Streszczenie

Narkolepsja jest przewlekłą hipersomnią charakteryzującą się zespołem objawów nazywanych tetradą narkoleptyczną, do którego należą: nadmierna senność w ciągu dnia (EDS) oraz zaburze­nia snu REM: katapleksja, porażenie przysenne i omany przysenne. Przyczyny narkolepsji nie zostały w pełni wyjaśnione. W patogenezie choroby prawdopodobnie mają udział czynniki za­równo genetyczne, jak i środowiskowe. Dotychczasowe dane wskazują, że u podłoża narkolep­sji leży zanik neuronów podwzgórza wytwarzających hipokretyny, powstały prawdopodobnie w wyniku procesu autoimmunizacyjnego. U osób cierpiących na narkolepsję z katapleksją stę­żenia hipokretyny 1 w płynie mózgowo-rdzeniowym drastycznie maleją. Podstawą do rozpozna­nia narkolepsji jest występowanie u pacjenta nadmiernej senności i epizodów snu w ciągu dnia w połączeniu z informacjami o przebytych napadach kataplektycznych. W przypadku nadmier­nej senności w ciągu dnia, ale bez katapleksji diagnozę narkolepsji można postawić wówczas, gdy u pacjenta występują porażenia przysenne, omamy hipnagogiczne bądź zaburzenia ciągłości snu nocnego, a w wielokrotnym teście pomiaru czasu latencji snu stwierdzono latencję poniżej 8 min lub co najmniej dwukrotne wystąpienie fazy REM na początku snu. W diagnostyce nar­kolepsji wykorzystuje się także dwa markery biologiczne: niskie stężenie hipokretyny 1 w pły­nie mózgowo-rdzeniowym i obecność genu DQB1*0602. W leczeniu narkolepsji stosuje się leki działające objawowo: w celu zmniejszenia EDS – związki psychostymulujące (pochodne amfe­taminy, modafinil i armodafinil), w zapobieganiu napadom katapleksji – leki przeciwdepresyj­ne i kwas g-ηψdroksymasłowy (GHB); w znoszeniu omamów i porażeń przysennych oraz w celu uzyskania poprawy snu nocnego – GHB. Istotną rolę odgrywa przestrzeganie przez pacjenta hi­gieny snu i unikanie silnych emocji. W fazie badań znajdują się leki, których mechanizm działa­nia oparty jest na etiopatologii narkolepsji – terapia immunomodulująca i hipokretynowa terapia zastępcza.

Słowa kluczowe:narkolepsja • katapleksja • zaburzenia snu REM • nadmierna senność w ciągu dnia • hipokretyny • oreksyny • HLA-DQB1*0602 • leczenie narkolepsji

Summary

Narcolepsy is a chronic hypersomnia characterized by excessive daytime sleepiness (EDS) and manifestations of disrupted rapid eye movement sleep stage (cataplexy, sleep paralysis, and hyp­nagogic/hypnopompic hallucinations). Mechanisms underlying narcolepsy are not fully under­stood. Experimental data indicate that the disease is caused by a loss of hypocretin neurons in the hypothalamus, likely due to an autoimmune process triggered by environmental factors in suscep­tible individuals. Most patients with narcolepsy and cataplexy have very low hypocretin-1 levels in the cerebrospinal fluid. An appropriate clinical history, polysomnogram, and multiple sleep latency test are necessary for diagnosis of the disease. Additionally, two biological markers, i.e., cerebrospinal fluid hypocretin-1 levels and expression of the DQB1*0602 gene, are used. The treatment of narcolepsy is aimed at the different symptoms that the patient manifests. Excessive daytime sleepiness is treated with psychostimulants (amphetamine-like, modafinil and armoda­finil). Cataplexy is treated with sodium oxybate (GHB), tricyclic antidepressants, or selective se­rotonin and noradrenaline reuptake inhibitors. Sleep paralysis, hallucinations, and fragmented sleep may be treated with sodium oxybate. Patients with narcolepsy should follow proper sleep hygiene and avoid strong emotions.

Key words:narcolepsy • cataplexy • REM sleep disturbances • excessive daytime sleepiness • hypocretins • orexins • HLA-DQB1*0602 • treatment of narcolepsy

Wykaz skrótów:

5-HT – 5-hydroksytryptamina, serotonina; ARAS – wstępujący układ siatkowaty wzbudzający (ascending reticular activating system); ATP – adenozyno-5′-trifosforan; CRH – kortykoliberyna; DA – dopamina; DAT – transporter dopaminy; DR-MR – jądra szwu (dorsal and medial raphe nuclei); EDS – nadmierna senność w ciągu dnia (excessive daytime sleepiness); EEG – elektroencefalografia; GABA – kwas γ-aminomasłowy; GHB – kwas γ-hydroksymasłowy; GLP-1 – glukagonopodobny peptyd 1 (glucagon-like peptide-1); H1N1 – podtyp wirusa grypy typu A; Hcrtr-1 (OX₁R) – receptor hipokretynowy typu 1; Hcrtr-2 (OX₂R) – receptor hipokretynowy typu 2; HLA – ludzki antygen leukocytarny (human leukocyte antigen); IGFBP – wiążący białko insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin-like growth factor binding protein); IGL – listek ciała kolankowatego bocznego (intergeniculate leaflet); LC – miejsce sinawe (locus coeruleus); LDT – jądro grzbietowo-boczne nakrywki (laterodorsal tegmental nucleus); MCH – hormon zagęszczający melaninę (melanin concentrating hormone); MHL – główny układ zgodności tkankowej (major histocompatibility complex); MS – stwardnienie rozsiane (multiple sclerosis); MSLT – wielokrotny test latencji snu (multiple sleep latency time); NA – noradrenalina; NAT – transporter noradrenaliny; NMDA – kwas N-metylo-D-asparginowy; NREM – faza snu, w której nie występują szybkie ruchy gałek ocznych; sen wolnofalowy (non rapid eye movement); PPT – jądro konarowo-mostowe nakrywki (pedunculopontine tegmental nucleus); REM – faza snu, w której występują szybkie ruchy gałek ocznych (rapid eye movement); REM-off cells – komórki wyłączające sen REM; RZS – reumatoidalne zapalenie stawów; SOREM – występowanie fazy REM na początku snu (sleep onset REM); TCR – receptor limfocytów T (T-cell receptor); TMN – jądra guzowo-suteczkowate (tuberomammilary nuclei); TRH – hormon uwalniający tyreotropinę (thyrotropin-releasing hormone); VLPO – brzuszno-boczne jądro przedwzrokowe (ventrolateral preoptic nucleus).

Wstęp

W 1880 r. francuski lekarz Gélineau opisując przypadek pa­cjenta, który uskarżał się na nadmierną senność i napady snu w ciągu dnia oraz krótkotrwałe osłabienia napięcia mię­śni szkieletowych pod wpływem emocji, wprowadził termin „narcolepsie”, od greckich słów: narke (odrętwienie, stupor) i lepsis (napad). Mimo że pierwsze dane kliniczne dotyczące narkolepsji zostały opublikowane ponad 130 lat temu, do­piero badania ostatnich kilkunastu lat pozwalają na częścio­we zrozumienie neuroanatomicznych podstaw tej choroby.

Szacuje się, że w krajach europejskich na narkolepsję cho­ruje 0,02-0,05% populacji ogólnej. Ze względu na trud­ności diagnostyczne, zwłaszcza w przypadku dzieci, po­wyższe wskaźniki epidemiologiczne prawdopodobnie są zaniżone [2,72,118]. Narkolepsja jest chorobą przewlekłą, która wpływając na większość aspektów życia pacjenta, w tym naukę, aktywność zawodową, uprawianie sportu, życie rodzinne i towarzyskie, prowadzi do wielopłaszczy­znowej niepełnosprawności, utraty pracy, a często do wcze­śniejszego przejścia na emeryturę [25,26,48,52,119,128,129,166,167,174]. Niewiele wiemy na temat kosztów zdro­wotnych narkolepsji. W niedawno opublikowanych danych koszty bezpośrednie (opieka medyczna, leki) i pośrednie (utrata efektywności lub zdolności do pracy) narkolepsji w Danii oszacowano na 11653 euro/rocznie/pacjenta, pod­czas gdy w grupie kontrolnej wynosiły one 1350 euro [80].

Większość pacjentów cierpi na sporadyczną postać narko­lepsji [16,121]. Rodzinna narkolepsja jest rzadka, a ryzyko wystąpienia narkolepsji z katapleksją u krewnego I stop­nia wynosi 1-2%; jest ono 10-40 razy wyższe niż w po­pulacji ogólnej [17,108,119]. Można jednak przypuszczać, że są to wyniki zaniżone, albowiem w najnowszych bada­niach przeprowadzonych w Hongkongu wśród członków rodzin (rodzice, rodzeństwo, dzieci) 33 pacjentów z nar­kolepsją, u 12,3% zdiagnozowano narkolepsję a u 39,5% objawy, które występują w narkolepsji (skrócenie latencji snu i pojawienie się fazy REM po zaśnięciu) [177]. U bliź­niąt jednojajowych tylko w 25-31% przypadków narkolep­sja wystąpiła u obojga rodzeństwa. W oparciu o zgroma­dzone dotychczas dane uważa się, że czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w sporadycznej narkolepsji, ale nie są wystarczające do wywołania choroby [121]. Na narko­lepsję chorują także zwierzęta. Dziedzicznie przenoszo­ną narkolepsję z katapleksją stwierdzono u niektórych ras psów, głównie u labradorów i dobermanów [170].

Obraz kliniczny narkolepsji

Narkolepsja jest przewlekłą hipersomnią pochodzenia ośrodkowego, która charakteryzuje się zespołem objawów nazywanych tetradą narkoleptyczną: nadmierną sennością w ciągu dnia (excessive daytime sleepiness – EDS), kata­pleksją, porażeniem przysennym i omanami przysennymi (ryc. 1). Objawy narkolepsji można podzielić na dwie kategorie:
• Niemożność konsolidacji czuwania i snu – nadmierna senność w ciągu dnia, epizody snu w ciągu dnia, frag­mentacja snu nocnego.
• Zaburzenia snu REM – wystąpienie fazy REM na po­czątku snu (sleep onset REM – SOREM), katapleksja, omamy przysenne, porażenie przysenne [118,119,183].

Ryc. 1. Podstawowe objawy narkolepsji, tzw. tetrada narkoleptyczna

Nadmierna senność w ciągu dnia i katapleksja są uważane za osiowe objawy narkolepsji, przy czym należy podkreślić, że katapleksja na ogół występuje tylko w przebiegu narko­lepsji. Pozostałe dwa objawy z tetrady narkoleptycznej mogą się pojawiać także w innych zaburzeniach snu. Porażenie przysenne, jako odrębna jednostka chorobowa, występuje u 5-40% populacji ogólnej. Pojedyncze epizody porażenia przysennego występują przede wszystkim u dzieci i mło­dzieży oraz w wyniku deprywacji snu. Wszystkie objawy tetrady narkoleptycznej występują u około 15% pacjentów. W okresie początkowym choroba rozwija się powoli i zwy­kle od pierwszych objawów do wystąpienia pełnego obrazu klinicznego narkolepsji upływa długi okres. W przebiegu narkolepsji jako pierwsza najczęściej pojawia się nadmier­na senność w ciągu dnia, następnie katapleksja, a później porażenia przysenne i omamy przysenne.

Nadmierna senność i epizody snu w ciągu dnia to najbar­dziej dokuczliwe objawy narkolepsji. Pacjenci opisują je jako stałe, przytłaczające odczucie senności w ciągu dnia oraz nieodpartą konieczność drzemki (sen przymusowy), która pojawia się nie tylko w sprzyjających warunkach (np. podczas wykonywania monotonnych czynności, jazdy sa­mochodem czy oglądania telewizji), ale także – paradok­salnie – może zaskoczyć chorego w okresach wzmożonej aktywności, np. w czasie jazdy rowerem, konwersacji, czy spożywania posiłku. Epizody snu mogą poprzedzić obja­wy prodromalne: senność, pieczenie oczu, mroczki przed oczyma, podwójne widzenie. Epizody snu trwają zazwy­czaj od kilku minut do pół godziny, a po przebudzeniu wrażenie wypoczynku i regeneracji organizmu szybko za­nika. Często towarzyszą im trwające do 30 s mikroepizo­dy snu, podczas których pacjenci nie odbierają bodźców ze środowiska i nieświadomie, automatycznie kontynuują wykonywaną czynność, np. pisanie lub mówienie. W ba­daniach polisomnograficznych pojawiają się zmiany charak­terystyczne dla snu [119,121,125,135]. Nadmierna senność w ciągu dnia pociąga za sobą zmniejszenie koncentracji, osłabienie pamięci (przede wszystkim krótkotrwałej), co prowadzi do pogorszenia wyników uzyskiwanych w nauce i pracy, zachowania automatyczne, np. nieświadome prowa­dzenie samochodu; pacjenci skarżą się także na zaburze­nia widzenia – zamazane lub podwójne widzenie [45,70].

