Streszczenie

Intensywne prace wielu ośrodków naukowo-badawczych oraz starania firm farmaceutycznych do­prowadziły do wprowadzenia leków, które mogą skutecznie hamować namnażanie HIV. Obecnie dysponujemy wieloma lekami antyretrowirusowymi o różnych mechanizmach działania. Niestety, wieloletnie stosowanie leków antyretrowirusowych nie pozostaje jednak obojętne dla organizmu pacjenta i może być przyczyną istotnych działań niepożądanych.
W pracy przedstawiono najczęściej stosowane w praktyce klinicznej leki antyretrowirusowe z wy­szczególnieniem preparatów potencjalnie nefrotoksycznych. Zwrócono również uwagę na nefro­patię związaną z samym zakażeniem HIV oraz wpływ czynników genetycznych na występowa­nie patologicznych zmian w nerkach.

Słowa kluczowe: nefrotoksyczność • leki antyretrowirusowe

Summary

The intensive studies carried out in many scientific laboratories and the efforts of numerous phar­maceutical companies have led to the development of drugs which are able to effectively inhibit HIV proliferation. At present, a number of antiretroviral agents with different mechanisms of ac­tion are available. Unfortunately, long-term use of antiretroviral drugs, however, does not rema­in indifferent to the patient and can cause significant side effects.
In the present work, the antiretroviral drugs with a nephrotoxicity potential most commonly used in clinical practice are described. In the review attention has also been focused on the nephropa­thy resulting from the HIV infection alone and the influence of genetic factors on the occurren­ce of pathological changes in the kidney.

Key words: nephrotoxicity • antiretroviral drugs

Wstęp

Dzięki wprowadzeniu bardzo aktywnej terapii antyretro­wirusowej (HAART-Highly Active Antiretroviral Therapy, kombinowanej terapii antyretrowirusowej-cART-combi­ned Antiretroviral Therapy), zmniejszyła się śmiertelność oraz zapadalność na zakażenia oportunistyczne i nowotwo­ry związane z zespołem nabytego upośledzenia odporno­ści (AIDS). Odpowiedni schemat terapii jest w stanie za­pewnić osobom zakażonym HIV długoletnie przeżycie i uniknięcie AIDS [10]. Jednakże leczenie antyretrowiru­sowe jest obarczone wieloma działaniami niepożądany­mi, co negatywnie wpływa na zdrowie i jakość życia pa­cjentów. Jednym z przykładów niekorzystnego działania leków antyretrowirusowych jest nefrotoksyczność. Może to być przyczyną niewydolności nerek, która jest poważ­nym problemem klinicznym, a dodatkowo zwiększa ryzyko powikłań terapii antyretrowirusowej. Ponadto obserwowa­na jest nefropatia związana z samym zakażeniem wirusem HIVAN (HIV-Associated Nephropathy) [23]. Przewlekła choroba nerek (PCHN) jest coraz częstszym schorzeniem stwierdzanym u pacjentów zakażonych HIV, a także stała się jedną z głównych przyczyn, zwiększających śmiertel­ność w tej grupie pacjentów [7].

Chociaż współistnienie infekcji HCV i HIV jest bardzo po­wszechne, informacje na temat ich wpływu na funkcję ne­rek dotyczą głównie przypadków kłębuszkowego zapale­nia nerek, błoniasto-rozplemowego zapalenia kłębuszków nerkowych oraz stwardnienia kłębuszków nerkowych [22].

Cechy skutecznej terapii antyretrowirusowej i stosowane leki

Stosowanie skojarzonej terapii antyretrowirusowej – cART, czyli połączenie kilku leków o synergistycznym działaniu z różnych klas, powoduje u większości chorych długotrwa­łe zmniejszenie intensywności namnażania wirusa, popra­wia również działanie układu immunologicznego.

Leczenie antyretrowirusowe powinno spełniać cele kli­niczne, wirusologiczne, immunologiczne, terapeutyczne i epidemiologiczne [7].

Ponadto podczas terapii antyretrowirusowej należy zwró­cić uwagę na stosowanie dodatkowych leków, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia interakcji osłabiających dzia­łanie leków antyretrowirusowych, bądź zwiększenia ich toksyczności [9].

