Streszczenie

W centralnym układzie nerwowym macierz zewnątrzkomórkowa (extracellular matrix – ECM) ma swoistą strukturę i skład białkowy. Dziś już wiadomo, że ECM nie tylko stanowi środowi­sko dla zanurzonych w niej komórek nerwowych i glejowych, ale także aktywnie modyfikuje ich funkcje. Ostatnie dwie dekady przyniosły wiele dowodów świadczących o istotnej roli proteolizy ECM w procesach plastyczności synaptycznej mózgu. Jak dotąd najwięcej danych zgromadzono o dwóch rodzinach proteaz: serynowych oraz metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej. Przedstawicielki obu grup są umiejscowione w obrębie synaps oraz wydzielane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej w mechanizmie zależnym od aktywności neuronów, gdzie dokonują prze­budowy lokalnego środowiska, a także zmieniają strukturę i funkcję synaps. Strukturalne zmia­ny wywoływane przez proteazy dotyczą kształtu, wielkości i liczby istniejących synaps, a także powstawania nowych połączeń synaptycznych. Natomiast zmiany czynnościowe to m.in. mody­fikowanie czynności receptorów w części postsynaptycznej, a także wzmocnienie lub osłabienie wydzielania neuroprzekaźnika w części presynaptycznej. Niniejsze opracowanie podsumowuje do­tychczas zgromadzoną wiedzę na temat roli proteolizy zewnątrzkomórkowej w zjawisku plastycz­ności zarówno fizjologicznej, leżącej u podstaw uczenia się i pamięci, jak i patologicznej, jak to się dzieje podczas epileptogenezy lub rozwijania się uzależnienia od substancji psychoaktywnych.

Słowa kluczowe:synapsa • macierz zewnątrzkomórkowa (ECM) • plastyczność synaptyczna • proteazy serynowe • tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) • neuropsyna • trombina • metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej • MMP-2 • MMP-3 • MMP-7 • MMP-9 • MT5-MMP

Summary

The extracellular matrix (ECM) of the central nervous system has a specific structure and pro­tein composition that are different from those in other organs. Today we know that the ECM not only provides physical scaffolding for the neurons and glia, but also actively modifies their func­tions. Over the last two decades, a growing body of research evidence has been collected, sugge­sting an important role of ECM proteolysis in synaptic plasticity of the brain. So far the majority of data concern two large families of proteases: the serine proteases and the matrix metallopro­teinases. The members of these families are localized at the synapses, and are secreted into the extracellular space in an activity-dependent manner. The proteases remodel the local environ­ment as well as influencing synapse structure and function. The structural modifications indu­ced by proteases include shape and size changes, as well as synapse elimination, and synaptoge­nesis. The functional changes include modifications of receptor function in the postsynaptic part of the synapse, as well as the potentiation or depression of neurotransmitter secretion by the pre­synaptic site. The present review summarizes the current view on the role of extracellular prote­olysis in the physiological synaptic plasticity underlying the phenomena of learning and memo­ry, as well as in the pathological plasticity occurring during epileptogenesis or development of drug addiction.

Key words:synapse • extracellular matrix (ECM) • synaptic plasticity • serine proteases • tissue plasminogen activator • neuropsin • thrombin • matrix metalloproteinases • MMP-2 • MMP-3 • MMP-7 • MMP-9 • MT5-MMP

Wykaz skrótów:

ABP – białko wiążące receptor AMPA (AMPA receptor binding protein); ADAMs – admalizyny (a disintegrin and metalloproteinases); ADMATS – białka ADAM z motywem trombospondyny (ADAM proteases with thrombospondin motifs); AMPA – kwas α-amino 3-hydroksy-5-metylo-4- izoksazolopropionowy (a-amino-3-hydroxy-5-methyllisoxazole priopionic acid); BDNF – czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor); proBDNF – prekursorowe BDNF (precursor BDNF); mBDNF – dojrzała postać BDNF (mature BDNF); CA1, CA2, CA3 – regiony hipokampa (dawna nazwa: róg Amona,cornu Ammonis); CaMKII – kinaza typu II zależna od wapnia i kalmoduliny (calcium/calmodulin-dependent protein kinase II); CAM – cząsteczka adhezji komórkowej (cell adhesion molecule); CD – kompleks różnicowania (cluster of differentiation); CNS – centralny układ nerwowy (central nervous system); ECM – macierz zewnątrzkomórkowa (extracellular matrix); EGF – czynnik wzrostu naskórka (epidermal growth factor); GABA – kwas γ-aminomasłowy (γ-aminobutyric acid); GluR1 – podjednostka 1 receptora glutaminergicznego (glutamate receptor subunit 1); ICAM – cząsteczka adhezji międzykomórkowej (intracellular cell adhesion molecule); LTD – długotrwałe osłabienie synaptyczne (long-term depression); LTP – długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (long-term potentiation); E-LTP – faza wczesna LTP (early LTP); L-LTP – faza późna LTP (late LTP); MFP – szlak włókien mszystych (mossy fiber pathway); MMP – metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej (matrix metalloproteinase); MT-MMP – typ błonowy metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (membrane type matrix metalloproteinase); MUG I – murinoglobulina I (murinoglobulin I); NCAM – neuronalna cząsteczka adhezyjna (neural cell adhesion molecule); NGF – czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor); proNGF – prekursorowe NGF (precursor NGF); mNGF – dojrzała forma NGF (mature NGF); NMDA – kwas N-metylo-D-asparaginowy (N-methyl-D-asparagine acid); nNOS – neuronalna syntaza tlenku azotu (neuronal nitric oxide synthase); NR1, 2A, 2B – podjednostki receptora NMDA (NMDA receptor); PAI – inhibitor aktywatora plazminogenu (plasminogen activator inhibitor); PAR1 – receptor aktywowany proteinazą 1 (proteinase-activated receptor 1); PKA – kinaza białkowa A (protein kinase A); PKC – kinaza białkowa C (protein kinase C); PN-1 – proteazowa neksyna 1 (protease nexin-1); PSD – zagęszczenie postsynaptyczne (postsynaptic density); PTZ – pentylenetetrazol (pentylenetetrazol); RPTP beta (PTP zeta) – receptor białkowej fosfatazy tyrozynowej beta (receptor-type protein tyrosine phosphatase beta); SPI3 – inhibitor proteaz serynowych 3 (serine protease inhibitor 3); TIMP – inhibitor metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (tissue inhibitor of metalloproteinases); tPA – tkankowy aktywator plazminogenu (tissue plasminogen aktywator); uPA – urokinazowy aktywator plazminogenu (urokinase-type plasminogen activator).

