Streszczenie

Obecne na powierzchni neutrofilów CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM6 i CEACAM8 biorą udział w regulacji ważnych dla tych komórek funkcji: adhezji, fagocytozy, wybuchu tle­nowego i degranulacji. CEACAM3 po związaniu bakteryjnych białek Opa aktywuje neutrofile i inicjuje fagocytozę, a CEACAM1 i CEACAM6 oprócz udziału w aktywacji i fagocytozie opóź­niają apoptozę. Wszystkie obecne na neutrofilach CEACAM, z wyjątkiem CEACAM3, mogą nie­zależnie stymulować adhezję neutrofilów do śródbłonka. CEA, który nie występuje na ich po­wierzchni, wykazuje silne właściwości chemotaktyczne i prawdopodobnie może preaktywować i/lub aktywować neutrofile do adhezji. Indukcja szlaku sygnałowego z udziałem CEACAM może być inicjowana dimeryzacją tych cząsteczek i/lub fosforylacją ich domen cytoplazmatycznych. Aktywność CEACAM w przekazywaniu sygnału zależna jest od wzrostu stężenia jonów wapnia w komórce.

Słowa kluczowe:CEACAM • neutrofile • aktywacja

Summary

Neutrophils express many surface adhesion molecules, including CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM6 and CEACAM8 glycoproteins, which play an important role in biolo­gical functions of neutrophils such as adhesion, phagocytosis, oxidative burst and degranulation. CEACAM3 activates neutrophils and initiates phagocytosis as a result of binding to bacterial Opa protein. In addition, CEACAM1 and CEACAM6 can delay apoptosis. All neutrophil CEACAMs, except for CEACAM3, can stimulate adhesion of neutrophils to endothelium. One CEACAM fa­mily member, CEA, which is not expressed by neutrophils, displays strong chemotactic activity, and probably can prime and/or activate neutrophils to adhesion. Induction of CEACAM signa­ling can be initiated by dimerization of CEACAMs and/or phosphorylation of their cytoplasmic domains. CEACAM signaling is often associated with an increase in the cytoplasmic calcium level.

Key words:CEACAM • neutrophils • activation

Wykaz skrótów:

ARF6 – czynnik uczestniczący w ADP-rybozylacji białek; (ADP-ribosylation factor 6); Arp2/3 – białko spokrewnione z aktyną 2/3 (actin related protein 2/3); BxPC3 – linia komórek rakowych trzustki; C5a – białko dopełniacza (complement C5a); cADP-rib – cykliczna ADP-ryboza; CD45 – białko błonowe (fosfataza) (receptor tyrosine phosphatase); Cdc42 – GTPaza z rodziny Rho; CEA – antygen karcynoembrionalny (carcinoembryonic antigen); CR3 – receptor dla składnika dopełniacza (complement receptor 3); DAG – diacyloglicerol; Dia (DRFs) – białka efektorowe wpływające na polimeryzację aktyny (diaphanous-releted forming); ERK – kinaza zależna od sygnału zewnątrzkomórkowego (extracellular signal-regulated kinase); FcγR – receptor dla regionu Fc przeciwciał (Fc gamma receptor); FMLP – N-formylo-metionylo-leucylo-fenyloalanina; FPRL1 – receptor FMLP niskiego powinowactwa (formyl peptide receptor-like 1); G(α_iβγ) i G(α_12/13βγ) – białka G z trzema podjednostkami; GEF – białko zaangażowane w wymianę GDP na GTP, aktywujące małe białka G (guanine nucleotid exchange factor); GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); GPCR G – receptory sprzężone z białkiem G (protein coupled receptors); HL-60 – komórki linii ostrej białaczki promielocytarnej; HUVEC – ludzkie komórki śródbłonka izolowane z żyły pępowinowej (human umbilical vein endothelial cells); ICAM-1 – cząsteczki adhezji międzykomórkowej (intercellular adhesion molecule); IP₃ 1,4,5 – trifosforan inozytolu; ITAM – motyw przekazujący sygnały aktywujące (immunoreceptor tyrosine based activation motif); ITIM – motyw przekazujący sygnały hamujące (immunoreceptor tyrosine based inhibition motif); LFA-1 – antigen związany z funkcją limfocytów (lymphocyte function-associated antigen 1); LTB4 – leukotrien B4 (leukotriene B4); Mac-1 – cząsteczka adhezyjna makrofagów (macrophages adhesion cell molecule-1); MAPK – kinaza aktywowana przez mitogen (mitogen activated protein kinase); MEK – aktywator kinazy ERK (ERK activator kinase); p22_phox, p40_phox, p47_phox, p67_phox, gp91_phox – podjednostki oksydazy NADPH; p29Prx – peroksyredoksyna; PAF – czynnik aktywujący płytki krwi (platelet-activating factor); PAK1 – białkowa kinaza serynowo-treoninowa; PI5K – kinaza inozytolo-5- fosforanowa (phosphatidylinositol 5-kinase); PI3Kγ – kinaza 3-PIP2 (phosphatidylinositol 3-kinase); PIP₂ – fosfatydyloinozytylo-4,5-bisfosforan; PIP₃ – 3,4,5-trifosforan fosfatydyloinozytolu; PLC – fosfolipaza C (phospholipase C); PTEN – fosfataza PTEN (phosphatase and tensin homolog); RAC – małe białko G z rodziny Rho; RAC^* – aktywny RAC ze związanym GTP; ROCK – kinaza serynowo-treoninowa zależna od GTP-azy RhoA (Rho kinase); Src – rodzina kinaz Src (Src kinase family); Syk – kinaza Syk; TLR4 – receptor toll-podobny, receptor dla LPS, (toll-like receptor 4); TNF – czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor); TNFR – receptor dla TNF (tumor necrosis factor receptor); Vav – czynnik wymiany nukleotydów Vav (Vav guanine nucleotide exchange factor); VCAM – cząsteczki adhezji komórkowej naczyń (vascular cell adhesion molecule); VLA-4 – antygen bardzo późny (very late antigen-4); WASP – białka kodowane przez gen wasp (Wiskott-Aldrich syndrom protein); WAVE – białka należące do rodziny białek WASP.