Często ujawnia się też niekorzystny wpływ leków przeciw­wirusowych na komórki gospodarza [9].

Można wyróżnić kilka klas leków antyretrowirusowych wpływających na różne fazy replikacji HIV.
1. Analogi nukleozydowe (NRTI) i nukleotydowe (NtRTI) – kompetycyjnie hamują aktywność odwrotnej trans­kryptazy (HIV) blokując centrum aktywne enzymu;
• NRTI: zydowudyna, dydanozyna, stawudyna, lami­wudyna, abakawir, emtrycytabina
• NtRTI: tenofowir.
2. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – blokują odwrotną transkryptazę poza centrum aktywnym, co uniemożliwia powstawanie konformacji niezbędnych do działania enzymu: newirapina, efawi­renz, etrawiryna, rylpiwiryna.
3. Inhibitory proteazy (PI) – przez kompetycyjne bloko­wanie centrum aktywnego proteazy hamują tworzenie kompletnych potomnych wirionów i zamknięcie cyklu re­plikacyjnego: indynawir, sakwinawir, nelfinawir, fosam­prenawir, lopinawir, typranawir, atazanawir, darunawir.
4. Inhibitory integrazy (II) – blokujące działanie enzymu integrazy niezbędnego do integracji materiału genetycz­nego wirusa z ludzkim DNA: raltegrawir.
5. Inhibitory wejścia – hamują proces wnikania wirusa do komórek mających receptor CD4: enfuwirtyd (dzia­ła poprzez blokowanie zmian struktury gp41), marawi­rok (inhibitor CCR5, blokowanie koreceptorów niezbęd­nych do wniknięcia HIV) [7].

Nefropatia związana bezpośrednio z zakażeniem HIV

Choroby nerek stanowią istotny problem w grupie osób za­infekowanych HIV, przyczyniając się do znacznej zachoro­walności i śmiertelności [1]. Wyróżniono trzy typy ostrych i przewlekłych nefropatii, których patogeneza jest związana z infekcją HIV, tj.: zakrzepowe mikroangiopatie (zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy), choroby nerek związane z kompleksami immunologicznymi (w tym nefropatia IgA) i nefropatia związana z zakażeniem HIV (HIVAN) [15]. Zakrzepowe mikroangiopatie i choroby nerek związane z kompleksami immunologicznymi u pacjen­tów zakażonych HIV występują stosunkowo rzadko. Zespół hemolityczno-mocznicowy jest powiązany z anemią, obja­wami hemolizy i niewydolności nerek. Zakrzepową plamicę małopłytkową charakteryzują następujące objawy: trombo­cytopenia, anemia hemolityczna mikroangiopatyczna, zabu­rzenia neurologiczne i gorączka [15].

Nefropatia związana z zakażeniem HIV (HIVAN) jest jed­ną z głównych przyczyn przewlekłej niewydolności ne­rek u pacjentów seropozytywnych. Schorzenie to dotyczy przede wszystkim osób pochodzenia afroamerykańskiego i latynoskiego. HIVAN opisano po raz pierwszy w 1984 r. Charakteryzuje się masywnym białkomoczem i szyb­ko postępującą niewydolnością nerek. Klinicznie nefro­patia związana z zakażeniem HIV objawia się jako zapa­lenie kłębuszków nerkowych z towarzyszącym zespołem nerczycowym i obrzękami. HIVAN jest przeważnie po­wikłaniem późnego stadium zakażenia HIV, ale niekiedy występuje podczas ostrej choroby retrowirusowej [3,4,7].

Zakażony nabłonek nerki pełni funkcję oddzielnego wiruso­wego kompartmentu i ułatwia rozwój szczepów w oddaleniu od krwi. Dysregulacja procesów komórkowych gospodarza, w tym tych, które są zaangażowane w cykl komórkowy i apop­tozę, ostatecznie doprowadza do rozwoju HIVAN [20,32].