Budowa i funkcje synapsy

Synapsy są wyspecjalizowanymi strukturami błonowy­mi, za pomocą których komórki nerwowe łączą się ze sobą oraz z komórkami pobudliwymi innych typów. Główną rolę w przetwarzaniu informacji pełnią synapsy chemicz­ne, w których sygnał przekazywany jest za pośrednictwem neuroprzekaźnika z części presynaptycznej, poprzez szcze­linę synaptyczną, do części postsynaptycznej [182]. Wśród większości synaps domeną presynaptyczną przeważnie jest zakończenie aksonu, wypełnione pęcherzykami zawierają­cymi neuroprzekaźnik. W ośrodkowym układzie nerwowym część postsynaptyczna jest związana najczęściej z dendry­tem, rzadziej z ciałem komórki nerwowej, wyjątkowo z ak­sonem. W korze nowej i formacji hipokampa większość synaps aksono-dendrytycznych jest umiejscowiona na po­wierzchni drobnych wypustek pnia dendrytu (o długości do 2 µm) zwanych kolcami dendrytycznymi [122,141]. Ze względu na małe rozmiary i ogromną liczebność, kolce co najmniej dwukrotnie zwiększają gęstość połączeń synaptycz­nych w tkance nerwowej [17,100,122]. W obrazie ultrastruk­turalnym, synapsy występujące na kolcach charakteryzują się obecnością zagęszczenia postsynaptycznego (postsynap­tic density – PSD), czyli pasma gęstego elektronowo amor­ficznego materiału przylegającego do błony postsynaptycz­nej od strony wnętrza komórki. PSD zawiera białka łączące błonę komórkową z cytoszkieletem, a także wiele białek związanych z receptorami błony postsynaptycznej, biorą­cych udział w przekazywaniu sygnałów [15,17]. Obecność wyraźnego PSD określa przynależność synapsy do katego­rii synaps asymetrycznych (typ I wg Graya). Obecnie wia­domo, że synapsy asymetryczne są synapsami pobudzają­cymi, w których rolę neuroprzekaźnika pełni glutaminian, wiążąc się z postsynaptycznymi receptorami jonotropowy­mi (typu NMDA, AMPA i kainianowymi) i/lub z recepto­rem metabotropowym. Ocenia się, że ponad 90% wszyst­kich synaps pobudzających w mózgu występuje na kolcach dendrytycznych [100,122]. Drugą grupą synaps są synap­sy symetryczne, niemające zaznaczonego PSD, zawierają­ce najczęściej kwas γ-aminomasłowy (γ-aminobutyric acid – GABA), neuroprzekaźnik hamujący. Szczególnie dużo sy­naps hamujących występuje na powierzchni ciała neuronu.

W najbliższym otoczeniu synapsy występują astrocyty, które oprócz tego, że odżywiają komórki nerwowe, uczestniczą w samym przekaźnictwie synaptycznym oraz w synapto­genezie [45,54,73,174]. Ściśle otaczając synapsę zapobie­gają też dyfuzji neuroprzekaźnika poza szczelinę synap­tyczną i wychwytują go w razie potrzeby, tak samo jak nadmiar jonów potasu [148].

Plastyczność synaptyczna

Siła przekaźnictwa synaptycznego może ulegać zmianom pod wpływem aktywacji neuronów. Proces ten, który wy­stępuje nie tylko w okresie rozwoju, ale także przez całe do­rosłe życie, nazywamy plastycznością synaptyczną. Dzięki niemu synapsa może sprostać szczególnym wymaganiom funkcjonalnym i adaptacyjnym środowiska. Aktywacja sy­napsy może prowadzić zarówno do plastyczności krótko­trwałej, jak i do zmian w sile przekaźnictwa, które mogą utrzymywać się przez długi czas. W długotrwałą plastycz­ność synaptyczną są zaangażowane wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałowe i regulacja ekspresji genów.

