Streszczenie

Serce jest narządem pochodzenia mezodermalnego, którego rozwój regulowany jest przez wiele genów. Początkowo najważniejsze znaczenie ma ekspresja genów: Nkx2.5, CR1, pitx2, anf i mhc2a, które wpływają na różnicowanie kardiomiocytów. W późniejszej fazie zaobserwowano aktywację m.in. mhc2b, pitx2c, mesp1, pcmf1, vmhc, xin, mcl2v, mlc2a, mlc2a, mef2, hHAND i eHAND. Ekspresja genów regulowana jest przez wiele molekuł, w tym czynniki transkrypcyjne (XIN, GATA, MEF, Tbx5, Baf60c, PECAM, tie-2, MEF2) i wzrostowe (VEGF, FGF, PDGF), a także biał­ka (m.in. Dickkopf-1, cerberus, cytoaktyny, fibryliny 2, nodal, trombomoduliny, Wnt, białek morfogenetycznych kości – BMP2, BMP4, BMP5, BMP7) oraz inne substancje np. kwas foliowy i retinowy. Najważniejszymi okresami organogenezy serca jest powstanie pól sercotwórczych, różnicowanie jam serca oraz ich podział i wykształcenie zastawek. Zaburzenie jakiegokolwiek etapu organogenezy może prowadzić do wad wrodzonych, które indukują zarówno czynniki genetyczne, epigenetyczne jak i środowiskowe. Najczęściej występujące wady wrodzone serca to zwężenie aorty i tętnicy płucnej, dwupłatkowa zastawka aorty, ubytek przegrody międzyko­morowej i międzyprzedsionkowej, przetrwały przewód tętniczy Botalla, przełożenie wielkich naczyń, zarośnięcie zastawki trójdzielnej, wspólny pień tętniczy, choroba Eisenmengera, ze­spół hipoplazji lewego serca, a także zespoły Lutembachera, Cantrella, Ebsteina i Shonea oraz trylogia, tetralogia i pentalogia Fallota.

Słowa kluczowe:serce • rozwój serca • wady wrodzone

Summary

The heart is a mesoderm-derived organ, whose formation is regulated by various genes. Initially, the most important is expression of Nkx2.5, CR1, pitx2, anf and mhc2a, which are responsible for differentiation of cardiomyocytes. In a later phase activation of mhc2b, pi­tx2c, mesp1, pcmf1, vmhc, xin, mcl2v, mlc2a, mlc2a, mef2, hand1 and hand2 was revealed. Their expression is regulated by various molecules, including transcription (XIN, GATA, MEF, Tbx5, Baf60c, PECAM, tie-2, MEF2) and growth (VEGF, FGF, PDGF) factors, as well as proteins (i.e., dickkopf-1, cerberus, cytotactin, fibrillin, nodal, thrombomodulin, Wnt, bone morphome­tric ones – BMP2, BMP 4, BMP5, BMP7) and other substances, such as retinoid and folic acid. Crucial steps in cardiac organogenesis are development of the ventricle and atrial forma­tion, as well as septation and valve formation. Any disturbances of such processes may lead to various congenital heart diseases and defects that could be initiated by various genetic, epigenetic or environmental factors. The most common heart malformations are: stenosis (coarctation) of the aorta and pulmonary trunk, bicuspid aortic valve, atrial and/or ventri­cular septal defect, persistent truncus arteriosus (Botallo duct), transposition of the great vessels, tricuspid atresia, hypoplastic left and right heart, as well as syndrome of Lutemba­chera, Cantrell, Ebstein, Eisenmenger and Shone and trilogy, tetralogy, pentalogy of Fallot.

Key words:heart • cardiac development • congenital malformation

Wykaz skrótów:

Baf60c – Brg1/Brm współistniejący czynnik (Brg1/Brm-associated factor); BMP – białka morfoge­netyczne kości (bone morphogenetic protein); c-Myc – produkt onkogenu Myc (myc oncogene product); CR1 – receptor składnika dopełniacza (complement component receptor 1); EGFR – re­ceptor naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor); eHAND – pochodne białkowe sercowe i grzebieni neuronalnych (heart- and neural crest derivatives-expressed protein); ErbB – onkogenny homolog wirusowy białaczki erytroblastycznej (erythroblastic leukemia viral oncogene homolog); FGF – czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor); FGFR – re­ceptor czynnika wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor receptor); HGF – czynnik wzrostu hepatocytów (hepatocyte growth factor); MEF – czynnik wzmacniający miocytów (myocyte en­hancer factor); mesp – białko mezodermy tylnej (mesoderm posterior protein); NkX-2.5 – czynnik transkrypcyjny NK2 powiązany z locus 5 (NK2 transcription factor related locus 5); PECAM – płyt­kowo- śródbłonkowa cząsteczka adhezyjna (platelet endothelial cell adhesion molekule); PDGF – płytkopochodny czynnik wzrostu (platelet derived growth factor; PITX – sparowany homeobox (paired-like homeobox); Ptx – toksyna grzebieniowa (pectenotoxin); RXR – receptor kwasu retino­wego (retinoic acid receptor); SRF – czynnik surowiczy (serum response factor); tie-2 – receptor kinazy tyrozynowo-białkowej (tyrosine-protein kinase receptor); VCAM – naczyniowo-komórkowa cząsteczka adhezyjna (vascular cell adhesion molekule); VEGF – czynniki wzrostu śródbłonka na­czyniowego (vascular endothelial growth factor); vmhc-1 – ciężkie łańcuchy miozynowe komór (ventricular myosin heavy chain); WT-1 – białko guza Wilmsa (Wilms tumor protein).