Katapleksja jest to nagły, zwykle symetryczny, spadek napięcia mięśni szkieletowych, któremu nie towarzyszy utrata przytomności. Napady katapleksji wywoływane są przez silne emocje, głównie pozytywne (śmiech), rza­dziej negatywne (złość, frustracja). Sądzi się, że kataplek­sja może wynikać z nadmiernej aktywacji zstępujących szlaków hamujących napięcie mięśni; szlaki te są aktyw­ne podczas snu REM oraz w czasie silnych emocji [159]. Fenotyp katapleksji jest bardzo złożony. Badania neurolo­giczne przeprowadzone w czasie napadu katapleksji wyka­zywały osłabienie odruchów kolanowych i czasami objaw Babińskiego. Napady pojawiają się podczas śmiania się, któremu towarzyszy podniecenie, wypowiadanie ostrego dowcipnego komentarza, opowiadania lub słuchania dow­cipu, zezłoszczenia się, kiedy pacjent jest łaskotany lub ła­skocze inną osobę, niespodziewanego spotkania dobrze zna­nej osoby. Katapleksja może wystąpić, kiedy pacjent jest zestresowany, czuje się zawstydzony, znajduje się w cen­trum uwagi, podczas jedzenia, a także w czasie orgazmu. Napad katapleksji trwa zwykle kilka-kilkanaście s, rzad­ko kilka minut. Zmniejszenie napięcia może obejmować wszystkie grupy mięśni poprzecznie prążkowanych (z wy­jątkiem mięśni oddechowych i gałkoruchowych) lub tyl­ko niektóre partie mięśni; częściej twarzy, żuchwy i szyi niż rąk i nóg. Objawy katapleksji są bardzo zróżnicowane. Najczęściej są łagodne i mają charakter ugięcia kolan, opad­nięcia głowy, żuchwy lub powiek, drżenia mięśni twarzy, upuszczania trzymanych przedmiotów, bełkotliwej mowy lub czynnościowego milczenia. W przypadku napadu cał­kowitego pacjent może upaść i doznać urazów. Oprócz naj­częściej występujących siniaków i otarć skóry na kończy­nach, może dojść do powierzchownych ran głowy, wybicia zębów, a nawet do wstrząśnienia mózgu. Opisywano tak­że bardzo niebezpieczne sytuacje, w których napad kata­pleksji nastąpił w czasie pracy na dachu, podczas stania na drabinie, w trakcie pływania. Słabo nasilone napady ka­tapleksji często odczuwane są przez pacjenta jako ogólne osłabienie mięśniowe i mogą pozostać niezauważalne dla otoczenia [119,126]. Chorzy mogą także doświadczać tzw. stanu kataplektycznego (status cataplecticus). W tej rzad­ko występującej postaci katapleksji subdromalne objawy utrzymują się przez kilka godzin dziennie zmuszając pa­cjenta do pozostania w łóżku. Stan kataplektyczny głów­nie pojawia się po odstawieniu leków przeciwkataplek­tycznych [119]. Ponad połowa pacjentów odczuwa objawy zwiastujące napad katapleksji, które opisują jako „dziwne czucie w głowie” i podejmuje działania mające na celu za­pobieżeniu napadu lub ograniczeniu jego skutków [126].

U ponad 90% osób cierpiących na narkolepsję z kataplek­sją stwierdza się niskie lub nawet niewykrywalne stęże­nie hipokretyny 1 w płynie mózgowo-rdzeniowym [4,110]. Obniżone stężenia hipokretyny 1 rzadko występują w nar­kolepsji bez katapleksji oraz w innych hipersomniach (np. w idiopatycznej hipersomnii). Powyższe obserwacje sta­nowiły podstawę do wydzielenia narkolepsji z kataplek­sją jako odrębnego zaburzenia snu w Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu [4].

Porażenia przysenne (przysenne porażenia mięśni) wy­stępują u 20-50% chorych na narkolepsję; często towarzy­szą im omamy hipnagogiczne. Porażenie przysenne odczu­wane jest jako niemożność wykonania ruchów (poruszenia się, zmiany pozycji ciała, poruszania kończynami, otwarcia oczu, a nawet podniesienia palca) podczas zasypiania lub po obudzeniu się w nocy albo rano. Zachowana jest pamięć napadu oraz pełna świadomość, chociaż mogą się pojawić omamy. Powyższym objawom często towarzyszy silny lęk, zwłaszcza na początku napadu. Porażenie przysenne może się utrzymywać przez kilka minut, ustępuje samoistnie lub pod wpływem bodźca zewnętrznego, np. przez dotknięcie pacjenta lub zawołanie go po imieniu. Przypuszcza się, że zaburzenie to jest wynikiem spadku napięcia mięśni szkie­letowych i współwystępowania stanu czuwania z fazą snu REM [45,104,135,172]. Porażenie przysenne może także występować samoistnie. W przeciwieństwie do przysennego porażenia narkoleptycznego, które dotyczy głównie okre­su zasypiania lub budzenia, porażenie samoistne występu­je przede wszystkim w środku nocy [150].

Omamy (halucynacje) przysenne występują u ponad po­łowy pacjentów z narkolepsją i katapleksją i prawie u 30% pacjentów z narkolepsją bez katapleksji, co sugeruje istotną rolę deficytu hipokretyny 1 w tym zaburzeniu. Pojawiają się podczas zasypiania (około 55% przypadków) – tzw. omamy hipnagogiczne, budzenia się (<5%) – omamy hipnopom­piczne oraz zasypiania/budzenia się (około 40% przypad­ków) [93,135]. Są to krótkotrwałe nieprzyjemne omamy, głównie wzrokowe i słuchowe, znacznie rzadziej dotykowe, którym towarzyszy lęk i poczucie zagrożenia. Chorzy odno­szą się do nich krytycznie i zdają sobie sprawę z ich nierze­czywistego charakteru. Zaburzenia te mają zatem charakter parahalucynacji. Omamy przysenne najczęściej występują w fazie snu REM. Współwystępowanie omamów hipnago­gicznych z porażeniem przysennym pogłębia odczucie nie­bezpieczeństwa i bezradności pacjenta. Poniżej wymienio­no przykłady omamów doświadczanych przez pacjentów z narkolepsją opisane przez Leu-Semenescu i wsp. [93]:
• Wzrokowe – przezroczyste ciała, osoba stojąca w drzwiach, abstrakcyjne twarze (jak z obrazów Picassa), poruszające się głowy, wampiry, zwłoki leżące w łóżku, odcięte głowy, pająki, węże, niedźwiedzie, abstrakcyjne zwierzęta (dinozaury, niebieskie koty, metaliczny słoń).
• Słuchowe – odgłos otwieranych drzwi, odgłosy kroków i ludzkich głosów, dźwięk pozytywki, śpiew ptaków, wy­strzał z broni palnej, dźwięk dzwonów; pacjent słyszy swoje imię wypowiadane przez kogoś (częste).
• Dotykowe – powiew powietrza, delikatne dotknięcie ręką ramienia, krople wody na skórze, palące ciało, ukąsze­nie przez pająka lub węża, duszenie przez wrogów, akty przemocy seksualnej.
• Kinetyczne – opuszczenie ciała, wessanie przez łóżko, fruwanie w powietrzu jak orzeł, wrażenie trzęsienia zie­mi, lewitacja.

Co piętnasty pacjent z narkolepsją skarżył się na marzenia senne o przerażającej treści, np. zabicie współmałżonka, uczestnictwo w tragicznym wypadku samochodowym, bycie torturowanym, ucieczka z miejsca walki na zakrwawionych kikutach rąk i nóg, przejechanie przez samochód lub pojazd wojskowy [93].

U pacjentów cierpiących na narkolepsję występują zaburzenia snu nocnego z licznymi wybudzeniami. Pacjent na ogół łatwo zasypia, by po krótkim czasie obudzić się i nie móc ponownie zasnąć przez np. godzinę. Ze względu na współwystępowania napadów snu w ciągu dnia i częstych wybudzeń w nocy łączna długość snu w ciągu doby nie odbiega od normy dla danego wieku [119].

Narkolepsji towarzyszą inne zaburzenia snu (okresowe ruchy kończyn we śnie, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia zachowania związane z fazą REM, obturacyjny bezdech senny, nocne zaburzenia jedzenia), a także przytłaczające uczucie zmęczenia, dystymia, depresja, zaburzenia lękowe (głównie pod postacią napadów lęku i fobii społecznej) i zaburzenia węchowe (głównie słabsze rozpoznawanie zapachów) [1,11,41,49,57,132,135,142,143,146]. Pacjenci z narkolepsją są często otyli, cierpią na cukrzycę insulinooporną, mają niskie ciśnienie tętnicze krwi [11,119,144,148]. Przyrost masy ciała pojawia się na po­czątku choroby (co czwarty pacjent pediatryczny jest oty­ły) i najprawdopodobniej jest wynikiem zmniejszenia pod­stawowego metabolizmu organizmu. Może być dodatkowo pogłębiony przez współwystępowanie nocnych zaburzeń jedzenia [28,58,119,135,148].

Oprócz narkolepsji samoistnej (idiopatycznej), która w większości przypadków przebiega z katapleksją i jest związana z niedoborem hipokretyn, występuje narkolepsja wtórna (symptomatyczna), z katapleksją lub bez (mówimy wówczas o EDS bez katapleksji). U podłoża narkolepsji wtórnej najczęściej leżą zaburzenia wrodzone, nowotwo­ry (zwykle zlokalizowane w podwzgórzu) i urazy głowy; rzadziej stwardnienie rozsiane (multiple sclerosis – MS), zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zmiany naczynio­we w mózgu [36,83,115,119,141,149,173]. Wtórna narko­lepsja z katapleksją występuje częściej u pacjentów pedia­trycznych (20-30%) niż u dorosłych, a u jej podłoża leżą przede wszystkim nowotwory (najczęściej guz przysadki) oraz zespoły wrodzone (głównie choroba Niemanna-Picka typu C i zespół Pradera-Williego) [100,119].

Udział zaburzeń układu hipokretynowego w mózgu w patogenezie narkolepsji

Zgromadzone dotychczas dane wskazują, że u podłoża nar­kolepsji, zarówno u zwierząt, jak i u ludzi, leżą zaburzenia w układzie hipokretynowym w mózgu. Odkrycie hipokre­tyn, a następnie poznanie ich roli w kontroli ośrodkowej transmisji monoaminergicznej, cholinergicznej, GABA-ergicznej i glutaminergicznej stanowiło istotny przełom w zrozumieniu mechanizmów regulacji snu i czuwania oraz stworzyło naukowe podstawy do wyjaśnienia neuro­patologii narkolepsji [14,121,158].

Hipokretyny i receptory hipokretynowe w ośrodkowym układzie nerwowym

Hipokretyny (hipokretyna 1 i 2), nazywane również oreksy­nami (oreksyna A i B) odkryto w 1998 r. [46,156]. Peptydy te są zbudowane z 33 (hipokretyna 1) i 28 (hipokretyna 2) reszt aminokwasowych i powstają ze wspólnego 130-131-amino­kwasowego białka prekursorowego, preprohipokretyny. Ze względu na swoją budowę hipokretyna 1 jest bardziej sta­bilna od hipokretyny 2 i można ją wykrywać w płynie mó­zgowo-rdzeniowym [110]. Hipokretyny wywierają działania biologiczne poprzez dwa typy receptorów błonowych: typu 1, Hcrtr-1 (OX₁R) i typu 2, Hcrtr-2 (OX₂R). U ludzi geny ko­dujące receptory hipokretynowe są umiejscowione na chro­mosomie 1 (Hcrtr-1) i 6 (Hcrtr-2), a białka receptorowe zbu­dowane są odpowiednio z 425 (Hcrtr-1) i 444 (Hcrtr-2) reszt aminokwasowych tworzących siedem domen transbłonowych, co pozwala przyporządkować je do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkami G – grupa β receptorów rodopsy­nowych. Stopień homologii ludzkich i szczurzych recepto­rów Hcrtr-1 i Hcrtr-2 wynosi odpowiednio 94 i 95%. Obie hipokretyny wykazują zbliżone powinowactwo do recepto­ra Hcrtr-2, natomiast receptor Hcrtr-1 jest pobudzany przez hipokretynę 1 w stężeniach nanomolowych, a hipokretynę 2 w stężeniach o 2-3 rzędy wielkości wyższych [5,15,46].

Ciała neuronów wytwarzających hipokretyny znajdują się głównie w obszarze podwzgórza: części bocznej (lateral hypothalamus), tylnej (posterior hypothalamus), grzbie­towo-przyśrodkowej (dorsomedial hypothalamus) i około­sklepieniowej (perifornical hypothalamus). Liczbę neuro­nów hipokretynowych w podwzgórzu człowieka szacuje się na 50 000-80 000, a w podwzgórzu szczura na około 1200. Obecność nielicznych skupisk neuronów hipokrety­nowych stwierdzono w jądrach podwzgórza (subthalamic nuclei), w strefie niepewnej (zona incerta), wyniosłości po­środkowej (median eminence) i jądrze łukowatym (arcuate nucleus) [31,39,138,156].

Badania immunohistochemiczne wykazały, że w neuro­nach hipokretynowych występują także dynorfina, galani­na, glutaminian, sekrecyjne białko Narp (neuronal activi­ty-regulated pentraxin) i wiążący białko insulinopodobny czynnik wzrostu typu 3 (insulin-like growth factor binding protein 3, IGFBP) [22,33,71,151,155]. W tylnym podwzgó­rzu oprócz neuronów hipokretynowych znajdują się neuro­ny wytwarzające hormon zagęszczający melaninę (melanin concentrating hormone – MCH) [13,24]. Tabela 1 przed­stawia wykaz związków, które pobudzają lub hamują ak­tywność neuronów hipokretynowych [180].

Tabela 1. Związki wpływające na aktywność neuronów hipokretynowych

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykaza­no, że ekspresja preprohipokretyny i stężenie hipokrety­ny 1 oraz aktywność neuronów hipokretynowych rytmicznie zmieniają się w ciągu doby: są najwyższe podczas czuwa­nia (w okresach wzmożonej aktywności ruchowej), ulegają obniżeniu wraz ze spadkiem aktywności zwierzęcia i zani­kają podczas snu, zarówno NREM jak i REM [53,165,181].

Aksony neuronów hipokretynowych tworzą gęstą sieć uner­wiającą nie tylko podwzgórze, ale również liczne struktu­ry mózgowia (m.in. wzgórze, przegrodę, korę mózgową, opuszki węchowe, jądra migdałowate, pole brzuszne na­krywki, gałkę bladą oraz jądra serotoninergiczne, nora­drenergiczne i cholinergiczne pnia mózgu) i siatkówkę, a uwolnione z nich hipokretyny przeważnie pobudzają ko­mórki postsynaptyczne [12,50,78,96,99,117,133,138,179,180]. Istotne jest unerwienie przez neurony hipokretynowe struktur zaangażowanych w kontrolę czuwania i snu oraz rytmikę okołodobową:
• Noradrenergicznego miejsca sinawego (locus coeruleus – LC).
• Serotoninergicznych jąder szwu (dorsal and medial raphe nuclei – DR-MR).
• Histaminergicznych jąder guzowo-suteczkowatych (tuberomammilary nuclei – TMN).
• Cholinergicznych jąder nakrywki – konarowo-mostowe­go i grzbietowo-bocznego (pedunculopontine tegmental nucleus – PPT, laterodorsal tegmental nucleus – LDT).
• Brzuszno-bocznego jądra przedwzrokowego (ventrolateralpreoptic nucleus – VLPO).
• Siatkówki.
• Listka ciała kolankowatego bocznego (intergeniculate leaflet – IGL).