Plastyczność synaptyczna dotyczy zarówno zmian struktu­ralnych, jak i funkcjonalnych synapsy. Strukturalne zmia­ny dotyczą kształtu, wielkości i liczby istniejących synaps, a także powstawania nowych synaps [19]. Zmiany czynno­ściowe to m.in. zmiana liczby receptorów neuroprzekaź­ników w części postsynaptycznej, modyfikacja czynności receptorów, a także wzmocnienie bądź osłabienie wydzie­lania neuroprzekaźnika z części presynaptycznej [113].

Eksperymentalnymi modelami wzmocnienia albo reduk­cji siły synapsy w stymulowanych elektrycznie synapsach CNS są: długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP – long-term potentiation) i długotrwałe osłabienie synap­tyczne (LTD – long-term depresion). LTP powstaje pod wpływem stymulacji prądem o wysokiej częstotliwości, natomiast LTD wytwarza się pod wpływem traktowania prądem o niskiej częstotliwości. W indukcję LTP i LTD zaangażowane są zarówno mechanizmy presynaptyczne jak i postsynaptyczne, to znaczy depolaryzacja neuronów i aktywacja receptora NMDA oraz napięciowozależnych kanałów wapniowych, które doprowadzają do napływu jo­nów wapnia do wnętrza komórki. Poziom jonów wapnia re­guluje aktywność kinaz białkowych, takich jak: CaMKII, PKA i PKC oraz fosfataz, które z kolei kontrolują funkcję receptorów i innych białek. W powstawanie plastyczności zaangażowane są postsynaptyczne zmiany w fosforylacji receptorów neuroprzekaźników, transporcie synaptycznym receptorów AMPA i grupowanie receptorów (clustering) w błonie postsynaptycznej. Niezwykle istotną rolę w póź­nej fazie LTP (a także w niektórych postaciach LTD) od­grywa synteza nowych białek, która częściowo może za­chodzić w pobliżu synaps, na matrycy mRNA, które jest transportowane z ciała neuronu [20,21].

Ważnym elementem w zjawiskach LTP i LTD są zmiany dotyczące kształtu i liczby kolców dendrytycznych. Badania in vitro, wykonane za pomocą przyżyciowego obrazowa­nia neuronów podczas stymulacji wykazały, że LTP wią­że się z powiększaniem się kolców, natomiast LTD z ich kurczeniem się [98,171]. Wydaje się, że pod wpływem sty­mulacji dojrzałe neurony mogą też wytwarzać nowe kolce dendrytyczne, które najpierw w postaci dynamicznych filo­podiów wyrastają z pni dendrytów, a następnie tworzą sy­napsy na już istniejących zakończeniach aksonalnych, bu­dując tzw. wielosynaptyczne zakończenia aksonalne [16]. Na poziomie molekularnym plastyczność strukturalna wią­że się z dynamicznymi zmianami organizacji cytoszkie­letu aktynowego [20]. Warto zaznaczyć, że zablokowanie polimeryzacji aktyny uniemożliwia indukcję LTP [48].

Macierz zewnątrzkomórkowa i cząsteczki adhezyjne

W centralnym układzie nerwowym macierz zewnątrzko­mórkowa (extracellular matrix – ECM) zajmuje znacz­nie mniejszą objętość niż w innych narządach (do 20% całkowitej objętości tkanki), ma też odmienną struktu­rę [37,115,190]. W dorosłym mózgu nie zawiera ona np. włókienkowych form kolagenu (z wyjątkiem otoczenia na­czyń krwionośnych) oraz wielu innych typowych dla tkanki łącznej glikoprotein i proteoglikanów. Stosunkowo niewie­le jest też lamininy, choć może ona pełnić istotne funkcje w plastyczności synaptycznej [38]. Głównymi składnika­mi ECM w mózgu są hialuronian (ryc. 1), proteoglikany zawierające siarczan chondroityny (agrekan, neurokan, fosfakan i brewikan) oraz tenascyny [37,190]. W otocze­niu ciał komórek nerwowych ECM ma postać tzw. sieci perineuronalnych [124]. Również szczelina synaptyczna i przestrzeń otaczająca synapsę zawierają wyspecjalizowa­ną postać ECM, w której główną rolę prawdopodobnie peł­nią tenascyny, trombospondyna oraz neuronalne pentraksy­ny [38]. Wiele badań wykazuje, że w układzie nerwowym składniki ECM mogą wpływać na aktywność i plastycz­ność synaptyczną, głównie przez interakcje z receptorami błonowymi z klasy integryn oraz z receptorami neuroprze­kaźników [37]. Trawienie macierzy zewnątrzkomórkowej okazało się jednym z istotnych mechanizmów powstawa­nia zmian plastycznych w synapsach, w tym wzmocnie­nia synaptycznego [39,42,156].