Serce powstaje z mezodermy sercotwórczej będącej usamodzielnioną częścią mezodermy bocznej [2]. Pro­ces ten regulowany jest przez czynniki transkrypcyjne kodowane przez wiele genów spokrewnionych z genem Tinman u muszki owocówki [3,9,49,64,83]. Do grupy tej należy m.in. Nkx2.5, którego ekspresja jest ograni­czona wyłącznie do płytki sercotwórczej i otaczają­cej ją endodermy, odpowiedzialnej w dalszym etapie za powstawanie grzebieni neuronalnych [32,58,68,83]. W mechanizmie tym uczestniczą także czynniki trans­krypcyjne XIN, GATA i MEF, a ich aktywność pobudzają zwłaszcza białka morfogenetyczne kości (BMP-2, -4, -5 i -7), wytwarzane przez komórki endodermy przedniej [38,59,68,74,85]. Głównym etapem rozwoju właściwego zawiązka serca jest ekspresja czynnika wzrostowego CR-1. Warunkuje ona bowiem pobudzenie aktywności genów anf, mhc-2a i –2b, odpowiedzialnych za różnico­wanie komórek w kierunku mezodermalnych kardio­miocytów [34,83].

Różnicowanie serca czterojamowego

Powstałe w wyniku migracji i umiejscowieniu po obu stronach zarodka w mezodermie bocznej pola serco­twórcze, dzięki szybkim podziałom komórkowym, roz­rastając się tworzą dwa pasma, dające początek cewom sercowym [2,5,7,20]. Pole pierwotne zbudowane jest z komórek prekursorowych kardiocytów i komórek śród­błonka wsierdzia, które wchodzą w skład mezodermy sercotwórczej, a ich proces różnicowania kontrolowa­ny jest przez czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), BMP, białka, czynniki wzrostu kości (BMP), białka Wnt oraz czynniki transkrypcyjne Tbx5, Gata4, Baf60c [7,65,80]. Komórki te inicjują powstanie obu przedsionków ser­ca, lewej komory, a w mniejszym stopniu także prawej komory i drogi odpływu. Natomiast komórki wtórnego pola sercotwórczego, początkowo znajdujące się po stro­nie przyśrodkowej uformowanego pola pierwotnego, w miarę rozwoju zarodka przesuwając się w kierunku grzbietowym i dogłowowym cewy sercowej biorą udział w budowie ściany komory prawej, drogi odpływu, bło­ny środkowej odcinków bliższych wielkich tętnic oraz ściany śródsierdzia i struktur mezenchymalnych po­duszeczek wsierdziowych drogi odpływu [25,43,78]. Od samego początku komórki pól kardiogennych są zde­terminowane w kierunku wytworzenia struktur pra­wo- i lewostronnych [56,72]. W cewie lewostronnej oraz powstałych z niej strukturach, komórki mają stałą eks­presję genu pitx-2c [26]. W obrębie ich ścian wytwarza się położony wewnętrznie zawiązek wsierdzia oraz powierz­chowny zawiązek miokardium [10]. Zbudowane są one odpowiednio z prekursorowych komórek śródbłonka wsierdzia oraz prekursorowych komórek miokardium, które w przeciwieństwie do poprzednich wykazują stałą ekspresję genu mesp-1 i przejściową pcmf-1 [83]. Prekur­sorowe komórki śródbłonka wsierdzia powstają z an­gioblastów mezodermy sercotwórczej początkowo jako oddzielne ślepo zakończone przestrzenie, które dopiero wtórnie łączą się ze śródbłonkiem przyległych naczyń. Komórki te charakteryzują się stałą ekspresją genów dla wielu czynników transkrypcyjnych i wzrostowych (m.in. vegf-r2, tie-2, PECAM) oraz białek (m.in. trombomodu­liny, aktyny, fibryliny 2) [15,21,34].

Jednocześnie na skutek zaginania ścian ciała zarodka i zamykania cewy jelita przedniego dochodzi do zbliże­nia, a następnie zrośnięcia obu cew sercowych, czego następstwem jest powstanie tzw. pojedynczego serca ce­wowego [2,5,19]. Proces ten postępuje odgłowowo, gdzie zawiązek łączy się z obu aortami brzusznymi. Jama serca ulega niejednorodnemu podziałowi na pierwotną opusz­kę sercową, komorę pierwotną, przedsionek pierwotny i znajdującą się w części ogonowej zatokę żylną. W obrę­bie końca ogonowego narządu nigdy jednak nie dochodzi do pełnego połączenia obu cew, a do odchodzących od zatoki żylnej rogów uchodzą obustronnie żyły pępkowe, zasadnicze (wspólne) i żółtkowe. Zrastaniu się cew ser­cowych towarzyszy silna ekspresja genu vmhc-1 ciężkich łańcuchów miozyny sercowej [82]. W późniejszym okresie dochodzi także do ekspresji genów mlc-2v, mlc-2a i a-mhc, kodujących lekkie i ciężkie łańcuchy miozyny w kardio­miocytach komór i przedsionków. Aktywacja pierwszego z wymienionych genów jest zależna od wysokiej ekspresji Nkx-2.5 oraz od czynnika Carp i powiązanego z nim białka GATA [30,73,86]. Pojawia się także stała ekspresja genu anf przedsionkowego czynnika natriuretycznego [82].

Wraz z powstawaniem serca cewowego dochodzi do usa­modzielnienia części pierwotnych kardiomiocytów i wy­odrębnienia niewielkiej ich populacji, która w dalszym etapie organogenezy daje początek układowi bodźcoprze­wodzącemu [16]. Ta usamodzielniona podgrupa komó­rek jest zdeterminowana do wytworzenia części zato­kowo-przedsionkowej i przedsionkowo-komorowej, co jest następstwem ich swoistej polaryzacji przestrzennej. Miocyty te mają przy tym stałą ekspresję genów dla wielu kanałów jonowych, włączając w to kanały wapniowe typu L. Charakteryzują się również wysoką immunoekspresją koneksyny 45 [16].