Wprowadzenie

Granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) są wyspecjalizo­wanymi komórkami krwi uczestniczącymi we wrodzonej odpowiedzi odpornościowej. W reakcji zapalnej, neutro­file opuszczają układ krwionośny i kierowane czynnika­mi chemotaktycznymi podążają do miejsc zakażenia, gdzie rozpoznają i fagocytują drobnoustroje. W regulacji podsta­wowych dla neutrofilów funkcji, takich jak chemotaksja, fagocytoza, degranulacja czy apoptoza uczestniczą m.in. obecne na powierzchni neutrofilów cząsteczki adhezyj­ne z rodziny antygenu karcynoembrionalnego CEACAM (carcinoembryonic antigen related cell adhesion molecu­les). Na powierzchni neutrofilów wykazano obecność pięciu z siedmiu głównych CEACAM: CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM6 i CEACAM8, natomiast nie stwier­dzono występowania CEACAM7 i CEA (ryc. 1).

Ryc. 1. CEACAM występujące na powierzchni neutrofilów

Potencjalny udział CEACAM w chemotaksji neutrofilów

Chemotaksja jest ukierunkowanym ruchem komórek po­dążających w kierunku wzrastającego stężenia czynnika chemotaktycznego. Czynniki chemotaktyczne uwalnia­ne z drobnoustrojów i zakażonych komórek gospodarza stymulują neutrofile do kontaktu ze śródbłonkiem, a w kon­sekwencji do adhezji i diapedezy [44,66]. Jednym z sil­nych czynników chemotaktycznych okazał się CEA, a jego aktywność jest dziesięciokrotnie wyższa od aktywności standardowego peptydu chemotaktycznego FMLP [40].

Dotychczas nie poznano chemotaktycznego receptora dla CEA i jego ścieżki sygnałowej, ale można rozważyć kil­ka prawdopodobnych sposobów działania CEA. Jednym z nich jest oddziaływanie CEA z receptorem FPRL1 wią­żącym FMLP z małym powinowactwem (w zakresie mi­kromolowym) (ryc. 2). FPRL1 odznacza się niewielką swoistością i oddziałuje z różnymi peptydami i białkami [37]. Innymi potencjalnymi receptorami dla CEA mogą być także obecne na neutrofilach CEACAM1 lub CEACAM6, które w wyniku oddziaływań homo- i/lub heterofilowych [41,42] aktywują kinazy tyrozynowe i uruchamiają wap­niozależny szlak sygnałowy [55,59]. Obecnie jednak brak danych doświadczalnych, które wskazywałyby na powią­zanie CEACAM1 i CEACAM6 z chemotaksją.

Ryc. 2. Szlaki sygnalizacyjne uruchamiane podczas chemotaksji neutrofilów. Szlak sygnałowy uruchamiany z receptora FPRL1 inicjuje podstawową dla chemotaksji przebudowę cytoszkieletu. Bezpośrednimi efektorami tego procesu są kompleks Arp2/3 i kinaza ROCK. Receptor FPRL1 lub dimer CEACAM mogą przypuszczalnie oddziaływać z CEA. Linia ciągła strzałek oznacza szlaki sygnałowe dobrze poznane, a linia przerywana szlaki słabo poznane. Na zielonym tle oznaczono kinazy, a na niebieskim GTP-azy. Udział CEACAM w adhezji neutrofilów

Adhezja neutrofilów często prowadzi do ich aktywacji, fagocytozy, wybuchu tlenowego i degranulacji. W proce­sach tych pośredniczą, obecne na neutrofilach i komórkach śródbłonkowych integryny LFA-1 (αLβ₂), Mac-1 (αMβ₂) i VLA-4 (α₄β₁) oraz cząsteczki adhezyjne nadrodziny białek immunoglobulinowych ICAM-1, VCAM-1 [30] i CEACAM [59]. Wykazano, że CEACAM mogą wzmagać adhezję neu­trofilów do komórek śródbłonka (HUVEC) przez zwięk­szenie stężenia β₂-integryn (CD11/CD18) na powierzchni neutrofilów. Obserwowano także uruchomienie sygnaliza­cji zależnej od obecności wapnia [57,59].

Istotną rolę w oddziaływaniach komórkowych z udzia­łem CEACAM pełnią ich domeny N-końcowe [61,71]. W badaniach adhezji neutrofilów do śródbłonka, prowa­dzonych przez Skubitza i wsp. wykorzystano syntetyczne peptydy odpowiadające fragmentom domen N-końcowych CEACAM [56,58,60]. Inkubacja neutrofilów z syntetycz­nymi peptydami powodowała jednocześnie zwiększe­nie stężeń integryny CD11b/CD18 i zmniejszenie CD62 (L-selektyny). Najważniejsze dla aktywności peptydów CEACAM1 (CD66a) okazały się sekwencje: Ser-Met-Pro- Phe (peptyd CD66a-1), Gln-Leu-Phe-Gly (CD66a-2) i Asn- Arg-Gln-Ile-Val (CD66a-3). Inne syntetyczne peptydy, ho­mologiczne z peptydami domen N-końcowych CEACAM3, CEACAM6 i CEA również zwiększały adhezję neutrofi­lów do komórek śródbłonka HUVEC. Interesującym jest to, że syntetyczny peptyd CD66e-3, identyczny z pepty­dem występującym w domenie N-końcowej CEA, mimo braku CEA na powierzchni neutrofilów, aktywuje neutro­file zwiększając poziom integryn CD11/CD18 i obniżając CD62. Peptyd CD66e-3 różni się od peptydu CD66a-3 tylko jednym, podobnym pod względem fizykochemicz­nym aminokwasem, zawiera izoleucynę zamiast waliny. Wydaje się, że syntetyczne peptydy mogą aktywować neu­trofile wpływając na dimeryzację obecnych na powierzch­ni neutrofilów CEACAM.

Inne badania Skubitza i wsp. [57,59] z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko CEACAM1 (CD66a-mAb), CEACAM3 (CD66d-mAb), CEACAM6 (CD66c-mAb) i CEACAM8 (CD66b-mAb) również wykazały aktywację neutrofilów. W teście adhe­zyjnym neutrofilów do śródbłonka, przeciwciała te przy dłuższym kontakcie znoszą pobudliwość (powodują od­czulenie) receptora przy powtórnym wiązaniu tego same­go liganda. Ponadto przeciwciała CD66a-mAb z dwoma innymi przeciwciałami (np. CD66d-mAb i CD66b-mAb) hamują aktywację nie tylko swoich receptorów, ale także czwartego receptora CEACAM. Jednak żadna z kombina­cji przeciwciał bez CD66a-mAb nie hamuje aktywności re­ceptora CEACAM1. Skubitz i wsp. wnioskują, że istnieje łączność sygnalizacyjna między cząsteczkami CEACAM na powierzchni neutrofilów, przy czym najważniejszą rolę wydaje się odgrywać CEACAM1. Uruchomienie szlaku sygnałowego związane jest prawdopodobnie z dimeryza­cją CEACAM. Zjawisko dimeryzacji CEACAM wykaza­no we wcześniejszych badaniach, zarówno dla wolnych cząsteczek CEA i CEACAM6 w roztworach [24,25,31], jak i zaproponowano w modelach oddziaływań komórko­wych CEACAM [1,78]. Skubitz i wsp. [59] przedstawili hipotetyczny model sygnalizacji komórkowej, w którym CEACAM funkcjonują na powierzchni neutrofilów jako homo- i/lub heterodimery i w ten sposób inicjują szlak sy­gnałowy z udziałem kinaz (ryc. 3).