HIVAN jest przejawem infekcji wirusowej, genetycznych predyspozycji i obecności swoistych czynników w organi­zmie gospodarza, takich jak aktywacja układu renina-an­giotensyna-aldosteron. Dane kliniczne wskazują nie tylko bezpośrednią rolę tych czynników w infekcji wirusowej, ale także to, że nerki służą jako rezerwuar wirusa. Jakkolwiek komórki nerki nie wykazują ekspresji konwencjonalnych receptorów dla HIV-1. Badania in vitro sugerują, że HIV- 1 może wnikać do komórek nerki poprzez niekonwencjo­nalne receptory i przechodzić do komórek docelowych.

Obecność mRNA HIV-1 wykryto za pomocą biopsji w na­błonku nerki. Aktywacja systemu renina-angiotensyna­-aldosteron, a zwłaszcza angiotensyna II (Ang II) bierze udział w rozwoju HIVAN. Sugeruje się, że zarówno zaha­mowanie wytwarzania Ang II, jak i blokowanie skutków jej działania spowalnia progresję HIVAN.

HIVAN charakteryzuje się znamiennym uszkodzeniem ka­nalików z apoptozą tych komórek. Stwierdzono, że zarówno komórki mezangium w kłębuszku, jak i komórki kanalików są podatne na wtargnięcie HIV i zdolne do podtrzymywa­nia replikacji wirusa. Ponadto obserwowano zmienioną ży­wotność tych komórek po infekcji. HIV-1 zabija komórki kanalików przez wyzwalanie apoptozy w wyniku aktywacji kaspaz. Histologicznie HIVAN objawia się uszkodzeniem kłębuszków nerkowych, pęcherzykowatymi rozszerzeniami kanalików oraz zapaleniem i włóknieniem tkanki śródmiąż­szowej. Dodatkowo obserwowano przerost komórek nabłon­kowych oraz rozrost macierzy pozakomórkowej w mezangium i tkance śródmiąższowej, otaczającej cewki nerkowe [18,21].

Wykazano, że cART spowalnia progresję niewydolności nerek u osób z HIVAN, co sugeruje bezpośrednie oddzia­ływanie na nerki w patogenezie nefropatii związanej z za­każeniem HIV. Ponadto obserwowano nawrót HIVAN po odstawieniu leczenia bardzo aktywną terapią antyretrowiru­sową. Rozpoznanie u pacjenta HIVAN stanowi wskazanie do wprowadzenia terapii antyretrowirusowej. Wyniki ba­dań Atta i wsp. [2] sugerują, że terapia antyretrowirusowa jest efektywna w leczeniu nefropatii związanej z zakaże­niem HIV. W przypadku braku terapii, nefropatia związana z zakażeniem HIV rozwija się, prowadząc do schyłkowej niewydolności nerek w przeciągu kilku miesięcy [25,31].

Skuteczna kombinowana terapia antyretrowirusowa zmniej­sza ryzyko pojawienia się HIVAN nawet o 60% [31].

Wpływ czynników genetycznych na występowanie patologicznych zmian wnerkach

HIVAN dotyczy 2-10% osób zakażonych, głównie ludzi pochodzenia afroamerykańskiego między 21 a 64 rokiem życia. Ten związek może sugerować wpływ działania czyn­ników genetycznych i zakażenia HIV na patogenezę tego rodzaju nefropatii [17].

Wiadomo, które geny HIV-1 są odpowiedzialne za roz­winięcie się HIVAN. W wirusowym RNA zakodowanych jest dziewięć genów, tj. trzy strukturalne (env, gag, pol), dwa regulatorowe (tat, rev) oraz cztery dodatkowe (vif, vpr, vpu, nef) [20].

Uszkodzenie nerek wynika bezpośrednio z infekcji HIV i jest związane z ekspresją genów wirusa, zwłaszcza nef i vpr w komórkach nabłonkowych nerki, u genetycznie pre­dysponowanego gospodarza. Badania sugerują, że wiru­sowe białko Nef odgrywa główną rolę w rozwoju HIVAN i zapewnia podstawę do rozwoju nowych strategii tera­peutycznych. Na podstawie biopsji ludzkich i mysich ne­rek wiadomo, że wirus bezpośrednio zakaża komórki ka­nalików i podocytów [20,25].

