Streszczenie

Makrofagi są zaangażowane w odpowiedź immunologiczną jako komórki fagocytujące, prezen­tujące antygen oraz efektorowe w reakcji nadwrażliwości typu późnego. Ponadto ich fizjologicz­na aktywność jest związana z modulacją wielu procesów biologicznych w czasie całego życia i zależy od aktualnego fenotypu makrofagów indukowanego pod wpływem różnorodnych bodź­ców pochodzących z mikrośrodowiska.
Podczas ciąży makrofagi łożyskowe indukują rozwój matczynej tolerancji na antygeny płodu. Makrofagi płodowe biorą natomiast udział we właściwym formowaniu tkanek i narządów.
Rezydualne makrofagi odgrywają bardzo istotną rolę w utrzymaniu homeostazy tkankowej, w usu­waniu ciałek apoptotycznych w celu zapobieżenia autoimmunizacji oraz stanowią pierwszą linię obrony w zakażeniach. Odpowiedź makrofagów w zapaleniu może być modulowana przez drob­noustroje. Ich aktywność supresyjna obserwowana jest w organach uprzywilejowanych immu­nologicznie, których przykładem są jądra.
W procesach patologicznych makrofagi są odpowiedzialne za uszkodzenia tkanek w wyniku nie­swoistej aktywacji z nadmiernym wytwarzaniem czynników prozapalnych. Zahamowanie swoistej odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom guzów nowotworowych jest głównie wyni­kiem działania makrofagów związanych z nowotworami (TAMs). Natomiast prezentacja alerge­nów lub autoantygenów przez makrofagi, a także ich nieswoista aktywacja przez nekrotyczne adi­pocyty prowadzi do indukcji przewlekłej odpowiedzi zapalnej oraz zaburzeń odporności. Zatem modulacja funkcji makrofagów może być podstawą usprawniania efektywności terapii nowotwo­rów i schorzeń alergicznych, autoimmunizacyjnych, metabolicznych czy sercowo-naczyniowych oraz neurodegeneracyjnych (w tym choroby Alzheimera).
Niniejsze opracowanie ma na celu zebranie aktualnej wiedzy o aktywności biologicznej makrofagów.

Słowa kluczowe: makrofagi • fenotyp M1 • fenotyp M2 • TAMs • immunomodulacja

Summary

Macrophages are involved in immune response as phagocytes, antigen presenting cells and as ef­fector cells of delayed-type hypersensitivity. Moreover, the activity of macrophages is associa­ted with modulation of many biological processes during the whole life and depends on the ac­tual macrophage phenotype induced under the influence of various microenvironmental stimuli.
In pregnancy, placental macrophages induce the development of maternal tolerance to fetal an­tigens, while fetal macrophages are responsible for proper formation of tissues and organs.
Residual macrophages play a very important role in tissue homeostasis, apoptotic cell clearance to prevent autoimmunization and first defense in infections. The inflammatory response of ma­crophages may be modulated by pathogens. Their suppressive activity is observed in immunolo­gically privileged organs such as testes.
In pathologies, macrophages are responsible for tissue damage in a case of nonspecific activa­tion followed by overproduction of proinflammatory factors. Suppression of a specific immu­ne response against tumors is mainly the effect of tumor associated macrophage (TAM) action. On the other hand, presentation of allergens or self-antigens by macrophages and their nonspe­cific activation by necrotic adipocytes leads to the induction of a chronic inflammatory respon­se and impairment of immunity. Therefore, modulation of macrophage functions may be the key for improvement of therapy of cancer and allergic, autoimmune, metabolic, cardiovascular and Alzheimer’s diseases.
The present review is focused on current knowledge about macrophage biological activity.

Key words:macrophages • M1 phenotype • M2 phenotype • TAMs • immunomodulation

Wykaz skrótów:

Arg-1 – arginaza 1 (arginase-1); CCL – chemokina serii CC (CC chemokine); CD – kompleks różnicowania (cluster of differentiation); CXCL – chemokina serii CXC (CXC chemokine); GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony stimulating factor); IDO – 2,3-dioksygenaza indoloaminy (indoleamine 2,3-dioxygenase); IL – interleukina (interleukin); LPS – lipopolisacharyd (lipopolysaccharyde); mAb – przeciwciało monoklonalne (monoclonal antibody); M-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (macrophage colony stimulating factor); MDSC – komórki supresyjne pochodzenia mieloidalnego (myeloid-derived supressor cells); Mf – makrofagi (macrophages); MHC -główny układ zgodności tkankowej (major histocompatibility complex); MMP – metaloproteinaza macierzy (matrix metalloproteinase); MR – receptor mannozowy (mannose receptor); NK – naturalny zabójca (natural killer); PAMPs – wzorce molekularne związane z patogenami (pathogen associated molecular patterns); PGE₂ – prostaglandyna E₂ (prostaglandin E₂); PPAR – receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptors); PRR – receptor rozpoznający wzorce (pattern recognition receptor); ROIs – reaktywne formy tlenu (reactive oxygen intermediates); TAMs – makrofagi związane z nowotworami (tumor-associated macrophages); STAT – przekaźnik sygnałowy i aktywator transkrypcji (signal transducer and activator of transcription); Th – T pomocniczy (limfocyt) (T helper (lymphocyte)); TLR – receptory Toll-podobne (Toll-like receptors); VEGF – naczyniowo-epitelialne czynniki wzrostu (vascular endothelial growth factors).

Wstęp

Ponad 100 lat od odkrycia procesu fagocytozy przez Ilję Miecznikowa – laureata Nagrody Nobla, który zaznaczył jej istotną rolę w odporności organizmów żywych, współ­czesne wyniki obserwacji i badań naukowych nadal wska­zują na niebagatelną rolę komórek fagocytujących w utrzy­maniu homeostazy ustroju oraz w wielu fizjologicznych i patologicznych procesach zachodzących w organizmach żywych, zwłaszcza u człowieka. Przyznanie Nagrody Nobla w 2011 roku Ralphowi Steinmanowi, odkrywcy ko­mórek dendrytycznych oraz badaczom dróg aktywacji ko­mórek odporności wrodzonej podkreśla znaczenie komó­rek, wcześniej identyfikowanych wyłącznie jako fagocyty, w odpowiedzi immunologicznej i wyznacza nowe kierun­ki badań nad tymi komórkami. Makrofagi (Mf) tkankowe wywodzą się z monocytów krwi obwodowej dojrzewają­cych w szpiku kostnym i stanowią główną pulę komórek fagocytujących w odporności wrodzonej. Ponadto popu­lacja niezapalnych makrofagów rezydualnych może po­chodzić z komórek linii zarodkowej. Funkcje makrofagów w odpowiedzi zapalnej oraz w wielu jednostkach choro­bowych pozostają tematem różnorodnych badań, których wyniki ukazują w nowej perspektywie znaczenie tych ko­mórek w utrzymaniu i zaburzeniach homeostazy ludzkie­go organizmu. Niniejsza praca jest próbą zebrania aktual­nej wiedzy dotyczącej roli makrofagów w modulacji wielu istotnych procesów życiowych (w tym immunologicznych, neuroendokrynnych czy metabolicznych).

Polaryzacja fenotypu makrofagów

Układ komórek monocyt/makrofag wywodzi się z komór­ki macierzystej hematopoezy różnicującej poprzez wiele stadiów pośrednich, w komórki prekursorowe linii mielo­idalnej, wspólne dla makrofagów i komórek dendrytycz­nych. Monocyty powstałe pod wpływem czynnika sty­mulującego tworzenie kolonii makrofagów (macrophage colony stimulating factor, M-CSF), czynnika stymulują­cego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (gra­nulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) i interleukiny (IL)-3 z komórek prekursorowych różnicują następnie w kierunku komórek dendrytycznych (w obecno­ści GM-CSF i IL-4) lub makrofagów (w obecności M-CSF i GM-CSF). Osiadłe w tkankach organizmu komórki den­drytyczne są ostatecznie zróżnicowane i pełnią funkcję pro­fesjonalnych komórek prezentujących antygen. Przeciwnie, makrofagi tkankowe wykazują różnorodną aktywność bio­logiczną, która zależy od ich lokalizacji oraz sygnałów od­bieranych z otoczenia.

Makrofagi wykazują ekspresję różnorodnych recepto­rów i cząstek sygnalizacyjnych, dlatego droga ich akty­wacji oraz jej skutki dla funkcji makrofagów ściśle zale­żą od aktualnych lokalnych warunków mikrośrodowiska. Ponadto makrofagi mają zdolność szybkiej adaptacji do zmiany otoczenia, która skutkuje przełączeniem ich funk­cji. Duża plastyczność fenotypów makrofagów zazwyczaj nie pozwala na ich jednoznaczne ustalenie, a komórki peł­niące rozmaite funkcje zwykle wykazują fenotypy pośred­nie. Niemniej jednak w oparciu o różnice w bodźcach ak­tywujących oraz w ekspresji markerów powierzchniowych i/lub cytoplazmatycznych podzielono populacje makrofa­gów na aktywowane klasycznie (fenotyp M1) i alterna­tywnie (fenotyp M2).

Klasyczna aktywacja makrofagów zachodzi w odpowie­dzi na interferon gamma (IFN-γ) oraz lipopolisacharyd (LPS) lub inne ligandy bakteryjne receptorów Toll-like (TLR) [54]. Przewaga Mf M1 obserwowana jest we wcze­snym etapie odpowiedzi zapalnej zazwyczaj indukowanej infekcjami (bakteryjnymi, wirusowymi) i uszkodzeniem tkanek, w której uczestniczą czynniki wydzielnicze cha­rakterystyczne dla Mf M1 – tlenek azotu (NO, wytwarza­ny przez indukowaną syntazę NO (iNOS) pod wpływem IFN-γ), ROIs, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), IL-1β, IL-12, IL-18, CC chemokine (CCL) 15, CCL20, CXC chemokine 8-11 (CXCL 8-11) i CXCL13 [16,54,65]. W komórkach o fenotypie M1 aktywacji ulegają prozapal­ne szlaki sygnalizacyjne zależne od czynnika jądrowego kappa B (nuclear factor kappa B, NF-κB) [24,48,71,78]. Makrofagi te charakteryzują się również wysoką ekspresją MHC klasy II oraz molekuł kostymulujących prezentację antygenu CD80/86 [48,49,73,78], co funkcjonalnie czyni z nich komórki prezentujące antygen (APC), które aktywu­ją odpowiedź Th1 i Th17 [12,69]. Wyróżnia je także duża zdolność do pobierania jonów żelaza, przez co ogranicza­ją jego dostęp dla patogenów. Zaobserwowano jednak, iż długotrwałe pobieranie żelaza przez Mf M1 blokuje moż­liwość przełączenia ich fenotypu do M2 i wyciszenia re­akcji zapalnej [60].

W procesach regeneracyjnych po zapaleniu, ale także w in­wazjach pasożytniczych, tworzeniu ziarniniaków, włóknie­niu tkanek, procesach miażdżycowych, nowotworowych oraz w udarach obserwowana jest przewaga alternatyw­nej aktywacji makrofagów (fenotyp M2) [54,55,60]. Mf M2 aktywują odpowiedź immunologiczną Th2-zależną oraz T-regulatorową [12] i jednocześnie aktywowane są pod wpływem cytokin wytwarzanych przez limfocyty Th2, rzadziej przez bezpośredni kontakt komórkowy (cell-to­-cell) z limfocytami T-regulatorowymi (Treg) [78]. O ile IL-4 i IL-13 aktywują fenotyp M2a [16,54], to do akty­wacji Mf fenotypu M2b prowadzi obecność kompleksów immunologicznych oraz IL-1β lub LPS (rzadziej innych ligandów TLR), a IL-10, transformujący czynnik wzro­stu beta (TGF-β) i glikokortykosteroidy indukują fenotyp M2c [16,24,54] (ryc. 1). Mf M2 wytwarzają znaczne ilo­ści immunosupresyjnych cytokin IL-10 i TGF-β [54,55]. Ponadto charakteryzują się obecnością markerów różnicu­jących, którymi są arginaza 1 (Arg-1), receptor dla IL-4 (IL-4R), receptor mannozowy (MR, CD206), molekuła obecna w strefie zapalenia (found in inflammatory zone 1, Fizz1), receptory aktywowane przez proliferatory perok­sysomów gamma i delta (PPARγ i δ), eozynofilowe białko z rodziny chitynaz (Ym1/2). Mf fenotypu M2 wytwarza­ją czynniki sprzyjające włóknieniu (fibronektyna, metalo­proteinazy macierzy (MMPs), IL-1β, TGF-β) [16,54,55] oraz wykazują wysoką ekspresję markerów fagocytozy – MR (CD206), którego ekspresja jest niezależna od cyto­kin oraz CD163 zależnego od IL-10 [78]. Ekspresja Arg-1, głównego markera Mf M2, jest wynikiem aktywacji szlaku sygnalizacyjnego STAT6 [54,71], dzięki działaniu cytokin limfocytów Th2 [74], eozynofilów oraz agonistów recep­torów mannozowych (MR), receptorów zmiataczy (sca­venger receptor A, SR-A) i receptora lektynowego typu C (macrophage galactose type C lectin-1/2, Mgl-1/2) [16]. Poza tym w komórkach M2 aktywne są szlaki sygnaliza­cyjne STAT1 oraz zależne od PPARγ i δ i czynnika p50 szlaku NF-κB [49,71] (ryc. 1).