Ryc. 3. Udział glikoprotein z rodziny CEACAM w przekazywaniu sygnałów w komórce neutrofila [wg [59], zmodyfikowano]

Integryny nie są jedynymi białkami, za pośrednictwem których CEACAM mogą wpływać na adhezję neutrofilów do śródbłonka. Wykazano, że z domeną cytoplazmatycz­ną CEACAM3 oddziałuje swoiście kalprotektyna, białko regulujące adhezję i ruch neutrofilów. Oddziaływanie to jest regulowane jonami wapnia i nie wymaga fosforylacji domeny cytoplazmatycznej CEACAM3 [65]. Z kolei dome­na cytoplazmatyczna CEACAM1 za pośrednictwem biał­ka adaptorowego, paksyliny bierze udział w przebudowie cytoszkieletu neutrofilów podczas adhezji [15]. CEACAM uczestniczą też w oddziaływanich z macierzą zewnątrzko­mórkową, np. dimeryzacja CEACAM8 na powierzchni neu­trofilów prowadzi do uwolnienia interleukiny 8, ważnego czynnika chemotaktycznego neutrofilów [51]. Dimeryzacja CEACAM8 (a także CEACAM1 i CEACAM6) prowadzi do zwiększenia adhezji neutrofilów do fibronektyny, biał­ka odpowiadającego za oddziaływania komórka-macierz zewnątrzkomórkowa [39].

Potencjalny udział CEACAM w preaktywacji neutrofilów

Preaktywacja (priming) polega na „uczuleniu” neutrofi­lów na bodźce aktywujące. Preaktywowane neutrofile wy­kazują wielokrotnie zwiększony potencjał adhezyjny oraz zwiększoną zdolność do fagocytozy, wytwarzania reak­tywnych zwiąków tlenu i wydzielania cytokin [10]. Jedną z podstawowych reakcji biochemicznych inicjowanych pod­czas preaktywacji jest częściowa fosforylacja niektórych podjednostek oksydazy NADPH, która katalizuje szybkie wytwarzanie reaktywnego anionu nadtlenkowego (O₂^–) w procesie zwanym wybuchem tlenowym [16]. Oksydaza NADPH składa się z części katalitycznej (podjednost­ki gp91phox i p22phox) osadzonej w błonie komórkowej i błonach ziarnistości neutrofilowych oraz części cytoso­lowej (podjednostki: p47phox, p67phox, p40phox; biał­ko G-Rac2 i p29-Prx). W czasie preaktywacji neutrofilów enzym NADPH nie jest aktywny, gdyż jego składniki nie są jeszcze ostatecznie połączone (ryc. 4) [52]. Ponieważ efekty chemotaktyczne i preaktywacyjne są zazwyczaj ze sobą sprzężone, można się spodziewać również właściwo­ści preaktywacyjnych w przypadku CEA, będącego czyn­nikiem chemotaktycznym.

Ryc. 4. Szlaki sygnalizacyjne uruchamiane w neutrofilach podczas preaktywacji. Receptory GPCR (zwłaszcza FPRL1) lub dimery CEACAM mogą przypuszczalnie oddziaływać z CEA. Szlaki sygnałowe wywodzące się z wymienionych receptorów inicjują przebudowę cytoszkieletu, aktywację integryn oraz częściową fosforylację cytosolowych podjednostek oksydazy NADPH. Na rycinie pokazano również inne znane receptory biorące udział w preaktywacji neutrofilów (TLR4, TNFR i receptor GM-CSF). Linia ciągła strzałek oznacza szlaki sygnałowe dobrze poznane, a linia przerywana szlaki słabo poznane. Na zielonym tle oznaczono kinazy, a na niebieskim GTP-azy

Preaktywacja wiąże się także z przebudową cytoszkieletu neutrofila niezbędną do adhezji i fagocytozy. Aktyna i m.in. fodryna przemieszczają się z cytoplazmy w kierunku błony komórkowej w rejon kontaktu neutrofila z inną komórką (ryc. 4) [62]. Na powierzchni neutrofilów w rejonie adhe­zji, β₂-integryny (LFA-1) łączą z cytoszkieletem. W pro­cesie mobilizacji β₂-integryn uczestniczą białka pomoc­nicze, np. L-selektyna i prawdopodobnie niektóre białka z rodziny CEACAM [26,27].

Przeciwciała poliklonalne anty-CEACAM zwiększają ak­tywność β₂-integryn, a także indukują zmianę kształtu neu­trofilów i pojawienie się pseudopodiów. Szczegóły tych od­działywań nie są znane, ale przypuszcza się, że obecne na neutrofilach CEACAM ułatwiają prezentację β₂-integry­ny dla ICAM-1 innej komórki. Nie bez znaczenia pozo­staje też i to, że dimeryzacja CEACAM zwiększa stęże­nie wapnia w cytoplazmie, co może modulować działanie L-selektyny, która w cytoplazmie tworzy kompleks z kal­moduliną [75].

Rola CEACAM w aktywacji neutrofilów

Pełna aktywacja neutrofilów i gotowość do wybuchu tleno­wego następuje po związaniu ligandów, takich jak: FMLP, składniki dopełniacza (C5a), czy białka bakteryjne. Podczas aktywacji następuje dalsza fosforylacja podjednostek cy­tosolowych oksydazy NADPH, zapoczątkowana w czasie preaktywacji. W pełni ufosforylowane podjednostki są prze­mieszczane do błony komórkowej, gdzie łączą się z pod­jednostkami gp91phox i p22phox [17]. Jednocześnie ob­serwuje się wzmożoną adhezję neutrofilów, co wiąże się z przebudową cytoszkieletu. Ścieżki sygnałowe uruchamia­ne w aktywowanych neutrofilach przedstawiono na ryc. 5.