Stwierdzono że gen nef odpowiedzialny jest za prolife­rację podocytów oraz ich różnicowanie. Ekspresja genu vpr powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2, transport nukleoproteiny złożonej z materiału gene­tycznego wirusa do wnętrza jądra oraz inicjuje apopto­zę poprzez wzrost przepuszczalności dla mitochondriów. Podsumowując, wymienione geny mają znaczący wpływ w rozwoju HIVAN.

Zhong i wsp. [33] stwierdzili, że ekspresja genów HIV-1 selektywnie w podocytach jest wystarczająca do rozwoju pełnego zakresu zarówno typowej, jak i atypowej nefro­patii związanej z zakażeniem HIV. Podocyty odgrywają ważną rolę wchodząc w skład bariery filtracyjnej kłębusz­ków. Ponadto zaobserwowano, że uszkodzenie podocytów poprzedza stwardnienie kłębuszków nerkowych, które jest morfologiczną oznaką schyłkowej niewydolności nerek.

Ekspresja pozostałych genów nie pozostaje jednak bez znaczenia, ich koekspresja oraz sumowanie się oddzia­ływań na komórkę również się przyczynia do powstawa­nia patologicznych zmian w obrębie nerek. Na podstawie przeprowadzonych badań w grupach ludzi przynależnych do określonej rasy stwierdzono, że skrajna niewydolność nerek pojawia się 12-krotnie częściej u osób pochodzenia afroamerykańskiego niż u rasy białej. Interesujący jest jed­nak to, że u Afroamerykanów nie obserwuje się zwiększo­nej predyspozycji do rozwoju przewlekłej niewydolności nerek (PNN) [16,27]. Czynnikami ryzyka predysponują­cymi do wystąpienia HIVAN, poza rasą afroamerykańską jest wiremia powyżej 100 000 kopii/ml, płeć męska, do­żylne stosowanie narkotyków, rodzinne obciążenie scho­rzeniami nerek.

Potencjalne działanie nefrotoksyczne analogów nukleotydowych i nukleozydowych

Wieloletnie stosowanie cART często prowadzi do działań niepożądanych, nierzadko również toksycznych na organizm pacjenta. Narządem narażonym w dużym stopniu są nerki.

Jednym z leków stosowanych w pierwszym rzucie terapii antyretrowirusowej jest tenofowir (TDF), którego substan­cją czynną jest dizoproksyl tenofowiru. TDF to pierwszy (jedyny) nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, stosowany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośle­dzenia odporności. Wykazuje dużą aktywność przeciwwi­rusową w stosunku do opornych szczepów HIV [6].

Tenofowir został dopuszczony do leczenia w 2001 roku przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration). W lutym 2002 r. Komisja Europejska wy­dała pozwolenie na dopuszczenie leku do obrotu. Mimo iż w głównych badaniach klinicznych nie stwierdzono nefro­toksyczności leku, w badaniach porejestracyjnych zgłasza­no przypadki: niewydolności nerek, ostrej martwicy kana­lików nerkowych, zespołu Fanconiego, śródmiąższowego zapalenia nerek, białkomoczu, podwyższonego stężenia kreatyniny [5,26,28].

Dokładny mechanizm nefrotoksycznego działania tenofowi­ru nie jest zrozumiały. Przypuszcza się, że lek ten kumulu­je się w komórkach cewek nerkowych i powoduje ich apop­tozę, poprzez bezpośrednie uszkodzenie cewek. Tenofowir jest eliminowany głównie z moczem w procesach filtracji kłębuszkowej oraz aktywnej sekrecji w cewkach nerkowych.

Jego wniknięcie do komórki możliwe jest dzięki transpor­terom organicznym anionów OAT-1 i OAT-3, opuszcza ją z udziałem glikoproteiny P, MRP2 i/lub MRP4. Gdy do­chodzi do zahamowania aktywności tych przenośników następuje nagromadzenie się leku we wnętrzu komórki, co nasila efekt nefrotoksyczny [8].