Ryc. 1. Struktura hialuronianu. Hialuronian występuje u wszystkich kręgowców, gdzie jest ważnym składnikiem macierzy zewnątrzkomórkowej. W niektórych przypadkach jest jej podstawowym składnikiem jak na przykład w skórze, ciele szklistym, czy układzie nerwowym, zwykle jednak współtworzy macierz zewnątrzkomórkową razem z innymi substancjami, takimi jak agrekan, kolagen, lamininy i inne. Na rycinie przedstawiono schematycznie budowę cząsteczki hialuronianu i mechanizm jej syntezy w komórce. (A) kwas hialuronowy jest polimerem podjednostek składających się z kwasu D-glukuronowego i D-N-acetyloglukozaminy połączonych ze sobą wiązaniem O-glikozydowym. Liczba n dwucukrowych podjednostek wchodzących w skład hialuronianu może wynosić nawet ponad 10000; (B) znajdująca się w błonie komórkowej syntaza kwasu hialuronowego tworzy długą liniową cząsteczkę hialuronianu poprzez naprzemienne dodawanie kwasu glukuronowego i acetyloglukozaminy do wydłużającego się łańcucha, wykorzystując w tym celu nukleotydo-cukry jako substraty. Przeciętna masa nowo utworzonej cząsteczki hialuronianu waha się w granicach 4 milionów daltonów.

Oddziaływanie komórek z ECM (oraz z sąsiednimi ko­mórkami) odbywa się z udziałem cząsteczek adhezyjnych (cell adhesion molecules – CAM). W synapsach wystę­puje wiele rodzajów takich cząsteczek, pośredniczących w wiązaniu składników synapsy ze sobą oraz z ECM [33]. Wśród synaptycznych CAM zidentyfikowano przedstawi­cieli niemal wszystkich znanych klas cząsteczek adhezyj­nych, w tym integryn, kadheryn i cząsteczek immunoglo­bulinopodobnych (np. NCAM) [33]. Obecnie wiadomo, że synaptyczne cząsteczki adhezyjne pełnią bardzo waż­ną rolę w procesach plastycznych. Wśród synaps central­nego układu nerwowego, dobrze scharakteryzowano sy­naptyczne funkcje integryn, zwłaszcza typu β1. Wykazano np., że zablokowanie funkcji integryny β1 z użyciem prze­ciwciał nie dopuszcza do powstania LTP w hipokampie. Podobnie, zwierzęta transgeniczne z ablacją genu inte­gryny β1 mają zaburzone LTP, a także deficyty zdolności uczenia się/tworzenia pamięci. Funkcja integryn synap­tycznych nie została całkowicie wyjaśniona na poziomie molekularnym. Prawdopodobnie cząsteczki te wiążą się na powierzchni synapsy z lamininą wchodzącą w skład perysynaptycznej ECM, co powoduje transmisję sygnałów do cytoplazmy z udziałem kinaz z rodziny Src i/lub kal­modulinowej. Sygnały te wpływają na proces transportu receptorów glutaminianowych typu AMPA na powierzch­nię błony komórkowej.

Dystroglikan jest błonową glikoproteiną występującą we wszystkich zbadanych tkankach. Składa się ona z dwóch podjednostek: α i β powstających w wyniku obróbki pro­teolitycznej pojedynczego prekursora. Od strony ECM dystroglikan wiąże się z lamininą i agryną lub neurek­syną, a od strony cytoplazmatycznej oddziałuje z dystro­finą lub utrofiną oraz z wieloma białkami sygnałowymi [13,152,162]. W dojrzałym mózgu dystroglikan występu­je w otoczeniu naczyń krwionośnych i w glejowej blasz­ce granicznej zewnętrznej (lamina limitans glia externa) w powiązaniu z błoną podstawną, a także w obrębie PSD [185]. Znaczenie dystroglikanu dla funkcji mózgu pod­kreśla to, że niektóre mutacje zaburzające jego glikozy­lację wiążą się z poważnymi defektami budowy histolo­gicznej kory mózgowej i upośledzeniem umysłowym [51]; podobnie zwierzęta transgeniczne z ablacją dystroglikanu swoistą dla mózgu wykazują defekty migracji neuronów i zaburzenia LTP [114]. Synaptyczny β-dystroglikan jest substratem metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórko­wej 9 (MMP-9) (zob. niżej).

Zewnątrzkomórkowa proteoliza w synapsach

Badania prowadzone w ostatniej dekadzie dowodzą istot­nej roli zewnątrzkomórkowej proteolizy w zjawisku pla­styczności synaptycznej. Proteoliza, czyli enzymatyczny rozkład białek na peptydy i aminokwasy, katalizowany jest przez proteazy. Wśród proteaz, ze względu na mechanizm działania, wyróżnia się proteazy: serynowe, cysteinowe, asparaginowe, treoninowe, aspartylowe, glutaminianowe oraz metaloproteinazy (ryc. 2). Wśród metaloproteinaz najlepiej opisane (pod kątem plastyczności) są metcyn­kiny (metzincins), nadrodzina białek zależnych od cyn­ku, w skład której wchodzą m.in. metaloproteinazy ma­cierzy zewnątrzkomórkowej (matrix metalloproteinases – MMPs), admalizyny (a disintegrin and metalloprote­inases – ADAMs) oraz białka ADMATS (ADAM z mo­tywem trombospondyny, ADAM proteases with thrombo­spondin motifs).

Ryc. 2. Klasyfikacja proteaz. Znanych jest ponad 640 proteaz. Najwięcej jest proteaz serynowych oraz metaloproteinaz. Wśród pozostałych wyróżniamy proteazy cysteinowe, aspartylowe, treoninowe, asparaginianowe i glutaminianowe (wg bazy MEROPS)

Spośród wymienionych proteaz najwięcej danych zgro­madzono na temat proteaz serynowych oraz metaloprote­inaz macierzy zewnątrzkomórkowej i na nich skupia się niniejsze opracowanie.