Ryc. 5. Szlaki sygnałowe uruchamiane w neutrofilach podczas aktywacji. Aktywacja neutrofilów wywołana jest wiązaniem FMLP lub C5a z receptorem GPCR; białek Opa z CEACAM3, lub dimeryzacją CEACAM. Następuje dalsza fosforylacja podjednostek oksydazy NADPH i utworzenie aktywnego kompleksu. Linia ciągła strzałek oznacza szlaki sygnałowe dobrze poznane, a linia przerywana szlaki słabo poznane. Na zielonym tle oznaczono kinazy, a na niebieskim GTP-azy

Wybuch tlenowy może być także zapoczątkowany od­działywaniem CEACAM3 z bakteryjnymi białkami Opa i uruchomieniem oddzielnej drogi przekazywania sygna­łu (ryc. 5). Kinazy z rodziny Src fosforylują reszty tyro­zynowe w motywie ITAM cytoplazmatycznego fragmen­tu CEACAM3 [8]. Do ufosforylowanych reszt przyłącza się czynnik wymiany nukleotydu guaninowego Vav, któ­ry aktywuje GTP-azę Rac2 katalizując wymianę GDP na GTP [45,49,50].

Do aktywacji neutrofilów zdolne są również inne CEACAM. Przyłączenie przeciwciał anty-CEACAM8 do preakty­wowanych neutrofilów prowadzi do silnego wybuchu tlenowego [34]. Aktywacja neutrofilów do wybuchu tle­nowego może być wynikiem wiązania przez CEACAM1 lub CEACAM8 prozapalnego mediatora, galektyny 3 [18]. Proces ten wymaga prawdopodobnie oddziaływa­nia CEACAM1 z CEACAM8 [64] ponieważ CEACAM1, w przeciwieństwie do CEACAM8, nie indukuje samo­dzielnie sygnalizacji aktywującej. Przypuszczenie to zdają się potwierdzać wyniki badań Singera, który wykazał, że CEACAM1 i CEACAM8 agregują na powierzchni ludz­kich neutrofilów, jednak dalsze etapy tej sygnalizacji po­zostają nieznane [54].

Wyniki badań Skubitza i wsp. sugerują, że w aktywacji neutrofilów uczestniczy także CEA, nieobecny na neutro­filach [58,60]. Wykazano, że dwa syntetyczne peptydy K³⁵ – Y⁴⁸ i V⁹⁰ – Q¹⁰³ (w stężeniu 100 µM) identyczne z frag­mentami peptydowymi domeny N-końcowej CEA (ryc. 6A), aktywują neutrofile w teście adhezyjnym z komórka­mi HUVEC. Oba fragmenty peptydowe znajdują się w re­jonie styku monomerów domen N-końcowych tworzących dimer (ryc. 6B) [23]. Domena N-końcowa łatwo dimeryzu­je w roztworze wodnym i jeżeli może aktywować neutro­file poprzez wymienione fragmenty peptydowe, to raczej oddziałuje z neutrofilem w postaci monomeru.

Ryc. 6. Sekwencja domeny N-końcowej CEA (A) i przestrzenny model dimeru domen N-końcowych CEA (B); kolorem czerwonym i niebieskim zaznaczono peptydy, które samodzielnie aktywują neutrofile (patrz tekst). Oba peptydy znajdują się w rejonie kontaktu N-końcowych domen monomerów dimeru CEA

Udział CEACAM w neutrofilowej fagocytozie

Zaktywowane neutrofile stają się wyspecjalizowanymi fa­gocytami. W pochłanianiu drobnoustrojów pośredniczą trzy główne typy receptorów: receptory dla fragmentu Fc przeciwciał (FcγR), receptory dla składnika dopełniacza (CR3) oraz CEACAM3. Związanie ligandów z receptorami FcγR i CEACAM3 prowadzi do aktywacji kinaz z rodziny Src, a w przypadku CR3 kinazy ROCK. Zaktywowane ki­nazy uruchamiają kaskady innych enzymów i białek efek­torowych uczestniczących w indukcji wybuchu tlenowe­go (ryc. 7) [72].

Ryc. 7. Szlaki sygnalizacyjne uruchamiane podczas fagocytozy neutrofilowej.Trzy główne receptory: FcγR, CEACAM3 i CR3 biorą udział w inicjacji fagocytozy neutrofilowej. Centralnymi cząsteczkami szlaku sygnałowego są kinaza Syk i GTP-aza Rac. Aktywna oksydaza NADPH (obecna w błonach fagosomu) katalizuje reakcję wytwarzania O2-. Linia ciągła strzałek oznacza szlaki sygnałowe dobrze poznane, a linia przerywana szlaki słabo poznane, na zielonym tle oznaczono kinazy, a na niebieskim GTP-azy

W fagocytozie bakterii przez neutrofile biorą udział CEACAM1, CEACAM6 i CEACAM3, z których ten ostatni odgrywa najważniejszą rolę [19,20]. CEACAM3 wiąże bakterie Neisseria gonorrhoeae za pośrednictwem białek Opa [5,6,19,68,69] oraz uczestniczy w fagocytozie Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis [21,67]. Wiązanie drobnoustrojów przez CEACAM3 nie wyma­ga opsonizacji [49]. Po związaniu ligandów bakteryjnych przez CEACAM3, kinazy z rodziny Src fosforylują resz­ty tyrozynowe w motywie ITAM receptora [20,36,46].

Następuje aktywacja głównej kinazy Syk, która aktywuje m.in. Rac i PLCγ [48] oraz wiele białek efektorowych (Dia, WASP, PI5K) uczestniczących w przebudowie cytoszkie­letu (ryc. 7) [3]. Ponadto CEACAM3 wiąże podjednost­kę regulatorową kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K), za pośrednictwem domeny SH2 i w ten sposób aktywuje ki­nazę konieczną do pobudzania wytwarzania reaktywnych form tlenu w fagocytach [9].

Jeśli chodzi o CEACAM3 przeprowadzono interesują­ce badania nad fagocytozą z udziałem komórek HeLa transfekowanych DNA dla CEACAM3. Komórki HeLa CEACAM3-pozytywne fagocytują kulki polistyrenowe opłaszczone przeciwciałami skierowanymi przeciwko CEACAM3. Obserwowano zależność między wielkością pochłanianych kulek, a aktywacją kinazy Syk; fagocyto­za kulek mniejszych, zbliżonych wielkością do bakterii Neisseria, nie wymaga aktywacji kinazy Syk, natomiast fagocytoza kulek większych (5,6 µm) wymagała aktywa­cji tego enzymu [48].