Rozmieszczenie receptorów pokrywa się z mapą unerwie­nia hipokretynowego. Dużą gęstość receptorów Hcrtr-1 stwierdzono w podwzgórzu oraz w grzbietowym jądrze szwu, przykomorowym jądrze wzgórza, nawleczce sza­rej, obszarze CA1 i CA2 hipokampa, korze zakrętu obrę­czy, miejscu sinawym, przegrodzie i przysadce mózgowej. Natomiast receptory Hcrtr-2 poza podwzgórzem występują głównie w guzku węchowym i warstwie VI kory mózgo­wej, a także w jądrze półleżącym przegrody, jądrach wzgó­rza przykomorowym i środkowo-przyśrodkowym, jądrach niskowzgórza, przegrodzie, przednim jądrze przedpokry­wowym, obszarze CA3 hipokampa, grzbietowym jądrze szwu, móżdżku i przysadce mózgowej [101].

Neuroanatomiczne podstawy regulacji czuwania i snu

Miejsce sinawe, jądra szwu, jądra konarowo-mostowe i grzbietowo-boczne nakrywki oraz jądra guzowo-sutecz­kowate podwzgórza należą do wstępującego siatkowatego układu wzbudzającego mózgowia (ascending reticular ac­tivating system – ARAS), którego stymulacja prowadzi do wzbudzenia organizmu. Neurony miejsca sinawego, jąder guzowo-suteczkowatych i jąder szwu wykazują szybkie wy­ładowania elektryczne w stanie czuwania; ich aktywność jest wolniejsza podczas fazy NREM. W czasie fazy REM są one nieaktywne, dlatego nazwano je komórkami wy­łączającymi REM (REM-off cells) [131,157]. Aktywność jąder konarowo-mostowego i grzbietowo-bocznego na­krywki jest duża w stanie wzbudzenia, w fazie NREM snu aktywna jest tylko niewielka liczba neuronów, natomiast podczas fazy REM aktywność neuronów jąder PPT-LDT przypomina stan czuwania [51,102,162,167]. Do jąder ukła­du wzbudzającego docierają i tworzą z nimi liczne połą­czenia synaptyczne aksony neuronów brzuszno-bocznego jądra przedwzrokowego (ventrolateral preoptic nucleus – VLPO), które wykazują aktywność elektryczną głów­nie w czasie snu; jest ona wówczas dwukrotnie większa niż podczas czuwania [32,61,164]. Neurony VLPO zawie­rają dwa neuroprzekaźniki o działaniu hamującym, kwas g-aminomasłowy (GABA) i galaninę odpowiedzialne za hamowanie aktywności tych struktur mózgu, które są za­angażowane w wytwarzanie i utrzymywanie stanu czuwa­nia [61,63,114].

Sądzi się, że w regulacji rytmu sen-czuwanie główną rolę odgrywa układ ujemnego sprzężenia zwrotnego między działającymi pobudzająco układami cholinergicznym (PPT-LDT) i monoaminergicznym (LC/DR-MR/TMN) a dzia­łającym hamująco VLPO przedstawiony schematycznie na ryc. 2. Aktywne podczas snu neurony VLPO hamują neurony monoaminergiczne, zmniejszając ich pobudzają­ce działanie na korę mózgową. Dodatkowo uwalniają się spod ich hamującego wpływu nasilając swoją własną ak­tywność. Z kolei w stanie czuwania neurony monoami­nergiczne hamują aktywność VLPO, uwalniając się jed­nocześnie spod ich hamującego wpływu. W warunkach fizjologicznych opisana pętla funkcjonuje tylko w jednym z dwóch stanów – aktywny jest tylko układ pobudzający (czuwanie) albo tylko układ hamujący (sen), natomiast nie występują stany pośrednie. W technice tego rodzaju układ określa się jako obwód typu „flip-flop”. Wykluczenie sta­nów pośrednich między snem a czuwaniem zapobiega nie­bezpiecznej dla zwierzęcia sytuacji, w której znalazłoby się ono poza kryjówką będąc nie w pełni rozbudzone [157]. Do prawidłowego funkcjonowania układu typu „flip-flop” niezwykle istotna jest równowaga między jego elementa­mi. Sądzi się, że u ssaków hipokretyny pełnią rolę czynni­ka podtrzymującego stan czuwania i zapobiegającego nie­kontrolowanym przejściom stanu czuwania w sen. Wzrost stężenia hipokretyn pozwala objąć przewagę czuwaniu, na­tomiast spadek – przewagę snu [14].

Ryc. 2. Układy sprzężenia zwrotnego między strukturami mózgu biorącymi udział w regulacji rytmu sen-czuwanie. Zielone linie – przekaźnictwo pobudzające, czerwone – hamujące. Hcrt – przekaźnictwo hipokretynowe, GABA – przekaźnictwo GABA-ergiczne, NA – przekaźnictwo noradrenergiczne, 5-HT – przekaźnictwo serotoninergiczne, GAL – przekaźnictwo galaninergiczne, HA – przekaźnictwo histaminergiczne, N-Hcrt – neurony hipokretynowe w podwzgórzu, PPT – jądro konarowo-mostowe nakrywki, LDT – jądro grzbietowo-boczne nakrywki, VLPO – brzuszno-boczne jądro przedwzrokowe, TMN – jądra guzowo-suteczkowate, LC – miejsce sinawe, DR – jądra szwu. Szczegółowy opis w tekście (wg [157], zmodyfikowano)

Zwierzęce modele narkolepsji a zaburzenia ośrodkowej transmisji hipokretynowej

Jak wspomniano wcześniej, narkolepsja z katapleksją wy­stępuje także u niektórych ras psów, przede wszystkim u labradorów i dobermanów, a rzadziej u owczarków co­lie, beagli, foksterierów, jamników i pudli [9,79]. U psów, podobnie jak u ludzi, napady katapleksji (opadnięcie gło­wy, ugięcie kończyn przednich i tylnych, upadek i krótko­trwałe znieruchomienie, drżenia mięśniowe, powtarzające się mimowolne ruchy łap) wywoływane są przez emocje pozytywne (widok bądź zapach ulubionego jedzenia, za­bawa). W początkowej fazie napadu pies jest przytomny. Jeżeli napad trwa dłużej niż 1-2 min zwierzę może zasnąć, przy czym najczęściej ze stanu czuwania bezpośrednio prze­chodzi w fazę REM. U psów z narkolepsją występujące ko­lejno po sobie okresy czuwania i snu są znacznie krótsze niż u zwierząt zdrowych, znacznemu skróceniu ulega po­nadto latencja snu i czas od zaśnięcia do wystąpienia fazy REM [119,121,170]. Narkolepsja u psów jest autosomal­ną, recesywną chorobą dziedziczną, u podłoża której leży mutacja w rejonie genu pierwotnie nazwanego canarc-1 (od canine narcolepsy), a później zidentyfikowanego jako gen kodujący syntezę receptora Hcrtr-2. W wyniku mu­tacji powstaje receptor pozbawiony końcowego fragmen­tu wewnątrzkomórkowego, który nie jest aktywny biolo­gicznie [79,95].

Kolejnych dowodów na związek między zaburzeniami w ośrodkowym układzie hipokretynowym a narkolepsją z katapleksją dostarczyły wyniki badań przeprowadzo­nych na genetycznie zmodyfikowanych myszach. Myszy pozbawione genu kodującego syntezę preprohipokretyny charakteryzowały się bardzo dużą sennością i zaburzenia­mi zachowania przypominającymi napady katapleksji [30]. Analizowano także zmiany zachowania myszy pozbawio­nych genu kodującego receptor Hcrtr-1 lub Hcrtr-2 [176]. U obydwu grup zwierząt obserwowano nadmierną senność i epizody snu w okresie wzmożonej aktywności ruchowej, fragmentację snu, występowanie fazy REM w krótkim cza­sie po zaśnięciu oraz objawy przypominające katapleksję u człowieka. Wymienione zaburzenia były bardziej nasi­lone u myszy pozbawionych receptorów Hcrtr-2. Nasilenie objawów narkolepsji z katapleksją u myszy z knockoutem genu preprohipokretyny było porównywalne z zaburzenia­mi obserwowanymi u myszy z knockoutem genów recep­torów hipokretynowych [82]. Objawy narkolepsji z ka­tapleksją występowały także u myszy transgenicznych, u których w wyniku manipulacji genetycznych (wprowa­dzenie do neuronów hipokretynowych ataksyny 3) doszło do postępującego pourodzeniowego zaniku neuronów hi­pokretynowych [69].Zanik neuronów hipokretynowych w mózgu jako przyczyna narkolepsji u człowieka

Przedstawione wyżej wyniki badań na zwierzętach sta­nowiły podstawę do postawienia hipotezy o roli zaburzeń w ośrodkowej transmisji hipokretynowej w patogenezie nar­kolepsji. Jednak u ludzi, w przeciwieństwie do zwierząt, przypadki dziedzicznej narkolepsji są rzadkie i jak dotąd nie ma danych wskazujących na związek między narkolep­sją a mutacjami genów kodujących syntezę preprohipokre­tyny bądź receptorów hipokretynowych. Przełom w bada­niach nad przyczyną narkolepsji u ludzi nastąpił w 2000 r., kiedy to grupa kierowana przez Emanuela Mignota wyka­zała, że stężenia hipokretyny 1 w płynie mózgowo-rdze­niowym pobranym od pacjentów cierpiących na narkolep­sję są niskie i nie przekraczają 1/3 wartości uzyskanych dla osób zdrowych [122], a następnie w badaniach post mortem stwierdziła brak hipokretyn w mózgu osób, które chorowały na narkolepsję [137]. Patologicznie niskie stęże­nia hipokretyny 1 w płynie mózgowo-rdzeniowym stwier­dza się u około 90% pacjentów z narkolepsją i kataplek­sją oraz u mniej niż 25% pacjentów z narkolepsją bez katapleksji [83,119,183]. Wyniki ostatnich badań wskazu­ją na związek między nadmierną sennością w ciągu dnia i skłonnością do pojawiania się fazy REM w ciągu dnia a niewielkimi stężeniami hipokretyny 1 [116]. W kolej­nych pracach wykazano, że deficyt hipokretyn nie wyni­ka z zaburzeń w wytwarzaniu tych neuropeptydów, a jest następstwem zaniku neuronów hipokretynowych w pod­wzgórzu. Spadkowi stężenia hipokretyn towarzyszył bo­wiem brak innych markerów tych neuronów (dynorfiny, pentraksyny, IGFBP) oraz postępująca glejoza. Natomiast neurony wytwarzające MCH, które w podwzgórzu towa­rzyszą neuronom hipokretynowym, pozostały nienaruszo­ne [38,137,168]. Przypuszcza się, że degeneracja neuronów hipokretynowych postępuje powoli, początkowo nie dając żadnych objawów klinicznych. Dopiero, gdy liczba neuro­nów spadnie poniżej krytycznej wartości, pojawia się nad­mierna senność w ciągu dnia, a następnie stopniowo inne objawy narkolepsji [10,116,153].

Narkolepsja – choroba autoimmunologiczna?

Przyczyny zaniku neuronów hipokretynowych, które pro­wadzą do powstania narkolepsji idiopatycznej, a zwłaszcza narkolepsji z katapleksją, nadal pozostają w sferze hipotez. Jedna z nich zakłada, że narkolepsja może być chorobą au­toimmunologiczną, a w jej rozwoju istotną rolę odgrywa­ją predyspozycje genetyczne (głównie różnice genotypów na poziomie genów kodujących białka zgodności tkanko­wej odpowiedzialne za prezentację antygenów leukocy­tom; human leukocyte antigen – HLA), hormony i czyn­niki środowiska zewnętrznego. Powyższa hipoteza opiera się na następujących obserwacjach:
• Pierwsze objawy choroby najczęściej pojawiają się w młodym wieku [44].
• Niektórym przypadkom narkolepsji towarzyszyło zabu­rzone, przedwczesne dojrzewanie płciowe [145].
• U ponad 90% pacjentów z narkolepsją i katapleksją występuje gen kodujący białko DQB1*0602 z klasy II DQ HLA, podczas gdy obecność tego genu stwierdzo­no u 12-38% populacji ogólnej [81,103,108,109,154]. U pacjentów z narkolepsją nie wykazano dotychczas mutacji w regionie chromosomu, który koduje białka HLA klasy II oraz w regionach sąsiadujących z nim. Przypuszcza się zatem, że haplotyp DBQ*0602 jest czyn­nikiem ryzyka rozwoju narkolepsji. Białka HLA klasy II występują w limfocytach B, komórkach dendrytycz­nych i zaktywowanych limfocytach T. Odpowiadają za rozpoznawanie własnych białek organizmu, a zatem od­grywają główną rolę w odpowiedzi na infekcje i reakcje odrzucenia przeszczepu. Jednak zaburzenia ich funkcji mogą prowadzić do patologii układu immunologiczne­go. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), cukrzy­ca typu 1, stwardnienie rozsiane, choroba Behçeta to przykłady chorób autoimmunologicznych związanych z białkami HLA [34,37,60,75]. U osób będących ho­mozygotycznymi nosicielami allelu DQB1*0602 ryzy­ko wystąpienia narkolepsji jest 2-4-krotnie wyższe niż u heterozygot [134]. Wykazano związek między liczbą alleli DQB1*0602 a nasileniem objawów klinicznych narkolepsji [175].
• Wykazano związek między polimorfizmem genu kodu­jącego łańcuch a receptora limfocytów T (T-cell recep­tor – TCR) – TCRA rs1154155C a ryzykiem zachoro­wania na narkolepsję. Receptor TCR odgrywa główną rolę w wiązaniu białek HLA klasy I przez cytotoksycz­ne limfocyty T oraz klasy II (w tym białek DQ0602) przez pomocnicze limfocyty T [67].
• W surowicy pacjentów z narkolepsją-katapleksją wy­kryto kompleksy immunologiczne zawierające auto­przeciwciała skierowane przeciwko hipokretynie 1 [47].
• W surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów cierpiących na narkolepsję z katapleksją stwierdzo­no podwyższone miana autoprzeciwciał skierowanych przeciwko białku Trib2; poziom przeciwciał korelował z nasileniem katapleksji i nadmiernej senności w cią­gu dnia [40,85]. Wykazano także, że przeciwciała anty­-Trib2 wiązały się do neuronów hipokretynowych pod­wzgórza myszy [40]. Trib2 został zidentyfikowany jako autoantygen w autoimmunologicznym zapaleniu jago­dówki [184]. Białko Trib2 występuje nie tylko w neuro­nach hipokretynowych, ale także w wielu innych neuro­nach oraz komórkach układu immunologicznego. Wydaje się zatem mało prawdopodobne, aby przeciwciała anty­-Trib2 wybiórczo niszczyły tylko neurony hipokretyno­we. Pojawienie się tych przeciwciał u pacjentów z nar­kolepsją może być zjawiskiem wtórnym do degeneracji neuronów hipokretynowych [94].
• W surowicy pacjentów z narkolepsją stwierdzono pod­wyższony poziom rozpuszczalnego receptora 2 dla czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis fac­tor – TNF) [73]. Podobne zmiany występują w innych stanach zapalnych, np. RZS [65]. Co więcej, wykaza­no, że polimorfizm genów Tnf i Tnf receptor 2 jest po­wiązany z występowaniem narkolepsji [76,77].