Proteazy serynowe

Wiadomości ogólne

Proteazy serynowe należą do klasy hydrolaz, podklasy pro­teaz i katalizują selektywnie hydrolizę wiązania peptydowe­go. Stanowią jedną trzecią proteaz spotykanych w naturze [62]. Ich nazwa pochodzi od obecności reszty serynowej w obrębie centrum aktywnego. Wyróżniamy cztery klasy proteaz serynowych reprezentowane przez chymotrypsy­nę, subtylizynę, karboksypeptydazę Y oraz proteazę Clp. Spośród nich najbardziej rozpowszechnione są proteazy typu chymotrypsyny (chymotrypsin-like proteases), któ­re biorą udział w wielu procesach fizjologicznych, takich jak trawienie, hemostaza, odpowiedź immunologiczna, apoptoza i gojenie się ran [69,81,158]. Ostatnie trzy de­kady przyniosły wiele doniesień na temat występowania chymotrypsynopodobnych proteaz serynowych w obrębie układu nerwowego oraz ich zaangażowania w procesy pla­styczności synaptycznej.

Budowa. Mechanizm działania. Regulacja aktywności

W obrębie cząsteczki chymotrypsynopodobnej proteazy możemy wyróżnić trzy domeny: rozpoznającą substrat, katalityczną oraz aktywującą zymogen [14]. Oprócz nich często są obecne domeny pomocnicze (domena typu EGF, kringlowa), które odpowiadają za różne właściwości po­szczególnych enzymów. Budowę domenową proteaz sery­nowych opisywanych szerzej w tekście przedstawia ryc. 3.

Ryc. 3. Budowa domenowa proteaz serynowych

W obrębie centrum aktywnego znajduje się tzw. triada katalityczna, którą tworzą reszty Ser, His i Asp. Triada katalityczna jest częścią systemu wiążącego wodór [62] i ma zasadnicze znaczenie w mechanizmie działania pro­teaz serynowych.

Mechanizm hydrolizy peptydu katalizowanej przez pro­teazy serynowe można podzielić na dwa etapy. Po zwią­zaniu się substratu z centrum aktywnym enzymu, nastę­puje pierwszy etap reakcji, którym jest acylacja. Reszta serynowa, wchodząca w skład centrum aktywnego, ata­kuje grupę karbonylową substratu za pomocą His, która jest akceptorem protonu z Ser. Ujemnie naładowany Asp pełni funkcję stabilizującą His-H⁺. Powstaje tetraedryczny stan przejściowy, stabilizowany przez dziurę oksyaniono­wą, w którym następuje hydroliza wiązania peptydowego. Następuje odłączenie aminowej części substratu i powstaje przejściowy kompleks acyloenzymu. Drugim etapem re­akcji jest deacylacja. Przejściowy kompleks acyloenzymu ulega hydrolizie pod wpływem wody, powstaje drugi tetra­edryczny stan przejściowy, który rozpada się uwalniając serynę oraz produkt (kwas karboksylowy) [62].

Proteazy chymotrypsynopodobne są syntetyzowane w po­staci nieaktywnych zymogenów i do swojej aktywacji wy­magają proteolitycznego usunięcia N-końcowego frag­mentu łańcucha.

Innym sposobem kontroli aktywności proteaz serynowych jest łączenie się tych enzymów ze swoistymi dla nich inhi­bitorami z rodziny serpin (serine protease inhibitors). PAI-1 jest inhibitoerm dla tPA i uPA [12]. Również neuroserpina funkcjonuje jako inhibitor tPA [59]. Aktywność trombiny jest regulowana przez PN-1 [4], a neuropsyny przez inhi­bitor proteaz serynowych 3 (SPI3) oraz murinoglobulinę I (MUG I), jednak ten ostatni związek nie należy do ro­dziny serpin [70].

Kompleks proteaza serynowa/neuroserpina, jak również sam enzym, może być następnie internalizowany i degrado­wany za pośrednictwem LRP lub innych członków rodziny receptorów LDL [2]. W tym kontekście LRP jest uważany za regulatora aktywności proteolitycznej w przestrzeni ze­wnątrzkomórkowej [63]. Opisano również zjawisko internali­zowania aktywnej neuroserpiny przez mysie neurony korowe [93], co jest niespotykane wśród pozostałych serpin, które są internalizowane tylko w kompleksie z enzymem[160].

Proteazy serynowe w plastyczności synaptycznej

W kontekście plastyczności synaptycznej opisano: układ tPA/plazminogen, neuropsyna i trombina oraz ich inhibi­tory (PAI-1, neuroserpina, neksyna).

Układ tPA/plazminogen i ich inhibitory

Ekspresja tych enzymów w mózgu jest potwierdzona wie­loma badaniami, które obejmują zarówno detekcję mRNA jak i samego białka.

tPA jest konstytutywnie ekspresjonowane w hipokampie, móżdżku, ciele migdałowatym, podwzgórzu i korze mózgo­wej [35,145,147]. W hipokampie ekspresja tPA jest szcze­gólnie intensywna w obrębie włókien mszystych [145] oraz neuronów piramidowych [147]. Kolokalizacja z synapto­fizyną, która uważana jest za marker synaps, wskazuje na synaptyczne umiejscowienie tego białka [155].