Poza bezpośrednim uszkodzeniem cewek, toksyczność te­nofowiru związana jest prawdopodobnie również z uszko­dzeniem mitochondrialnego DNA, podobnie jak w przypad­ku adenofowiru i cidofowiru. W obrazie mikroskopowym uwidocznia się nekroza cewek bliższych oraz uszkodze­nie mitochondriów.

Toksyczność tenofowiru może się przejawiać różnego ro­dzaju zaburzeniami w funkcjonowaniu kanalików prok­symalnych, w tym zespołem Fanconiego. Schorzenie to charakteryzuje się dysfunkcją kanalików proksymalnych, skutkującą zmniejszeniem absorpcji zwrotnej elektroli­tów i składników odżywczych, tj. glukozy, aminokwasów, fosforanów, dwuwęglanów. Prowadzi to do hipofosfate­mii, powiązanej z fosfaturią, białkomoczem, aminoacydu­rią, glukozurią, kwasicą, hipokalemią i hiperchloremią [1].

Leki eliminowane w podobny sposób mogą konkurować z tenofowirem na etapie wydalania [14].

Uszkodzenie cewek indukowane tenofowirem obserwowa­no również u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy: rytonawir i lopinawir. Stwierdzono, że rytonawir, lopina­wir oraz inne inhibitory proteazy mogą wchodzić w inte­rakcje z tenofowirem, konkurując o transportery anionów organicznych w nerce. Prowadzi to do kumulacji tenofowiru w komórkach kanalika proksymalnego. Skutkiem tego może być zespół Fanconiego. Tenofowir zmniejsza stężenia ata­zanawiru. Jednoczesne podawanie atazanawiru z tenofowi­rem powoduje zwiększone narażenie na tenofowir [1,7,24].

Większość przypadków opisywanych w literaturze dotyczy sytuacji długotrwałego podawania tenofowiru lub podawa­nia go w terapii skojarzonej z rytonawirem. Przypuszcza się, że rytonawir blokuje MRP-2 w cewce proksymalnej, a to powoduje zahamowanie wydalania do moczu tenofo­wiru, znajdującego się wewnątrzkomórkowo [8,11].

Należy unikać jednoczesnego stosowania innych substan­cji nefrotoksycznych (antybiotyków aminoglikozydowych, amfoterycyny B czy wankomycyny) oraz substancji wyda­lanych na tej samej drodze nerkowej.

Wiele innych czynników wpływa na transport w nerkach, prowadząc do kumulacji tenofowiru w cewkach proksymal­nych. Przykładem jest: niska liczba limfocytów T CD4+, ni­ska masa ciała, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, koinfekcja HCV i/lub HBV, infekcja Treponema pallidum, wcześniejsza ekspozycja na nefrotoksyny, stosowanie dydanozyny [19,30].

Według oceny Jonesa i wsp. [13] tenofowir nie powodu­je uszkodzenia nerek częściej niż inne leki antyretrowiru­sowe. Zaleca się monitorowanie osób nawet z wyjściowo prawidłową funkcją nerek. Stosowanie innych nefrotok­sycznych leków, bądź pierwotne nefropatie mogą być pod­stawą do rezygnacji z tego leku, celem uniknięcia poważ­nego uszkodzenia nerek. Ze względu na częste stosowanie tenofowiru w leczeniu antyretrowirusowym należy rozpa­trywać jego ewentualne działania niepożądane, które mogą się pojawić dopiero po długoterminowym leczeniu [7,13].

Leki z grupy analogów nukleozydowych, NRTI (dydano­zyna, stawudyna, lamiwudyna) powodują najczęściej za­burzenia kanalikowe. Stawudyna wydalana jest aktywnie przez kanaliki nerkowe, co stwarza możliwość interak­cji stawudyny z innymi, aktywnie wydalanymi lekami, np. z trimetoprimem. Nie obserwowano jednak mających znaczenie kliniczne interakcji farmakokinetycznych mię­dzy stawudyną i lamiwudyną.

Abakawir u części pacjentów może prowadzić do rozwo­ju bardzo silnej reakcji nadwrażliwości, nawet zagrażają­cej życiu. Wiąże się ona z genem HLA-B*5701 i dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy zrobić badanie na obec­ność tego genu. W wyniku jego stosowania może rozwinąć się ostre alergiczne śródmiąższowe zapalenie nerek [23].