W dalszym etapie rozwoju w wyniku dynamicznych prze­mian części mózgowej pierwotnej cewy nerwowej i zagi­naniu ciała zarodka w okolicy szyjnej, dochodzi do prze­mieszczenia zawiązka serca po łuki skrzelowe [2,5]. Proces ten w połączeniu z ograniczeniem miejsca do dalszego rozwoju – zwłaszcza ze względu na małą objętość jamy osierdziowej – stymuluje również zgięcia i skręcania po­szczególnych części serca cewowego. W fazie pierwszej w wyniku skręcenia w prawo narząd przybiera kształt litery U, w której pierwotny przedsionek i zatoka żylna znajdują się grzbietowo. W fazie drugiej dochodzi do skrę­tu w lewo na wysokości tzw. pętli opuszkowo-komorowej. Warto jednak zaznaczyć, że druga rotacja ograniczona jest wyłącznie do komory pierwotnej, a w jej wyniku serce przyjmuje kształt litery S [5,19]. Wraz z zakończeniem procesu w kardiomiocytach ustaje ekspresja genu NkX- 2.5, a utrzymuje się wyłącznie w komórkach śródsierdzia prawej komory i prawego przedsionka [59,60,85]. Sam proces zaginania regulowany jest najprawdopodobniej przez nierównomierne rozmieszczenie komórek z wysoką ekspresją genu xin [38,79]. Takie kardiomiocyty przewa­żają po prawej stronie narządu, a aktywność transkryp­cyjna genu pobudzana jest głównie przez BMP-2. Ważną rolę w tym procesie sprawuje również czynnik wzmac­niający miocyty 2 (MEF-2) [34]. Ekspresja kodującego go genu jest bowiem typowa w okresie rotacji i utrzymuje się aż do końcowego ukształtowania struktury czteroja­mowej [45]. Jest to najprawdopodobniej skutek wiązania się kodowanego białka z prekursorami desminy i promo­torem mlc-2 [41].

Różnicowanie jam i ściany serca

Wszystkie cztery struktury pierwotnego serca cewowa­tego, które po zgięciach przyjmują nazwę serca esowate­go, różnicują się jednocześnie [19]. Najwcześniej jednak, w wyniku zaniku żyły pępkowej lewej, a następnie także lewej żyły zasadniczej (wspólnej) i żółtkowej, dochodzi do zaniku całego rogu lewego i wtórnego przerostu rogu prawego, który łączy się szeroką postawą z zatoką żylną. Sama zatoka przemieszcza się na stronę prawą pierwot­nego przedsionka. Również jej część prawa ulega znacz­niejszemu rozwojowi. W końcowym okresie organogenezy utworzy ona część żylną prawego przedsionka (tzw. za­tokę żył), a mniejsza szczątkowa część lewa da początek zatoce wieńcowej [5,19].

W przypadku pierwotnego przedsionka początkowo do­chodzi do silnego brzeżnego uwypuklenia ścian. Powstałe części boczne otaczają opuszkę i przyjmują postać wła­ściwą uszkom serca typowym dla narządu u osobników dojrzałych [19]. Jednocześnie na pograniczu pierwotnego przedsionka i pierwotnej komory – w obrębie tzw. kanału przedsionkowo-komorowego – gromadzi się substancja galaretowata, tworząca wydłużone guzy (poduszeczki) wsierdziowe, które wykazują wysoką ekspresję pitx-2c [8,36]. W obrębie guzów (poduszeczek) wsierdziowych dochodzi również do wysokiej ekspresji genów neure­guliny i jej receptora (ErbB-3), przez co stymulowany jest miejscowy rozwój komórek mezenchymalnych [14].

Proces ten zależy w głównej mierze od syntetyzowane­go przez kardiomiocyty białka BMP-5. Ze względu na znaczny rozwój guzów, zwłaszcza wydłużenie w osi dłu­giej ciała, następuje podział kanału na część prawą i lewą [5,56]. Procesowi temu towarzyszy wydłużanie pionowego fałdu ściany górnej przedsionka pierwotnego. Powsta­ła przegroda pierwotna pierwsza razem z częścią górną obu kanałów ograniczają otwór międzyprzedsionkowy pierwszy. W wyniku postępującego zrastania przegro­dy z guzami (poduszeczkami) wsierdziowymi następuje całkowite zamknięcie otworu, a za zachowanie przepły­wu międzyprzedsionkowego krwi odpowiadają jedynie drobne otwory wtórne. Ich połączenie doprowadza do powstania otworu międzyprzedsionkowego drugiego. Na prawym obwodzie przegrody pierwotnej tworzy się następnie kolejny fałd ściany górnej przedsionka – prze­groda wtórna. Jej ekspansywny rozwój doprowadza do prawie całkowitego podziału przedsionka pierwotnego na część prawą i lewą, a obustronne połączenie zapewnia otwór owalny. Od czasu połączenia przegrody wtórnej z poduszeczkami wsierdziowymi systematycznie zanika przegroda pierwotna, której jedyną pozostałością jest nie­pełna zastawka otworu owalnego, zamykająca jego dolny obwód. Jednocześnie postępuje, wspomniane wyżej, włą­czanie zatoki żył w obręb przedsionka prawego, a także uwypuklenie zawiązka ściany tylnej lewego przedsionka i powstanie pierwotnej żyły płucnej. W wyniku dalszych przemian żyła ta ulega skręceniu i podziałowi na cztery oddzielne pnie – właściwe żyły płucne. Wsierdzie otacza­jące ujścia poszczególnych żył w przedsionku prawym i lewym różnicuje się w kierunku zastawek, które nigdy nie uzyskują pełnego rozwoju i u osobników dorosłych zazwyczaj nie występują (zastawki żył płucnych) lub są strukturami szczątkowymi (np. zastawka żyły głównej górnej i dolnej, zatoki wieńcowej). Najlepiej rozwinięta jest zastawka żyły głównej dolnej. Jej główną funkcją nie jest jednak zapobieganie cofaniu krwi z przedsionka, lecz kierowanie prądu krwi bezpośrednio do otworu owalne­go [4,5,19,73].

Za nierównomierny rozwój śródsierdzia przedsionków od­powiada najprawdopodobniej wczesne, aczkolwiek fazowe zahamowanie ekspresji mlc-2v przy zachowaniu stałej eks­presji mlc-2a, a-mhc i anf [15]. Miokardium przedsionków charakteryzuje się również obecnością receptorów fibro­blastycznego czynnika wzrostu (FGFR-2) [66].