Ryc. 1. Polaryzacja fenotypu makrofagów. Główne czynniki indukujące klasyczny (M1) lub alternatywnie aktywowany (M2) fenotyp makrofagów oraz ich charakterystyczne cząsteczki wydzielnicze i markery różnicowania

Fenotyp makrofagów związanych z nowotworami (tumor­-associated macrophages, TAMs), hamujących odpowiedź przeciwnowotworową, jest niemal identyczny z fenotypem Mf M2 [49,55,81], natomiast w praktyce wyodrębniany jest jako osobny, gdyż jego indukcja nie zależy od IL-4 i IL-13, a czynniki prowadzące do jego aktywacji, czyli IL-10, TGF-β i prostaglandyna E₂ (PGE₂) są wytwarzane także przez komórki nowotworowe [16]. TAMs wykazują nadmierne wytwarzanie TGF-β, znaczne IL-10, a zazwy­czaj słabo wydzielają NO i ROIs, ponadto nie wykazując zdolności do prezentacji antygenów nowotworowych, czym hamują lub blokują rozwój swoistej odpowiedzi immunolo­gicznej przeciwko komórkom guza [12,24]. Charakteryzuje je ekspresja receptora dla glikokortykosteroidów (GR1), molekuł CD11b, F4/80, MR, SR-A, aktywność Arg-1, STAT1 i 3 oraz wytwarzanie TNF-α, IL-1β, IL-6 [16], których funkcje zazwyczaj promujące rozwój nowotwo­rów opisano w jednym z kolejnych rozdziałów.

Komórkami prekursorowymi dla TAMs zdają się być komór­ki supresyjne pochodzenia mieloidalnego (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) [55]. Stanowią one heterogenną populację komórek szpikowych naciekających guzy nowo­tworowe, których dojrzewanie jest zahamowane pod wpły­wem warunków panujących w mikrośrodowisku guza [85]. Komórki te mają zdolność do regulacji odpowiedzi immu­nologicznej. Przez aktywność Arg-1 oraz wzmożone wy­twarzanie NO i ROIs bezpośrednio hamują funkcję limfocy­tów T, natomiast pośrednio modulują ją poprzez wydzielanie TGF-β i PGE₂, aktywność cyklooksygenazy 2 (COX-2) oraz obniżenie dostępności cysteiny [13]. Wzrost ich liczby obser­wowany jest w przebiegu chorób nowotworowych, autoim­munizacyjnych (w tym w chorobie Leśniowskiego-Crohna), w rozwoju tolerancji transplantologicznej na przeszczepio­ny narząd [55], a także w przewlekłych zakażeniach [13]. Rekrutowane są ze szpiku kostnego w obecności czynnika GM-CSF [69]. Ponadto różne konstelacje czynników mogą promować ich rekrutację przez aktywację szlaku zapalnego NF-κB (np. LPS z IFN-γ) [13]. Aktywacja STAT3 w ko­mórkach mielopoezy skutkuje zahamowaniem ich apop­tozy i różnicowania z jednoczesnym wzmożeniem proli­feracji, co przyczynia się do akumulacji komórek MDSC. Zahamowanie in vitro aktywności STAT3 w MDSC znosi ich właściwości supresyjne [13]. Komórki te charakteryzuje ekspresja CD11b, GR1, F4/80, CD80, IL-4R, Arg-1, iNOS, ROIs, IL-10, TGF-β i aktywność STAT3, przez co wykazują właściwości wszystkich fenotypów makrofagów [13,16,85]. Ponadto markerem charakterystycznym dla MDSC związa­nych z guzem nowotworowym jest cząsteczka CD33 [13]. Niedawno wykazano zdolność MDSC do modulacji funk­cji komórek NK i mielopoetycznych oraz do indukcji lim­focytów Treg [13].

Również monocyty, prekursory komórek makrofagowych, wykazują zróżnicowanie opisane w literaturze w oparciu o obecność receptora dla CCL2 (CX₃CR) i stopień eks­presji antygenu limfocytarnego 6C (LY6C). Monocytom CX₃CR^–LY6C^low przypisywana jest funkcja patrolowania naczyń krwionośnych i kooperacji z komórkami śródbłonka, bez możliwości opuszczenia światła naczynia. Natomiast monocyty o fenotypie CX₃CR⁺LY6C^high zasiedlają mia­zgę czerwoną śledziony i mają zdolność do szybkiej ak­tywacji i migracji w miejsce rozpoczynającej się reakcji zapalnej pod wpływem CCL2, jednego z najsilniejszych czynników chemotaktycznych komórek monocytarnych [55]. Wykazano, iż monocyty mobilizowane do miejsc toczących się procesów zapalnych przez czynnik M-CSF przekształcają się w populację Mf CD136⁺, które wyka­zują zdolność do indukcji konwersji limfocytów Th do T CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺ regulatorowych wydzielających IL-10, IL-4 i IL-13, pod wpływem których dochodzi do alterna­tywnej aktywacji makrofagów rekrutowanych w miejscu zapalenia [69].

Rezydualne makrofagi tkankowe

Ostatecznie zróżnicowane makrofagi rezydualne stanowią pulę tkankowo/narządowoswoistych komórek wyspecjali­zowanych, do których należą osteoklasty, makrofagi płuc­ne, histiocyty i komórki Browicza-Kupffera. Osteoklasty są wielojądrzastymi komórkami wywodzącymi się z linii monocytarnej, które odpowiadają za resorpcję kości przez rozpuszczanie i trawienie struktury białkowo-hydroksyapa­tytowej [14]. Dojrzewanie i różnicowanie osteoklastów pro­mują M-CSF oraz ligand receptora aktywatora czynnika jądrowego NF-κB (receptor activator of nuclear factor-κB ligand, RANKL) [32]. Osteoklasty charakteryzują się eks­presją antygenów MHC i molekuł kostymulujących, peł­niąc funkcję komórek prezentujących, a także wytwarzają IL-10, TGF-β, IL-6 oraz TNF-α [14]. Osteoklastogeneza jest bezpośrednio hamowana przez IL-10, IL-27 oraz po­średnio przez limfocyty B wytwarzające osteoprotegry­nę i limfocyty T wydzielające IFN-γ [14,32]. W przewle­kłych zapaleniach obserwowana jest wzmożona resorpcja kości, jako wynik aktywacji osteoklastów przez TNF-α, IL-1, IL-6, prostaglandyny oraz ligandy receptorów TLR, w tym LPS [32]. Aktywacja TLR osteoklastów przez struk­tury PAMPs bakterii tworzących biofilm na zębach prowa­dzi do indukcji odpowiedzi zapalnej i rozwoju parodon­tozy [14]. Nadmierna aktywność osteoklastów przyczynia się również do wystąpienia zapaleń stawów i osteoporozy, natomiast upośledzenie ich funkcji skutkuje rozwojem oste­opetrozy [14]. Osteoklasty, podobnie jak makrofagi, wy­kazują ekspresję receptora dla witaminy D₃ (VDR), której metabolizm podczas osteoklastogenezy wpływa na proces dojrzewania i aktywność tych komórek [15,41]. Ponadto osteoklasty charakteryzują się aktywnością 1α-hydroksy­lazy konwertującej 25-hydroksycholekalcyferol do 1,25-di­hydroksycholekalcyferolu, lokalnie wytwarzając aktywną biologicznie postać witaminy D₃ [15].

Makrofagi drugorzędowych narządów limfatycznych od­powiadają za oczyszczanie krwi z ciałek apoptotycznych i hamowanie odpowiedzi immunologicznej na autoantyge­ny (Mf strefy brzeżnej śledziony) oraz chłonki z wirusów i indukowanie odpowiedzi humoralnej przeciwko antyge­nom wirusowym (Mf węzłów chłonnych). W jelitach re­zydują makrofagi wydzielające znaczącą ilość IL-10 od­powiadającą za tolerancję immunologiczną na antygeny pochodzące z pożywienia i fizjologicznej flory bakteryj­nej [55]. W narządach uprzywilejowanych immunologicz­nie, takich jak mózg (mikroglej), oko i jądra, makrofagi rezydualne również współtworzą funkcjonalną („nieana­tomiczną”) barierę krew-narząd.

Główną funkcją makrofagów rezydujących w tkankach jest utrzymywanie homeostazy tkankowej. Zazwyczaj sta­nowią także pierwszą linię obrony w stanach zagrożenia, wydzielając sygnały alarmowe i rekrutujące inne komór­ki do odpowiedzi obronnej. Obecny na makrofagach rezy­dualnych, charakterystyczny dla Mf M2, receptor CD163 ułatwiający fagocytozę i utrzymanie homeostazy tkanko­wej, odpowiada także za rozpoznanie i przyleganie ma­krofagów do bakterii [77]. Do prawidłowego przebiegu re­modelingu tkankowego przyczynia się wydzielana przez nie pula czynników wzrostowych, do których należą m.in. naczyniowo-epitelialne czynniki wzrostu (vascular endo­thelial growth factor, VEGF; rodzina czynników promu­jących angiogenezę i limfangiogenezę), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) i TGF-β (promujące aktywację fibro­blastów) oraz pula MMPs wraz z tkankowym inhibitorem metaloproteinaz macierzy (TIMP) [55]. W patologicz­nych procesach włóknienia tkanek obserwowane jest nad­mierne wytwarzanie czynników przez makrofagi rezydu­alne, przede wszystkim TGF-β1 oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), bezpośrednio aktywujących fi­broblasty rekrutowane przez IL-1β, która jest silnym che­moatraktantem dla tych komórek [16,55]. Skutkiem działa­nia Fizz1 (znanego także jako resistin-like molecule alpha (RELMα) lub RENTLα) i Arg-1, uważanych za markery Mf M2, jest zahamowanie procesów włóknienia [55] i su­presja zapalenia w modelu włóknienia indukowanego za­każeniem Schistosoma [54]. Ponadto wykazano, że naciek komórek MDSC w obrębie tkanki płuc skutkuje jej remo­delingiem prowadzącym do wzrostu częstotliwości wystę­powania nowotworów tego narządu [13]. Makrofagi tkanko­we, jako profesjonalne fagocyty, wykazują silną ekspresję receptorów rozpoznających wzorce (pattern recognition receptor, PRR), którymi odbierają sygnały alarmowe po­przez struktury PAMPs drobnoustrojów, substancje obce (krzem, azbest) bądź cząstki wysyłane przez komórki ginące w procesach innych niż apoptoza [55], co zazwyczaj skut­kuje aktywacją reakcji zapalnej. Aktywacja P2X4 (ATP-zależnych kanałów Ca²⁺) stymuluje makrofagi rezydual­ne do uwalniania PGE₂ mediującej rozwój odczucia bólu zapalnego [80]. Proces fagocytozy, który nie pociąga za sobą aktywacji komórek, obserwowany jest podczas po­chłaniania detrytu komórkowego i ciałek apoptotycznych. Funkcja „sprzątania resztek” jest podstawowym zadaniem makrofagów rezydualnych, dzięki czemu zachowywana jest równowaga komórkowa w tkance oraz hamowana jest moż­liwość indukcji odpowiedzi na autoantygeny pochodzące z ginących komórek [55]. Aktywacja PPARδ w Mf wzma­ga wydzielanie składnika C1 dopełniacza (C1qb), białka S, czynnika Gas6 (interferon gamma activated sequence-6), trombospondyny 1 i Mfga8 (milk fat globule-epidermal growth factor-8), które opsonizują komórki apoptotyczne przez wiązanie z fosfatydyloseryną i oksydowanymi fos­folipidami, ułatwiając ich fagocytozę [23,53]. Wykazano także, iż podobne właściwości wiązania z błoną komórek apoptotycznych wykazuje adiponektyna [61]. Ponadto po­chłonięte składniki komórek aktywują receptory PPAR oraz wątrobowe receptory X (LXR) odpowiedzialne za brak in­dukcji odpowiedzi makrofagów na pochłaniany materiał oraz wzmożenie sekrecji cytokin przeciwzapalnych [53].