Potencjalne działanie nefrotoksyczne inhibitorów proteazy i integrazy

Inhibitory proteazy HIV hamują replikację HIV przez dzia­łanie na białko niezbędne do namnażania wirusa. Leki te kompetycyjnie hamują wirusowy asparginian proteazy. Enzym ten jest homodimerem, co oznacza że jego struk­turę czwartorzędową tworzą dwa identyczne polipeptydy. Ludzkie enzymy tej klasy zawierają jedynie jeden łańcuch polipeptydowy, a więc nie są w znaczący sposób hamowa­ne przez inhibitory proteaz HIV.

Konsekwencją jest zmniejszenie liczby wirusa w organi­zmie i wzmocnienie układu odpornościowego [17].

Oporność może wystąpić w wyniku stosowania monote­rapii większością inhibitorów proteazy.

Nefropatia śródmiąższowa jest powikłaniem indynawiru – leku, który obecnie nie jest już w powszechnym użyciu. Przebiega ona z jałową leukocyturią. U pacjentów z niską masą, odwodnionych, przy dużym stężeniu leku we krwi dochodzi do jego wytrącania w kanalikach nerkowych i powstania kamicy nerkowej [7]. Przeprowadzone bada­nia wśród 57 pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy HIV rytonawir/indynawir w połączeniu z NRTI wykaza­ły skuteczność terapii po 48 tygodniach od jej wdrożenia. Jednak u 19 pacjentów, stanowiących 33% badanych zre­zygnowano ze stosowania leków, ze względu na wystąpie­nie kamicy nerkowej [29].

Terapia atazanawirem może prowadzić również do tworze­nia się kamieni nerkowych. Odnotowano także przypadki błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek.

Rytonawir oraz wcześniej wymieniony atazanawir mogą indukować ostre śródmiąższowe zapalenie nerek [24].

Rytonawir stosowany w małej dawce jako inhibitor enzy­matyczny, wzmacnia skuteczność innych inhibitorów pro­teazy. Stosowany w połączeniu z lopinawirem może pro­wadzić do niezbyt częstych zaburzeń funkcji nerek i dróg moczowych (zapalenie nerek, krwiomocz, zmniejszenie klirensu kreatyniny) [24].

Skojarzone leczenie antyretrowirusowe może powodować także zwiększenie stężenia kwasu mlekowego i glukozy we krwi, oporność na insulinę, rozwój cukrzycy i hiperlipide­mii. Czynniki te również mogą mieć wpływ pośrednio na zaburzenia funkcji nerek.

Stosowanie inhibitora integrazy (raltegrawiru) może spo­wodować tworzenie kamieni nerkowych i rozwój torbie­lowatości nerek [2,10].

Biorąc pod uwagę przedstawione wyżej zaburzenia funk­cji nerek, będące wynikiem stosowania cART, zawsze za­lecana jest systematyczna kontrola funkcji nerek, celem ewentualnej modyfikacji tego leczenia [8].

Pierwotna niewydolność nerek a działanie leków antyretrowirusowych

U pacjentów z pierwotną niewydolnością nerek zakaże­nie HIV znacząco pogarsza stan kliniczny. Niewydolność nerek powoduje wzrost ryzyka wystąpienia powikłań tera­pii antyretrowirusowej. Szczególnie trudne jest kontrolowa­nie stężenia leków w osoczu u pacjentów dializowanych.

Należy często kontrolować funkcję nerek przez pomiar stę­żenia kreatyniny, mocznika, obliczanie szybkości przesącza­nia kłębuszkowego. Zaleca się również badania obrazowe. U pacjentów z niewydolnością nerek należy uwzględnić modyfikację skojarzonej terapii antyretrowirusowej.

Zmiana dawkowania cART u osób z niewydolnością ne­rek dotyczy przede wszystkim leków z grupy analogów nu­kleozydowych (NRTI) i nukleotydowych (NtRTI). Należy dostosować dawkę leku w zależności od wartości klirensu kreatyniny i masy pacjenta [7].