Równie skomplikowany jest rozwój komór serca. Począt­kowo w wyniku rotacji komory pierwotnej dochodzi do bezpośredniego przylegania części jej ścian, czego skut­kiem jest ich zrost i powstanie części mięśniowej prze­grody międzykomorowej [72]. Komórki zdeterminowane w kierunku przegrody wykazują silną ekspresję msx-2, w porównaniu z kardiomiocytami ściany komór [68]. Nie dochodzi ona jednak do guzów wsierdziowych kana­łu przedsionkowo-komorowego, od których oddziela ją otwór międzykomorowy [1,4,19, 57]. Interesującym jest również połączenie przedsionka pierwotnego wyłącznie z zawiązkiem komory lewej. Zlokalizowana od przodu komora prawa uzyskuje łączność z przedsionkiem w na­stępstwie dalszych przemian i przemieszczenia guzów wsierdziowych, a jej kardiomiocyty wykazują wysoką ekspresję hHAND i MEF-2. W śródsierdziu komory lewej dominuje zaś ekspresja eHAND [32,55]. Towarzyszy im również zmiana ekspresji siarczanu chondroityny [48]. Procesy te doprowadzają do ostatecznego wytworzenia obu ujść przedsionkowo-komorowych i zamykających je zastawek dwudzielnej i trójdzielnej, odpowiednio po stro­nie lewej i prawej [11]. Wraz z formowaniem się płatków zastawek ujść żylnych serca – co reguluje neurofibromina [31] – oraz otaczających je pierścieni włóknistych, z fibro­blastów guzów wsierdziowych rozwija się również część błoniasta przegrody międzykomorowej, która zamyka otwór międzykomorowy [12]. W porównaniu z poprzed­nimi strukturami powstaje ona najpóźniej i charaktery­zuje się dużą zmiennością anatomiczną, zwłaszcza co do wielkości, a także miejsca i sposobu połączenia z częścią mięśniową przegrody międzykomorowej [1,2,4,5,19,72].

Wraz z powstaniem śródsierdzia dochodzi do jego we­wnętrznego różnicowania. Wydzielana przez komórki śródbłonka wsierdzia neuralgina oraz pobudzana przez HGF-2, BMP-2 i -4 stała ekspresja mlc-2a odpowiada za formowanie beleczek mięśniowych [10,15,34]. Za pośred­nictwem receptorów RXRα i RXRβ na proces ten wpływa również kwas retinowy, który stymuluje podziały komór­kowe części głębokiej śródsierdzia, jednocześnie hamując ich różnicowanie [15,18,24]. Zbieżną aktywność wykazuje także c-Myc [18,71], czynnik surowiczy SRF [9], VCAM-1 oraz kadheryna N i T [46].

Najpóźniej dochodzi do formowania ujść tętniczych ser­ca [2,5]. Proces ten poprzedza wnikanie do opuszki serca oraz wychodzącego z niej pnia tętniczego komórek grze­bienia nerwowego. Komórki wtórnego pola sercotwór­czego biorą udział w wydłużaniu drogi odpływu poprzez dodawanie ich do rosnącej cewy sercowej i budowie prze­grody aortalno-płucnej. Uczestniczą również w rozwoju autonomicznych splotów nerwowych i ich gałęzi oraz kształtowaniu łuków aorty [52,62]. Powstające na przeciw­ległych ścianach pnia podłużne grzebienie aortalno-płuc­ne zrastają się, dając początek jednoimiennej przegro­dzie. W obrębie opuszki powstaje zaś niepełna przegroda spiralna. Oddzielone przegrodą części różnicują się na­stępnie w aortę i pień płucny, a z niepodzielonej części opuszki powstaje stożek tętniczy, który włączony zostaje do prawej komory serca. Podobnie jak na wysokości ujść przedsionkowo-komorowych także u podstawy ujść tęt­niczych serca powstają guzy wsierdziowe, które różnicują się w kierunku płatków zastawki aorty i pnia płucnego oraz otaczających je pierścieni włóknistych [1,2,4,5,19].

Wraz ze zmianami zawiązka serca przemianom ulega przy­legająca część wtórnej jamy ciała doprowadzając w wyniku rozpłaszczania się, proliferacji i pełzania komórek przed­nasierdzia po powierzchni serca do powstanie nasierdzia [19,22,28]. Narząd powstaje w sąsiedztwie zawiązka wą­troby i utworzony jest z mezodermalnych komórek przed­niej powierzchni przegrody pierwotnej. Zbudowany jest z kosmków, które nadpełzając na powierzchnię zewnętrz­ną śródsierdzia pokrywają je. Komórki przednasierdzia są materiałem prekursorowym dla komórek mięśni gładkich błony środkowej, fibroblastów przydanki naczyń wień­cowych, fibroblastów śródmiąższowych i zastawkowych serca oraz kardiomiocytów; powstają we wnętrzu worka osierdziowego na powierzchni obu rogów zatoki żylnej, jako proliferujący i rosnący do jamy worka osierdziowego twór zbudowany z komórek mezenchymalnych [40,75,76]. Dalsze różnicowanie i transformacja nabłonkowo-mezen­chymalna obejmuje przekształcanie wpuklonych do podna­sierdzia komórek nabłonkowych w komórki mezenchymal­ne, a dalej w komórki odrębnych linii [50,51,53]. Struktury te charakteryzuje wysoka ekspresja genu czynnika trans­krypcyjnego Wt-1 oraz epikardyny [54]. W wyniku syntezy macierzy zewnątrzkomórkowej następuje rozwarstwienie i powstanie pierwotnej jamy osierdziowej [36]. W luźnym utkaniu podnasierdziowym powstają naczynia krwionośne dające początek krążeniu wieńcowemu, które w dalszym etapie łączy się z zawiązkiem aorty i zatoki wieńcowej [5]. Komórki śródbłonka naczyń wieńcowych powstają w wy­niku różnicowania śródbłonka zatoki żylnej, a cechuje je tworzenie wypustek i podnasierdziowy wzrost. Poprzez udrożnienie wypustek naczyniowych (śródbłonkowych) z aortą (wędrujących od podnasierdzia do światła aorty) dochodzi do wytworzenia tętnic wieńcowych [6]. Czynni­kami kontrolującymi ten proces są śródbłonkowy czynnik wzrostu, płytkopochodny czynnik wzrostu oraz substancje, takie jak erytropoetyna i kwas retinowy [63,70]. Począt­kowo otaczające pola sercotwórcze kanały osierdziowo­-przeponowe łączą się, czego następstwem jest powstanie wspólnej jamy osierdziowej. Podobnie jak w przypadku większej części krezki jelita pierwotnego, krezka brzuszna serca szybko zanika. W następstwie obrotów cewy sercowej zanika również krezka grzbietowa osierdzia surowicze­go. Utrzymuje się ona wyłącznie na wysokości końca gło­wowego i ogonowego narządu, a jedyną jej pozostałością u osobnika dorosłego jest zdwojenie blaszek osierdzia na wysokości wrót żylnych i tętniczych [2,3,5,19,72].