W pochłanianiu bakterii bierze udział także CEACAM1 [38]. Wiązanie bakterii przez CEACAM1 jest gatunko­woswoiste. Wykazano, że bakterie rozpoznają domenę N-końcową ludzkiego CEACAM1, ale nie wiążą się z or­tologami domen N-końcowych innych ssaków. Porównanie sekwencji aminokwasowej domen N-końcowych różnych gatunków ssaków wykazało, że największe różnice wystę­pują w pasmach CC’C”FG b struktury, mniejsze w pa­smach AA’BDE [70]. Poza tym CEACAM1 obecne na neutrofilach mają unikalny, komórkowoswoisty wzór gli­kozylacji i zawierają niesjalowane łańcuchy cukrowe typu Lewisx [4,33]. Internalizacja bakterii Neisseria za pośred­nictwem CEACAM1 i CEACAM6 (w przeciwieństwie do CEACAM3) bezpośrednio nie wywołuje wybuchu tleno­wego neutrofilów [47]. Wynik ten nie jest zaskakujący, gdyż CEACAM1 zawiera w domenie cytoplazmatycznej motyw ITIM odpowiedzialny za przekazywanie sygnałów hamujących [2]. Przypuszczano raczej, że związanie ligan­da będzie hamować aktywujące szlaki sygnałowe. Takie efekty obserwowano w limfocytach T CD4⁺, gdzie w wy­niku fosforylacji tyrozyny motywu ITIM CEACAM1 do­chodziło do rekrutacji fosfataz i wygaszania sygnalizacji aktywującej zależnej od motywu ITAM innych recepto­rów [7]. Niedawne badania na neutrofilach wykazały jed­nak, że CEACAM1 w tych komórkach nie hamuje ścieżki sygnałowej zależnej od obecnego w CEACAM3 moty­wu ITAM [47].

Następstwem fagocytozy neutrofilowej jest degranulacja ziarnistości cytoplazmatycznych, z których uwalniane są do fagolizosomu lub poza komórkę toksyczne dla drobnoustro­jów substancje. W degranulację, podobnie jak w wybuch tlenowy, zaangażowane są m.in. CEACAM, które urucha­miają szlaki sygnałowe z udziałem kinaz, takich jak Syk, czy PI3K [9,47,48]. Ponadto na powierzchnię neutrofilów transportowane są CEACAM6 i CEACAM8 uwalniane od­powiednio z granul pierwszorzędowych [48] i drugorzę­dowych [11,29,76]. CEACAM8, który w spoczynkowych neutrofilach występuje na powierzchni w niewielkich ilo­ściach może być dobrym wskaźnikiem ich aktywności in vivo. Znaczny wzrost poziomu CEACAM8 na powierzch­ni neutrofilów jest skorelowany z zawartością CEACAM8 w surowicy chorych z rozwiniętym stanem zapalnym [77]. Ponadto CEACAM8 może wpływać na aktywność neutro­filów dzięki heterofilnym oddziaływaniom z CEACAM6 za pośrednictwem domen N-końcowych obu cząsteczek [28,41,42,76].

Rola CEACAM w apoptozie neutrofilów

Apoptoza jest procesem niezbędnym do utrzymania ho­meostazy układu odpornościowego. Neutrofile krążące w krwiobiegu przy braku stymulacji czynników chemo­taktycznych starzeją się i ulegają programowanej śmierci zwanej apoptozą konstytutywną [22,32,73]. Znane są dwa szlaki sygnałowe apoptozy:
• wewnętrzny, indukowany stresem, związany z uwolnie­niem cytochromu c z mitochondriów i aktywacją kaspa­zy 9;
• zewnętrzny, indukowany aktywacją receptorów śmier­ci z rodziny TNF, prowadzący do aktywacji kaspazy 8. Oba szlaki prowadzą do aktywacji kaspazy 3, głównej kaspazy efektorowej apoptozy.

Badania Singera i wsp. wykazały, że CEACAM1 odgry­wa rolę w zapobieganiu apoptozie neutrofilów u szczurów [53]. Stymulacja neutrofilów prowadzi do wzrostu poziomu CEACAM1 na ich powierzchni, a związanie CEACAM1 ze swoistymi przeciwciałami powoduje opóźnienie spon­tanicznej i indukowanej ligandem Fas (CD95-L) apop­tozy. Głównym efektem antyapoptotycznego wpływu CEACAM1 jest aktywacja kinazy Erk1/2 oraz hamowa­nie kaspazy 3. Podobne wyniki uzyskano w badaniach nad różnicowaniem komórek linii HL-60 za pomocą kwasu trans-retinowego (ATRA). Komórki HL-60 są powszech­nie stosowane w modelowych badaniach różnicowania neutrofilów [35,43]. Po jednodniowym traktowaniu ko­mórek HL-60 kwasem ATRA obserwowano zmienny po­ziom CEACAM1 w populacji komórek. Jedynie komórki CEACAM1-pozytywne wchodziły w etap starzenia (se­nescence), ale nie apoptozy, co wskazuje na antyapopto­tyczne działanie CEACAM1 w neutrofilach [43]. Wyniki te pośrednio potwierdzają obserwacje dotyczące korela­cji pomiędzy przeżywalnością monocytów, a zależnym od CEACAM1 wzrostem ilości inhibitora apoptozy Bcl2 i zahamowaniem aktywacji kaspazy 3. Przeciwciała anty­-CEACAM1 skutecznie chronią monocyty przed apopto­zą. Podobny efekt obserwowano dla postaci rozpuszczalnej CEACAM1. Wiązanie przeciwciał z CEACAM1 wywołu­je aktywację antyapoptotycznej kinazy Akt zależnej od ki­nazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K), ale nie ma wpływu na aktywność kinazy Erk. Zatem poprzez kontrolowanie szlaków sygnałowych Erk/MEK i PI3K/Akt, CEACAM1 funkcjonuje jako ważny regulator procesów apoptozy, róż­nicowania i wzrostu komórek [74].

Skutki opóźniania apoptozy odnotowano także dla CEACAM6. Dimeryzacja CEACAM6 w komórkach BxPC3 uruchamia wiele reakcji prowadzących do aktywacji ki­nazy tyrozynowej c-Src i fosforylacji kinazy płytek przy­legania (p125FAK). CEACAM6 moduluje aktywność ki­nazy Akt, która fosforyluje prokaspazę 9 i zapobiega jej aktywacji. Hamowanie prokaspazy 9 wpływa na funkcje apoptosomu i znacznie osłabia aktywację efektorowej ka­spazy 3 [12,13,14].