Makrofagi o fenotypie M2 zlokalizowane w białej oraz brą­zowej tkance tłuszczowej są komórkami wpływającymi na regulację temperatury i uczestniczą w procesach adaptacji metabolicznej obserwowanej podczas hipotermii. Obniżenie temperatury ciała u myszy skutkowało indukcją lipolizy i termogenezy bezdrżeniowej, zależnie od IL-4 i IL-13 oraz obecności alternatywnie aktywowanych makrofagów. Dodatkowo w odpowiedzi na zimno IL-4 aktywowała w Mf M2 syntezę i uwalnianie katecholamin (szczególnie nora­drenaliny), które są odpowiedzialne za utrzymanie tempe­ratury ciała w stresie hipotermicznym [58].

Makrofagi w procesach zapalnych

Makrofagi zaangażowane w procesy zapalne pełnią funk­cję fagocytarną, neutralizują antygeny korpuskularne oraz jako komórki prezentujące antygen (APC) inicjują rozwój adoptywnej odpowiedzi immunologicznej. Gdy są komór­kami efektorowymi, wykazują właściwości cytotoksycz­ne, a w fazie wyciszania reakcji zapalnej odpowiadają za regenerację tkanek.

W odpowiedzi na sygnały alarmowe dochodzi do klasycz­nej aktywacji makrofagów rezydualnych oraz Mf migrują­cych do ogniska zapalnego. Stymulacja sygnalizacji PRR w procesie fagocytozy aktywuje w Mf typu M1 wydzie­lanie NO i ROIs o właściwościach bójczych i uszkadzają­cych tkanki; TNF-α i IL-1β, aktywujących szlak sygnali­zacji zapalnej NF-κB; a także IL-12 i IL-23, które indukują odpowiedź Th1 i Th17 na antygeny prezentowane przez Mf [55]. Rozwój fenotypu M1 promują m.in. mineralokortyko­idy [10], a także aktywina A (activin A). Ten należący do rodziny TGF czynnik wzrostu i różnicowania, wydzielany przez Mf M1, auto- i parakrynnie moduluje wydzielanie chemokin i cytokin prozapalnych, wzmacniając klasycz­ną aktywację Mf. W następstwie jego działania dochodzi do hamowania wydzielania IL-10. Glikokortykosteroidy i kwas retinowy hamują wytwarzanie aktywiny A [71]. Aktywacja w makrofagach czynnika NF-κB prowadzi do utrwalenia fenotypu M1 i wzmożenia ekspresji genów dla cytokin prozapalnych. Głównym zaś czynnikiem hamują­cym aktywność Mf M1 jako komórek efektorowych zapa­lenia jest TGF-β wydzielany przez limfocyty Treg [65].

Modulujący wpływ na wytwarzanie TNF-α przez Mf M1 wykazuje nikotyna. Jako agonista nikotynowo-acetylocholi­nowego receptora α7 (α7AChR) na makrofagach aktywuje szlak zależny od STAT3 i tristetrapolin (TTP), co prowa­dzi do destabilizacji transkryptów genu dla TNF, a w kon­sekwencji zmniejsza objawy zapalenia [42]. Aktywność czynnika STAT3 w makrofagach reguluje zdolność do in­dukcji odpowiedzi komórek limfocytarnych poprzez za­hamowanie sekrecji IL-12 przy jednoczesnym wzmożeniu uwalniania IL-23 przez Mf [29]. IL-23 hamuje w limfo­cytach T i komórkach NK wytwarzanie IFN-γ zależne od IL-12, przez hamowanie fosforylacji czynnika STAT4 [72], wzmaga proliferację limfocytów T pamięci, a także indu­kuje tworzenie NO, TNF-α i IL-1β przez Mf [27].

Również peptydoglikany ścian komórkowych bakterii pro­biotycznych modulują właściwości makrofagów przez akty­wację TLR2 i receptora NOD-podobnego typu 2 (NOD-like receptor-2, NLR2) [67]. Lactobacillus casei indukuje w ma­krofagach kępków Peyera i śledziony wytwarzanie IL-12, wspomagając aktywację odpowiedzi Th1 w nowotwo­rach, infekcjach i alergiach [68], natomiast L. johnsonii i L. plantarum hamują w Mf wytwarzanie IL-12, aktywu­jąc wydzielanie IL-10 [67,68].

IL-10 i IL-13 stanowią dla Mf sygnał do przełączenia fe­notypu z M1 do M2 i rozpoczęcia wygaszania zapalenia, przez hamowanie aktywności NF-κB [78]. Hamowanie ekspresji genów dla cytokin prozapalnych obserwowa­ne jest również jako rezultat działania glikokortykoste­roidów (endogennych i egzogennych) przez makrofago­wy receptor glikokortykosteroidowy (GR) [79]. Ponadto glikokortykosteroidy regulują ekspresję genów dla na­pięciowozależnych kanałów K⁺, których blokada hamuje proliferację Mf i wydzielanie cytokin prozapalnych [82]. Zaobserwowano, iż makrofagi spontanicznie rekrutowa­ne z krwi w rejon uszkodzenia rdzenia kręgowego, sprzy­jają wyciszeniu zapalenia aktywowanego przez mikroglej oraz regeneracji włókien nerwowych, dzięki wydzielaniu IL-10 oraz czynników neurotropowych [66]. Udowodniono, iż populacja zapalnych komórek monocytarnych z wyso­ką ekspresją LY6C po rekrutacji w obręb tkanki nerwo­wej, natychmiast przełącza swój fenotyp na Mf M2, dzięki czemu hamuje lokalną odpowiedź limfocytów T i dalszą progresję zmian zapalnych [55].

Makrofagi infiltrujące przez barierę krew-mózg tkankę nerwową centralnego systemu nerwowego u chorych na Alzheimera wykazują upośledzoną zdolność do usuwania złogów amyloidu β i jego transportu do endosomów i li­zosomów. Ponadto charakteryzują się obniżoną ekspresją genów dla TLR i 4-β-N-acetyloglukozaminotransferazy 3 (MGAT3) oraz hiperekspresją iNOS i COX-2. Zastosowanie naturalnych kurkuminoidów, przede wszystkim bisdemetok­sykurkuminy, podnosiło efektywność pochłaniania amylo­idu b przez makrofagi pochodzące z krwi oraz przywracało właściwą ekspresję MGAT3 i TLR. Natomiast rezydualne Mf w postaci mikrogleju wykazują cechy aktywacji pro­zapalnej i obniżoną ekspresję markerów fagocytarnych w przebiegu choroby Alzheimera [9,17].

U myszy niemal połowę leukocytów infiltrujących od­rzucany alloprzeszczep stanowią makrofagi zapalne, któ­rych obecność prowadzi m.in. do zwapnienia naczyń krwionośnych w przeszczepionej tkance, a w obecności limfocytów T pełnią one funkcje komórek prezentujących i efektorowych odpowiedzi immunologicznej typu późne­go przeciwko antygenom transplantowanego narządu [39].

W wygaszaniu zapalenia u myszy konieczna jest induk­cja aktywności arginazy 1, charakterystycznej dla Mf M2. Enzym ten usuwa ze środowiska argininę, aminokwas nie­zbędny do prawidłowej proliferacji limfocytów T [12,54], co powoduje zahamowanie rozwoju odpowiedzi T-zależnej. Brak aktywności Arg-1, zaobserwowany u myszy z zapale­niem wątroby indukowanym jajami Schistosoma mansonii skutkował naciekiem Th2, hepatomegalią i zwłóknieniem tkanek bez zmniejszenia procesu zapalenia [54].

Supresyjny wpływ na odpowiedź komórkową wykazuje glikan LNFPIII (lakto-N-fukopentoza III), rozpuszczal­ny antygen jaj S. mansonii, który indukuje w makrofa­gach fenotyp M2 niezależnie od IL-4 i IL-13, prowadzący do polaryzacji odpowiedzi w kierunku Th2. W strukturze LNFPIII występuje trisacharyd LewisX o właściwościach immunosupresyjnych, wykrywany także w kobiecym mle­ku, moczu ciężarnych, w przebiegu nowotworów i infek­cji wirusowych [1].

Zależnie od czynników działających na makrofagi, w pro­cesie zapalnym mogą one pełnić funkcję modulującą, przez indukcję lub wyciszanie mechanizmów zapalnych. Rodzaj aktywacji tych komórek uzależnia ich dalszą aktywność jako komórek wykonawczych mediujących zapalenie.

Makrofagi w zakażeniach

W przebiegu zakażeń zazwyczaj rozwija się reakcja zapalna, w której makrofagi pełnią funkcje prozapalne, ale ich ak­tywność podlega modulacji przez drobnoustroje. Patogeny, głównie wewnątrzkomórkowe, które indukują odpowiedź Th1 lub Th17, jednocześnie promują aktywację prozapalnych makrofagów fenotypu M1, przez co Mf skutecznie zwal­czają infekcje przy znaczącym udziale NO wytwarzanego przez iNOS indukowaną w makrofagach przez IFN-γ wy­dzielany przez limfocyty T i NK [16]. Wykazano jednak, że zakażenie patogenami wewnątrzkomórkowymi może rów­nież prowadzić do hamowania syntezy NO, jak zaobserwo­wano w mysim modelu zakażenia prątkami BCG (Bacille Calmette-Guerrin), co skutkowało aktywacją Arg-1, enzy­mu antagonistycznego do iNOS i charakterystycznego dla fenotypu Mf M2 [16]. Fenotyp M2 jest indukowany w ma­krofagach przez patogeny, głównie pasożyty, które aktywu­ją odpowiedź Th2-zależną [16]. Monocyty rekrutowane są w miejsce inwazji pasożytniczej przez chemokinę CCL2, której miejscowe wytwarzanie stymuluje płytkowy czyn­nik wzrostu (PDGF) wydzielany przez trombocyty zwią­zane z błoną komórkową pasożyta z udziałem dopełnia­cza [55]. Aktywowane w procesie zapalnym z komórek T CD8⁺ pamięci limfocyty efektorowe przez wydzielanie CCL3 rekrutują w miejsce zakażenia makrofagi wytwarza­jące TNF-α, co sprzyja rekrutacji i aktywacji procesów bój­czych przez neutrofile [65]. W zakażeniu prątkami gruźli­cy wzrost tworzenia TNF-α wpływa na liczbę zakażonych makrofagów poprzez wzmożenie ich aktywności fagocy­tarnej, podczas gdy IL-10 aktywuje fenotyp M2 w makro­fagach węzłów chłonnych i płuc, co sprzyja postępowi cho­roby [50]. Natomiast wytwarzanie IFN-γ przez aktywowane limfocyty T w przebiegu infekcji wirusem grypy podnosi efektywność fagocytozy bakterii przez makrofagi płucne [65]. Wysoki odsetek makrofagów względem limfocytów T w odpowiedzi przeciwwirusowej hamował u myszy odpo­wiedź na superantygen retrowirusowy poprzez stymulację przez IFN-γ makrofagowych enzymów iNOS i 2,3-dioksy­genazy indoloaminy (IDO). Podobną funkcję leukocytów obserwowano w guzach nowotworowych, gdzie podjęto próby aktywacji immunoregulacji na korzyść limfocytów cytotoksycznych przez podawanie IL-6 [73].

Długotrwała stymulacja makrofagów przez PPR prowa­dzi do rozwoju tolerancji na struktury aktywujące, co zaobserwowano w przewlekłych zakażeniach bakteria­mi Gram-ujemnymi (np. Porphyromonas gingivalis). Niska bakteriemia z progowym stężeniem LPS hamowała w Mf wytwarzanie cytokin prozapalnych, głównie TNF-α, a wzmagała ekspresję cząsteczek adhezyjnych ICAM, co w efekcie sprzyjało rekrutacji monocytów i makrofagów do blaszek miażdżycowych [86]. Za rozwój tolerancji od­powiedzialny może być receptor PPARγ, którego agoniści hamują wytwarzanie TNF-α, IL-1β i IL-6 oraz aktywność iNOS i COX-2 w ludzkich aktywowanych monocytach/ma­krofagach, jak również u myszy w sepsie, wstrząsie en­dotoksycznym czy zapaleniu otrzewnej [89]. Ponadto re­akcję zapalną w przebiegu sepsy u myszy modulowano przez podanie aktywowanych in vitro LPS/TNF-α szpi­kowych komórek pnia (bone marrow stem cells, BMSCs), które wydzielając PGE₂ aktywują makrofagi poprzez re­ceptory prostaglandynowe EP2 i 4 do wytwarzania IL-10, co hamowało migrację neutrofilów do tkanek i wzmaga­ło ich aktywność bakteriobójczą w świetle naczyń krwio­nośnych [57]. PGE₂ blokuje aktywność fagocytarną ma­krofagów płucnych, obniżając ich zdolność do zabijania patogenów, w tym wewnątrzkomórkowych [36]. W zwie­rzęcym modelu ciężkiej sepsy zaobserwowano także aku­mulację MDSC w śledzionie, jako wynik działania białka ostrej fazy – surowiczego amyloidu A (serum amyloid A, SAA) i CXCL1 wytwarzanych przez hepatocyty pod wpły­wem IL-6 aktywującej czynnik STAT3 [13].