Podsumowanie

Z przedstawionego nawet bardzo skróconego opisu rozwoju serca wynika, iż ten skomplikowany proces może być za­burzony na wielu etapach, prowadząc do nieprawidłowości morfologicznych i/lub czynnościowych narządu. Najpo­ważniejsze wrodzone wady serca u ludzi występują u po­tomstwa pochodzącego od matek z nieprawidłową podażą i metabolizmem kwasu foliowego [37,42]. Często współ­istnieją one z nieprawidłowościami cewy nerwowej [35]. W wyniku niedoboru kwasu foliowego dochodzi do zabu­rzeń migracji komórek cewy nerwowej do zawiązka serca oraz innych narządów, co przyczynia się do powstania wad stożka, cewy nerwowej i twarzoczaszki. Wśród najczęściej występujących wad stożka i pnia tętniczego występuje te­tralogia Fallota oraz wspólny pień tętniczy [84]. Do ważnych czynników ryzyka należy także cukrzyca [12,44] dychawica oskrzelowa [33], a także nikotynizm i alkoholizm matek [17]. W większości opracowań epidemiologicznych wymienia się również czynniki infekcyjne, zwłaszcza bakteryjne [11] i wi­rusowe [47]. Spośród czynników chemicznych wyróżnia się klasyczne teratogenny. Jednym z nich jest kwas retinowy, który jak wspomniano wyżej sam modeluje poszczególne etapy rozwoju narządu. Szczególnie wrażliwe na wahania stężenia kwasu są komórki wtórnego pola sercotwórcze­go, które w wyniku jego braku nie migrują do właściwych dróg odpływu, a przemieszczają się na prawo, powodując powstanie wady serca z dwuujściową prawą komorą. [13]. Ze względu na wzajemne oddziaływanie komórek wtór­nego pola sercotwórczego i komórek grzebienia; w wyni­ku ablacji ostatniej grupy dochodzi do nieprawidłowego dodawania komórek pola wtórnego do cewy serca, a tym samym zbyt małego stopnia jej wydłużania, co skutkuje skracaniem drogi odpływu, niezbędnej do prawidłowego zapętlania się serca. W wyniku tych zmian pętla serca nie osiąga właściwego łuku. Dochodzi także do zaburzeń kształ­towania mniejszej krzywizny serca, a powstające z tej czę­ści narządu aorta i pień płucny nie mogą zatem właściwie rotować, co doprowadza do nieprawidłowego, prawostron­nego położenia aorty tzw. dekstropozycji [27,77,84]. Także nadmiar kwasu przyczynia się do zaburzenia morfogenezy i zwiększa ryzyko powstania m.in. podwójnego odpływu z prawej komory, przełożenia wielkich pni tętniczych oraz patologicznego ubytku przegrody międzykomorowej [69]. Regulacja odpowiedniego stężenia kwasu retinowego jest możliwa dzięki Fgf8, a zwłaszcza Notch – syntetyzowane­mu również przez komórki pola sercotwórczego. Brak sy­gnału Notch przyczynia się do powstania wspólnego pnia tętniczego, dwuujściowej komory oraz wady tętnic łuków skrzelowych [23]. Mechanizm powstawania wad serca in­dukowanych kwasem retinowym zależy m.in. od inicjowa­nia zaprogramowanej śmierci komórki [29]. Fizjologicznie apoptoza ma odmienną lokalizację w części bliższej i dal­szej drogi odpływu. Wykazuje też zmienność zależnie od rodzaju wady i etapu rozwoju serca [81]. Zaburzenie mor­fologii serca może być także następstwem stosowania le­ków, które podawane są w celu zapobieżenia lub leczenia wymienionych wyżej chorób [39]. Wśród tych ksenobioty­ków znajdują się m.in. inhibitory cyklooksygenazy, które rutynowo zażywane są w infekcjach w celu obniżenia tem­peratury ciała [67].