Doniesienia o konstytutywnej ekspresji plazminogenu są rozbieżne. Basham i Seeds wykazali obecność plazmino­genu w obrębie kory mózgowej, hipokampa i móżdżku myszy [7]. Natomiast Sharon i wsp. znaleźli plazmino­gen w wielu rejonach mózgu myszy, ale dopiero po iniek­cji kwasu kainianowego, analogu kwasu glutaminowego o neurotoksycznych właściwościach [153].

Neuroserpina występuje w korze mózgowej, formacji hi­pokampa, ciele migdałowatym, móżdżku, opuszce węcho­wej i podwzgórzu [59,76]. Jej ekspresja jest najbardziej widoczna w obrębie neuronów [59] oraz synaps [130]. Natomiast PAI-1 w stanie aktywności podstawowej mó­zgu nie jest wykrywany [145,147].

Strategiczne umiejscowienie tPA i neuroserpiny w okolicy synaps oraz doniesienia o lokalnej dendrytycznej syntezie tPA [155] pozwalają wnioskować o związku tych białek ze zjawiskami plastyczności synaptycznej. Kolejnym argu­mentem potwierdzającym tę hipotezę jest ekspresja oraz sekrecja w mechanizmie zależnym od aktywności (acti­vity-dependent manner). Transkrypcja genu tPA jest ak­tywowana w obrębie hipokampa w ciągu kilku minut po zewnątrzkomórkowej stymulacji obejmującej LTP, napad drgawek oraz tzw. rozniecanie (kindling) [142], natomiast iniekcja kwasu kainianowego powoduje wzrost poziomu tPA mRNA w regionie CA1 hipokampa [145]. Podobnie plazminogen ulega ekspresji po iniekcji kwasu kainowe­go [153], a neuroserpina pod wpływem depolaryzacji [10].

Równie istotne jest i to, że proteazy serynowe są wydzie­lane pod wpływem stymulacji neuronów. Wprowadzenie substancji depolaryzującej (KCl) do mózgu myszy za po­mocą pompy osmotycznej powoduje zwiększenie ak­tywności tPA w obrębie zakrętu zębatego oraz regionów CA2-CA3 hipokampa, następujące w wyniku wydzielenia tPA do przestrzeni zewnątrzkomórkowej [55]. Jak wyka­zały późniejsze badania, depolaryzacja wyzwala powolne i częściowe wydzielenie tPA z DCG (dense core granules), które są magazynem tej proteazy zlokalizowanym w ob­rębie kolców dendrytycznych, a sam proces sekrecji jest zależny od zewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia [85]. Ten mechanizm egzocytozy przypomina model „fuse­-pinch-linger”, który umożliwia ponowne wydzielenie tPA pozostałego w DCG podczas kolejnej depolaryzacji [85].

Również plazminogen i neuroserpina są wydzielane z zak­tywowanych neuronów w sposób zależny od stężenia jo­nów wapnia [23].

Bezpośredni dowód na zaangażowanie tPA w procesy ucze­nia się i pamięci stanowią badania prowadzone na myszach typu knock-out (KO) oraz z nadekspresją tPA.

Jak już wspomniano, LTP oraz LTD są uważane za zwie­rzęcy model pamięci długoterminowej. KO genu tPA unie­możliwia powstanie LTP w synapsach korowo-prążkowio­wych [26], w obrębie hipokampa powoduje selektywne upośledzenie fazy późnej LTP (L-LTP) bez wpływu na fazę wczesną (E-LTP) [5,25,66], natomiast w obrębie prążko­wia uniemożliwia zajście zarówno wczesnej jak i późnej fazy LTD [25]. Konsekwencją upośledzenia zjawisk elek­trofizjologicznych są zmiany behawioralne. Zwierzęta typu KO gorzej wykonują zadania angażujące procesy pamię­ci zależne od hipokampa i prążkowia [25] oraz móżdżku [149]. Z kolei myszy z nadekspresją tPA wykazują zwięk­szone LTP oraz lepszą pamięć przestrzenną [90].

Co ciekawe, zarówno zwierzęta z niedoborem, jak i na­dekspresją neuroserpiny wykazują zmniejszoną aktyw­ność ruchową oraz reagują strachem na nowe obiekty [91]. Natomiast u ludzi mutacje w genie neuroserpiny są zwią­zane z demencją dziedziczoną w sposób autosomalny do­minujący [36,183].

tPA jest zaangażowane w różne formy plastyczności w róż­nych regionach mózgu. W obrębie kory wzrokowej myszy bierze udział w zmianach morfologicznych na poziomie kolców dendrytycznych, powstających w wyniku pozba­wienia jednego oka bodźców wzrokowych (monocular de­privation) w odpowiednim okresie rozwoju. Skutkuje to powstaniem wielu funkcjonalnych i anatomicznych zmian w obrębie pierwszorzędowej kory wzrokowej, m.in. kur­czeniem się drzewa dendrytycznego neuronów „obsługu­jących” zdeprywowane oko oraz rozrastaniem się drzewa odpowiadającego oku otwartemu, w co zaangażowany jest układ tPA/plazmina [96,129].

tPA oraz jego inhibitor PAI-1 odgrywają rolę w mole­kularnej odpowiedzi na stres poprzez regulowanie we­wnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych oraz powsta­wania zmian adaptacyjnych w obrębie ciała migdałowatego [137] i hipokampa [123]. O istotności tych zjawisk świad­czy to, że zwierzęta z ablacją genu dla tPA nie wykazują lęku w odpowiedzi na stres [137] oraz gorzej niż osobni­ki dzikie wykonują zadania warunkowane strachem [123].