Makrofagi, oprócz limfocytów Th1, stanowią komórki efek­torowe nadwrażliwości typu późnego w obronie przed pa­togenami, w tym oportunistycznymi. Obserwowana w prze­biegu leiszmaniozy supresja odpowiedzi makrofagów jest wynikiem interakcji cząstek zawartych w egzosomach, a wytwarzanych przez Leishmania spp., interferujących w szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, w wyniku któ­rych zainfekowany makrofag wytwarza IL-10, zamiast cy­tokin prozapalnych. Egzosomy Cryptococcus neoformans aktywują wzrost wytwarzania cytokin przeciwzapalnych w makrofagach, jak również NO, który jest toksyczny dla komórek grzyba, a egzosomy zawierające miRNA (mi­croRNA) pochodzenia wirusowego wydzielane przez lim­focyty B zakażone wirusem Epsteina-Barr hamują cytotok­syczność monocytów/makrofagów [75]. Niedawno opisano rolę ubikwitynacji w unikaniu odpowiedzi immunologicz­nej przez patogeny. Podczas infekcji Francisella tularensis indukowany jest czynnik aktywujący ubikwitynozależ­ną degradację cząsteczek MHC klasy II w makrofagach. Natomiast wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV) aktywuje w zakażonych makrofagach degradację poprzez ubikwitynację czynnika blokującego syntezę kwasów nu­kleinowych wirusa [34].

Makrofagi w alergiach

Makrofagi pełnią funkcje efektorowe w klasycznej reakcji nadwrażliwości typu późnego. Ponadto u nadwrażliwych osobników aktywacja TLR4 w makrofagach skutkuje in­dukcją alergicznej odpowiedzi Th2 z nadmiernym tworze­niem IgE [33]. Natomiast peptydoglikan L. casei w przebie­gu alergii Th2-zależnych promuje, przez aktywację TLR2, polaryzację Th1 z wyraźnym obniżeniem tworzenia IgE [68]. Makrofagi płucne usuwają alergeny, chroniąc orga­nizm przed rozwojem reakcji alergicznej [55]. Jednak ob­serwowane w przebiegu astmy u dzieci zaburzenie równo­wagi między utlenioną a zredukowaną postacią glutationu (GSSG/GSH) w makrofagach płucnych prowadzi do stre­su oksydacyjnego, zmniejszenia efektywności fagocytar­nej przy aktywacji wytwarzania cytokin prozapalnych i do przyspieszonej apoptozy makrofagów [18]. AvCystatyna (AvCystatin), związek uwalniany przez robaki pasożytu­jące w jelitach, redukuje objawy nadwrażliwości w ast­mie i w alergicznym zapaleniu jelit przez promowanie Mf M2 i tworzenia IL-10 [40]. W alergiach i zakażeniach pasożytniczych obserwowany jest także wzrost ekspresji Fizz1 (RENTLα) w Mf M2, jako efekt aktywacji STAT6 przez IL-4 i IL-13. W tych procesach Fizz1 może być od­powiedzialny za włóknienie tkanek, jako czynnik promu­jący podziały i przeżycie miofibroblastów [55]. IL-23 in­dukuje odpowiedź limfocytów Th17, mediowaną przez IL-17, co prowadzi w konsekwencji do aktywacji proza­palnej makrofagów [74]. Należy zauważyć, iż w przebie­gu odpowiedzi alergicznej Mf M2 mogą wykazywać wła­ściwości przeciwzapalne lub prozapalne, np. chitynaza makrofagowa rozkłada chitynę, silny alergen dróg odde­chowych, ale w infekcjach rhinowirusem makrofagi wy­twarzają CCL11 (eotaksynę), która wywołuje silny na­ciek eozynofilowy i nasilenie objawów chorobowych [55]. Zniesienie objawów klinicznych i rozwój tolerancji immu­nologicznej w nadwrażliwości typu późnego obserwowa­ne jest natomiast po związaniu rozpuszczalnego składnika 3b dopełniacza (iC3b) z receptorem CR3 (CD11b, recep­tor dla 3 składnika dopełniacza) na powierzchni makrofa­gów. Tak pobudzone Mf wydzielają IL-10 i TGF-β, które hamują odpowiedź limfocytów efektorowych reakcji nad­wrażliwości [55].

Makrofagi w autoimmunizacji

Indukcja procesów autoimmunizacyjnych może być wyni­kiem m.in. infekcji wirusowych. W mysim autoimmuniza­cyjnym zapaleniu centralnego systemu nerwowego induko­wanym Herpes simplex Virus-1 obserwowano zahamowanie rozwoju autoreaktywnych limfocytów T CD4⁺ pod wpły­wem IL-12p70 wytwarzanych przez makrofagi, co skutko­wało obniżeniem liczby zainfekowanych astrocytów i za­hamowaniem zapalenia [52]. Makrofagi mogą się również przyczyniać do rozwoju autoimmunizacji poprzez prezen­tację autoantygenów oraz aktywację funkcji efektorowych. Jednakże pochłanianie komórek apoptotycznych przez ma­krofagi rezydualne pozwala uniknąć prezentacji autoan­tygenów oraz silnie hamuje odpowiedź na ich składniki [53,55]. Dożylne podanie mielinowej glikoproteiny oligo­dendrocytów (myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG) moduluje klasyczną aktywację makrofagów i prezentację antygenu w eksperymentalnym autoimmunizacyjnym zapa­leniu mózgu (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE), a podanie dożylne myszom komórek apoptotycznych wykazujących ekspresję MOG bezpośrednio hamuje od­powiedź MOG-swoistych limfocytów T i zapobiega roz­wojowi EAE. Ciałka apoptotyczne z MOG gromadzą się głównie w strefie brzeżnej śledziony i udział makrofagów tam zlokalizowanych jest niezbędny do indukcji toleran­cji immunologicznej na MOG. Przy delecji Mf w śledzio­nie dochodziło do prezentacji MOG przez CD8α^–CD116⁺ komórki dendrytyczne i indukcji odpowiedzi limfocytów T [43,51]. Ponadto deplecja makrofagów strefy brzeżnej śledziony u myszy prowadzi w krótkim czasie do rozwoju zespołu toczniopodobnego [55]. Infiltracja Mf M1 przy­czynia się do uszkodzeń aksonów w stwardnieniu rozsia­nym i jego mysim modelu EAE, podczas gdy naciek Mf M2 z ekspresją TGF-β i IL-10 promuje apoptozę limfo­cytów autoreaktywnych [55]. Wydzielana przez Mf IL-23 przyczynia się do indukcji EAE poprzez aktywację odpo­wiedzi Th17 [52], jest czynnikiem podtrzymującym prze­wlekłe zapalenie w autoimmunizacyjnych schorzeniach nerwów i stawów [27], a jej masywne wytwarzanie u cho­rych na celiakię indukowane jest w Mf przez gliadynę [74].

Za utrzymanie przewlekłego zapalenia w chorobie Leśniowskiego-Crohna, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, stwardnieniu rozsianym i w autoimmunizacyjnych schorzeniach wątroby odpowiedzialne są cytokiny Mf M1 TNF-α, IL-18, IL-12 i IL-23. Nadmierne wytwarzanie IL-23 i TNF-α przez CD14⁺ Mf jest udowodnionym czynnikiem etiologicznym zmian zapalnych w chorobie Crohna [55]. Jednoczasowe pobudzenie TLR i receptora dla TNF akty­wuje w makrofagach kinazę serynowo-treoninową TPL-2, która odpowiada za wzrost wytwarzania TNF-α, a zasto­sowanie antagonistów TPL-2 łagodziło przebieg zapale­nia w chorobie Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalnym zapaleniu stawów [21]. Z krwi pacjentów chorujących na cukrzycę typu 1 izolowane są aktywowane CD16⁺ mono­cyty spontanicznie wydzielające IL-1β i IL-6 oraz silnie aktywujące odpowiedź limfocytów autoreaktywnych Th1 i Th17 z wytwarzaniem IL-17 i IFN-γ odpowiedzialnych za uszkodzenie trzustki [3,69].

Liczba makrofagów CD68⁺ jest uznanym i miarodajnym biomarkerem ciężkości przebiegu i odpowiedzi na leczenie w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Odporność makrofa­gów na hipoksję oraz mechanizmy chroniące przed apop­tozą w warunkach wzrostu komórkowości (aktywność deacetylazy histonów) sprzyjają proliferacji makrofagów w stawach objętych zapaleniem. Mf synowialne promują zapalenie przez wytwarzanie TNF-α i IL-1β, stymulację angiogenezy i proliferacji fibroblastów, wydzielanie pro­teaz oraz rekrutację pozostałych leukocytów, w tym lim­focytów T wytwarzających IFN-γ, który wzmaga objawy kliniczne. Zahamowanie objawów zapalenia obserwowano w wyniku działania IL-10, lipoksyny (lipoxin) A4 i aneksy­ny (annexin) A1 stymulujących fagocytozę komórek apop­totycznych przez Mf [37]. TNF wytwarzany przez Mf M1 promuje wydzielanie cytokin prozapalnych przez komór­ki synowialne, prowadząc do rozwoju chronicznego za­palenia wielostawowego, jednakże tworzenie ROIs przez Mf chroniło przed zapaleniem stawów, poprzez hamowa­nie proliferacji limfocytów T [55]. Warto również zauwa­żyć, iż kobiety częściej rozwijają humoralną odpowiedź autoagresywną, ponieważ estrogeny promują odpowiedź Th2-zależną i fenotyp Mf M2, natomiast u mężczyzn do­minują schorzenia autoimmunizacyjne z odpowiedzią ko­mórkową Th1 i Th17 [16].

Makrofagi w przebiegu nowotworów

W przebiegu nowotworzenia komórki TAMs mogą stano­wić do 50% masy guza, a ich wysoki odsetek zazwyczaj koreluje ze złym rokowaniem [81]. W zależności od panu­jących warunków w mikrośrodowisku guza rozwija się od­powiedni fenotyp TAMs [49]. W pierwszej odpowiedzi na antygeny nowotworowe udział biorą Mf M1, które zazwy­czaj szybko przełączają fenotyp na M2 pod wpływem czyn­ników uwalnianych przez komórki guza oraz w warunkach hipoksji [16,85]. Dlatego z jednej strony makrofagi (o feno­typie M1) mogą promować reakcję zapalną przeciwnowo­tworową mediowaną przez TNF-α, prowadząc do rozwoju hipoksji i nekrozy, a z drugiej Mf M2 poprzez syntezę czyn­ników wzrostu i angiogenezy oraz TGF-β przyczyniają się do ucieczki nowotworu spod kontroli immunologicznej (ryc. 2).