PIŚMIENNICTWO

[1] Barnett J.V., Desgrosellier J.S.: Early events in valvulogenesis: a signaling perspective. Birth Defects Res. C Embryo Today, 2003; 69: 58-72
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Bartel H.: Embriologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004

[3] Bartlett H., Veenstra G.J., Weeks D.L.: Examining the cardiac NK-2 genes in early heart development. Pediatr. Cardiol., 2010; 31: 335-341
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Biben C., Weber R., Kesteven S., Stanley E., McDonald L., Elliott D.A., Barnett L., Köentgen F., Robb L., Feneley M., Harvey R.P.: Cardiac septal and valvular dysmorphogenesis in mice heterozygous for mutations in the homeobox gene Nkx2-5. Circ. Res., 2000; 87: 888-895
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Bielańska-Osuchowska Z.: Zarys organogenezy. Różnicowanie się komórek w narządach. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2004

[6] Bogers A.J., Gittenberger-de Groot A.C., Poelmann R.E., Péault B.M., Huysmans H.A.: Development of the origin of coronary arteries, a matter of ingrowth or outgrowth? Anat. Embryol., 1989; 180: 437-441
[PubMed]  

[7] Bruneau B.G.: The developmental genetics of congenital heart disease. Nature, 2008; 451: 943-948
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Campione M., Steinbeisser H., Schweickert A., Deissler K., van Bebber F., Lowe L.A., Nowotschin S., Viebahn C., Haffter P., Kuehn M.R., Blum M.: The homeobox gene Pitx2: mediator of asymmetric left-right signaling in vertebrate heart and gut looping. Development, 1999; 126: 1225-1234
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[9] Chen C.Y., Croissant J., Majesky M., Topouzis S., McQuinn T., Frankovsky M.J., Schwartz R.J.: Activation of the cardiac alpha-actin promoter depends upon serum response factor, Tinman homologue, Nkx-2.5, and intact serum response elements. Dev. Genet., 1996; 19: 119-130
[PubMed]  

[10] Chen T., Chang T.C., Kang J.O., Choudhary B., Makita T., Tran C.M., Burch J.B., Eid H., Sucov H.M.: Epicardial induction of fetal cardiomyocyte proliferation via a retinoic acid-inducible trophic factor. Dev. Biol., 2002; 250: 198-207
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Cleves M.A., Malik S., Yang S., Carter T.C., Hobbs C.A.: Maternal urinary tract infections and selected cardiovascular malformations. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2008; 82: 464-473
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Corrigan N., Brazil D.P., McAuliffe F.: Fetal cardiac effects of maternal hyperglycemia during pregnancy. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2009; 85: 523-530
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Diman N.Y., Remacle S., Bertrand N., Picard J.J., Zaffran S., Rezsohazy R.: A retinoic acid responsive Hoxa3 transgene expressed in embryonic pharyngeal endoderm, cardiac neural crest and a subdomain of the second heart field. PloS One, 2011; 6: e27624
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Erickson S.L., O’Shea K.S., Ghaboosi N., Loverro L., Frantz G., Bauer M., Lu L.H., Moore M.W.: ErbB3 is required for normal cerebellar and cardiac development: a comparison with ErbB2- and heregulin-deficient mice. Development, 1997; 124: 4999-5011
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[15] Farrell M.J., Kirby M.L.: Cell biology of cardiac development. Int. Rev. Cytol., 2001; 202: 99-158
[PubMed]  

[16] Gourdie R.G., Harris B.S., Bond J., Justus C., Hewett K.W., O’Brien T.X., Thompson R.P., Sedmera D.: Development of the cardiac pacemaking and conduction system. Birth Defects Res. C Embryo Today, 2003; 69: 46-57
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Grewal J., Carmichael S.L., Ma C., Lammer E.J., Shaw G.M.: Maternal periconceptional smoking and alcohol consumption and risk for select congenital anomalies. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2008; 82: 519-526
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Gruber P.J., Kubalak S.W., Chien K.R.: Downregulation of atrial markers during cardiac chamber morphogenesis is irreversible in murine embryos. Development, 1998; 125: 4427-4438
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[19] Harding R., Bocking A.D.: Fetal growth and development. Cambridge University Press, Cambridge 2001

[20] Harvey R.P.: Patterning the vertebrate heart. Nat. Rev. Genet., 2002; 3: 544-556
[PubMed]  

[21] Hatzopoulos A.K., Folkman J., Vasile E., Eiselen G.K., Rosenberg R.D.: Isolation and characterization of endothelial progenitor cells from mouse embryos. Development, 1998; 125: 1457-1468
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[22] Hiruma T., Hirakow R.: Epicardial formation in embryonic chick heart: computer-aided reconstruction, scanning, and transmission electron microscopic studies. Am. J. Anat., 1989; 184: 129-138
[PubMed]  

[23] Jain R., Rentschler S., Epstein J.A.: Notch and cardiac outflow tract development. Ann. NY Acad. Sci., 2010; 1188: 184-190
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Kastner P., Messaddeq N., Mark M., Wendling O., Grondona J.M., Ward S., Ghyselinck N., Chambon P.: Vitamin A deficiency and mutations of RXRα, RXRβ and RARα lead to early differentiation of embryonic ventricular cardiomyocytes. Development, 1997; 124: 4749-4758
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[25] Kelly R.G., Brown N.A., Buckingham M.E.: The arterial pole of the mouse heart forms from Fgf10-expressing cells in pharyngeal mesoderm. Dev. Cell, 2001; 1: 435-440
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Kitamura K., Miura H., Miyagawa-Tomita S., Yanazawa M., Katoh-Fukui Y., Suzuki R., Ohuchi H., Suehiro A., Motegi Y., Nakahara Y., Kondo S., Yokoyama M.: Mouse Pitx2 deficiency leads to anomalies of the ventral body wall, heart, extra- and periocular mesoderm and right pulmonary isomerism. Development, 1999; 126: 5749-5758
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Kodo K., Yamagishi H.: A decade of advances in the molecular embryology and genetics underlying congenital heart defects. Circ. J., 2011; 75: 2296-2304
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Komiyama M., Ito K., Shimada Y.: Origin and development of the epicardium in the mouse embryo. Anat. Embryol., 1987; 176: 183-189
[PubMed]  