PIŚMIENNICTWO

[1] Bates P.A., Luo J., Sternberg M.J.: A predicted three-dimensional structure for the carcinoembryonic antigen (CEA). FEBS Lett., 1992; 301: 207-214
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[2] Beauchemin N., Kunath T., Robitaille J., Chow B., Turbide C., Daniels E., Veillette A.: Association of biliary glycoprotein with protein tyrosine phosphatase SHP-1 in malignant colon epithelial cells. Oncogene, 1997; 14: 783-790
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[3] Billker O., Popp A., Brinkmann V., Wenig G., Schneider J., Caron E., Meyer T.F.: Distinct mechanisms of internalization of Neisseria gonorrhoeae by members of the CEACAM receptor family involving Rac1- and Cdc42-dependent and -independent pathways. EMBO J., 2002; 21: 560-571
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[4] Bogoevska V., Horst A., Klampe B., Lucka L., Wagener C., Nollau P.: CEACAM1, an adhesion molecule of human granulocytes, is fucosylated by fucosyltransferase IX and interacts with DC-SIGN of dendritic cells via Lewis x residues. Glycobiology, 2006; 16: 197-209
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Bos M.P., Grunert F., Belland R.J.: Differential recognition of members of the carcinoembryonic antigen family by Opa variants of Neisseria gonorrhoeae. Infect. Immun., 1997; 65: 2353-2361
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[6] Bos M.P., Kuroki M., Krop-Wątorek A., Hogan D., Belland R.J.: CD66 receptor specificity exhibited by neisserial Opa variants is controlled by protein determinants in CD66 N domains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 9584-9589
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Boulton I.C., Gray-Owen S.D.: Neisserial binding to CEACAM1 arrests the activation and proliferation of CD4⁺ T lymphocytes. Nat. Immunol., 2002; 3: 229-236
[PubMed]  

[8] Brümmer J., Neumaier M., Göpfert C., Wagener C.: Association of pp60c-src with biliary glycoprotein (CD66a), an adhesion molecule of the carcinoembryonic antigen family downregulated in colorectal carcinomas. Oncogene, 1995; 11: 1649-1655
[PubMed]  

[9] Buntru A., Kopp K., Voges M., Frank R., Bachmann V., Hauck C.R.: Phosphatidylinositol 3′-kinase activity is critical for initiating the oxidative burst and bacterial destruction during CEACAM3-mediated phagocytosis. J. Biol. Chem., 2011; 286: 9555-9566
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Condliffe A.M., Kitchen E., Chilvers E.R.: Neutrophil priming: pathophysiological consequences and underlying mechanisms. Clin. Sci., 1998; 94: 461-471
[PubMed]  

[11] Ducker T.P., Skubitz K.M.: Subcellular localization of CD66, CD67, and NCA in human neutrophils. J. Leukoc. Biol., 1992; 52: 11-16
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[12] Duxbury M.S., Ito H., Ashley S.W., Whang E.E.: CEACAM6 cross-linking induces caveolin-1-dependent, Src-mediated focal adhesion kinase phosphorylation in BxPC3 pancreatic adenocarcinoma cells. J. Biol. Chem., 2004; 279: 23176-23182
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Duxbury M.S., Ito H., Ashley S.W., Whang E.E.: c-Src-dependent cross-talk between CEACAM6 and α_vβ₃ integrin enhances pancreatic adenocarcinoma cell adhesion to extracellular matrix components. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004; 317: 133-141
[PubMed]  

[14] Duxbury M.S., Ito H., Benoit E., Waseem T., Ashley S.W., Whang E.E.: A novel role for carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 as a determinant of gemcitabine chemoresistance in pancreatic adenocarcinoma cells. Cancer Res., 2004; 64: 3987-3993
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Ebrahimnejad A., Flayeh R., Unteregger G., Wagener C., Brümmer J.: Cell adhesion molecule CEACAM1 associates with paxillin in granulocytes and epithelial and endothelial cells. Exp. Cell Res., 2000; 260: 365-373
[PubMed]  

[16] el Benna J., Faust L.P., Babior B.M.: The phosphorylation of the respiratory burst oxidase component p47^phox during neutrophil activation. Phosphorylation of sites recognized by protein kinase C and by proline-directed kinases. J. Biol. Chem., 1994; 269: 23431-23436
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[17] El-Benna J., Dang P.M., Gougerot-Pocidalo M.A.: Priming of the neutrophil NADPH oxidase activation: role of p47phox phosphorylation and NOX2 mobilization to the plasma membrane. Semin. Immunopathol., 2008; 30: 279-289
[PubMed]  

[18] Feuk-Lagerstedt E., Jordan E.T., Leffler H., Dahlgren C., Karlsson A.: Identification of CD66a and CD66b as the major galectin-3 receptor candidates in human neutrophils. J. Immunol., 1999; 163: 5592-5598
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Gray-Owen S.D., Dehio C., Haude A., Grunert F., Meyer T.F.: CD66 carcinoembryonic antigens mediate interactions between Opa-expressing Neisseria gonorrhoeae and human polymorphonuclear phagocytes. EMBO J., 1997; 16: 3435-3445
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Hauck C.R., Meyer T.F., Lang F., Gulbins E.: CD66-mediated phagocytosis of Opa₅₂ Neisseria gonorrhoeae requires a Src-like tyrosine kinase- and Rac1-dependent signalling pathway. EMBO J., 1998; 17: 443-454
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Hill D.J., Virji M.: A novel cell-binding mechanism of Moraxella catarrhalis ubiquitous surface protein UspA: specific targeting of the N-domain of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules by UspA1. Mol. Microbiol., 2003; 48: 117-129
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Kobayashi S.D., DeLeo F.R: Role of neutrophils in innate immunity: a systems biology-level approach. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med., 2009; 1: 309-333
[PubMed]  

[23] Korotkova N., Yang Y., Le Trong I., Cota E., Demeler B., Marchant J., Thomas W.E., Stenkamp R.E., Moseley S.L., Matthews S.: Binding of Dr adhesins of Escherichia coli to carcinoembryonic antigen triggers receptor dissociation. Mol. Microbiol., 2008; 67: 420-434
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Krop-Wątorek A., Oikawa S., Oyama Y., Nakazato H.: Oligomerization of N-terminal domain of carcinoembryonic antigen (CEA) expressed in Escherichia coli. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998; 242: 79-83
[PubMed]  

[25] Krop-Wątorek A., Sedlaczek P., Lisowska E.: The subunit structure of non-specific cross-reacting antigen (NCA). Mol. Immunol., 1983; 20: 777-785
[PubMed]  

[26] Kuijpers T.W., Hoogerwerf M., van der Laan L.J., Nagel G., van der Schoot C.E., Grunert F., Roos D.: CD66 nonspecific cross-reacting antigens are involved in neutrophil adherence to cytokine-activated endothelial cells. J. Cell Biol., 1992; 118: 457-466
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Kuijpers T.W., van der Schoot C.E., Hoogerwerf M., Roos D.: Cross-linking of the carcinoembryonic antigen-like glycoproteins CD66 and CD67 induces neutrophil aggregation. J. Immunol., 1993; 151: 4934-4940
[PubMed]  