Ryc. 2. Makrofagi związane z nowotworami (TAMs). Wpływ czynników aktywujących fenotyp Mf M2 w procesie nowotworowym oraz charakterystyczne markery i cząsteczki wydzielnicze TAMs z określeniem ich głównych funkcji w promowaniu procesu nowotworzenia i rozwoju tolerancji immunologicznej na nowotwór

W guzach jelit oraz w czerniaku wykazano, iż popula­cja CD14⁺ monocytów jest odpowiedzialna za supresję odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworowi [13]. Za rekrutację monocytów i naciek makrofagów w gu­zie odpowiedzialne są CSF-1 (M-CSF), VEGF, PDGF, składnik C5a dopełniacza, CCL2-4, CCL5 (RANTES), CCL8, CXCL12 oraz alarminy, takie jak HMGB-1 (high mobility group B1), SAA i fibronektyna [12,49]. Natomiast TAMs o fenotypie zbliżonym do M2 rekrutują chemokiny CCL2, CCL17, CCL22, CXCL-12; czynniki makrofago­we i wazoaktywne M-CSF, VEGF, angiopoetyna 2; cyto­kiny IL-10, TGF-β, PGE₂, a także komponenty macierzy zewnątrzkomórkowej [48,49,70]. Trombospondyna 1 re­krutuje Mf M1 [12]. Za supresję odpowiedzi immunolo­gicznej przeciwko antygenom nowotworowym odpowie­dzialne są TAMs z zahamowaną ekspresją MHC klasy II i IL-12, a z silną ekspresją TGF-β, VEGF, PGE₂, IL-10, Arg-1, Fizz1, Ym1, semaphorin 4D (Sema4D), Gas6 [48,49]. Na ludzkich makrofagach wykazano ekspresję B7H4, inhibitorowej cząsteczki kostymulującej, która do­datkowo upośledza prezentację antygenów nowotworo­wych [12]. Za promocję neoangiogenezy odpowiedzialna jest rodzina czynników VEGF (przy czym typu C i D pro­mują także limfangiogenezę), fosforylaza tymidyny, uro­kinaza aktywatora plazminogenu, MMPs, SemaD4, Gas6, IL-6 i TNF-α [12,49,85]. Wykazano także, iż zablokowa­nie ekspresji genu dla M-CSF z użyciem regulacyjnego siRNA (small interfering RNA) hamowało angiogenezę w obrębie modelowego nowotworu [12]. W odpowiedzi na hipoksję w guzie makrofagi wytwarzają wiele czynników sprzyjających przeżyciu komórek, w tym FGF2, PDGF, czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), czynnik wzrostu na­skórka (EGF), VEGF, MMP9 oraz czynniki indukowane hipoksją (hypoxia-inducible factors-1/2, HIF1/2) [48,85]. Czynnikami sprzyjającymi inwazyjności i przerzutowaniu komórek nowotworowych są MMP7 (aktywująca RANKL), EGF (mobilizujący do wędrówki) oraz TNF-α, HIF, in­duktor pozakomórkowych MMPs (extracellular matrix metaloproteinase inducer, EMMPRIN), Sema4D, katep­syna [12] i wiele innych proteaz uwalnianych np. przez mikroglej w przebiegu glejaków [20] czy retinoblastomy [62]. TAMs wydzielając CCL22 preferencyjnie rekrutują do guza limfocyty T-regulatorowe, które potęgują toleran­cję immunologiczną na nowotwór [12]. Populacja limfocy­tów B1 promuje polaryzację M2 przez wydzielanie IL-10, ale ich produkt – IgM przez aktywację FcµR (receptor dla fragmentu Fc IgM) osłabia ekspresję markerów M2 (Fizz1 i Mgl2) [70]. Natomiast antygeny nowotworowe związane w kompleksach immunologicznych indukują fenotyp M2 makrofagów [12]. Niedawno opisana populacja Mf FoxP3⁺ wzmaga supresję odpowiedzi immunologicznej [55], nato­miast obecność w guzie MDSC wzmaga cytotoksyczność względem komórek guza (wydzielanie NO, ROIs, IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-23), jednocześnie hamując proliferację limfocytów T (wydzielanie ROIs) [85]. Supresja funkcji limfocytów T pod działaniem MDSC sprzyja rozwojowi tolerancji i prowadzi do progresji choroby nowotworowej [13] Komórki MDSC charakteryzują się dużą aktywnością COX-2 i wytwarzają znaczne ilości PGE₂, która przyczy­nia się do akumulacji MDSC w guzie [36].

Głównym celem wielu terapii przeciwnowotworowych jest reedukacja TAMs skutkująca rozwojem fenotypu M1 przez modulację aktywacji prozapalnej NF-κB [24,25,48,49,55], którego mutacje lub dimeryzacje cząstek składowych (np. homodimery p50), często obserwowane są w TAMs [48,49]. Bakterie flory jelit aktywują przez TLR szlak NF-κB w Mf, co skutkuje zahamowaniem rozwoju guza jelit mediowanym przez IL-6 i PGE₂ [24]. Jednak aktywacja NF-κB w Mf, np. przez komórki epitelialne, wraz z wytwa­rzaniem TNF-α i IL-6 może prowadzić do aktywacji NF-κB/STAT3 w komórkach nowotworowych, przyczyniając się do progresji choroby [25]. Ponadto aktywacja STAT3 w Mf przez sygnały naśladujące uszkodzenie tkanek wy­dzielane przez komórki guza, aktywuje wytwarzanie czyn­ników wzrostu i promuje rozwój nowotworu [63]. IL-12 ma zdolność do reedukacji TAMs [76] oraz rekrutacji ko­mórek NK wykazujących efekt cytotoksyczny [25], przez co może doprowadzić do ogólnoustrojowego nadmierne­go wytwarzania IFN-γ [27]. Dlatego terapia IL-12 powin­na być stosowana wraz z IL-23, która także aktywuje ko­mórki cytotoksyczne, hamując jednocześnie IL-12-zależne wytwarzanie interferonu [25,27,72]. Wykazano, iż białko szoku cieplnego (heat-shock protein-72, HSP-72) związa­ne z błoną egzosomów wydzielanych przez komórki nowo­tworowe wzmaga aktywność czynnika STAT3 w MDSC, indukującego ich właściwości supresyjne [13].

Agoniści receptorów TLR (m.in. 7 i 8) wzmagają ekspre­sję FcγR na TAMs, co przyczynia się do wzrostu skutecz­ności terapii przeciwnowotworowej z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych [8]. Terapia z zastosowaniem cyklofosfamidu oraz mAb αCD40 z CpG (ligand TLR) repolaryzuje TAMs do fenotypu M1 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe niezależne od rekrutacji limfocytów T [35]. Terapia mAb αCD40 z CpG poprzedzona terapią VCD (winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna) repo­laryzuje mysie makrofagi do fenotypu M1 ze znaczącym wytwarzaniem IL-12 i NO [7]. Terapia IL-2/mAb aCD40 także prowadzi do indukcji iNOS oraz zahamowania syn­tezy MMPs i wzrostu uwalniania TIMP (inhibitora MMPs) [83]. BCG stosowana terapeutycznie w nowotworach pęche­rza moczowego wzmaga ekspresję molekuł LFA-1 (lym­phocyte function-associated antigen-1) lub FasL/TRAIL (Fas ligand/tumor necrosis factor related apoptosis-indu­cing ligand) na powierzchni Mf oraz indukuje cytotok­syczność makrofagów względem komórek guza. Może być jednak hamowana przez IL-10, która jest wytwarza­na przez populację regulatorowych Mf także indukowa­nych podaniem BCG, co w efekcie obniża skuteczność le­czenia [46,47]. Neutralizacja działania IL-10 przyczynia się do wzrostu efektywności terapii z użyciem BCG [46]. Stosowane w terapii nowotworów bisfosfoniany poprzez upośledzenie mielopoezy, pośrednio przyczyniają się do obniżenia liczby TAMs w guzie [81].

Makrofagi w schorzeniach metabolicznych

W tkance tłuszczowej nieotyłych myszy opisano makro­fagi o fenotypie M2 [90], których obecność promowana jest przez eozynofile wytwarzające IL-4 [55], natomiast u myszy otyłych dominowały Mf M1 [90]. Limfocyty T CD8⁺ efektorowe wydzielając CCL5, MCP-1 i -3 (mono­cyte chemoattractant protein) [65] oraz makrofagi otacza­jące nekrotyczne adipocyty i wydzielające IL-6, rekrutu­ją makrofagi zapalne do tkanki tłuszczowej [10,90]. Mf M1 uwalniają IL-1β i TNF-α, które aktywują w preadi­pocytach wydzielanie MMP-1 i -3, co skutkuje wyrzutem TNF-α przez Mf oraz syntezą IL-6, IL-8, CCL5 i MCP-1 wzmagających chemotaksję makrofagów [22]. Mf M2 obecne w tkance tłuszczowej wykazują natomiast wzmo­żoną transkrypcję genu antagonisty receptora dla IL-1 [61].

Zespół metaboliczny charakteryzuje się dużymi stężenia­mi TNF-α, IL-6, IL-1β, leptyny i rezystyny, a obniżeniem adiponektyny, co pogłębia stan zapalny, ponieważ adipo­nektyna hamuje właściwości prozapalne Mf, zaś leptyna wzmaga wytwarzanie cytokin prozapalnych i fagocyto­zę, modulując szlak STAT3 [11,90]. Adiponektyna nato­miast indukuje syntezę IL-10, a obniża poziom ekspresji SR-A i aktywności receptorów TLR w makrofagach [61]. Głównym źródłem rezystyny u ludzi są makrofagi, w któ­rych zwrotnie aktywuje wytwarzanie TNF-α oraz IL-6 [61]. IL-4 wzmaga ekspresję na makrofagach PPARγ, który na­stępnie aktywuje Arg-1, a także PPARδ aktywujący szlak STAT6 [10]. Brak PPAR u myszy knock out usposabia je do rozwoju otyłości znacznego stopnia z insulinooporno­ścią i zapaleniem w obrębie tkanki tłuszczowej. Agoniści PPARγ np. tiazolidynodion, poprawiają insulinowrażliwość i hamują zapalenie [90], telmisartan dodatkowo wzmaga ekspresję fenotypu M2 (markerów CD163, CD209, Mgl2) i hamuje wytwarzanie TNF-α [19]. Podobne działanie do PPAR wykazuje KLF4 (Krüppel-like factor 4) aktywowa­ny w makrofagach przez IL-4 pochodzenia eozynofilowe­go [10]. Agoniści receptora β3-adrenergicznego wzmaga­ją natomiast rekrutację makrofagów do tkanki tłuszczowej przez aktywację lipolizy zmagazynowanych w niej trigli­cerydów [10].

Otyłość sprzyja również rozwojowi zakażeń, gdyż wywo­łuje paraliż immunologiczny, poprzez długotrwałą stymu­lację PRR [86]. Wzrost ilości wolnych kwasów tłuszczo­wych wywołuje przewlekłą aktywację TLR2 prowadzącą do rozwoju chronicznego zapalenia z upośledzeniem od­powiedzi przeciwzakaźnej [88]. Ponadto CD36 (scaven­ger receptor dla kwasów tłuszczowych) promuje zależną od utlenowanych lipoprotein o niskiej gęstości (oxLDL) insu­linooporność oraz przyczynia się do rozwoju niealkoholo­wego stłuszczenia wątroby [38,55]. Akumulacja choleste­rolu w Mf prowadzi do aktywacji wątrobowych LXR, co wzmaga pobieranie lipidów przez makrofagi [23]. W od­powiedzi na oxLDL zwykle dochodzi do wybuchu tleno­wego Mf i rozwoju stresu oksydacyjnego [2]. Opisano jednak populację makrofagów regulacyjnych, która cha­rakteryzuje się wzmożoną aktywnością katalazy, peroksy­dazy glutationowej i glutationu w odpowiedzi na oxLDL [30]. Trening aerobowy u otyłych wywołuje także efekty immunomodulujące poprzez wzrost ekspresji TLR na ma­krofagach i stężenia adiponektyny, a obniżenie oxLDL [59].

Jako marker ludzkiej insulinooporności uznaje się ATMs (adipose tissue macrophages) o prozapalnym fenotypie z ekspresją CD11c, mające zdolność do indukcji adop­tywnej odpowiedzi immunologicznej w tkance tłuszczo­wej [84]. Mf M1 gromadzą się wokół nekrotycznych adi­pocytów, co w obrazie histologicznym porównywane jest do tworzenia korony wokół ginących komórek tłuszczo­wych. Adipocyty te uwalniają nasycone kwasy tłuszczo­we pochłaniane przez makrofagi, które tworzą komórki piankowate, podobnie jak w przebiegu miażdżycy [10].

Makrofagi krezkowych węzłów chłonnych wykazują eks­presję białka podobnego do angiopoetyny (angiopoetin-like protein 4, ANGPTL4), aktywowaną przez kwasy tłuszczowe zawarte w chylomikronach. Cząsteczka ANGPTL4 jest in­hibitorem lipazy lipoproteinowej (także makrofagowej), w związku z czym jej aktywność jednocześnie hamuje tworzenie wolnych kwasów tłuszczowych oraz ich pobór przez makrofagi, co blokuje możliwość indukcji odpowie­dzi zapalnej [45]. Właściwości supresyjne wykazują rów­nież wielonienasycone kwasy omega-3 (ω-3-PUFA) oraz wytwarzane pod ich wpływem resolwiny E1 i D2, które reedukują makrofagi tkanki tłuszczowej do fenotypu M2 poprzez blokadę szlaku NF-κB i zmniejszają naciek ko­mórek immunologicznych w obrębie tkanki tłuszczowej. Resolwiny wykazują także właściwości przeciwzapalne w zapaleniach jelit i otrzewnej, w sepsie, ischemii poza­wałowej oraz w odpowiedzi alergicznej w płucach. Podane myszom wraz z glikokortykosteroidami indukowały popu­lację makrofagów o niskiej ekspresji CD11b odpowiedzial­ną za zniesienie zapalenia, pochłanianie komórek apopto­tycznych bez prezentacji antygenów i wykazującą słabą zdolność do aktywacji przez ligandy TLR [11].