W obrębie jądra półleżącego tPA reguluje wyrzut dopami­ny indukowany morfiną i kokainą, przez co bierze udział w rozwinięciu uzależnienia od tych substancji [92,117]. tPA ułatwia również powstanie fizycznego uzależnienia od etanolu [138].

Co ciekawe, tPA ma swój udział również w hemodyna­micznej odpowiedzi na aktywność neuronalną, miejscowo zwiększając przepływ mózgowy poprzez regulację fosfo­rylacji neuronalnej syntazy tlenku azotu (nNOS) zależnej od aktywacji receptorów NMDA [133].

tPA pobudza wzrost neurytów oraz synaptogenezę. Zewnątrzkomórkowa aplikacja tPA na hipokampalną ho­dowlę komórkową powoduje wydłużenie włókien mszy­stych (aksonów komórek ziarnistych) oraz tworzenie żyla­kowatych zgrubień wzdłuż wypustek aksonów dokładnie naprzeciwko regionów dendrytów szczególnie bogatych w GluR1, sugerując, że tPA jest zdolne do indukcji two­rzenia nowych połączeń synaptycznych. Zjawiska te są zahamowane przez aplikację PAI-1, wskazując na udział proteolitycznej aktywności tPA [5]. Podobnie egzogenny plazminogen wzmaga wzrost neurytów na długość [56], co może sugerować, że neurotroficzne właściwości tPA wy­nikają z konwersji plazminogenu do aktywnej plazminy.

Lee i wsp. opisali dodatni wpływ tPA na wzrost neury­tów neuronów korowych na długość oraz przeżywalność komórek, jednak ich zdaniem wpływ ten jest niezależny od proteolitycznych właściwości tPA i degradacji macie­rzy zewnątrzkomórkowej [79]. Zdaniem badaczy w neu­rotroficznym efekcie tPA pośredniczy anneksyna II, białko błonowe, które wiąże tPA [57,157], ponieważ jego zablo­kowanie hamuje wpływ tPA na wydłużanie neurytów. Za jego pośrednictwem tPA miałoby aktywować szlaki typo­wo aktywowane przez czynniki wzrostowe (Raf-K, ERK, PCK, P13-K/Akt) [79].

Odwrotnie działa na wzrost neurytów neuroserpina. Już niewielkie zwiększenie ekspresji neuroserpiny powoduje spadek całkowitej liczby neurytów oraz ich długości[134].

Układ tPA/plazminogen jest zaangażowany również w pa­tologiczne procesy plastyczności synaptycznej. W modelu epileptogenezy polegającym na stymulacji kwasem kainia­nowym, aktywność tPA wzrasta w obrębie szlaku włókien mszystych hipokampa (mossy fiber pathway – MFP) [187]. tPA aktywuje plazminogen do plazminy, która trawi skład­niki macierzy zewnątrzkomórkowej, takie jak proteoglika­ny, wpływając na wzrost zakończeń nerwowych, ich bocz­nicowanie oraz reorganizację synaps w obrębie MFP [181], zjawiska leżące u podstaw epileptogenezy [24]. Jest bar­dzo prawdopodobne, że zjawiska podobne do tych zaob­serwowanych na modelach zwierzęcych występują również w organizmie człowieka, ponieważ wykazano zwiększo­ną ekspresję tPA w komórkach nerwowych i glejowych w obrębie ognisk padaczkowych pacjentów cierpiących na stwardnienie hipokampa, ogniskową dysplazję korową, stwardnienie guzowate i zwojakoglejaki [67].

O ile udział tPA w procesach plastyczności nie budzi już dzisiaj wątpliwości, o tyle mechanizm jego działania wciąż pozostaje niewyjaśniony. Najbardziej oczywistym mecha­nizmem działania tPA jako proteazy jest degradacja ECM, która zmienia środowisko na bardziej podatne na zmiany strukturalne połączeń synaptycznych, podobnie jak się to dzieje podczas ontogenezy, kiedy to rozwijające się aksony wydzielają tPA [150,163]. tPA konwertuje plazminogen do aktywnej plazminy, która charakteryzuje się szerszym za­kresem działania niż tPA (tabela 1), trawiąc m.in. lamininę [27,116,119] oraz proteoglikany: fosfakan, neurokan [181] i RPTP beta (receptor-type protein tyrosine phosphatase beta, znany również pod nazwą PTP zeta) [30]. Zdaniem niektó­rych autorów degradacja lamininy przez plazminę reguluje LTP [119]. Natomiast PTP zeta jest umiejscowiony w oko­licy zakończeń postsynaptycznych neuronów korowych i hi­pokampalnych [60], gdzie reguluje procesy synaptogenezy [3], aczkolwiek brak jest dowodów na rolę tego proteoglika­nu jako pośrednika neurotroficznych właściwości plazminy.