[28] Kuroki M., Abe H., Imakiirei T., Liao S., Uchida H., Yamauchi Y., Oikawa S., Kuroki M.: Identification and comparison of residues critical for cell-adhesion activities of two neutrophil CD66 antigens, CEACAM6 and CEACAM8. J. Leukoc. Biol., 2001; 70: 543-550
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Kuroki M., Matsuo Y., Kinugasa T., Matsuoka Y.: Augmented expression and release of nonspecific cross-reacting antigens (NCAs), members of the CEA family, by human neutrophils during cell activation. J. Leukoc. Biol., 1992; 52: 551-557
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[30] Ley K., Laudanna C., Cybulsky M.I., Nourshargh S.: Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nat. Rev. Immunol., 2007; 7: 678-689
[PubMed]  

[31] Lisowska E., Krop-Wątorek A., Sedlaczek P.: The dimeric structure of carcinoembryonic antigen (CEA). Biochem. Biophys. Res. Commun., 1983; 115: 206-211
[PubMed]  

[32] Lord J.M., Butcher S., Killampali V., Lascelles D., Salmon M.: Neutrophil ageing and immunesenescence. Mech. Ageing Dev., 2001; 122: 1521-1535
[PubMed]  

[33] Lucka L., Fernando M., Grunow D., Kannicht C., Horst A.K., Nollau P., Wagener C.: Identification of Lewis x structures of the cell adhesion molecule CEACAM1 from human granulocytes. Glycobiology, 2005; 15: 87-100
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Lund-Johansen F., Olweus J., Symington F.W., Arli A., Thompson J.S., Vilella R., Skubitz K., Horejsi V.: Activation of human monocytes and granulocytes by monoclonal antibodies to glycosylphosphatidylinositol-anchored antigens. Eur. J. Immunol., 1993; 23: 2782-2791
[PubMed]  

[35] Martin S.J., Bradley J.G., Cotter T.G.: HL-60 cells induced to differentiate towards neutrophils subsequently die via apoptosis. Clin. Exp. Immunol., 1990; 79: 448-453
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[36] McCaw S.E., Schneider J., Liao E.H., Zimmermann W., Gray-Owen S.D.: Immunoreceptor tyrosine-based activation motif phosphorylation during engulfment of Neisseria gonorrhoeae by the neutrophil-restricted CEACAM3 (CD66d) receptor. Mol. Microbiol., 2003; 49: 623-637
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Migeotte I., Communi D., Parmentier M.: Formyl peptide receptors: a promiscuous subfamily of G protein-coupled receptors controlling immune responses. Cytokine Growth Factor Rev., 2006; 17: 501-519
[PubMed]  

[38] Muenzner P., Bachmann V., Kuespert K., Hauck C.R.: The CEACAM1 transmembrane domain, but not the cytoplasmic domain, directs internalization of human pathogens via membrane microdomains. Cell. Microbiol., 2008; 10: 1074-1092
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Nair K.S., Zingde S.M.: Adhesion of neutrophils to fibronectin: role of the CD66 antigens. Cell. Immunol., 2001; 208: 96-106
[PubMed]  

[40] Ohwada A., Takahashi H., Nagaoka I., Iwabuchi K., Mikami O., Kira S.: Effect of cigarette smoke on the mRNA and protein expression of carcinoembryonic antigen (CEA), a possible chemoattractant for neutrophils in human bronchioloalveolar tissues. Thorax, 1995; 50: 651-657
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[41] Oikawa S., Inuzuka C., Kuroki M., Arakawa F., Matsuoka Y., Kosaki G., Nakazato H.: A specific heterotypic cell adhesion activity between members of carcinoembryonic antigen family, W272 and NCA, is mediated by N-domains. J. Biol. Chem., 1991; 266: 7995-8001
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[42] Oikawa S., Sugiyama M., Kuroki M., Kuroki M., Nakazato H.: Extracellular N-domain alone can mediate specific heterophilic adhesion between members of the carcinoembryonic antigen family, CEACAM6 and CEACAM8. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000; 278: 564-568
[PubMed]  

[43] Ozeki M., Shively J.E.: Differential cell fates induced by all-trans retinoic acid-treated HL-60 human leukemia cells. J. Leukoc. Biol., 2008; 84: 769-779
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Parent C.A.: Making all the right moves: chemotaxis in neutrophils and Dictyostelium. Curr. Opin. Cell Biol., 2004; 16: 4-13
[PubMed]  

[45] Pils S., Gerrard D.T., Meyer A., Hauck C.R.: CEACAM3: an innate immune receptor directed against human-restricted bacterial pathogens. Int. J. Med. Microbiol., 2008; 298: 553-560
[PubMed]  

[46] Sadarangani M., Pollard A.J., Gray-Owen S.D.: Opa proteins and CEACAMs: pathways of immune engagement for pathogenic Neisseria. FEMS Microbiol. Rev., 2011; 35: 498-514
[PubMed]  

[47] Sarantis H., Gray-Owen S.D.: Defining the roles of human carcinoembryonic antigen-related cellular adhesion molecules during neutrophil responses to Neisseria gonorrhoeae. Infect. Immun., 2012; 80: 345-358
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Sarantis H., Gray-Owen S.D.: The specific innate immune receptor CEACAM3 triggers neutrophil bactericidal activities via a Syk kinase-dependent pathway. Cell. Microbiol., 2007; 9: 2167-2180
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Schmitter T., Agerer F., Peterson L., Münzner P., Hauck C.R.: Granulocyte CEACAM3 is a phagocytic receptor of the innate immune system that mediates recognition and elimination of human-specific pathogens. J. Exp. Med., 2004; 199: 35-46
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Schmitter T., Pils S., Sakk V., Frank R., Fischer K.D., Hauck C.R.: The granulocyte receptor carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 (CEACAM3) directly associates with Vav to promote phagocytosis of human pathogens. J. Immunol., 2007; 178: 3797-3805
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Schröder A.K., Uciechowski P., Fleischer D., Rink L.: Crosslinking of CD66B on peripheral blood neutrophils mediates the release of interleukin-8 from intracellular storage. Hum. Immunol., 2006; 67: 676-682
[PubMed]  