Wątrobowe komórki Browicza-Kupffera oczyszczają krew z toksyn i patogenów, ale pod wpływem sygnałów zapal­nych z tkanki tłuszczowej, aktywują proces zapalny w wą­trobie z wytwarzaniem NO, ROIs, cytokin prozapalnych, proteaz, prowadząc do zwłóknienia tkanki oraz prezenta­cji antygenów limfocytom T. Wytwarzany przez komórki Browicza-Kupffera TNF-α wraz z IL-6, napływającymi z tkanki tłuszczowej lipidami oraz wzrastającą insulino­opornością są przyczyną niealkoholowego stłuszczenia wą­troby, a aktywacja TLR przez kwasy tłuszczowe prowadzi do aktywacji zapalenia, włóknienia i w konsekwencji mar­skości narządu. Ich selektywna delecja w zapaleniu wątro­by hamuje dalszą progresję tego procesu [11].

Regulacyjny charakter populacji M1 i M2 makrofagów znajduje zatem wyraźne odwzorowanie w schorzeniach metabolicznych.

Makrofagi w schorzeniach sercowo-naczyniowych

Rola makrofagów, tworzących komórki piankowate, w pato­genezie miażdżycy znana jest od dawna. W rozwoju miaż­dżycy niezbędny jest etap prezentacji antygenu przez makro­fagi w obrębie ściany naczynia. Najczęściej prezentowane determinanty antygenowe pochodzą z pochłanianych przez makrofagi oxLDL, choć mogą to być również antygeny bak­teryjne Chlamydia spp. lub białka własne organizmu, takie jak białko szoku cieplnego HSP-60 czy b2-glikoproteina, które aktywują TLR na zasadzie mimikry molekularnej, w związku z czym w etiopatogenezie miażdżycy coraz częściej zauważana jest komponenta autoimmunizacyjna [26]. Makrofagi prezentujące determinanty oxLDL prze­kształcają się następnie w komórki piankowate osiadające w ścianie naczynia, gdzie uwalniają czynniki chemotak­tyczne dla miofibroblastów, co w konsekwencji prowadzi do zwłóknień. Aktywowana przez Mf odpowiedź komórkowa Th1 powoduje wzrost wydzielania IFN-γ, TNF-α i IL-1, IL-12 i IL-18 promujących rozwój miażdżycy, natomiast aktywacja odpowiedzi Th2 przez Mf M2 prowadzi do wy­dzielania IL-4, IL-5, IL-10 i IL-13, które hamują rozwój zmian arteriosklerotycznych [26]. Pochłonięty przez ma­krofagi oxLDL aktywuje przez PPARγ uwalnianie VEGF, co w konsekwencji wzmaga migrację makrofagów w ob­ręb powstającej blaszki miażdżycowej i remodeling ściany naczynia [31]. Wykazano, iż adiponektyna blokuje formo­wanie pochodzących z makrofagów komórek piankowatych [61], podobnie jak ANGPTL4 [45].

Makrofagi o fenotypie M1 jako źródło TNF-α i BMP2 (bone morphogenetic protein-2) promują kalcyfikację na­czyń krwionośnych w przebiegu wielu schorzeń charak­teryzujących się zwiększonym stężeniem jonów wapnia w surowicy. Temu zjawisku przeciwdziałają Mf fenoty­pu M2, które wytwarzają osteopontynę, białkowy inhibi­tor kalcyfikacji naczyniowej. Osteopontyna ponadto uła­twia usuwanie złogów hydroksyapatytu przez makrofagi. Aktywatory makrofagowego receptora dla witaminy D (VDRA) inicjują przełączenie fenotypu z M1 na M2 ze wzmożoną syntezą osteopontyny [44].

Reperfuzja mięśnia sercowego w ischemii pozawałowej wy­wołuje zapalną aktywację makrofagów, monocytów i neu­trofilów z intensywnym wytwarzaniem ROIs oraz NO, co znacznie pogłębia uszkodzenie miokardium. Wykazano, iż podanie dożylne liposomów prezentujących na powierzch­ni fosfatydyloserynę, marker komórek apoptotycznych, in­dukuje w makrofagach odpowiedź przeciwzapalną, jaką re­prezentują względem pochłanianych ciałek apoptotycznych. Ich aktywność skorelowana jest ze wzrostem wydzielania TGF-β, IL-10 i ekspresji CD206 oraz z obniżeniem po­ziomu TNF-α i CD86, dzięki czemu hamują zapalną ak­tywację komórek docierających do mięśnia sercowego po przywróceniu przepływu krwi w naczyniach wieńcowych rejonu objętego niedokrwieniem [28]. Udział makrofagów w chorobach serca i naczyń krwionośnych wraz z mecha­nizmami ich interakcji z komórkami epitelialnymi, adi­pocytami, komórkami mięśni gładkich czy trombocytami może być badany in vitro dzięki opracowaniu testów opar­tych o mieszane hodowle tych komórek z monocytami/ma­krofagami linii komórkowej THP-1 [64].

Makrofagi w ciąży i wrozwoju prenatalnym

Makrofagi stanowią około 25% leukocytów infiltrujących część łożyska pochodzenia matczynego. Wydzielane przez trofoblast VEGF i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) re­krutują makrofagi w obręb tworzącego się łożyska, by za­inicjowały proces angiogenezy [56]. Makrofagi doczesno­we przełączają fenotyp na zbliżony do M2 pod wpływem M-CSF (wydzielanego pod wpływem progesteronu) i IL-10, działającej głównie auto- i parakrynnie. Ponadto charakte­ryzują się znacznym wytwarzaniem TNF-α, IL-6 i CCL4 w porównaniu do monocytów krwi obwodowej [77].

Wystepujące m.in. w zakażeniach wewnątrzmacicznych nadmierne wytwarzanie GM-CSF skutkuje zachwianiem równowagi między VEGF a jego rozpuszczalnym recep­torem (sFlt-1), co jest uważane za przyczynę stanu przedrzucawkowego. W ciąży przebiegającej bez komplikacji Mf wykazują fenotyp M2 odpowiadając za rozwój mat­czynej tolerancji na alloantygeny płodu i promując rozwój odpowiedzi Th2-zależnej. Mf M2 doczesnowe wydzielają czynniki wzrostu i MMP, które aktywują właściwe formo­wanie i ukrwienie łożyska. Charakteryzują się też istotnie większym wytwarzaniem IL-10 i PGE₂ oraz aktywnością IDO metabolizującej tryptofan, dzięki czemu lokalnie blokują proliferację limfocytów T. Jako APC natomiast wykazują ekspresję na powierzchni inhibitorowej cząstki kostymulującej B7H4, co sprzyja prezentacji antygenów płodowych limfocytom T-regulatorowym i zapewnia to­lerancję immunologiczną. Progesteron moduluje w ma­krofagach sygnalizację TLR, działając poprzez receptor progesteronowy i GR, których aktywacja hamuje czynnik NF-κB a wzmaga aktywność SOCS1 (suppressor of cyto­kine signalling-1), negatywnego regulatora STAT3. W kon­sekwencji zmniejsza to zdolność makrofagów do odpowie­dzi przeciwzakaźnej i zwiększa podatność ciężarnych na zakażenia pierwotniakowe Leishmania spp. i Toxoplasma gondii. Jednak u myszy wykazano, iż znaczna stymulacja PRR prowadziła do utraty ciąży poprzez aktywację zapal­ną makrofagów z wydzielaniem IL-6 i TNF-α, a delecja makrofagów lub indukcja wytwarzania IL-10 była czynni­kiem ochronnym dla ciąży, wobec czego upośledzona zdol­ność makrofagów doczesnej do odpowiedzi zapalnej zdaje się pełnić funkcję ochronną. Udział makrofagów o fenoty­pie M1 obserwowany jest w procesach dojrzewania szyjki macicy do porodu (NO rozluźniający mięśnie gładkie), na początku akcji porodowej oraz w zapoczątkowaniu proce­su gojenia poporodowego [56].

W rozwoju embrionalnym jako pierwsze aktywacji ule­gają matczyne makrofagi, które następnie modulują ak­tywność makrofagów wywodzących się z komórek pro­genitorowych. Makrofagi pełnią niezwykle ważną rolę w sterowaniu właściwym rozwojem tkanek i narządów płodu wydzielając chemoatraktanty zwabiające odpowied­nie populacje komórek w miejsce rozwijających się struk­tur tkankowych, wytwarzając czynniki wzrostu i stymulu­jąc intensywną hematopoezę, także postnatalnie. Ponadto biorą udział w angiogenezie stymulowanej rodziną czyn­ników VEGF oraz limfangiogenezie pod wpływem VEGF typu C i D. Makrofagi embrionalne wykazują podobną ak­tywację genów do Mf niezapalnych i pronowotworowych TAMs [60]. Komórki zrębu węzłów chłonnych izolowane od nowo narodzonych myszy miały zdolność indukcji róż­nicowania prekursorów makrofagów w kierunku populacji regulacyjnej, która charakteryzuje się obniżoną ekspresją cząstek MHC i molekuł kostymulujących oraz wzmożo­nym wytwarzaniem NO, przez co są zdolne do supresji od­powiedzi limfocytów T CD4⁺ [87].

Makrofagi doczesnej i płodowe modulują fizjologiczny roz­wój bariery krew-łożysko. Ponadto pozytywnie wpływają na wytworzenie właściwego środowiska dla optymalnego i bezpiecznego rozwoju płodu, a po osiągnięciu jego doj­rzałości wspomagają prawidłowy przebieg procesu poro­dowego i zdrowienia u położnic.

Makrofagi jądrowe

Makrofagi gonady męskiej wraz z komórkami Sertoliego współtworzą barierę krew-jądro, której obecność czyni ten narząd uprzywilejowanym immunologicznie i stanowi je­den z podstawowych mechanizmów zachowania autotole­rancji na antygeny spermatogenezy. Makrofagi te znajdują się w tkance śródmiąższowej jądra, w przestrzeni mię­dzy kanalikami nasiennymi. Przez sygnalizację cytokino­wą i hormonalną współpracują z komórkami Sertoliego i Leydiga, bezpośrednio i pośrednio stymulując sperma­togenezę, głównie przez aktywację wydzielania testoste­ronu przez komórki Leydiga. Stanowią swoisty rezerwu­ar lutropiny (LH), którą poprzez wiązanie z receptorem mannozowym magazynują, kontrolując jej dostępność dla komórek Leydiga, modulując wytwarzanie testosteronu. Fenotyp makrofagów jądrowych jest trudny do ustalenia przez wpływ procedur izolacji na aktywację tych komó­rek. Użycie kolagenazy i innych enzymów proteolitycznych do izolacji makrofagów utrwalało wzmożone wytwarzanie TNF-α, IL-6 i IL-10, bez wpływu na wytwarzanie IL-12, co sugeruje, iż aktywacja zapalna tych komórek nie wzma­ga w nich zdolności do indukcji odpowiedzi komórkowej Th1-zależnej. Prawdopodobnie w procesach zapalnych to­czących się w obrębie jądra Mf regulują odpowiedź immu­nologiczną w stronę Th2 i odpowiedzi humoralnej, na co wskazuje ich zdolność do efektywnej prezentacji antyge­nu w testach odpowiedzi humoralnej i zdolność do induk­cji tolerancji w nadwrażliwości kontaktowej w komórko­wej odpowiedzi immunologicznej. Makrofagi jądrowe nie wykazują wzmożonego wytwarzania ROIs i NO w odpo­wiedzi na ligandy TLR, takie jak zymosan. Cecha ta zda­je się pełnić rolę ochronną przed indukcją mutacji mate­riału genetycznego plemników oraz przed uszkodzeniem tkanki jądra w przebiegu odpowiedzi zapalnej, co mo­głoby skutkować rozwojem autoagresji oraz bezpłodno­ści typu immunologicznego. Ponadto aktywacja zapalna makrofagów jądrowych hamuje wytwarzanie testostero­nu przez komórki Leydiga, co spowalnia spermatogene­zę. Populacja makrofagów gonady męskiej wykazuje hete­rogenność. Subpopulacja charakteryzująca się efektywną zdolnością do prezentacji antygenów i niewielkim wytwa­rzaniem TGF-β pozostaje pod kontrolą subpopulacji o sła­bej zdolności do prezentacji antygenów, ale wytwarzającą znaczną ilość TGF-β, co utrzymuje homeostazę w narzą­dzie uprzywilejowanym immunologicznie i chroni przed rozwojem zapalenia [4,5,6].