Koronnym dowodem potwierdzającym słuszność autoim­munologicznej teorii narkolepsji byłoby znalezienie auto­przeciwciał skierowanych wybiórczo przeciwko neuronom hipokretynowym. Niestety, wszystkie dotychczasowe pró­by poszukiwania tych przeciwciał zakończyły się niepowo­dzeniem [19,21,86,127]. Biorąc pod uwagę czas jaki upły­wa od pojawiania się pierwszych objawów choroby do jej zdiagnozowania oraz coraz liczniejsze dane wskazujące na istotną rolę zakażeń górnych dróg oddechowych w pa­tofizjologii chorób autoimmunologicznych przypuszcza się, że przynajmniej u części pacjentów, zwłaszcza u tych z genetycznych grup ryzyka, po przejściu infekcji wiru­sowej lub bakteryjnej doszło do okresowego wytwarzania przeciwciał, które zniszczyły nie tylko patogenne drob­noustroje, ale także neurony hipokretynowe podwzgórza [88]. Wyniki ostatnich badań wskazują na związek mię­dzy narkolepsją a infekcjami górnych dróg oddechowych wywołanymi przez paciorkowce (Streptococcus pyogenes) i wirusy grypy (H1N1) [6,68,87,89]. U 65% pacjentów z narkolepsją przebadanych w ciągu roku od wystąpienia objawów choroby, stwierdzono obecność immunologicz­nych markerów infekcji paciorkowcowej, b-hemolizyny (ASO) i anty-DNazy B (ACB 1), podczas gdy markery te wykryto u 26% osób kontrolnych w tym samym wieku [6]. Ponadto, badania epidemiologiczne dowodzą, że u osób, które przeszły paciorkowcowe zapalenie gardła i w dzie­ciństwie były biernymi palaczami ryzyko zachorowania na narkolepsję wzrasta ponad 5-krotnie [87]. Wyniki ba­dań przeprowadzonych w Szwecji w grupie osób poniżej 19 roku życia poddanych szczepieniom przeciwko wiruso­wi H1N1 (Pandemrix) wskazują na prawie 4-krotny wzrost wystąpienia narkolepsji [54,89].

W literaturze przedmiotu można także spotkać argumen­ty, które przemawiają przeciwko autoimmunologicznemu patomechanizmowi narkolepsji.
1. U osób z narkolepsją nie wykazano dotychczas charak­terystycznych objawów zaangażowania limfocytów T w reakcję autoimmunologiczną: obecności limfocytów T uwrażliwionych na autoantygeny, niskiego poziomu limfocytów T regulatorowych, obecności limfocytów T z rozregulowaną glikoproteiną CD4⁺ oraz występowa­nia stanu zapalnego w miejscu rozwoju choroby [56].
2. Występowanie danej choroby autoimmunologicznej jest związane z częstszym występowaniem innych reakcji autoimmunologicznych u pacjenta lub osób z nim spo­krewnionych. U osób chorych na narkolepsję i człon­ków ich rodzin nie odnotowano większej zapadalności na klasyczne choroby autoimmunologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane, RZS czy toczeń rumieniowaty [8,130,182].
3. Tylko w nielicznych przypadkach narkolepsji stwierdzo­no wzrost poziomu immunoglobulin w płynie mózgo­wo-rdzeniowym pacjentów [59].
4. W badaniu post mortem chorych na narkolepsję nie za­obserwowano akumulacji limfocytów T i B w płynie mózgowo-rdzeniowym, napływu monocytów z krwi, ak­tywacji mikrogleju, zwiększonej ekspresji białek HLA klasy II w podwzgórzu [56].
5. U osób z narkolepsją nie stwierdzono podniesionego poziomu ogólnoustrojowych markerów stanu zapalne­go, np. białka C-reaktywnego [6].
6. W narkolepsji obserwuje się selektywną utratę neuronów hipokretynowych bez zmniejszenia liczby sąsiednich neu­ronów wytwarzających MCH [22,169]. Dotąd nie uda­ło się wykryć przeciwciała wiążącego się z antygenem występującym tylko na neuronach hipokretynowych.

Należy jednakże podkreślić, że u chorych na narkolepsję brak markerów zapalenia i oznak udziału limfocytów może być spowodowany długim odstępem czasu między począt­kiem choroby a wykonaniem badania. Narkolepsja jest jed­ną z najtrudniej rozpoznawanych chorób. Niejednokrotnie trafna diagnoza została postawiona kilka lub nawet kilkana­ście lat od zniszczenia neuronów hipokretynowych. W ta­kiej sytuacji reakcja immunologiczna, leżąca u podstawy rozwoju choroby, mogła zakończyć się na wiele lat przed poszukiwaniem jej markerów.

Hipotetyczne mechanizmy odpowiedzialne za zanik neuronów hipokretynowych w mózgu

Ponieważ neurony zawierają niewielkie ilości białek HLA klasy I i II wydaje się mało prawdopodobne aby zanik neu­ronów hipokretynowych w podwzgórzu wynikał z ich nisz­czenia przez limfocyty T, zaktywowane w wyniku reakcji an­tygen-przeciwciało. Sugeruje się, że śmierć neuronów może być wywołana pośrednio przez limfocyty T CD8⁺. Mechanizm takiej pośredniej neurotoksyczności został opisany przez Ritchera i wsp. [152] w oparciu o wyniki doświadczeń prze­prowadzonych na myszach z użyciem Bornavirusa. Limfocyty CD8⁺ atakują astrocyty prezentujące wirusową nukleopro­teinę, co prowadzi do upośledzenia usuwania potencjalnie neurotoksycznych związków lub zmniejszenia wytwarza­nia czynników neurotropowych przez astrocyty. Limfocyt T CD8⁺ może się połączyć za pośrednictwem białka MHC klasy I z astrocytem zawierającym białko obcego pochodze­nia bądź autoantygen. W podobny sposób limfocyty T CD8⁺ mogą niszczyć oligodendrocyty prezentujące białka wirusa [105]. Neurotoksyczność limfocytów T CD4⁺ może wynikać z uwalniania przez te komórki interferonu-γ, TNF i limfotok­syny a, bądź ze stymulacji przez limfocyty wydzielania przez komórki mikrogleju wymienionych wyżej cytokin, reaktyw­nych form tlenu, tlenku azotu, glutaminianu i kwasu chinoli­nowego [139]. Kwas chinolinowy, którego ważnym źródłem są komórki mikrogleju i monocyty/makrofagi, jest agonistą receptorów glutaminergicznych typu NMDA. Związek ten jest zdolny do selektywnego niszczenia neuronów hipokre­tynowych [161]. Ponadto przypuszcza się, że duża podatność neuronów hipokretynowych na działanie czynników neuro­toksycznych może wynikać z ektopowej ekspresji receptorów TNF lub Fas na powierzchni tych neuronów lub ze zwięk­szonej ich wrażliwości na sygnały proapoptotyczne [124].

Patogeny obecne w podwzgórzu mogą zawierać super­antygeny mostkujące receptor TCR na powierzchni lim­focytów T z białkiem HLA klasy II występującym m.in. w komórkach mikrogleju. Po przyłączeniu superantygenu, aktywowany mikroglej spełnia zadanie komórki prezentu­jącej antygen (antigen presenting cell – APC). Dochodzi wówczas do aktywacji i wiązania przez TCR wielu lim­focytów T i w konsekwencji – do nasilonego uwalniania cytokin [111]. Jak wcześniej wspomniano, istnieje zwią­zek między występowaniem polimorfizmu łańcucha α re­ceptora TCR a narkolepsją. Co więcej, u większości osób z narkolepsją wykrywa się markery przebytej infekcji pa­ciorkowcowej. Można zatem przypuszczać, że zakażenie spowodowane paciorkowcami lub przez dany szczep wi­rusa grypy u osoby z mutacją receptora TCR prowadzi do reakcji z udziałem superantygenu, skutkującej zniszcze­niem neuronów hipokretynowych.

Diagnostyka narkolepsji

Podstawą do rozpoznania narkolepsji jest występowanie u pacjenta nadmiernej senności i epizodów snu w ciągu dnia, codziennie przez co najmniej 3 miesiące (a według niektórych badaczy 6 miesięcy) w połączeniu z informacja­mi o przebytych napadach kataplektycznych. W przypadku nadmiernej senności w ciągu dnia, ale bez katapleksji dia­gnozę narkolepsji można postawić wówczas, gdy u pacjen­ta występują dodatkowo zaburzenia snu, takie jak pora­żenia przysenne, omamy hipnagogiczne bądź zaburzenia ciągłości snu nocnego, a w wielokrotnym teście pomiaru czasu latencji snu (multiple sleep latency time – MSLT) stwierdzono latencję poniżej 8 min lub co najmniej dwu­krotne wystąpienie fazy REM na początku snu, w ciągu 15 min po zaśnięciu (sleep onset REM – SOREM). W ba­daniu polisomnograficznym należy wykluczyć inne przy­czyny nadmiernej senności w ciągu dnia, takie jak zespół okresowych ruchów kończyn i obturacyjny bezdech sen­ny. Dodatkowo w rozpoznaniu narkolepsji wykorzystuje się dwa markery biologiczne: niskie stężenie hipokrety­ny 1 w płynie mózgowo-rdzeniowym (<110 pg/ml lub 1/3 średniej wartości u osób zdrowych) i obecność genu kodu­jącego białko DQB1*0602 (tab. 2) [88,125].

Tabela 2. Diagnostyka narkolepsji

W diagnostyce różnicowej narkolepsji należy przede wszyst­kim wziąć pod uwagę: hipersomnię idiopatyczną, hiper­somnię nawracającą (zespół Kleinego-Levina), egzogen­ny niedobór snu, okresowe ruchy kończyn w czasie snu, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia rytmu sen-czuwa­nie, padaczkę, zespół Pradera-Willego, hipoglikemię, orga­niczne uszkodzenia mózgu, choroby neurodegeneracyjne, udar mózgu, choroby afektywne (depresję, schizofrenię). Ponadto nadmierna senność w ciągu dnia oraz zaburze­nia snu nocnego z częstymi wybudzeniami i niemożno­ścią utrzymania ciągłości snu często występują w cho­robach układu krążenia (np. zastoinowej niewydolności serca), oddechowego (np. dychawicy oskrzelowej, prze­wlekłych zespołach bezdechów obturacyjnych), przewle­kłej niewydolności wątroby i nerek, chorobach reumatycz­nych (np. RZS) [2,55,163].

Trudności w zdiagnozowaniu narkolepsji u dzieci

Wyniki badań retrospektywnych wskazują, że prawie u po­łowy pacjentów z narkolepsją pierwsze objawy choroby wystąpiły w dzieciństwie lub w wieku młodzieńczym. Do niedawna narkolepsję z katapleksją na ogół diagnozowano po upływie 10-15 lat od wystąpienia pierwszych objawów choroby. Większość zdiagnozowanych przypadków doty­czyła zatem osób dorosłych, u których rozwinęły się neuro­biologiczne procesy adaptacyjne [112,123,136]. Uważa się, że postawienie diagnozy w początkowym okresie choroby może nie tylko odegrać ważną rolę w terapii, ale także przy­czynić się do wyjaśnienia procesów leżących u jej podłoża.

Narkolepsja wieku dziecięcego zaliczana jest do jednych z najsłabiej diagnozowanych chorób. U dzieci nie zawsze stwierdza się współwystępowanie katapleksji, porażenia przysennego i omamów przysennych, a nawet jeżeli wy­stępują, to ze względu na nietypową symptomatologię są trudne do zdiagnozowania [118,136,163].

Krótkotrwałe napady katapleksji są mylone z upadkami często występującymi w tej grupie wiekowej lub mioklo­nicznymi napadami padaczkowymi. Plazzi i wsp. [146] opi­sali złożone zaburzenia ruchowe u dzieci w początkowym stadium narkolepsji z katapleksją, które podzielili na nega­tywne (opadanie głowy, opadanie powiek, opadnięcie żu­chwy z wysunięciem języka, hipotonia twarzy, uogólniona hipotonia z niestabilnym chodem) i pozytywne (unoszenie brwi, ruchy języka, lizanie lub przygryzanie warg, grymasy twarzy pod postacią asymetrycznego skurczu mięśni twa­rzy, asymetrycznego skurczu ust, powtarzanego wysuwania języka, kołysanie głową lub tułowiem, ruchy dyskinetycz­no-dystoniczne, ruchy stereotypowe). Oprócz wymienio­nych zaobserwowali także szybkie, pląsawicze ruchy tuło­wia i kończyn, podczas których dziecko poruszało się jak kukiełka. Niektóre dzieci w czasie oglądania kreskówek lub filmów miały wyciągnięte szyje, opadnięte powieki i uniesione brwi. Są to pierwsze badania, w których udo­kumentowano występowanie w narkolepsji z katapleksją zaburzeń ruchowych o charakterze dyskinetyczno-dysto­nicznym, grymasów twarzy i stereotypii. Stwierdzono od­wrotną zależność między nasileniem objawów negatyw­nych a wiekiem pacjenta, w którym pojawiły się pierwsze objawy narkolepsji oraz między nasileniem objawów za­równo negatywnych jak i pozytywnych a czasem trwania choroby. Większość z wymienionych wyżej zaburzeń ru­chowych na ogół nie występuje u osób dorosłych.