[52] Sheppard F.R., Kelher M.R., Moore E.E., McLaughlin N.J., Banerjee A., Silliman C.C.: Structural organization of the neutrophil NADPH oxidase: phosphorylation and translocation during priming and activation. J. Leukoc. Biol., 2005; 78: 1025-1042
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Singer B.B., Klaile E., Scheffrahn I., Müller M.M., Kammerer R., Reutter W., Öbrink B., Lucka L.: CEACAM1 (CD66a) mediates delay of spontaneous and Fas ligand-induced apoptosis in granulocytes. Eur. J. Immunol., 2005; 35: 1949-1959
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Singer B.B., Scheffrahn I., Heymann R., Sigmundsson K., Kammerer R., Öbrink B.: Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 expression and signaling in human, mouse, and rat leukocytes: evidence for replacement of the short cytoplasmic domain isoform by glycosylphosphatidylinositol-linked proteins in human leukocytes. J. Immunol., 2002; 168: 5139-5146
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Skubitz K.M., Campbell K.D., Ahmed K., Skubitz A.P.: CD66 family members are associated with tyrosine kinase activity in human neutrophils. J. Immunol., 1995; 155: 5382-5390
[PubMed]  

[56] Skubitz K.M., Campbell K.D., Skubitz A.P.: Synthetic peptides of CD66a stimulate neutrophil adhesion to endothelial cells. J. Immunol., 2000; 164: 4257-4264
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Skubitz K.M., Campbell K.D., Skubitz A.P.: CD66a, CD66b, CD66c, and CD66d each independently stimulate neutrophils. J. Leukoc. Biol., 1996; 60: 106-117
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[58] Skubitz K.M., Campbell K.D., Skubitz A.P.: Synthetic peptides from the N-domains of CEACAMs activate neutrophils. J. Pept. Res., 2001; 58: 515-526
[PubMed]  

[59] Skubitz K.M., Skubitz A.P.: Interdependency of CEACAM-1, -3, -6, and -8 induced human neutrophil adhesion to endothelial cells. J. Transl. Med., 2008; 6: 78
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Skubitz K.M., Skubitz A.P.: Two new synthetic peptides from the N-domain of CEACAM1 (Cd66a) stimulate neutrophil adhesion to endothelial cells. Biopolymers, 2011; 96: 25-31
[PubMed]  

[61] Stern N., Markel G., Arnon T.I., Gruda R., Wong H., Gray-Owen S.D., Mandelboim O.: Carcinoembryonic antigen (CEA) inhibits NK killing via interaction with CEA-related cell adhesion molecule 1. J. Immunol., 2005; 174: 6692-6701
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Stie J., Jesaitis A.J.: Reorganization of the human neutrophil plasma membrane is associated with functional priming: implications for neutrophil preparations. J. Leukoc. Biol., 2007; 81: 672-685
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Stocks S.C., Kerr M.A., Haslett C., Dransfield I.: CD66-dependent neutrophil activation: a possible mechanism for vascular selectin-mediated regulation of neutrophil adhesion. J. Leukoc. Biol., 1995; 58: 40-48
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[64] Stocks S.C., Ruchaud Sparagano M.H., Kerr M.A., Grunert F., Haslett C., Dransfield I.: CD66: role in the regulation of neutrophil effector function. Eur. J. Immunol., 1996; 26: 2924-2932
[PubMed]  

[65] Streichert T., Ebrahimnejad A., Ganzer S., Flayeh R., Wagener C., Brummer J.: The microbial receptor CEACAM3 is linked to the calprotectin complex in granulocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001; 289: 191-197
[PubMed]  

[66] Van Haastert P.J., Devreotes P.N.: Chemotaxis: signalling the way forward. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2004; 5: 626-634
[PubMed]  

[67] Virji M., Evans D., Griffith J., Hill D., Serino L., Hadfield A., Watt S.M.: Carcinoembryonic antigens are targeted by diverse strains of typable and non-typable Haemophilus influenzae. Mol. Microbiol., 2000; 36: 784-795
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Virji M., Makepeace K., Ferguson D.J., Watt S.M.: Carcinoembryonic antigens (CD66) on epithelial cells and neutrophils are receptors for Opa proteins of pathogenic Neisseriae. Mol. Microbiol., 1996; 22: 941-950
[PubMed]  

[69] Virji M., Watt S.M., Barker S., Makepeace K., Doyonnas R.: The N-domain of the human CD66a adhesion molecule is a target for Opa proteins of Neisseria meningitidis and Neisseria gonorrhoeae. Mol. Microbiol., 1996; 22: 929-939
[PubMed]  

[70] Voges M., Bachmann V., Kammerer R., Gophna U., Hauck C.R.: CEACAM1 recognition by bacterial pathogens is species-specific. BMC Microbiol., 2010; 10: 117
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Watt S.M., Teixeira A.M., Zhou G.Q., Doyonnas R., Zhang Y., Grunert F., Blumberg R.S., Kuroki M., Skubitz K.M., Bates P.A.: Homophilic adhesion of human CEACAM1 involves N-terminal domain interactions: structural analysis of the binding site. Blood, 2001; 98: 1469-1479
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha B., Lesavre P., Halbwachs-Mecarelli L.: Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects. Lab. Invest., 2000; 80: 617-653
[PubMed]  

[73] Witko-Sarsat V., Pederzoli-Ribeil M., Hirsch E., Sozzani S., Cassatella M.A.: Regulating neutrophil apoptosis: new players enter the game. Trends Immunol., 2011; 32: 117-124
[PubMed]  

[74] Yu Q., Chow E.M., Wong H., Gu J., Mandelboim O., Gray-Owen S.D., Ostrowski M.A.: CEACAM1 (CD66a) promotes human monocyte survival via a phosphatidylinositol 3-kinase- and AKT-dependent pathway. J. Biol. Chem., 2006; 281: 39179-39193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Zarbock A., Ley K.: Mechanisms and consequences of neutrophil interaction with the endothelium. Am. J. Pathol., 2008; 172: 1-7
[PubMed]  

[76] Zhao L., Furebring M., Xu S., Venge P.: Subcellular localization and mobilization of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 in human neutrophils. Br. J. Haematol., 2004; 125: 666-673
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Zhao L., Xu S., Fjaertoft G., Pauksen K., Hakansson L., Venge P.: An enzyme-linked immunosorbent assay for human carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8, a biological marker of granulocyte activities in vivo. J. Immunol. Methods, 2004; 293: 207-214
[PubMed]  

[78] Zhou H., Stanners C.P., Fuks A.: Specificity of anti-carcinoembryonic antigen monoclonal antibodies and their effects on CEA-mediated adhesion. Cancer Res., 1993; 53: 3817-3822
[PubMed]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text