Makrofagi jądrowe oprócz narządowo swoistej roli w re­gulacji endokrynnej, pełnią funkcję nadzoru immunolo­gicznego przez wygaszanie odpowiedzi typu komórkowe­go i współtworzenie bariery krew-jądro wraz z komórkami Sertoliego.

Podsumowanie

Niniejsza praca stanowi próbę zebrania aktualnych donie­sień na temat wielokierunkowej funkcji makrofagów oraz możliwości wpływu na wiele procesów toczących się w or­ganizmie w zdrowiu i w chorobie (ryc. 3). Zapewne nie wy­czerpała ona wszelkich możliwych źródeł wiedzy w tym zakresie, natomiast większość cytowanych prac była opu­blikowana w latach 2008-2011. Artykuł ukazuje potencjal­ne funkcje, fenotypy i czynniki regulatorowe makrofagów wpływające na procesy przez nie modulowane. Dalsze ba­dania być może pozwolą uściślić sposoby aktywacji i modu­lacji różnorodnych funkcji tych komórek oraz uszczegóło­wią obecne dane dotyczące makrofagów. Głównym celem badań nad Mf jest poszukiwanie czynników wpływających na przełączanie fenotypu makrofagów w zależności od sta­nu aktywacji – z Mf M1 na M2 lub z Mf M2 na M1, co według obecnej wiedzy wpływa na możliwość regulacji wielu mechanizmów i procesów toczących się w organi­zmach żywych, zarówno fizjologicznych, jak i w patologii.

Ryc. 3. Procesy modulowane przez makrofagi. Główne fizjologiczne i patologiczne stany organizmu przebiegające z dominacją fenotypu M1 lub M2 makrofagów

PIŚMIENNICTWO

[1] Atochina O., Da’dara A.A., Walker M., Harn D.A.: The immunomodulatory glycan LNFPIII initiates alternative activation of murine macrophages in vivo. Immunology, 2008; 125: 111-121
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Bae Y.S., Lee J.H., Choi S.H., Kim S., Almazan F., Witztum J.L., Miller Y.I.: Macrophages generate reactive oxygen species in response to minimally oxidized low-density protein: Toll-like receptor4- and spleen tyrosine kinase-dependent activation of NADPH oxidase 2. Circ. Res., 2009; 104: 210-218
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Bradshaw E.M., Raddassi K., Elyaman W., Orban T., Gottlieb P.A., Kent S.C., Hafler D.A.: Monocytes from patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatory cytokines inducing Th17 cells. J. Immunol., 2009; 183: 4432-4439
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Bryniarski K., Szczepanik M., Maresz K., Ptak M., Ptak W.: Subpopulations of mouse testicular macrophages and their immunoregulatory function. Am. J. Reprod. Immunol., 2004; 52: 27-35
[PubMed]  

[5] Bryniarski K., Szczepanik M., Ptak M., Ptak W.: Modulation of testicular macrophage activity by collagenase. Folia Histochem. Cytobiol., 2005; 43: 37-41
[PubMed]  

[6] Bryniarski K., Szczepanik M., Ptak M., Ptak W.: The influence of collagenase treatment on the production of TNF-α, IL-6 and IL-10 by testicular macrophages. J. Immunol. Methods, 2005; 301: 186-189
[PubMed]  

[7] Buhtoiarov I.N., Sondel P.M., Wigginton J.M., Buhtoiarova T.N., Yanke E.M., Mahvi D.A., Rakhmilevich A.L.: Anti-tumour synergy of cytotoxic chemotherapy and anti-CD40 plus CpG-ODN immunotherapy through repolarization of tumour-associated macrophages. Immunology, 2011; 132: 226-239
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Butchar J.P., Mehta P., Justiniano S.E., Guenterberg K.D., Kondadasula S.V., Mo X., Chemudupati M., Kanneganti T.D., Amer A., Muthusamy N., Jarjoura D., Marsh C.B., Carson W.E. 3^rd, Byrd J.C., Tridandapani S.: Reciprocal regulation of activating and inhibitory Fcγ receptors by TLR7/8 activation: implications for tumor immunotherapy. Clin. Cancer Res., 2010; 16: 2065-2075
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Cashman J.R., Ghirmai S., Abel K.J., Fiala M.: Immune defects in Alzheimer’s disease: new medications development. BMC Neuroscience, 2008; 9 (Suppl. 2): S13
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Chawla A., Nguyen K.D., Goh Y.P.: Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease. Nat. Rev. Immunol., 2011; 11: 738-749
[PubMed]  

[11] Claria J., Gonzáles-Périz A., López-Vicario C., Rius B., Titos E.: New insights into the role of macrophages in adipose tissue inflammation and fatty liver disease: modulation by endogenous omega-3 fatty acid-derived lipid mediators. Front. Immunol., 2011; 2: 49
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Coffelt S.B., Hughes R., Lewis C.E.: Tumor-associated macrophages: effectors of angiogenesis and tumor progression. Biochim. Biophys. Acta, 2009; 1796: 11-18
[PubMed]  

[13] Condamine T., Gabrilovich D.I.: Molecular mechanisms regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation and function. Trends Immunol., 2011; 32: 19-25
[PubMed]  

[14] Duan L., Ren Y.: Role of Notch signaling in osteoimmunology – from the standpoint of osteoclast differentiation. Eur. J. Orthod., 2012 (w druku)
[PubMed]  

[15] Eleftheriadis T., Antoniadi G., Liakopoulos V., Stefanidis I., Galaktidou G.: Inverse association of serum 25-hydroxyvitamin D with markers of inflammation and suppression of osteoclastic activity in hemodialysis patients. Iran. J. Kidney Dis., 2012; 6: 129-135
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[16] Fairweather D., Cihakova D.: Alternatively activated macrophages in infection and autoimmunity. J. Autoimmun., 2009; 33: 222-230
[PubMed]  

[17] Fiala M., Liu P.T., Espinosa-Jeffrey A., Rosenthal M.J., Bernard G., Ringman J.M., Sayre J., Zhang L., Zaghi J., Dejbakhsh S., Chiang B., Hui J., Mahanian M., Baghaee A., Hong P., Cashman J.: Innate immunity and transcription of MGAT-III and Toll-like receptors in Alzheimer’s disease patients are improved by bisdemethoxycurcumin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 12849-12854
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Fitzpatrick A.M., Teague W.G., Burwell L., Brown M.S., Brown L.A., NIH/NHLBI Severe Asthma Research Program: Glutathione oxidation is associated with airway macrophage functional impairment in children with severe asthma. Pediatr. Res., 2011; 69: 154-159
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Fujisaka S., Usui I., Kanatani Y., Ikutani M., Takasaki I., Tsuneyama K., Tabuchi Y., Bukhari A., Yamazaki Y., Suzuki H., Senda S., Aminuddin A., Nagai Y., Takatsu K., Kobayashi M., Tobe K.: Telmisartan improves insulin resistance and modulates adipose tissue macrophage polarization in high-fat-fed mice. Endocrinology, 2011; 152: 1789-1799
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Gabrusiewicz K., Ellert-Miklaszewska A., Lipko M., Sielska M., Frankowska M., Kamińska B.: Characteristics of the alternative phenotype of microglia/macrophages and its modulation in experimental gliomas. PLoS One, 2011; 6: e23902
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Gantke T., Sriskantharajah S., Ley S.C.: Regulation and function of TPL-2, an IκB kinase-regulated MAP kinase kinase kinase. Cell Res., 2011; 21: 131-145
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Gao D., Bing C.: Macrophage-induced expression and release of matrix metalloproteinase 1 and 3 by human preadipocytes is mediated by IL-1β via activation of MAPK signaling. J. Cell. Physiol., 2011; 226: 2869-2880
[PubMed]  

[23] Gonzalez N.A., Bensinger S.J., Hong C., Beceiro S., Bradley M.N., Zelcer N., Deniz J., Ramirez C., Diaz M., Gallardo G., de Galarreta C.R., Salazar J., Lopez F., Edwards P., Parks J., Andujar M., Tontonoz P., Castrillo A.: Apoptotic cells promote their own clearance and immune tolerance through activation of the nuclear receptor LXR. Immunity, 2009; 31: 245-258
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Hagemann T., Biswas S.K., Lawrence T., Sica A., Lewis C.E.: Regulation of macrophage function in tumors: the multifaceted role of NF-κB. Blood, 2009; 113: 3139-3146
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Hagemann T., Lawrence T., McNeish I., Charles K.A., Kulbe H., Thompson R.G., Robinson S.C., Balkwill F.R.: “Re-educating” tumor-associated macrophages by targeting NF-κB. J. Exp. Med., 2008; 205: 1261-1268
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Hansson G.K.: Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 1876-1890
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Hao J.S., Shan B.E.: Immune enhancement and anti-tumour activity of IL-23. Cancer Immunol. Immunother., 2006; 55: 1426-1431
[PubMed]  

[28] Harel-Adar T., Mordechai T.B., Amsalem Y., Feinberg M.S., Leor J., Cohen S.: Modulation of cardiac macrophages by phosphatidylserine-presenting liposomes improves infarct repair. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011; 108: 1827-1832
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Hiwatashi K., Tamiya T., Hasegawa E., Fukaya T., Hashimoto M., Kakoi K., Kashiwagi I., Kimura A., Inoue N., Morita R., Yasukawa H., Yoshimura A.: Suppression of SOCS3 in macrophages prevents cancer metastasis by modifying macrophage phase and MCP2/CCL8 induction. Cancer Lett., 2011; 308: 172-180
[PubMed]  

[30] Hultén L.M., Ullström C., Krettek A., van Reyk D., Marklund S.L., Dahlgren C., Wiklund O.: Human macrophages limit oxidation products in low density lipoprotein. Lipids Health Dis., 2005; 4: 6
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Inoue M., Itoh H., Tanaka T., Chun T.H., Doi K., Fukunaga Y., Sawada N., Yamshita J., Masatsugu K., Saito T., Sakaguchi S., Sone M., Yamahara K., Yurugi T., Nakao K.: Oxidized LDL regulates vascular endothelial growth factor expression in human macrophages and endothelial cells through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 560-566
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Ivashkiv L.B., Zhao B., Park-Min K.H., Takami M.: Feedback inhibition of osteoclastogenesis during inflammation by IL-10, M-CSF receptor shedding, and induction of IRF8. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2011; 1237: 88-94
[PubMed]  

[33] Iwasaki A., Medzhitov R.: Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science, 2010; 327: 291-295
[PubMed]  

[34] Jiang X., Chen Z.J.: The role of ubiquitylation in immune defence and pathogen evasion. Nat. Rev. Immunol., 2011; 12: 35-48
[PubMed]  

[35] Johnson E.E., Buhtoiarov I.N., Baldeshwiler M.J., Felder M.A., Van Rooijen N., Sondel P.M., Rakhmilevich A.L.: Enhanced T cell-independent antitumor effect of cyclophosphamide combined with anti-CD40 mAb and CpG in mice. J. Immunother., 2011; 34: 76-84
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[36] Kalinski P.: Regulation of immune responses by prostaglandin E₂. J. Immunol., 2012; 188: 21-28
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Kennedy A., Fearon U., Veale D.J., Godson C.: Macrophages in synovial inflammation. Front. Immunol., 2011; 2: 52
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Kennedy D.J., Kuchibhotla S., Westfall K.M., Silverstein R.L., Morton R.E., Febbraio M.: A CD36-dependent pathway enhances macrophage and adipose tissue inflammation and impairs insulin signalling. Cardiovasc. Res., 2011; 89: 604-613
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Kirkiles-Smith N.C., Harding M.J., Shepherd B.R., Fader S.A., Yi T., Wang Y., McNiff J.M., Snyder E.L., Lorber M.I., Tellides G., Pober J.S.: Development of a humanized mouse model to study the role of macrophages in allograft injury. Transplantation, 2009; 87: 189-197
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[40] Klotz K., Ziegler T., Figueiredo A.S., Rausch S., Hepworth M.R., Obsivac N., Sers C., Lang R., Hammerstein P., Lucius R., Hartmann S.: A helminth immunomodulator exploits host signaling events to regulate cytokine production in macrophages. PLoS Pathog., 2011; 7: e1001248
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Kogawa M., Findlay D.M., Anderson P.H., Ormsby R., Vincent C., Morris H.A., Atkins G.J.: Osteoclastic metabolism of 25(OH)-Vitamin D3: a potential mechanism for optimization of bone resorption. Endocrinology, 2010; 151: 4613-4625
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Lakhan S.E., Kirchgessner A.: Anti-inflammatory effects of nicotine in obesity and ulcerative colitis. J. Transl. Med., 2011; 9: 129
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Li H., Ciric B., Yang J., Xu H., Fitzgerald D.C., Elbehi M., Fonseca-Kelly Z., Yu S., Zhang G.X., Rostami A.: Intravenous tolerance modulates macrophage classical activation and antigen presentation in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol., 2009; 208: 54-60
[PubMed]  