W przypadku inhibitorów proteazy (PI) nelfinawir należy przyjmować po zakończeniu hemodializy [7,23].

PIŚMIENNICTWO

[1] Alsauskas Z.C., Medapalli R.K., Ross M.J.: Expert opinion on pharmacotherapy of kidney disease in HIV-infected patients. Expert. Opin. Pharmacother., 2011; 12: 691-704
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Atta M.G., Gallant J.E., Rahman M.H., Nagajothi N., Racusen L.C., Scheel P.J., Fine D.M.: Antiretroviral therapy in the treatment of HIV-associated nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant., 2006; 21: 2809-2813
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Bani-Hani S., Patel V., Larsen P., Walker P.D., Cooke C.R., Showkat A.: Renal disease in AIDS: it is not always HIVAN. Clin. Exp. Nephrol., 2010; 14: 263-267
[PubMed]  

[4] Cohen A.H.: HIV-associated nephropathy: current concepts. Nephrol. Dial. Transplant., 1998;13: 540-542
[PubMed]  

[5] European Medicines Agency. Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Summary _for_the_public/human/000419/WC500051731.pdf (17.03.2012)

[6] Gallant J.E., Staszewski S., Pozniak A.L., DeJesus E., Suleiman J.M., Miller M.D., Coakley D.F., Lu B., Toole J.J., Cheng A.K.: Efficacy and safety of tenofovir vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients. JAMA, 2004; 292: 191-201
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[7] Gładysz A., Knysz B.: Diagnostyka, profilaktyka, klinika i terapia zakażeń HIV/AIDS- współczesne możliwości i problemy. Wydawnictwo Continuo, Wrocław 2009

[8] Gupta S.K., Eustace J.A., Winston J.A., Boydstun I.I., Ahuja T.S., Rodriguez R.A., Tashima K.T., Roland M., Franceschini N., Palella F.J., Lennox J.L., Klotman P.E., Nachman S.A., Hall S.D., Szczech L.A.: Guidelines for the management of chronic kidney disease in HIV-infected patients: recommendations of the HIV medicine association of the infectious diseases of America. Clin. Infect. Dis., 2005; 40: 1559-1585
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Hammer S.M., Eron J.J., Reiss P., Schooley R.T., Thompson M.A., Walmsley S., Cahn P., Fischl M.A., Gatell J.M., Hirsch M.S., Jacobsen D.M., Montaner J.S., Richmann D.D., Yeni P.G., Volberding P.A.: Antiretroviral treatment of adult HIV infection: 2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA, 2008; 5: 555-570
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[10] Harris M.: Nephrotoxicity associated with antiretroviral therapy in HIV-infected patients. Expert. Opin. Drug Saf., 2008; 7: 389-400
[PubMed]  

[11] Izzedine H., Hulot J.S., Villard E., Goyenvalle C., Dominguez S., Ghoson J., Valantin M.A., Lechat P., Deray A.G.: Association between ABCC2 gene haplotypes and tenofovir-induced proximal tubulopathy. J. Infect. Dis., 2006; 194: 1481-1491
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Izzedine H., Hulot J.S., Vittecoq D., Gallant J.E., Staszewski S., Launay-Vacher V., Cheng A., Deray G.: Long-term safety of tenofovir disoproxil fumarate in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Data from a double-blind randomized active-controlled multicentre study. Nephrol. Dial. Transplant., 2005; 20: 743-746
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Jones R., Stebbing., Nelson M., Moyle G., Bower M., Mandalia S., Gazzard B.: Renal dysfunction with tenofovir disoproxil fumarate-containing highly active antiretroviral therapy regimens is not observed more frequently: a cohort and case-control study. J. Acquir. Immune. Defic. Syndr., 2004; 37: 1489-1495
[PubMed]  

[14] Kalyesubula R., Perazella M.A.: Nephrotoxicity of HAART. AIDS Res. Treat., 2011; 2011: 562790
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Kimmel P.L.: The nephropathies of HIV infection: pathogenesis and treatment. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2000; 9: 117-122
[PubMed]  

[16] Lerma E.V., Berns J.S., Nissenson A.R.: Current diagnosis and treatment: nephrology and hypertension. New York: McGraw-Hill Medical; 2009, 296-302