Zaburzenia snu nocnego u dzieci, porażenia i omamy przy­senne, ocenia się jako występujące w tym wieku parasom­nie: koszmary i lęki nocne. Rodzice małych dzieci często nie przywiązują wagi do nadmiernej senności i epizodów snu w ciągu dnia, traktując je jako wyraz naturalnych po­trzeb dziecka. Podobnie nie niepokoi ich długi sen nocny dziecka i trudności w wybudzeniu go rano. Nadmierna sen­ność może być maskowana zachowaniem dziecka: drażli­wością, agresywnością, wycofaniem lub nadmierną nie­śmiałością. Mali pacjenci cierpiący z powodu nadmiernej senności w ciągu dnia są krzywdząco oceniani jako dzie­ci leniwe, z deficytem uwagi i mające trudności z nauką z powodu obniżonego potencjału intelektualnego. U na­stolatków nadmierna senność w ciągu dnia może być ob­jawem zespołu opóźnionej fazy snu lub braku higieny snu i deprywacji snu. Nietypowe omamy hipnagogiczne mogą być zinterpretowane jako objaw schizofrenii, a apatia i ob­niżenie nastroju – jako depresja endogenna [118,136,163].

Terapia narkolepsji

Istnieją dwa kierunki badań i dwie strategie zwalczania narkolepsji. Pierwszą z nich jest stosowane obecnie ob­jawowe leczenie narkolepsji oparte na farmakoterapii le­kami wpływającymi na ośrodkową transmisję monoami­nergiczną. Druga strategia – znajdująca się w fazie badań – to leczenie przyczynowe oparte o patomechanizm nar­kolepsji i polegające na zapobieganiu ubytkowi neuronów hipokretynowych, a także zmniejszaniu deficytu ligandów hipokretynowych.

W niefarmakologicznym leczeniu wspomagającym zaleca się pacjentom unikanie monotonnych czynności oraz sy­tuacji wywołujących silne emocje, prowadzenie regular­nego trybu życia, dbanie o higienę snu oraz planowanie drzemek w ciągu dnia [29,120].

Leki stosowane w terapii nadmiernej senności i epizodów snu w ciągu dnia

W leczeniu EDS i epizodów snu w ciągu dnia wykorzystu­je się związki psychostymulujące: pochodne amfetaminy (mieszaninę racemiczną amfetaminy, dekstroamfetaminę, metylofenidat), modafinil i armodafinil.

Mechanizm działania amfetaminy i jej pochodnych pole­ga na nasileniu uwalniania amin katecholowych, noradre­naliny (NA) i dopaminy (DA) oraz zmniejszaniu ich wy­chwytu zwrotnego z przestrzeni synaptycznej poprzez hamowanie swoistych białek nośnikowych (DAT – trans­porter DA i NAT – transporter NA). Małe dawki amfetami­ny mogą również powodować odwrotny kierunek działania DAT i NAT, co prowadzi do wyciekania neuroprzekaźni­ków z cytoplazmy neuronów do szczeliny synaptycznej. W wyższych dawkach amfetamina i jej pochodne hamu­ją także pęcherzykowe białka transporterowe, które są od­powiedzialne za przemieszczanie monoamin z cytoplazmy neuronów do pęcherzyków synaptycznych. Taki zróżnico­wany mechanizm działania pochodnych amfetaminy pro­wadzi do nasilenia transmisji dopaminergicznej (jest to główne działanie) i noradrenergicznej (działanie dodat­kowe) w ośrodkowym układzie nerwowym. Z wymienio­nych związków najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu narkolepsji jest metylofenidat [29,74,120,178]. W Polsce pochodne amfetaminy nie są dopuszczone do lecznictwa.

Modafinil, w Polsce dostępny jako preparat Vigil®, jest stosowany w leczeniu narkolepsji od 1986 r. Mechanizm działania modafinilu jest wciąż niewyjaśniony, ale przyj­muje się, że działa on poprzez nasilenie transmisji dopa­minergicznej w wyniku hamowania wychwytu zwrotnego DA. Modafinil stosowany jest w postaci mieszaniny race­micznej lub jako izomer prawoskrętny (armodafinil), który ma dłuższy okres biologicznego półtrwania. Związek ten uważany jest obecnie za lek pierwszego rzutu w leczeniu EDS związanej z narkolepsją, pracą zmianową i zespołem bezdechów obturacyjnych. Działanie terapeutyczne moda­finilu jest słabsze od pochodnych amfetaminy. Zaletą leku jest mniejsza liczba działań niepożądanych (te, które wy­stępują to przede wszystkim bóle głowy, niepokój, nudno­ści, suchość w jamie ustnej, biegunki, astenia i bezsenność) i dużo niższy w porównaniu z pochodnymi amfetaminy po­tencjał uzależniający [18,62,64,66,91,178].

Leki antykataplektyczne

W leczeniu katapleksji stosuje się leki przeciwdepresyjne [29,113,120,160,178]:
• Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne – imipraminę, dez­ipraminę, klomipraminę. Związki te hamują wychwyt zwrotny NA i serotoniny (5-HT). Ponadto są antagonista­mi różnych klas receptorów, co odpowiada za liczne dzia­łania niepożądane, m.in. tachykardię, uporczywe zapar­cia, trudności w oddawaniu moczu, zaburzenia widzenia, suchość w jamie ustnej, spadek ciśnienia tętniczego krwi, przyrost masy ciała, senność, zaburzenia koncentracji.
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT – flu­oksetynę i escitalopram. W porównaniu z trójcyklicz­nymi lekami przeciwdepresyjnymi mają słabsze działa­nie przeciwkataplektyczne, ale bardziej korzystny profil działań niepożądanych. Leki te mogą indukować anorek­sję, co jest korzystne w przypadku pacjentów z narko­lepsją, u których często występuje nadwaga lub otyłość. Fluoksetyny i escitalopramu nie należy stosować z in­nymi lekami zwiększającymi stężenie 5-HT ze wzglę­du na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego.
• Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego NA – rebok­setynę. Stosowana w dawce 10 mg zmniejsza senność i działa przeciwkataplektycznie.
• Inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT i NA – wenla­faksynę i duloksetynę.

Mechanizm działania przeciwkataleptycznego leków prze­ciwdepresyjnych nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że u jego podłoża leży, przynajmniej częściowo, ha­mowanie fazy REM [119].

Kwas γ-hydroksymasłowy (GHB)

W leczeniu narkolepsji stosuje się sól sodową kwasu g-hy­droksymasłowego w dawkach 4,5-9 g/noc. Lek ten jest dostępny w Polsce jako preparat Xyrem^®. GHB wystę­puje fizjologicznie w organizmie człowieka – jest meta­bolitem GABA, ma krótki okres biologicznego półtrwa­nia i jest szybko rozkładamy do dwutlenku węgla i wody. Mechanizm działania GHB prawdopodobnie polega na po­budzeniu dwóch typów receptorów: w niższych dawkach receptora dla GHB, a w wyższych – receptora GABA_B. GHB stabilizuje fazę snu REM, wydłuża sen wolnofa­lowy (NREM), wydłuża latencję snu i zmniejsza liczbę epizodów snu REM podczas zasypiania [27]. Działania terapeutyczne GHB w narkolepsji są wielokierunkowe: poprawia architekturę snu nocnego, skraca fazę 1 a wy­dłuża fazę 3 i 4 snu, zmniejsza liczbę wybudzeń w nocy, zmniejsza częstotliwość napadów katapleksji oraz zmniej­sza nadmierną senność w ciągu dnia. Może także zapo­biegać występowaniu porażenia przysennego i omamów hipnagogicznych [3,20,23,90,149,178]. O ile poprawa snu nocnego pojawia się relatywnie szybko, to efekty antykata­plektyczne uwidoczniają się po 1-2 tygodniach stosowania GHB. Należy podkreślić, że wykorzystanie GHB w lecze­niu narkolepsji jest ograniczone ze względu na to, że jest to lek o niskim indeksie terapeutycznym (musi być podawa­ny pod ścisłą kontrolą lekarza) i ma wiele działań niepo­żądanych, m.in. bóle i zawroty głowy, zaburzenia koncen­tracji, nudności, wymioty, senność, nietrzymanie moczu; u około 4% pacjentów wywołuje somnambulizm. W wy­niku przedawkowania GHB mogą wystąpić drgawki, bra­dykardia i depresja ośrodka oddechowego, a nawet zgon, zwłaszcza w przypadkach łącznego stosowania GHB i eta­nolu. Ponadto, GHB jest stosowany w celach niemedycz­nych jako związek, w zależności od dawki, o działaniu euforyzującym lub wywołujący uspokojenie po środkach psychoaktywnych oraz przez przestępców, jako tzw. „ta­bletka gwałtu” [92,178].

Nowe koncepcje leczenia narkolepsji

Nowe koncepcje leczenia narkolepsji oparte są na pato­fizjologii tej choroby i ich zadaniem jest z jednej strony ograniczenie procesu degeneracji neuronów hipokretyno­wych w mózgu (terapia immunomodulująca), a z drugiej – nasilenie natężenia ośrodkowej transmisji hipokretyno­wej (hipokretynowa terapia zastępcza) [120].

Dotychczasowe próby zastosowania leków immunomo­dulujących (prednizonu i dożylnie podanych immuno­globulin) oraz plazmaforezy nie dały jednoznacznych od­powiedzi co do ich skuteczności w leczeniu narkolepsji [35,42,43,86,140,147,171]. Przypuszcza się, że może to być wynikiem odstępu czasu jaki upływa od rozpoczęcia procesu degeneracji neuronów hipokretynowych do wy­stąpienia pierwszych objawów choroby.

Prace nad hipokretynową terapią zastępczą prowadzone są kilkutorowo: opracowanie zmodyfikowanych hipokre­tyn lub ich analogów, które będą przechodziły przez ba­rierę krew-mózg; synteza aktywnych ośrodkowo agoni­stów receptorów hipokretynowych; implantacja do mózgu komórek wytwarzających hipokretyny, wprowadzenie do neuronów genu preprohipokretyny [7,97,98,106,107,119]. Udowodniono, że do aktywacji receptorów hipokretyno­wych nie jest konieczna cała sekwencja peptydu hipokre­tynowego. Najważniejszymi fragmentami cząsteczki hi­pokretyny 1 i 2 są fragmenty C-końcowe, gdyż to one odpowiadają za powinowactwo peptydów do receptorów i ich aktywację. Wskazuje to na możliwość wykorzystania terapeutycznego nowo zsyntetyzowanych niskocząsteczko­wych analogów peptydowych hipokretyn, które będą selek­tywne dla receptora Hcrtr-1 lub Hcrtr-2 [158].

PIŚMIENNICTWO

[1] Adda C., Lefévre B., Reimao R.: Narcolepsy and depression. Arq. Neuropsiquiatr., 1997; 55: 423-426
[PubMed]  

[2] Akintomide G.S., Richards H.: Narcolepsy: a review. Neuropsych. Dis. Treat., 2011; 7: 507-518
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Alshaikh M.K., Gacuan D., George S., Sharif M., Bahammam A.S.: Long-term follow-up of patients with narcolepsy-cataplexy treated with sodium oxybate (Xyrem). Clin. Neuropharmacol., 2011; 34: 1-4
[PubMed]  

[4] American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. Diagnostic and coding manual. 2^nd edn. Westercher, IL. American Academy of Sleep Medicine, 2005

[5] Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk H.B., Detheux M., Parmentier M., Akerman K.E., Kukkonen J.P.: Distinct recognition of OX₁ and OX₂ receptors by orexin peptides. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003; 305: 507-514
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Aran A., Li L., Nevsimalova S., Plazzi G., Hong S.C., Weiner K., Zeitzer J., Mignot E.: Elevated anti-streptococcal antibodies in patients with recent narcolepsy onset. Sleep, 2009; 32: 979-983
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Arias-Carrión O., Murillo-Rodríguez E.: Cell transplantation: a future therapy for narcolepsy? CNS Neurol. Disord. Drug Targets, 2009; 8: 309-314
[PubMed]  

[8] Baba T., Nakashima I., Kanbayashi T., Konno M., Takahashi T., Fujihara K., Misu T., Takeda A., Shiga Y., Ogawa H., Itoyama Y.: Narcolepsy as an initial manifestation of neuromyelitis optima with anti-aquaporin-4 antibody. J. Neurol., 2009; 256: 287-288
[PubMed]  

[9] Baker T.L., Foutz A.S., McNerney V., Mitler M.M., Dement W.C.: Canine model of narcolepsy: genetic and developmental determinants. Exp. Neurol., 1982; 75: 729-742
[PubMed]  

[10] Baumann C.R., Khatami R., Werth E., Bassetti C.L.: Hypocretin (orexin) deficiency predicts severe objective excessive daytime sleepiness in narcolepsy with cataplexy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2006; 77: 402-404
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Bayard S., Plazzi G., Poli F., Serra L., Ferri R., Dauvilliers Y.: Olfactory dysfunction in narcolepsy with cataplexy. Sleep Med., 2010; 11: 876-881
[PubMed]  

[12] Bayer L., Eggermann E., Serafin M., Saint-Mleux B., Machard D., Jones B., Mühlethaler M.: Orexins (hypocretins) directly excite tuberomammillary neurons. Eur. J. Neurosci., 2001; 14: 1571-1575
[PubMed]  

[13] Bayer L., Mairet-Coello G., Risold P.Y., Griffond B.: Orexin/hypocretin neurons: chemical phenotype and possible interaction with melanin-concentrating hormone neurons. Regul. Peptides, 2002; 104: 33-39
[PubMed]  

[14] Berezińska M., Zawilska J.B.; Hipokretyny – rola w regulacji rytmu sen-czuwanie i patogenezie narkolepsji. Postępy Hig. Med. Dośw., 2007; 61: 1-12
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Biegańska K., Urbańska A., Woldan-Tambor A., Zawilska J.B.: Hipokretyny (oreksyny) i receptory hipokretynowe: struktura, rozmieszczenie i molekularne podłoże działania. Postępy Biol. Kom., 2011; 38: 333-348
[Full Text PDF]  

[16] Billiard M.: Diagnosis of narcolepsy and idiopathic hypersomnia. An update based on the international classification of sleep disorders, 2nd edition. Sleep Med. Rev., 2007; 11: 377-388
[PubMed]  

[17] Billiard M., Pasquie-Magnetto V., Heckman M., Carlander B., Besset A., Zachariev Z., Eliaou J.F., Malafosse A.: Family studies in narcolepsy. Sleep, 1994; 17 (Suppl): S54-S59
[PubMed]  

[18] Black J.E., Hull S.G., Tiller J., Yang R., Harsh J.R.: The long-term tolerability and efficacy of armodafinil in patients with excessive sleepiness associated with treated obstructive sleep apnea, shift work disorder, or narcolepsy: an open-label extension study. J. Clin. Sleep Med., 2010; 6: 458-466
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Black J.L. 3rd, Krahn L.E., Pankratz V.S., Silber M.: Search for neuron-specific and nonneuron-specific antibodies in narcoleptic patients with and without HLA DQB1*0602. Sleep, 2002; 25: 719-723
[PubMed]  