[29] Kumar S.D., Dheen S.T., Tay S.S.: Maternal diabetes induces congenital heart defects in mice by altering the expression of genes involved cardiovascular development. Cardiovasc. Diabetol., 2007; 6: 34
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Kuo H., Chen J., Ruiz-Lozano P., Zou Y., Nemer M., Chien K.R.: Control of segmental expression of the cardiac-restricted ankyrin repeat protein gene by distinct regulatory pathways in murine cardiogenesis. Development, 1999; 126: 4223-4234
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[31] Lakkis M.M., Epstein J.A.: Neurofibromin modulation of ras activity is required for normal endocardial-mesenchymal transformation in the developing heart. Development, 1998; 125: 4359-4367
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[32] Lien C.L., Wu C., Mercer B., Webb R., Richardson J.A., Olson E.N.: Control of early cardiac-specific transcription of Nkx2-5 by a GATA-dependent enhancer. Development, 1999; 126: 75-84
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[33] Lin S., Herdt-Losavio M., Gensburg L., Marshall E., Druschel C.: Maternal asthma, asthma medication use, and the risk of congenital heart defects. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2009; 85: 161-168
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Lincoln J., Yutzey K.E.: Molecular and developmental mechanisms of congenital heart valve disease. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2011; 91: 526-534
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Liu Y., Xiao A.: Epigenetic regulation in neural crest development. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2011; 91: 788-796
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Lockhart M., Wirrig E., Phelps A., Wessels A.: Extracellular matrix and heart development. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2011; 91: 535-550
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Long J., Lupo P.J., Goldmuntz E., Mitchell L.E.: Evaluation of heterogeneity in the association between congenital heart defects and variants of folate metabolism genes: conotruncal and left-sided cardiac defects. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2011; 91: 879-884
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Ma L., Lu M.F., Schwartz R.J., Martin J.F.: Bmp2 is essential for cardiac cushion epithelial-mesenchymal transition and myocardial patterning. Development, 2005; 132: 5601-5611
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Mahler G.J., Butcher J.T.: Cardiac developmental toxicity. Birth Defects Res. C Embryo Today, 2011; 93: 291-297
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Männer J.: The development of the pericardial villi in the chick embryo. Anat. Embryol., 1992; 186: 379-385
[PubMed]  

[41] McFarlane C., Hui G.Z., Amanda W.Z., Lau H.Y., Lokireddy S., Xiaojia G., Mouly V., Butler-Browne G., Gluckman P.D., Sharma M., Kambadur R.: Human myostatin negatively regulates human myoblast growth and differentiation. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2011; 301: C195-C203
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Mitchell L.E., Long J., Garbarini J., Paluru P., Goldmuntz E.: Variants of folate metabolism genes and risk of left-sided cardiac defects. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2010; 88: 48-53
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Mjaatvedt C.H., Nakaoka T., Moreno-Rodriguez R., Norris R.A., Kern M.J., Eisenberg C.A., Turner D., Markwald R.R.: The outflow tract of the heart is recruited from a novel heart-forming field. Dev. Biol., 2001; 238: 97-109
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Morgan S.C., Relaix F., Sandell L.L., Loeken M.R.: Oxidative stress during diabetic pregnancy disrupts cardiac neural crest migration and causes outflow tract defects. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2008; 82: 453-463
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Naya F.J., Wu C., Richardson J.A., Overbeek P., Olson E.N.: Transcriptional activity of MEF2 during mouse embryogenesis monitored with a MEF2-dependent transgene. Development, 1999; 126: 2045-2052
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[46] Ong L.L., Kim N., Mima T., Cohen-Gould L., Mikawa T.: Trabecular myocytes of the embryonic heart require N-cadherin for migratory unit identity. Dev. Biol., 1998; 193: 1-9
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Oster M.E., Riehle-Colarusso T., Correa A.: An update on cardiovascular malformations in congenital rubella syndrome. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2010; 88: 1-8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Peal D.S., Burns C.G., Macrae C.A., Milan D.: Chondroitin sulfate expression is required for cardiac atrioventricular canal formation. Dev. Dyn., 2009; 238: 3103-3110
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Qian L., Wythe J.D., Liu J., Cartry J., Vogler G., Mohapatra B., Otway R.T., Huang Y., King I.N., Maillet M., Zheng Y., Crawley T., Taghli-Lamallem O., Semsarian C., Dunwoodie S., et al.: Tinman/Nkx2-5 acts via miR-1 and upstream of Cdc42 to regulate heart function across species. J. Cell Biol., 2011; 193: 1181-1196
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Ratajska A., Ciszek B., Zajączkowska A., Jabłońska A., Juszyński M.: Angioarchitecture of the venous and capillary system in heart defects induced by retinoic acid in mice. Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol., 2009; 85: 599-610
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Ratajska A., Czarnowska E., Ciszek B.: Embryonic development of the proepicardium and coronary vessels. Int. J. Dev. Biol., 2008; 52: 229-236
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[52] Ratajska A., Kołodzińska A., Ciszek B., Wasiutyński A.: Relationship between heart development and pathogenesis of congenital heart defects in current literature. Kardiol. Pol., 2010; 68 (Suppl. 5): S418-S427
[PubMed]  

[53] Red-Horse K., Ueno H., Weissman I.L., Krasnow M.A.: Coronary arteries form by developmental reprogramming of venous cells. Nature, 2010; 464: 549-553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Robb L., Mifsud L., Hartley L., Biben C., Copeland N.G., Gilbert D.J., Jenkins N.A., Harvey R.P.: epicardin: a novel basic helix-loop-helix transcription factor gene expressed in epicardium, branchial arch myoblasts, and mesenchyme of developing lung, gut, kidney, and gonads. Dev. Dyn., 1998; 213: 105-113
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[55] Ross R.S., Navankasattusas S., Harvey R.P., Chien K.R.: An HF-1a/HF-1b/MEF-2 combinatorial element confers cardiac ventricular specificity and established an anterior-posterior gradient of expression. Development, 1996; 122: 1799-1809
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[56] Rothenberg F., Fisher S.A., Watanabe M.: Sculpting the cardiac outflow tract. Birth Defects Res. C Embryo Today, 2003; 69: 38-45
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Savolainen S.M., Foley J.F., Elmore S.A.: Histology atlas of the developing mouse heart with emphasis on E11.5 to E18.5. Toxicol. Pathol., 2009; 37: 395-414
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Schwartz R.J., Olson E.N.: Building the heart piece by piece: modularity of cis-elements regulating Nkx2-5 transcription. Development, 1999; 126: 4187-4192
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[59] Searcy R.D., Vincent E.B., Liberatore C.M., Yutzey K.E.: A GATA-dependent nkx-2.5 regulatory element activates early cardiac gene expression in transgenic mice. Development, 1998; 125: 4461-4470
[PubMed]  