[44] Li X., Speer M.Y., Yang H., Bergen J., Giachelli C.M.: Vitamin D receptor activators induce an anticalcific paracrine program in macrophages: requirement of osteopontin. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010; 30: 321-326
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Lichtenstein L., Mattijssen F., de Wit N.J., Georgiadi A., Hooiveld G.J., van der Meer R., He Y., Qi L., Köster A., Tamsma J.T., Tan N.S., Müller M., Kersten S.: Angptl4 protects against severe proinflammatory effects of saturated fat by inhibiting fatty acid uptake into mesenteric lymph node macrophages. Cell Metab., 2010; 12: 580-592
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Luo Y., Han R., Evanoff D.P., Chen X.: Interleukin-10 inhibits Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG)-induced macrophage cytotoxicity against bladder cancer cells. Clin. Exp. Immunol., 2010; 160: 359-368
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Luo Y., Knudson M.J.: Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin-induced macrophage cytotoxicity against bladder cancer cells. Clin. Dev. Immunol., 2010; 2010: 357591
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Mancino A., Lawrence T.: Nuclear factor-κB and tumor-associated macrophages. Clin. Cancer Res., 2010; 16: 784-789
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Mantovani A., Sica A.: Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity. Curr. Opin. Immunol., 2010; 22: 231-237
[PubMed]  

[50] Marino S., Myers A., Flynn J.L., Kirschner D.E.: TNF and IL-10 are major factors in modulation of the phagocytic cell environment in lung and lymph node in tuberculosis: a next generation two-compartmental model. J. Theor. Biol., 2010; 265: 586-598
[PubMed]  

[51] Miyake Y., Asano K., Kaise H., Uemura M., Nakayama M., Tanaka M.: Critical role of macrophages in the marginal zone in the suppression of immune responses to apoptotic cells-associated antigens. J. Clin. Invest., 2007; 117: 2268-2278
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Mott K.R., Gate D., Zandian M., Allen S.J., Rajasagi N.K., van Rooijen N., Chen S., Arditi M., Rouse B.T., Flavell R.A., Town T., Ghiasi H.: Macrophage IL-12p70 signaling prevents HSV-1-induced CNS autoimmunity triggered by autoaggressive CD4⁺ Tregs. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011; 52: 2321-2333
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Mukundan L., Odegaard J.I., Morel C.R., Heredia J.E., Mwangi J.W., Ricardo-Gonzales R.R., Goh Y.P., Eagle A.R., Dunn S.E., Awakuni J.U., Nguyen K.D., Steinman L., Michie S.A., Chawla A.: PPAR-δ senses and orchestrates clearance of apoptotic cells to promote tolerance. Nat. Med., 2009; 15: 1266-1272
[PubMed]  

[54] Murray P.J., Wynn T.A.: Obstacles and opportunities for understanding macrophage polarization. J. Leukoc. Biol., 2011; 89: 557-563
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Murray P.J., Wynn T.A.: Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat. Rev. Immunol., 2011; 11: 723-737
[PubMed]  

[56] Nagamatsu T., Schust D.J.: The contribution of macrophages to normal and pathological pregnancies. Am. J. Reprod. Immunol., 2010; 63: 460-471
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Németh K., Leelahavanichkul A., Yuen P.S., Mayer B., Parmelee A., Doi K., Robey P.G., Leelahavanichkul K., Koller B.H., Brown J.M., Hu X., Jelinek I., Star R.A., Mezey E.: Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E₂-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat. Med., 2009; 15: 42-49
[PubMed]  

[58] Nguyen K.D., Qiu Y., Cui X., Goh Y.P., Mwangi J., David T., Mukundan L., Brombacher F., Locksley R.M., Chawla A.: Alternatively activated macrophages produce catecholamines to sustain adaptive thermogenesis. Nature, 2011; 480: 104-108
[PubMed]  

[59] Nickel T., Hanssen H., Emslander I., Drexel V., Hertel G., Schmidt-Trucksäss A., Summo C., Sisic Z., Lambert M., Hoster E., Halle M., Weis M.: Immunomodulatory effects of aerobic training in obesity. Mediators Inflammat., 2011; 2011: 308965
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Nucera S., Biziato D., De Palma M.: The interplay between macrophages and angiogenesis in development, tissue injury and regeneration. Int. J. Dev. Biol., 2011; 55: 495-503
[PubMed]  

[61] Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K.: Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat. Rev. Immunol., 2011; 11: 85-97
[PubMed]  

[62] Pina Y., Boutrid H., Murray T.G., Jager M.J., Cebulla C.M., Schefler A., Ly L.V., Alegret A., Celdran M., Feuer W., Jockovich M.E.: Impact of tumor-asssociated macrophages in LH_BETAT_AG mice on retinal tumor progression: relation to macrophage subtype. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2010; 51: 2671-2677
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Porta C., Riboldi E., Sica A.: Mechanisms linking pathogens-associated inflammation and cancer. Cancer Lett., 2011; 305: 250-262
[PubMed]  

[64] Qin Z.: The use of THP-1 cells as a model for mimicking the function and regulation of monocytes and macrophages in the vasculature. Atherosclerosis, 2012; 221: 2-11
[PubMed]  

[65] Shanker A.: Adaptive control of innate immunity. Immunol. Lett., 2010; 131: 107-112
[PubMed]  

[66] Shechter R., London A., Varol C., Raposo C., Cusimano M., Yovel G., Rolls A., Mack M., Pluchino S., Martino G., Jung S., Schwartz M.: Infiltrating blood-derived macrophages are vital cells playing an anti-inflammatory role in recovery from spinal cord injury in mice. PLoS Med., 2009; 6: e1000113
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Shida K., Kiyoshima-Shibata J., Kaji R., Nagaoka M., Nanno M.: Peptidoglycan from lactobacilli inhibits interleukin-12 production by macrophages induced by Lactobacillus casei through Toll-like receptor 2-dependent and independent mechanisms. Immunology, 2009; 128 (Suppl. 1): e858-e869
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Shida K., Nanno M., Nagata S.: Flexible cytokine production by macrophages and T cells in response to probiotic bacteria: a possible mechanism by which probiotics exert multifunctional immune regulatory activities. Gut Microbes, 2011; 2: 109-114
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[69] Sia C., Hänninen A.: Functional alterations of proinflammatory monocytes by T regulatory cells: implications for the prevention and reversal of type 1 diabetes. Rev. Diabet. Stud., 2010; 7: 6-14
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Sica A., Porta C., Riboldi E., Locati M.: Convergent pathways of macrophage polarization: the role of B cells. Eur. J. Immunol., 2010; 40: 2131-2133
[PubMed]  

[71] Sierra-Filardi E., Puig-Kröger A., Blanco F.J., Nieto C., Bragado R., Palomero M.I., Bernabéu C., Vega M.A., Corbi A.L.: Activin A skews macrophage polarization by promoting a proinflammatory phenotype and inhibiting the acquisition of anti-inflammatory macrophage markers. Blood, 2011; 117: 5092-5101
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Sieve A.N., Meeks K.D., Lee S., Berg R.E.: A novel immunoregulatory function for IL-23: inhibition of IL-12-dependent IFN-γ production. Eur. J. Immunol., 2010; 40: 2236-2247
[PubMed]  

[73] Silberman D., Bucknum A., Kozlowski M., Matlack R., Riggs J.: Cytokine treatment of macrophage suppression of T cell activation. Immunobiology, 2010; 215: 70-80
[PubMed]  

[74] Silva Costa V., Colvara Mattana T.C., Rossi da Silva M.E.: Unregulated IL-23/IL-17 immune response in autoimmune diseases. Diabetes Res. Clin. Pract., 2010; 88: 222-226
[PubMed]  

[75] Silverman J.M., Reiner N.E.: Exosomes and other microvesicles in infection biology: organelles with unanticipated phenotypes. Cell. Microbiol., 2011; 13: 1-9
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Stout R.D., Watkins S.K., Suttles J.: Functional plasticity of macrophages: in situ reprogramming of tumor-associated macrophages. J. Leukoc. Biol., 2009; 86: 1105-1109
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Svensson J., Jenmalm M.C., Matussek A., Geffers R., Berg G., Ernerudh J.: Macrophages at the fetal-maternal interface express markers of alternative activation and are induced by M-CSF and IL-10. J. Immunol., 2011; 187: 3671-3682
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Tiemessen M.M., Jagger A.L., Evans H.G., van Herwijnen M.J., John S., Taams L.S.: CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ regulatory T cells induce alternative activation of human monocytes/macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 19446-19451
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Tuckermann J.P., Kleiman A., Moriggl R., Spanbroek R., Neumann A., Illing A., Clausen B.E., Stride B., Förster I., Habenicht A.J., Reichardt H.M., Tronche F., Schmid W., Schütz G.: Macrophages and neutrophils are the targets for immune suppression by glucocorticoids in contact allergy. J. Clin. Invest., 2007; 117: 1381-1390
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Ulmann L., Hirbec H., Rassendren F.: P2X4 receptors mediate PGE2 release by tissue-resident macrophages and initiate inflammatory pain. EMBO J., 2010; 29: 2290-2300
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Vergati M., Schlom J., Tsang K.Y.: The consequence of immune suppressive cells in the use of therapeutic cancer vaccines and their importance in immune monitoring. J. Biomed. Biotechnol., 2011; 2011: 182413
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[82] Villalonga N., David M., Bielanska J., Vicente R., Comes N., Valenzuela C., Felipe A.: Immunomodulation of voltage-dependent K⁺ channels in macrophages: molecular and biophysical consequences. J. Gen. Physiol., 2010; 135: 135-147
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[83] Weiss J.M., Ridnour L.A., Back T., Hussain S.P., He P., Maciag A.E., Keefer L.K., Murphy W.J., Harris C.C., Wink D.A., Wiltrout R.H.: Macrophage-dependent nitric oxide expression regulates tumor cell detachment and metastasis after IL-2/anti-CD40 immunotherapy. J. Exp. Med., 2010; 207: 2455-2467
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Wentworth J.M., Naselli G., Brown W.A., Doyle L., Phipson B., Smyth G.K., Wabitsch M., O’Brien P.E., Harrison L.C.: Pro-inflammatory CD11c⁺CD206⁺ adipose tissue macrophages are associated with insulin resistance in human obesity. Diabetes, 2010; 59: 1648-1656
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Zamarron B.F., Chen W.: Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression. Int. J. Biol. Sci., 2011; 7: 651-658
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Zelkha S.A., Freilich R.W., Amar S.: Periodontal innate immune mechanisms relevant to atherosclerosis and obesity. Periodontol. 2000, 2010; 54: 207-221
[PubMed]  

[87] Zhang X., Yu S., Hoffmann K., Yu K., Förster R.: Neonatal lymph node stromal cells drive myelo-dendritic lineage cells into a distinct population of CX3CR1⁺CD11b⁺F4/80⁺ regulatory macrophages. Blood, 2012; 119: 3975-3986
[PubMed]  

[88] Zhou Q., Leeman S.E., Amar S.: Signaling mechanisms involved in altered function of macrophages from diet-induced obese mice affect immune responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 10740-10745
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Zingarelli B., Fan H., Ashton S., Piraino G., Mangeshkar P., Cook J.A.: Peroxisome proliferator activated receptor γ is not necessary for the development of LPS-induced tolerance in macrophages. Immunology, 2008; 124: 51-57
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Zorzanelli Rocha V., Folco E.J.: Inflammatory concepts of obesity. Int. J. Inflamm., 2011; 2011: 529061
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text