[20] Black J., Pardi D., Hornfeldt C.S., Inhaber N.: The nightly use of sodium oxybate is associated with a reduction in nocturnal sleep disruption: a double-blind, placebo-controlled study in patients with narcolepsy. J. Clin. Sleep Med., 2010; 6: 596-602
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Black J.L. 3rd, Silber M.H., Krahn L.E., Fredrickson P.A., Pankratz V.S., Avula R., Walker D.L., Slocumb N.L.: Analysis of hypocretin (orexin) antibodies in patients with narcolepsy. Sleep, 2005; 28: 427-431
[PubMed]  

[22] Blouin A.M., Thannickal T.C., Worley P.F., Baraban J.M., Reti I.M., Siegel J.M.: Narp immunostaining of human hypocretin (orexin) neurons: loss in narcolepsy. Neurology, 2005; 65: 1189-1192
[PubMed]  

[23] Boscolo-Berto R., Viel G., Montagnese S., Raduazzo D.I., Ferrara S.D., Dauvilliers Y.: Narcolepsy and effectiveness of gamma-hydroxybutyrate (GHB): A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med. Rev., 2012; 16: 431-443
[PubMed]  

[24] Broberger C., De Lecea L., Sutcliffe J.G., Hökfelt T.: Hypocretin/orexin- and melanin-concentrating hormone-expressing cells form distinct populations in the rodent lateral hypothalamus: relationship to the neuropeptide Y and agouti gene-related protein systems. J. Comp. Neurol., 1998; 402: 460-474
[PubMed]  

[25] Broughton W.A., Broughton R.J.: Psychosocial impact of narcolepsy. Sleep, 1994; 17 (8 Suppl.): S45-S49

[26] Campbell A.J., Signal T.L., O’Keeffe K.M., Bakker J.P.: Narcolepsy in New Zealand: pathway to diagnosis and effect on quality of life. N. Z. Med. J., 2011; 124: 51-61
[PubMed]  

[27] Carter L.P., Koek W., France C.P.: Behavioral analyses of GHB: receptor mechanisms. Pharmacol. Ther., 2009; 121: 100-114
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Chabas D., Foulon C., Gonzalez J., Nasr M., Lyon-Caen O., Willer J.C., Derenne J.P., Arnulf I.: Eating disorder and metabolism in narcoleptic patients. Sleep, 2007; 30: 1267-1273
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Chakravorty S.S., Rye D.B.: Narcolepsy in the older adult: epidemiology, diagnosis and management. Drugs Aging, 2003; 20: 361-376
[PubMed]  

[30] Chemelli R.M., Willie J.T., Sinton C.M., Elmquist J.K., Scammell T., Lee C., Richardson J.A., Williams S.C., Xiong Y., Kisanuki Y., Fitch T.E., Nakazato M., Hammer R.E., Saper C.B., Yanagisawa M.: Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell, 1999; 98: 437-451
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Chen C.T., Dun S.L., Kwok E.H., Dun N.J., Chang J.K.: Orexin A-like immunoreactivity in the rat brain. Neurosci. Lett., 1999; 260: 161-164
[PubMed]  

[32] Chou T.C., Bjorkum A.A., Gaus S.E., Lu J., Scammell T.E., Saper C.B.: Afferents to the ventrolateral preoptic nucleus. J. Neurosci., 2002; 22: 977-990
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Chou T.C., Lee C.E., Lu J., Elmquist J.K., Hara J., Willie J.T., Beuckmann C.T., Chemelli R.M., Sakurai T., Yanagisawa M., Saper C.B., Scammell T.E.: Orexin (hypocretin) neurons contain dynorphin. J. Neurosci., 2001; 21: RC168
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[34] Choukri F., Chakib A., Himmich H., Marih L., Caillat-Zucman S.: HLA-B phenotype modifies the course of Behçet’s disease in Moroccan patients. Tissue Antigens, 2003; 61: 92-96
[PubMed]  

[35] Coelho F.M., Pradella-Hallinan M., Alves G.R., Bittencourt L.R., Tufik S.: Report on two narcoleptic patients with remission of hypersomnolence following use of prednisone. Arq. Neuropsiquiatr., 2007; 65: 336-337
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[36] Compta Y., Iranzo A., Santamaría J., Casamitjana R., Graus F.: REM sleep behavior disorder and narcoleptic features in anti-Ma2-associated encephalitis. Sleep, 2007; 30: 767-769
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Cournu-Rebeix I., Génin E., Leray E., Babron M.C., Cohen J., Gout C., Alizadeh M., Perdry H., Semana G., Brassat D., Clerget-Darpoux F., Yaouanq J., Edan G., Rosenheim M., Fontaine B.: HLA-DRB1*15 allele influences the later course of relapsing remitting multiple sclerosis. Genes Immun., 2008; 9: 570-574
[PubMed]  

[38] Crocker A., Espana R.A., Papadopoulou M., Saper C.B., Faraco J., Sakurai T., Honda M., Mignot E., Scammell T.E.: Concomitant loss of dynorphin, NARP, and orexin in narcolepsy. Neurology, 2005; 65: 1184-1188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Cutler D.J., Morris R., Sheridhar V., Wattam T.A., Holmes S., Patel S., Arch J.R., Wilson S., Buckingham R.E., Evans M.L., Leslie R.A., Williams G.: Differential distribution of orexin-A and orexin-B immunoreactivity in the rat brain and spinal cord. Peptides, 1999; 20: 1455-1470
[PubMed]  

[40] Cvetkovic-Lopes V., Bayer L., Dorsaz S., Maret S., Pradervand S., Dauvilliers Y., Lecendreux M., Lammers G.J., Donjacour C.E., Du Pasquier R.A., Pfister C., Petit B., Hor H., Mühlethaler M., Tafti M.: Elevated Tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. J. Clin. Invest., 2010; 120: 713-719
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Daniels E., King M.A., Smith I.E., Shneerson J.M.: Health-related quality of life in narcolepsy. J. Sleep Res., 2001; 10: 75-81
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Dauvilliers Y.: Follow-up of four narcolepsy patients treated with intravenous immunoglobulins. Ann. Neurol., 2006; 60: 153
[PubMed]  

[43] Dauvilliers Y., Abril B., Mas E., Michel F., Tafti M.: Normalization of hypocretin-1 in narcolepsy after intravenous immunoglobulin treatment. Neurology, 2009; 73: 1333-1334
[PubMed]  

[44] Dauvilliers Y., Montplaisir J., Molinari N., Carlander B., Ondze B., Besset A., Billiard M.: Age at onset of narcolepsy in two large populations of patients in France and Quebec. Neurology, 2001; 57: 2029-2033
[PubMed]  

[45] De la Herrán-Arita A.K., Guerra-Crespo M., Drucker-Colin R.: Narcolepsy and orexins: an example of progress in sleep research. Front. Neurol., 2011; 2: 26
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] de Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C., Gao X., Foye P.E., Danielson P.E., Fukuhara C., Battenberg E.L., Gautvik V.T., Bartlett F.S. 2nd, Frankel W.N., van den Pol A.N., Bloom F.E., Gautvik K.M., Sutcliffe J.G.: The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 322-327
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Deloumeau A., Bayard S., Coquerel Q., Déchelotte P., Bole-Feysot C., Carlander B., Cochen De Cock V., Fetissov S.O., Dauvilliers Y.: Increase immune complexes of hypocretin autoantibodies in narcolepsy. PLoS One, 2010; 5: e13320
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Dodel R., Peter H., Spottke A., Noelker C., Althaus A., Siebert U., Walbert T., Kesper K., Becker H.F., Mayer G.: Health-related quality of life in narcolepsy. Sleep Med., 2007; 8: 733-741
[PubMed]  

[49] Droogleever Fortuyn H.A., Fronczek R., Smitshoek M., Overeem S., Lappenschaar M., Kalkman J., Renier W., Buitelaar J., Lammers G.J., Bleijenberg G.: Severe fatigue in narcolepsy with cataplexy. J. Sleep Res., 2012; 21: 163-169
[PubMed]  

[50] Eggermann E., Serafin M., Bayer L., Machard D., Saint-Mleux B., Jones B.E., Mühlethaler M.: Orexins/hypocretins excite basal forebrain cholinergic neurones. Neuroscience, 2001; 108: 177-181
[PubMed]  

[51] el Mansari M., Sakai K., Jouvet M.: Unitary characteristics of presumptive cholinergic tegmental neurons during the sleep-waking cycle in freely moving cats. Exp. Brain Res., 1989; 76: 519-529
[PubMed]  

[52] Ervik S., Abdelnoor M., Heier M.S., Ramberg M., Strand G.: Health related quality of life in narcolepsy. Acta Neurol. Scand., 2006; 114: 198-204
[PubMed]  

[53] Estabrooke I.V., McCarthy M.T., Ko E., Chou T.C., Chemelli R.M., Yanagisawa M., Saper C.B., Scammell T.E.: Fos expression in orexin neurons varies with behavioral state. J. Neurosci., 2001; 21: 1656-1662
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Eurosurveillance editorial team: Swedish Medical Products Agency publishes report from a case inventory study on Pandemrix vaccination and development of narcolepsy with cataplexy. Euro Surveill, 2011;16: 19904
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[55] Ferri R., Zucconi M., Manconi M., Bruni O., Ferini-Strambi L., Vandi S., Montagna P., Mignot E., Plazzi G.: Different periodicity and time structure of leg movements during sleep in narcolepsy/cataplexy and restless legs syndrome. Sleep, 2006; 29: 1587-1594
[PubMed]  

[56] Fontana A., Gast H., Reith W., Recher M., Birchler T., Bassetti C.L.: Narcolepsy: autoimmunity, effector T cell activation due to infection, or T cell independent, major histocompatibility complex class II induced neuronal loss? Brain, 2010, 133: 1300-1311
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Fortuyn H.A., Lappenschaar M.A., Furer J.W., Hodiamont P.P., Rijnders C.A., Renier W.O., Buitelaar J.K., Overeem S.: Anxiety and mood disorders in narcolepsy: a case-control study. Gen. Hosp. Psychiatry, 2010; 32: 49-56
[PubMed]  

[58] Fortuyn H.A., Swinkels S., Buitelaar J., Renier W.O., Furer J.W., Rijnders C.A., Hodiamont P.P., Overeem S.: High prevalence of eating disorders in narcolepsy with cataplexy: a case-control study. Sleep, 2008; 31: 335-341
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Fredrikson S., Carlander B., Billiard M., Link H.: CSF immune variables in patients with narcolepsy. Acta Neurol. Scand. 1990; 81: 253-254
[PubMed]  

[60] Furuya T., Hakoda M., Ichikawa N., Higami K., Nanke Y., Yago T., Kamatani N., Kotake S.: Associations between HLA-DRB1, RANK, RANKL, OPG, and IL-17 genotypes and disease severity phenotypes in Japanese patients with early rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol., 2007; 26: 2137-2141
[PubMed]  

[61] Gallopin T., Fort P., Eggermann E., Cauli B., Luppi P.H., Rossier J., Audinat E., Muhlethaler M., Serafin M.: Identification of sleep-promoting neurons in vitro. Nature, 2000; 404: 992-995
[PubMed]  

[62] Garnock-Jones K.P., Dhillon S., Scott L.J:. Armodafinil. CNS Drugs, 2009; 23: 793-803
[PubMed]  

[63] Gaus S.E., Strecker R.E., Tate B.A., Parker R.A., Saper C.B.: Ventrolateral preoptic nucleus contains sleep-active, galaninergic neurons in multiple mammalian species. Neuroscience, 2002; 115: 285-294
[PubMed]  

[64] Gerrard P., Malcolm R.: Mechanisms of modafinil: a review of current research. Neuropsychiatr. Dis. Treat., 2007; 3: 349-364
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Glossop J.R., Dawes P.T., Nixon N.B., Mattey D.L.: Polymorphism in the tumour necrosis factor receptor II gene is associated with circulating levels of soluble tumour necrosis factor receptors in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther., 2005; 7: R1227-R1234
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Golicki D., Bala M.M., Niewada M., Wierzbicka A.: Modafinil for narcolepsy: systematic review and meta-analysis. Med. Sci. Monit., 2010; 16: RA177-RA186
[PubMed]  

[67] Hallmayer J., Faraco J., Lin L., Hesselson S., Winkelmann J., Kawashima M., Mayer G., Plazzi G., Nevsimalova S., Bourgin P., Hong S.C., Honda Y., Honda M., Högl B., Longstreth W.T. Jr, Montplaisir J., Kemlink D., Einen M., Chen J., Musone S.L., Akana M., Miyagawa T., Duan J., Desautels A., Erhardt C., Hesla P.E., Poli F., Frauscher B., Jeong J.H., Lee S.P., Ton T.G., Kvale M., Kolesar L., Dobrovolná M., Nepom G.T., Salomon D., Wichmann H.E., Rouleau G.A., Gieger C., Levinson D.F., Gejman P.V., Meitinger T., Young T., Peppard P., Tokunaga K., Kwok P.Y., Risch N., Mignot E.: Narcolepsy is strongly associated with the TCR alpha locus. Nat. Genet., 2009; 41: 708-711
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Han F., Lin L., Warby S.C., Faraco J., Li J., Dong S.X., An P., Zhao L., Wang L.H., Li Q.Y., Yan H., Gao Z.C., Yuan Y., Strohl K.P., Mignot E.: Narcolepsy onset is seasonal and increased following the H1N1 pandemic in China. Ann. Neurol., 2011; 70: 410-417
[PubMed]  

[69] Hara J., Beuckmann C.T., Nambu T., Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M., Sugiyama F., Yagami K., Goto K., Yanagisawa M., Sakurai T.: Genetic ablation of orexin neurons in mice results in narcolepsy, hypophagia, and obesity. Neuron, 2001; 30: 345-354
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Harsh J., Peszka J., Hartwig G., Mitler M.: Night-time sleep and daytime sleepiness in narcolepsy. J. Sleep Res., 2000; 9: 309-316
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Hakansson M., de Lecea L., Sutcliffe J.G., Yanagisawa M., Meister B.: Leptin receptor- and STAT3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurones of the lateral hypothalamus. J. Neuroendocrinol., 1999; 11: 653-663
[PubMed]  