[60] Searcy R.D., Yutzey K.E.: Analysis of Hox gene expression during early avian heart development. Dev. Dyn., 1998; 213: 82-91
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[61] Snarr B.S., Kern C.B., Wessels A.: Origin and fate of cardiac mesenchyme. Dev. Dyn., 2008; 237: 2804-2819
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Snider P., Olaopa M., Firulli A.B., Conway S.J.: Cardiovascular development and the colonizing cardiac neural crest lineage. ScientificWorldJournal, 2007; 7: 1090-1113
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[63] Stachurska E., Ratajska A.: Retinoidy – ich metabolity, działanie i rola w rozwoju serca. Postępy Biochem., 2011; 57: 381-391
[PubMed]  

[64] Stanley E.G., Biben C., Elefanty A., Barnett L., Koentgen F., Robb L., Harvey R.P.: Efficient Cre-mediated deletion in cardiac progenitor cells conferred by a 3’UTR-ires-Cre allele of the homeobox gene Nkx2-5. Int. J. Dev. Biol., 2002; 46: 431-439
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[65] Sugi Y., Markwald R.R.: Endodermal growth factors promote endocardial precursor cell formation from precardiac mesoderm. Dev. Biol., 2003; 263: 35-49
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Sugi Y., Sasse J., Barron M., Lough J.: Developmental expression of fibroblast growth factor receptor-1 (cek-1; flg) during heart development. Dev. Dyn., 1995; 202: 115-125
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[67] Süleyman H., Demircan B., Karagöz Y.: Anti-inflammatory and side effects of cyclooxygenase inhibitors. Pharmacol. Rep., 2007; 59: 247-258
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[68] Tanaka M., Chen Z., Bartunkova S., Yamasaki N., Izumo S.: The cardiac homeobox gene Csx/Nkx2.5 lies genetically upstream of multiple genes essential for heart development. Development, 1999; 126: 1269-1280
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[69] Taylor I.M., Wiley M.J., Agur A.: Retinoic acid-induced heart malformations in the hamster. Teratology, 1980; 21: 193-197
[PubMed]  

[70] Tomanek R.J.: Formation of the coronary vasculature during development. Angiogenesis, 2005; 8: 273-284
[PubMed]  

[71] Tran C.M., Sucov H.M.: The RXRα gene functions in a non-cell-autonomous manner during mouse cardiac morphogenesis. Development, 1998; 125: 1951-1956
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[72] Twyman R.M.: Biologia rozwoju. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2003

[73] van den Berg G., Moorman A.F.: Development of the pulmonary vein and the systemic venous sinus: an interactive 3D overview. PLoS One, 2011; 6: e22055
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Verberne M.E., Gittenberger-de Groot A.C., Poelmann R.E.: Lineage and development of the parasympathetic nervous system of the embryonic chick heart. Anat. Embryol., 1998; 198: 171-184
[PubMed]  

[75] Virágh S., Challice C.E.: The origin of the epicardium and the embryonic myocardial circulation in the mouse. Anat. Rec., 1981; 201: 157-168
[PubMed]  

[76] Virágh S., Gittenberger-de Groot A.C., Poelmann R.E., Kálmán F.: Early development of quail heart epicardium and associated vascular and glandular structures. Anat. Embryol., 1993; 188: 381-393
[PubMed]  

[77] Waldo K.L., Hutson M.R., Stadt H.A., Zdanowicz M., Zdanowicz J., Kirby M.L.: Cardiac neural crest is necessary for normal addition of the myocardium to the arterial pole from the secondary heart field. Dev. Biol., 2005; 281: 66-77
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Waldo K.L., Kumiski D.H., Wallis K.T., Stadt H.A., Hutson M.R., Platt D.H., Kirby M.L.: Conotruncal myocardium arises from a secondary heart field. Development, 2001; 128: 3179-3188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Wang D.Z., Reiter R.S., Lin J.L., Wang Q., Williams H.S., Krob S.L., Schultheiss T.M., Evans S., Lin J.J.: Requirement of a novel gene, Xin, in cardiac morphogenesis. Development, 1999; 126: 1281-1294
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[80] Watanabe Y., Buckingham M.: The formation of the embryonic mouse heart: heart fields and myocardial cell lineages. Ann. NY Acad. Sci., 2010; 1188: 15-24
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Waxman J.S., Keegan B.R., Roberts R.W., Poss K.D., Yelon D.: Hoxb5b acts downstream of retinoic acid signaling in the forelimb field to restrict heart field potential in zebrafish. Dev. Cell, 2008; 15: 923-934
[PubMed]  

[82] Wei Y., Bader D., Litvin J.: Identification of a novel cardiac-specific transcript critical for cardiac myocyte differentiation. Development, 1996; 122: 2779-2789
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[83] Xu P., Johnson T.L., Stoller-Conrad J.R., Schulz R.A.: Spire, an actin nucleation factor, regulates cell division during Drosophila heart development. PLoS One, 2012; 7: e30565
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Yelbuz T.M., Waldo K.L., Kumiski D.H., Stadt H.A., Wolfe R.R., Leatherbury L., Kirby M.L.: Shortened outflow tract leads to altered cardiac looping after neural crest ablation. Circulation, 2002; 106: 504-510
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Zhang H., Bradley A.: Mice deficient for BMP2 are nonviable and have defects in amnion/chorion and cardiac development. Development, 1996; 122: 2977-2986
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[86] Zou Y., Evans S., Chen J., Kuo H.C., Harvey R.P., Chien K.R.: CARP, a cardiac ankyrin repeat protein, is downstream in the Nkx2-5 homeobox gene pathway. Development, 1997; 124: 793-804
[PubMed]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text