[17] Levy J.A.: HIV and the pathogenesis of AIDS. Third Edition. Washington, DC: ASM Press, 2007

[18] Marras D., Bruggeman L.A., Gao F., Tanji N., Mansukhani M.M., Cara A., Ross M.D., Gusella G.L., Benson G., D’Agati V.D., Hahn B.H., Klotman M.E., Klotman P.E.: Replication and compartmentalization of HIV-1 in kidney epithelium of patients with HIV-associated nephropathy. Nat. Med., 2002; 8: 522-526
[PubMed]  

[19] Mathew G., Knaus S.J.: Acquired Fanconi’s syndrome associated with tenofovir therapy. J. Gen. Intern. Med., 2006; 21: C3-C5
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Medapalli R.K., He J.C., Klotman P.E.: HIV-associated nephropathy: pathogenesis. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2011; 20: 306-311
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Mikulak J., Singhal P.C.: HIV-1 and kidney cells: better understanding of viral infection. Nephron Exp. Nephrol., 2010; 115: 15-21
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Ramos-Casals M., Forns X., Brito-Zeron P., Vargas A., Ruiz M., Laguno M., Yagüe J., Sánchez- Tapias J.M., Gatell J.M., Font J.: Cryoglobulinaemia associated with hepatitis C virus: influence of HCV genotypes, HCV-RNA viraemia and HIV coinfection. J. Viral Hepat., 2007; 14: 736-742
[PubMed]  

[23] Roling J., Schmid H., Fischereder M., Draenert R., Goebel F.D.: HIV-associated renal diseases and highly active antiretroviral therapy- induced nephropathy. Clin. Infect. Dis., 2006; 42: 1488-1495
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Rollot F., Nazal E.M., Chauvelot-Moachon L., Kélaidi C., Daniel N., Saba M., Abad S., Blanche P.: Tenofovir-related Fanconi syndrome with nephrogenic diabetes insipidus in a patient with acquired immunodeficiency syndrome: the role of lopinavir-ritonavir-didanosine. Clin. Infect. Dis., 2003; 37: 174-176
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Shah S.N., He C.J., Klotman P.: Update on HIV-associated nephropathy. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2006; 15: 450-455
[PubMed]  

[26] Stephan C.: Experience with tenofovir disoproxil fumarate for antiretroviral therapy. Expert. Opin. Pharmacother., 2008; 9: 1197-1209
[PubMed]  

[27] Szczech L.A.: Renal diseases associated with human immunodeficiency virus infection: epidemiology, clinical course and management. Clin. Infect. Dis., 2001; 33: 115-159
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Viread® Full Prescribing Information. http://www.viread.com/global_pdfs/Viread_FPI.pdf (17.03.2012)

[29] Voigt E., Wickesberg A., Wasmuth J.C., Gute P., Locher L., Salzberger B., Wohrmann A, Adam A., Weitner L., Rockstroh J.K.: First-line ritonavir/indinavir 100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. HIV Med., 2002; 3, 277-282
[PubMed]  

[30] Wiercińska-Drapało A., Mikuła T., Winiarczyk M., Sikora A.: Nephrotoxicity of tenofovir true or myth? HIV AIDS Rev., 2009; 8: 17-20

[31] Winston J., Deray G., Hawkins T., Szczech L., Wyatt C., Young B.: Kidney disease in patients with HIV infection and AIDS. Clin. Infect. Dis., 2008; 47:1449-1457
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Winston J.A., Bruggeman L.A., Ross M.D., Jacobson J., Ross L., D’Agati V.D., Klotman P.E., Klotman M.E.: Nephropathy and establishment of a renal reservoir of HIV type 1 during primary infection. N. Eng. J. Med., 2001; 344: 1979-1984
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Zhong J., Zuo Y., Ma J., Fogo A.B., Jolicoeur P., Ichikawa I., Matsusaka T.: Expression of HIV-1 genes in podocytes alone can lead to the full spectrum of HIV-1-associated nephropathy. Kidney Int., 2005; 68: 1048-1060
[PubMed]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text