., von Gunten S., Bickel C.A., Hudson S.A., Macglashan D.W. Jr, Bochner B.S.: Inhibition of FcεRI-dependent mediator release and calcium flux from human mast cells by sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 8 engagement. J. Allergy Clin. Immunol., 2008; 121: 499-505
[PubMed]  

[124] Yokoi H., Myers A., Matsumoto K., Crocker P.R., Saito H., Bochner B.S.: Alteration and acquisition of Siglecs during in vitro maturation of CD34+ progenitors into human mast cells. Allergy, 2006; 61: 769-776
[PubMed]  

[125] Yokoyama W.M.: Inhibitory receptors signal activation. Immunity, 2008; 29: 515-517
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Zhang S., Cherwinski H., Sedgwick J.D., Phillips J.H.: Molecular mechanisms of CD200 inhibition of mast cell activation. J. Immunol., 2004; 173: 6786-6793
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Zhang S., Phillips J.H.: Identification of tyrosine residues crucial for CD200R-mediated inhibition of mast cell activation. J. Leukoc. Biol., 2006; 79: 363-368
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[128] Zhou J.S., Friend D.S., Feldweg A.M., Daheshia M., Li L., Austen K.F., Katz H.R.: Prevention of lipopolysaccharide-induced microangiopathy by gp49B1: evidence for an important role for gp49B1 expression on neutrophils. J. Exp. Med., 2003; 198: 1243-1251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[129] Zhu D., Kepley C.L., Zhang M., Zhang K., Saxon A.: A novel human immunoglobulin Fcγ-Fcε bifunctional fusion protein inhibits FcεRI-mediated degranulation. Nat. Med., 2002; 8: 518-521
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text