[72] Heier M.S., Evsiukova T., Wilson J., Abdelnoor M., Hublin C., Ervik S.: Prevalence of narcolepsy with cataplexy in Norway. Acta Neurol. Scand., 2009; 120: 276-280
[PubMed]  

[73] Himmerich H., Beitinger P.A., Fulda S., Wehrle R., Linseisen J., Wolfram G., Himmerich S., Gedrich K., Wetter T.C., Pollmächer T.: Plasma levels of tumor necrosis factor α and soluble tumor necrosis factor receptors in patients with narcolepsy. Arch. Intern. Med., 2006; 166: 1739-1743
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Hirai N., Nishino S.: Recent advances in the treatment of narcolepsy. Curr. Treat. Options Neurol., 2011; 13: 437-457
[PubMed]  

[75] Hodgkinson A.D., Millward B.A., Demaine A.G.: The HLA-E locus is associated with age at onset and susceptibility to type 1 diabetes mellitus. Hum. Immunol., 2000; 61: 290-295
[PubMed]  

[76] Hohjoh H., Terada N., Miki T., Honda Y., Tokunaga K.: Haplotype analyses with the human leukocyte antigen and tumour necrosis factor-alpha genes in narcolepsy families. Psychiatry Clin. Neurosci., 2001; 55: 37-39
[PubMed]  

[77] Hohjoh H., Terada N., Nakayama T., Kawashima M., Miyagawa T., Honda Y, Tokunaga K.: Case-control study with narcoleptic patients and healthy controls who, like the patients, possess both HLA-DRB1*1501 and -DQB1*0602. Tissue Antigens, 2001; 57: 230-235
[PubMed]  

[78] Horvath T.L., Peyron C., Diano S., Ivanov A., Aston-Jones G., Kilduff T.S., van den Pol A.N.: Hypocretin (orexin) activation and synaptic innervation of the locus coeruleus noradrenergic system. J. Comp. Neurol., 1999; 415: 145-159
[PubMed]  

[79] Hung M., Fan J., Lin L., Lin X., Maki R.A., Mignot E.: Identification and functional analysis of mutations in the hypocretin (orexin) genes of narcoleptic canines. Genome Res., 2001, 11: 531-539
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Jennum P., Knudsen S., Kjellberg J.: The economic consequences of narcolepsy. J. Clin. Sleep Med., 2009; 5: 240-245
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Juji T., Satake M., Honda Y., Doi Y.: HLA antigens in Japanese patients with narcolepsy. All the patients were DR2 positive. Tissue Antigens, 1984; 24: 316-319
[PubMed]  

[82] Kalogiannis M., Hsu E., Willie J.T., Chemelli R.M., Kisanuki Y.Y., Yanagisawa M., Leonard C.S.: Cholinergic modulation of narcoleptic attacks in double orexin receptor knockout mice. PLoS One, 2011; 6: e18697
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Kanbayashi T., Inoue Y., Chiba S., Aizawa R., Saito Y., Tsukamoto H., Fujii Y., Nishino S., Shimizu T.: CSF hypocretin-1 (orexin-A) concentrations in narcolepsy with and without cataplexy and idiopathic hypersomnia. J. Sleep Res., 2002; 11: 91-93
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Kanbayashi T., Sagawa Y., Takemura F., Ito S.U., Tsutsui K., Hishikawa Y., Nishino S.: The pathophysiologic basis of secondary narcolepsy and hypersomnia. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 2011; 11: 235-241
[PubMed]  

[85] Kawashima M., Lin L., Tanaka S., Jennum P., Knudsen S., Nevsimalova S., Plazzi G., Mignot E.: Anti-Tribbles homolog 2 (TRIB2) autoantibodies in narcolepsy are associated with recent onset of cataplexy. Sleep, 2010; 33: 869-874
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Knudsen S., Mikkelsen J.D., Bang B., Gammeltoft S., Jennum P.J.: Intravenous immunoglobulin treatment and screening for hypocretin neuron-specific autoantibodies in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. Neuropediatrics, 2010; 41: 217-222
[PubMed]  

[87] Koepsell T.D., Longstreth W.T., Ton T.G.: Medical exposures in youth and the frequency of narcolepsy with cataplexy: a population-based case-control study in genetically predisposed people. J. Sleep Res., 2010; 19: 80-86
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Kornum B.R., Faraco J., Mignot E.: Narcolepsy with hypocretin/orexin deficiency, infections and autoimmunity of the brain. Curr. Opin. Neurobiol., 2011; 21: 897-903
[PubMed]  

[89] Lakemedelsverket. Occurrence of narcolepsy with cataplexy among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and Pandemrix vaccinations – results of a case inventory study by the MPA in Sweden during 2009-2010. MPA Report, 2011; 1: 1-20

[90] Lammers G.J., Bassetti C., Billiard M., Black J., Broughton R., Dauvilliers Y., Ferini Strambi L., Garcia-Borreguero D., Goswami M., Högl B., Iranzo A., Jennum P., Khatami R., Lecendreux M., Mayer G., Mignot E., Montplaisir J., Nevsimalova S., Peraita-Adrados R., Plazzi G., Scammell T., Silber M., Sonka K., Tafti M., Thorpy M.: Sodium oxybate is an effective and safe treatment for narcolepsy. Sleep Med., 2010; 11: 105-106
[PubMed]  

[91] Lecendreux M., Bruni O., Franco P., Gringras P., Konofal E., Nevsimalova S., Paiva T., Partinen M., Peeters E., Peraita-Adrados R., Plazzi G., Poli F.: Clinical experience suggests that modafinil is an effective and safe treatment for paediatric narcolepsy. J. Sleep Res., 2012, 21: 481-483
[PubMed]  

[92] Lee S.J., Levounis P.: Gamma hydroxybutyrate: an ethnographic study of recreational use and abuse. J. Psychoactive Drugs, 2008; 40: 245-253
[PubMed]  

[93] Leu-Semenescu S., De Cock V.C., Le Masson V.D., Debs R., Lavault S., Roze E., Vidailhet M., Arnulf I.: Hallucinations in narcolepsy with and without cataplexy: contrasts with Parkinson’s disease. Sleep Med., 2011; 12: 497-504
[PubMed]  

[94] Lim A.S., Scammell T.E.: The trouble with Tribbles: do antibodies against TRIB2 cause narcolepsy? Sleep, 2010; 33: 857-858
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] Lin L., Faraco J., Li R., Kadotani H., Rogers W., Lin X., Qiu X., de Jong P.J., Nishino S., Mignot E.: The sleep disorder canine narcolepsy is caused by mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell, 1999; 98: 365-376
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Liu F., Xu G.Z., Wang L., Jiang S.X., Yang X.L., Zhong Y.M.: Gene expression and protein distribution of orexins and orexin receptors in rat retina. Neuroscience, 2011; 189: 146-155
[PubMed]  

[97] Liu M., Blanco-Centurion C., Konadhode R., Begum S., Pelluru D., Gerashchenko D,. Sakurai T., Yanagisawa M., van den Pol A.N., Shiromani P.J.: Orexin gene transfer into zona incerta neurons suppresses muscle paralysis in narcoleptic mice. J. Neurosci., 2011; 31: 6028-6040
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Liu M., Thankachan S., Kaur S., Begum S., Blanco-Centurion C., Sakurai T., Yanagisawa M., Neve R., Shiromani P.J.: Orexin (hypocretin) gene transfer diminishes narcoleptic sleep behavior in mice. Eur. J. Neurosci., 2008; 7: 1382-1393
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Liu R.J., van den Pol A.N., Aghajanian G.K.: Hypocretins (orexins) regulate serotonin neurons in the dorsal raphe nucleus by excitatory direct and inhibitory indirect actions. J. Neurosci., 2002; 22: 9453-9464
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Marcus C.L., Trescher W.H., Halbower A.C., Lutz J.: Secondary narcolepsy in children with brain tumors. Sleep, 2002; 25: 435-439
[PubMed]  

[101] Marcus J.N., Aschkenasi C.J., Lee C.E., Chemelli R.M., Saper C.B., Yanagisawa M., Elmquist J.K.: Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain. J. Comp. Neurol., 2001; 435: 6-25
[PubMed]  

[102] Massaquoi S.G., McCarley R.W.: Extension of the limit cycle reciprocal interaction model of REM cycle control. An integrated sleep control model. J. Sleep Res., 1992; 1: 138-143
[PubMed]  

[103] Matsuki K., Grumet F.C., Lin X., Gelb M., Guilleminault C., Dement W.C., Mignot E.: DQ (rather than DR) gene marks susceptibility to narcolepsy. Lancet, 1992; 339: 1052
[PubMed]  

[104] Mattarozzi K., Bellucci C., Campi C., Cipolli C., Ferri R., Franceschini C., Mazzetti M., Russo P.M., Vandi S., Vignatelli L., Plazzi G.: Clinical, behavioural and polysomnographic correlates of cataplexy in patients with narcolepsy/cataplexy. Sleep Med., 2008; 9: 425-433
[PubMed]  

[105] Melzer N., Meuth S.G., Wiendl H.: CD8⁺ T cells and neuronal damage: direct and collateral mechanisms of cytotoxicity and impaired electrical excitability. FASEB J., 2009; 23: 3659-3673
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[106] Mieda M., Willie J.T., Hara J., Sinton C.M., Sakurai T., Yanagisawa M.: Orexin peptides prevent cataplexy and improve wakefulness in an orexin neuron-ablated model of narcolepsy in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 13: 4649-4654
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Mieda M., Willie J.T., Sakurai T.: Rescue of narcoleptic orexin neuron-ablated mice by ectopic overexpression of orexin peptides. Cont. Clin. Neurosci., 2005; 5: 359-366

[108] Mignot E.: Genetic and familiar aspects of narcolepsy. Neurology, 1998; 50: S16-S22
[PubMed]  

[109] Mignot E., Hayduk R., Black J., Grumet F.C., Guilleminault C.: HLA DQB1*0602 is associated with cataplexy in 509 narcoleptics. Sleep, 1997; 20: 1012-1020
[PubMed]  

[110] Mignot E., Lammers G.J., Ripley B., Okun M., Nevsimalova S., Overeem S., Vankova J., Black J., Harsh J., Bassetti C., Schrader H., Nishino S.: The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of human narcolepsy and other hypersomnias. Arch. Neurol., 2002; 59: 1553-1562
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Mizuno T., Zhang G., Takeuchi H., Kawanokuchi J., Wang J., Sonobe Y., Jin S., Takada N., Komatsu Y., Suzumura A.: Interferon-γ directly induces neurotoxicity through a neuron specific, calcium-permeable complex of IFN-γ receptor and AMPA GluR1 receptor. FASEB J., 2008; 22: 1797-1806
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Morrish E., King M.A., Smith I.E., Shneerson J.M.: Factors associated with a delay in the diagnosis of narcolepsy. Sleep Med., 2004; 5: 37-41
[PubMed]  

[113] Moller L.R., Ostergaard J.R.: Treatment with venlafaxine in six cases of children with narcolepsy and with cataplexy and hypnagogic hallucinations. J. Child Adolesc. Psychopharmacol., 2009; 19: 197-201
[PubMed]  

[114] Mugnaini E., Hertel W.H.: An atlas of the distribution of GABAergic neurons and terminals in the rat CNS as revealed by GAD immunohistochemistry. In: Handbook of Chemical Neuroanatomy, vol 4., GABA and neuropeptides in the CNS: part 1, eds.: A. Bjorklund, T. Hokfelt. Elsevier, Amsterdam, 1985, 436-608

[115] Müller H.L.: Increased daytime sleepiness in patients with childhood craniopharyngioma and hypothalamic tumor involvement: review of the literature and perspectives. Int. J. Endocrinol., 2010; 2010: 519607
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[116] Nakamura M., Kanbayashi T., Sugiura T., Inoue Y.: Relationship between clinical characteristics of narcolepsy and CSF orexin-A levels. J. Sleep Res., 2011; 20: 45-49
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[117] Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K.: Distribution of orexin neurons in the adult rat brain. Brain Res., 1999; 827: 243-260
[PubMed]  

[118] Nevsimlova S.: Narcolepsy in childhood. Sleep Med. Rev., 2009; 13: 169-180
[PubMed]  

[119] Nishino S.: Clinical and neurobiological aspects of narcolepsy. Sleep Med., 2007; 8: 373-399
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] Nishino S., Okuro M.: Emerging treatments for narcolepsy and its related disorders. Expert Opin. Emerg. Drugs, 2010; 15: 139-158
[PubMed]  

[121] Nishino S., Okuro M., Kotorii N., Anegawa E., Ishimaru Y., Matsumura M., Kanbayashi T.: Hypocretin/orexin and narcolepsy: new basic and clinical insights. Acta Physiol. (Oxf), 2010; 198: 209-222
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[122] Nishino S., Ripley B., Overeem S., Lammers G.J., Mignot E.: Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet, 2000; 355: 39-40
[PubMed]  

[123] Ohayon M.M., Ferini-Strambi L., Plazzi G., Smirne S., Castronovo V.: How age influences the expression of narcolepsy. J. Psychosom. Res., 2005; 59: 399-405
[PubMed]  

[124] Okouchi M., Ekshyyan O., Maracine M., Aw T.Y:. Neuronal apoptosis in neurodegeneration. Antioxid. Redox Signal., 2007; 9: 1059-1096
[PubMed]  

[125] Overeem S., Black J.L. 3rd, Lammers G.J.: Narcolepsy: immunological aspects. Sleep Med. Rev., 2008; 12: 95-107
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Overeem S., van Nues S.J., van der Zande W.L., Donjacour C.E., van Mierlo P., Lammers G.J.: The clinical features of cataplexy: a questionnaire study in narcolepsy patients with and without hypocretin-1 deficiency. Sleep Med., 2010; 12: 12-18
[PubMed]  

[127] Overeem S., Verschuuren J.J., Fronczek R., Schreurs L., den Hertog H., Hegeman-Kleinn I.M., van Duinen S.G., Unmehopa U.A., Swaab D.F., Lammers G.J: Immunohistochemical screening for autoantibodies against lateral hypothalamic neurons in human narcolepsy. J. Neuroimmunol., 2006; 174: 187-191
[PubMed]  

[128] Ozaki A., Inoue Y., Hayashida K., Nakajima T., Honda M., Usui A., Komada Y., Kobayashi M., Takahashi K.: Quality of life in patients with narcolepsy with cataplexy, narcolepsy without cataplexy, and idiopathic hypersomnia without long sleep time: Comparison between patients on psychostimulants, drug-naive patients and the general Japanese population. Sleep Med., 2012; 13: 200-206
[PubMed]  

[129] Ozaki A., Inoue Y., Nakajima T., Hayashida K., Honda M., Komada Y., Takahashi K.: Health related quality of life among drug-naive patients with narcolepsy with cataplexy, narcolepsy without cataplexy, and idiopathic hypersomnia without long sleep time. J. Clin. Sleep Med., 2008; 4: 572-578
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[130] Pablos J.L., del Rincon E., Francisco F., Mateo I.: Narcolepsy in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol., 1993; 20: 375-376
[PubMed]  

[131] Pace-Schott E.F., Hobson J.A.: The neurobiology of sleep: genetics, cellular physiology and subcortical networks. Nat. Rev. Neurosci., 2002; 3: 591-605
[PubMed]  

[132] Palaia V., Poli F., Pizza F., Antelmi E., Franceschini C., Moghadam K.K., Provini F., Pagotto U., Montagna P., Schenck C.H., Mignot E., Plazzi G.: Narcolepsy with cataplexy associated with nocturnal compulsive behaviors: a case-control study. Sleep, 2011; 34: 1365-1371
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[133] Pekala D., Blasiak T., Raastad M., Lewandowski M.: The influence of orexins on the firing rate and pattern of rat intergeniculate leaflet neurons – electrophysiological and immunohistological studies. Eur. J. Neurosci., 2011; 43: 1406-1418
[PubMed]  

[134] Pelin Z., Guilleminault C., Risch N., Grumet F.C., Mignot E.: HLA-DQB1*0602 homozygosity increases relative risk for narcolepsy but not disease severity in two ethnic groups. US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Tissue Antigens, 1998; 51: 96-100
[PubMed]  

[135] Peraita-Adrados R., Garciá-Penas J.J., Ruiz-Falcó L., Gutiérrez-Solana L., López-Esteban P., Vicario J.L., Miano S., Aparicio-Meix M., Martinez-Sopena M.J.: Clinical, polysomnographic and laboratory characteristics of narcolepsy-cataplexy in a sample of children and adolescents. Sleep Med., 2011; 12: 24-27
[PubMed]  

[136] Peterson P.C., Husain A.M.: Pediatric narcolepsy. Brain Dev., 2008; 30: 609-623
[PubMed]  

[137] Peyron C., Reynolds D., Rogers W., Ripley B., Overeem S., Charnay Y., Nevsimalova S., Aldrich M., Reynolds D., Albin R., Li R., Hungs M., Pedrazzoli M., Padigaru M., Kucherlapati M., Fan J., Maki R., Lammers G.J., Bouras C., Kucherlapati R., Nishino S., Mignot E.: A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat. Med., 2000; 6: 991-997
[PubMed]  

[138] Peyron C., Tighe D.K., van den Pol A.N., de Lecea L., Heller H.C., Sutcliffe J.G., Kilduff T.S.: Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J. Neurosci., 1998; 18: 9996-10015
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[139] Piani D., Spranger M., Frei K., Schaffner A., Fontana A.: Macrophage induced cytotoxicity of N-methyl-D-aspartate receptor positive neurons involves excitatory amino acids rather than reactive oxygen intermediates and cytokines. Eur. J. Immunol. 1992; 22: 2429-2436
[PubMed]  

[140] Pincherle A., Villani F., Strambi L.F., Fantini M.L., Dylgjeri S., Spreafico R., Antozzi C.: Immunoadsorption for the treatment of narcolepsy with cataplexy. Neurol. Sci., 2008; 29: 499-500
[PubMed]  

[141] Pizza F., Vertrugno R., Antelmi E., Pierangeli G., Montagna P., Cortelli P.: Narcoleptic-like hypersomnia and inverted circadian rhythm of body core temperature after traumatic brain injury involving the hypothalamus. Sleep Med, 2011; 12: 1044-1045
[PubMed]  

[142] Plazzi G., Ferri R., Antelmi E., Bayard S., Franceschini C., Cosentino F.I., Abril B., Spruyt K., Provini F., Montagna P., Dauvilliers Y.: Restless legs syndrome is frequent in narcolepsy with cataplexy patients. Sleep, 2010; 33: 689-694
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[143] Plazzi G., Ferri R., Franceschini C., Vandi S., Detto S., Pizza F., Poli F., de Cock V.C., Bayard S., Dauvilliers Y.: Periodic leg movements during sleep in narcoleptic patients with or without restless legs syndrome. J. Sleep Res., 2012; 21: 155-162
[PubMed]  

[144] Plazzi G., Moghadam K.K., Maggi L.S., Donadio V., Vetrugno R., Liguori R., Zoccoli G., Poli F., Pizza F., Pagotto U., Ferri R.: Autonomic disturbances in narcolepsy. Sleep Med. Rev., 2011; 15: 187-196
[PubMed]  

[145] Plazzi G., Parmeggiani A., Mignot E., Lin L., Scano M.C., Posar A., Bernardi F., Lodi R., Tonon C., Barbiroli B., Montagna P., Cicognani A.: Narcolepsy-cataplexy associated with precocious puberty. Neurology, 2006; 66: 1577-1579
[PubMed]  

[146] Plazzi G., Pizza F., Palaia V., Franceschini C., Poli F., Moghadam K.K., Cortelli P., Nobili L., Bruni O., Dauvilliers Y., Lin L., Edwards M.J., Mignot E., Bhatia K.P.: Complex movement disorders at disease onset in childhood narcolepsy with cataplexy. Brain, 2011; 134: 3480-3492
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[147] Plazzi G., Poli F., Franceschini C., Parmeggiani A., Pirazzoli P., Bernardi F., Mignot E., Cicognani A., Montagna P.: Intravenous high-dose immunoglobulin treatment in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. J. Neurol., 2008; 255: 1549-1554
[PubMed]  

[148] Poli F., Plazzi G., Di Dalmazi G., Ribichini D., Vicennati V., Pizza F., Mignot E., Montagna P., Pasquali R., Pagotto U.: Body mass index-independent metabolic alterations in narcolepsy with cataplexy. Sleep, 2009; 32: 1491-1497
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[149] Poryazova R., Tartarotti S., Khatami R., Baumann C.R., Valko P., Kallweit U., Werth E., Bassetti C.L.: Sodium oxybate in narcolepsy with cataplexy: Zurich sleep center experience. Eur. Neurol., 2011; 65: 175-182
[PubMed]  

[150] Prusiński A.: Bezsenność i inne zaburzenia snu. PZWL, Warszawa, 2007, 97-106

[151] Reti I.M., Reddy R., Worley P.F., Baraban J.M.: Selective expression of Narp, a secreted neuronal pentraxin, in orexin neurons. J. Neurochem., 2002; 82: 1561-1565
[PubMed]  

[152] Richter K., Hausmann J., Staeheli P.: Interferon-γ prevents death of bystander neurons during CD8 T cell responses in the brain. Am. J. Pathol., 2009; 174: 1799-1807
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[153] Ritchie C., Okuro M., Kanbayashi T., Nishino S.: Hypocretin ligand deficiency in narcolepsy: recent basic and clinical insights. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010; 10: 180-189
[PubMed]  

[154] Rogers A.E., Meehan J., Guilleminault C., Grumet F.C., Mignot E.: HLA DR15 (DR2) and DQB1*0602 typing studies in 188 narcoleptic patients with cataplexy. Neurology, 1997; 48: 1550-1556
[PubMed]  

[155] Rosin D.L., Weston M.C., Sevigny C.P., Stornetta R.L., Guyenet P.G.: Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2. J. Comp. Neurol., 2003; 465: 593-603
[PubMed]  

[156] Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli R.M., Tanaka H., Williams S.C., Richardson J.A., Kozlowski G.P., Wilson S., Arch J.R., Buckingham R.E., Haynes A.C., Carr S.A., Annan R.S., McNulty D.E., Liu W.S., Terrett J.A., Elshourbagy N.A., Bergsma D.J., Yanagisawa M.: Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell, 1998; 92: 573-585
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[157] Saper C.B., Chou T.C., Scammell T.E.: The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci., 2001; 24: 726-731
[PubMed]  

[158] Scammell T.E., Winrow C.J.: Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2011; 51: 243-266
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[159] Siegel J.M., Nienhuis R., Fahringer H.M., Paul R., Shiromani P., Dement W.C., Mignot E., Chiu C.: Neuronal activity in narcolepsy: identification of cataplexy-related cells in the medial medulla. Science, 1991; 252: 1315-1318
[PubMed]  

[160] Sonka K., Kemlink D., Pretl M.: Cataplexy treated with escitalopram – clinical experience. Neuroendocrinol. Lett., 2006; 27: 174-176
[PubMed]  

[161] Stone T.W.: Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog. Neurobiol., 2001; 64: 185-218
[PubMed]  

[162] Strecker R.E., Morairty S., Thakkar M.M., Porkka-Heiskanen T., Basheer R., Dauphin L.J., Rainnie D.G., Portas C.M., Greene R.W., McCarley R.W.: Adenosinergic modulation of basal forebrain and preoptic/anterior hypothalamic neuronal activity in the control of behavioral state. Behav. Brain Res., 2000; 115: 183-204
[PubMed]  

[163] Sullivan S.S.: Narcolepsy in adolescents. Adolesc. Med. State Art. Rev., 2010; 21: 542-555
[PubMed]  

[164] Szymusiak R., Alam N., Steininger T.L., McGinty D.: Sleep-waking discharge patterns of ventrolateral preoptic/anterior hypothalamic neurons in rats. Brain Res., 1998; 803: 178-188
[PubMed]  

[165] Taheri S., Sunter D., Dakin C., Moyes S., Seal L., Gardiner J., Rossi M., Ghatei M., Bloom S.: Diurnal variation in orexin A immunoreactivity and preproorexin mRNA in the rat central nervous system. Neurosci. Lett., 2000; 279: 109-112
[PubMed]  

[166] Teixeira V.G., Faccenda J.F., Douglas N.J.: Functional status in patients with narcolepsy. Sleep Med., 2004; 5: 477-483
[PubMed]  

[167] Thakkar M.M., Strecker R.E., McCarley R.W.: Behavioral state control through differential serotonergic inhibition in the mesopontine cholinergic nuclei: a simultaneous unit recording and microdialysis study. J. Neurosci., 1998; 18: 5490-5497
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[168] Thannickal T.C., Moore R.Y., Nienhuis R., Ramanathan L., Gulyani S., Aldrich M., Cornford M., Siegel J.M.: Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron, 2000; 27: 469-474
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[169] Thannickal T.C, Nienhuis R., Siegel J.M.: Localized loss of hypocretin (orexin) cells in narcolepsy without cataplexy. Sleep, 2009; 32: 993-998
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[170] Tonokura M., Fujita K., Nishino S.: Review of pathophysiology and clinical management of narcolepsy in dogs. Vet. Rec., 2007; 161: 375-380
[PubMed]  

[171] Valko P.O., Khatami R., Baumann C.R., Bassetti C.L.: No persistent effect of intravenous immunoglobulins in patients with narcolepsy with cataplexy. J. Neurol., 2008; 255: 1900-1903
[PubMed]  

[172] Vetrugno R., D’Angelo R., Moghadam K.K., Vandi S., Franceschini C., Mignot E., Montagna P., Plazzi G.: Behavioural and neurophysiological correlates of human cataplexy: a video-polygraphic study. Clin. Neurophysiol., 2010; 121: 153-162
[PubMed]  

[173] Vetrugno R., Stecchi S., Plazzi G., Lodi R., D’Angelo R., Alessandria M., Cortelli P., Montagna P.: Narcolepsy-like syndrome in multiple sclerosis. Sleep Med., 2009; 10: 389-391
[PubMed]  

[174] Vignatelli L., Plazzi G., Peschechera F., Delaj L., D’Alessandro R.: A 5-year prospective cohort study on health-related quality of life in patients with narcolepsy. Sleep Med., 2011; 12: 19-23
[PubMed]  

[175] Watson N.F., Ton T.G., Koepsell T.D., Gersuk V.H., Longstreth W.T.Jr: Does narcolepsy symptom severity vary according to HLA-DQB1*0602 allele status? Sleep, 2010; 33: 29-35
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[176] Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M., Tokita S., Williams S.C., Kisanuki Y.Y., Marcus J.N., Lee C., Elmquist J.K., Kohlmeier K.A., Leonard C.S., Richardson J.A., Hammer R.E., Yanagisawa M.: Distinct narcolepsy syndromes in orexin receptor-2 and orexin null mice: molecular genetic dissection of Non-REM and REM sleep regulatory processes. Neuron, 2003; 38: 715-730
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[177] Wing Y.K., Chen L., Lam S.P., Li A.M., Tang N.L., Ng M.H., Cheng S.H., Ho C.K., Mok V., Leung H.W., Lau A., Chan M.H., Chan H.S., Chan P.S.: Familial aggregation of narcolepsy. Sleep Med., 2011; 12: 947-951
[PubMed]  

[178] Wise M.S., Arand D.L., Auger R.R., Brooks S.N., Watson N.F.: American Academy of Sleep Medicine. Treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep, 2007; 30: 1712-1727
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[179] Yamanaka A., Tsujino N., Funahashi H., Honda K., Guan J.L., Wang Q.P., Tominaga M., Goto K., Shioda S., Sakurai T.: Orexins activate histaminergic neurons via the orexin 2 receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002; 290: 1237-1245
[PubMed]  

[180] Yamanaka A., Tsunematsu T.: New approaches for the study of orexin function. J. Neuroendocrinol., 2010; 22: 818-824
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[181] Yoshida K., Fujiki N., Nakajima T., Ripley B., Matsumura H., Yoneda H., Mignot E., Nishino S.: Fluctuation of extracellular hypocretin-1 (orexin A) levels in the rat in relation to the light-dark cycle and sleep-wake activities. Eur. J. Neurosci., 2001; 14: 1075-1081
[PubMed]  

[182] Younger D.S., Pedley T.A., Thorpy M.J:. Multiple sclerosis and narcolepsy: possible similar genetic susceptibility. Neurology, 1991; 41: 447-448
[PubMed]  

[183] Zeitzer J.M., Nishino S., Mignot E.: The neurobiology of hypocretins (orexins), narcolepsy and related therapeutic interventions. Trends Pharmacol. Sci., 2006; 27: 368-374
[PubMed]  

[184] Zhang Y., Davis J.L., Li W.: Identification of tribbles homolog 2 as autoantigen in autoimmune uveitis by phage display. Mol. Immunol., 2005; 42: 1275-1281
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text