Tabela 1. Zakres substratowy tPA i plazminy

Wśród substratów plazminy znajdują się również cząstecz­ki adhezyjne, w tym NCAM [41]. Proteoliza cząsteczek adhezyjnych mogłaby wprowadzać nowe stosunki między komórkami oraz komórkami i środowiskiem i tym samym prowadzić do zmiany organizacji synaps [65].

Innym potencjalnym mechanizmem działania tPA jako re­gulatora procesów plastyczności synaptycznej jest dokład­nie opisana w literaturze regulacja przekaźnictwa receptora NMDA, jednak charakter interakcji między tPA i NMDAR wciąż jest przedmiotem debat.

tPA wydzielany przez neurony pod wpływem depolaryza­cji bezpośrednio tnie podjednostkę NR1, czego efektem jest zwiększenie przepuszczalności NMDAR dla jonów wapnia [9,46,121]. Powyższe zjawisko zostało potwier­dzone in vivo w mózgu podczas udaru niedokrwiennego [89]. Proteoliza zachodzi w pozycji Arg-260 w obrębie N-końcowej domeny podjednostki NR1 (NR1-ATD), po­nieważ substytucja Arg-260 na alaninę uniemożliwia za­równo proteolizę NR1-ATD jak i wpływ tPA na przekaź­nictwo glutaminergiczne [46]. Natomiast zablokowanie interakcji tPA z NR1 in vivo za pomocą swoistych prze­ciwciał przeciwko NR1-ATD upośledza niektóre, ale nie wszystkie formy pamięci zależne od tPA, tzw. upośledzo­ne u zwierząt typu KO [9]. Świadczy to o tym, że niektó­re, ale nie wszystkie funkcje tPA w mózgu wymagają pro­teolitycznej interakcji z podjednostką NR1.

Zdaniem innych badaczy NR1 nie jest substratem tPA [83,99,146]. Według Matysa i Stricklanda proteoliza NR1 przez tPA wymaga obecności plazminogenu i jest wtórna do proteolitycznych właściwości plazminy [99]. Istotnie, plazmina jest zdolna do bezpośredniej interakcji i prote­olizy NR1 [146] oraz przynajmniej częściowo odpowiada za zmniejszenie ilości NR1 w obrębie hipokampa w wa­runkach chronicznego stresu [139].

Również inne podjednostki receptora NMDA funkcjonują jako substraty plazminy. Proteoliza NR2A-ATD w punkcie Lys-317 znosi hamujący wpływ cynku na funkcje receptora NMDA[184], który w fizjologicznych warunkach jest wy­dzielany razem z glutaminianem w części presynaptycz­nej i w sposób toniczny hamuje przekaźnictwo NMDAR w synapsach włókien mszystych [173]. Podobnie podjed­nostka NR2B jest substratem plazminy, jednak interakcja z plazminą nie tyle prowadzi do dyskretnej proteolizy, jak to się dzieje w przypadku NR1 i NR2A, co do kompletnej degradacji NR2B [138].

Opisano wiele działań tPA niezależnych od jego proteoli­tycznej aktywności, m.in. aktywacja komórek mikrogle­ju [144], ochrona neuronów przed apoptozą [72,82] oraz zwiększanie tolerancji neuronów na niedokrwienie [40]. Również wpływ na funkcje receptora NMDA może być niezależny od proteolitycznej aktywności tPA, który wpły­wa na wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe aktywowane przez NMDAR [101]. Podobnie, nieproteolityczna interak­cja tPA z podjednostką NR2B jest niezbędna do zwiększe­nia ekspresji NR2B w przebiegu długotrwałego naduży­wania etanolu, co ma zasadnicze znaczenie w rozwinięciu fizycznego uzależnienia od alkoholu [138].

Inna grupa badaczy wykazała, że plazmina wzmaga prze­wodnictwo NMDAR w obrębie neuronów tylko w obec­ności astrocytów, wskazując na zjawisko komunikacji między astrocytami i neuronami (astrocyte-neuron cross­-talk). Zdaniem autorów plazmina aktywuje astrocytarne receptory PAR-1, powodując wzrost stężenia jonów wapnia w astrocytach, co prowadzi do wydzielenia hipotetycznej cząsteczki, która docierałaby do neuronów i wpływała na przekaźnictwo synaptyczne [94]. Wiadomo, że zaktywo­wane astrocyty wydzielają wiele neuroaktywnych czynni­ków, m.in. glutaminian [135]. Istotnie, aktywacja astrocy­tarnego PAR-1 powoduje wydzielenie glutaminianu, który aktywuje neuronalne NMDAR [78].

Jak już wcześniej wspomniano, LRP jest endocytarnym re­ceptorem tPA. Najnowsze badania wskazują, że interakcja tPA z LRP pełni również inne funkcje niż tylko regulacja ak­tywności tego enzymu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Okazuje się, że LRP1 pośredniczy w aktywacji NMDAR i zwiększeniu jego przepuszczalności dla jonów wapnia przez tPA. Jest to niezależne od plazminogenu, ale wymaga proteolitycznej aktywności tPA [146]. Najprawdopodobniej kompleks LRP1-tPA wraz z białkiem adaptorowym PSD95 tworzą mechanizm bramkujący NMDAR, który stymulu­je dokomórkowy napływ wapnia i następującą aktywację szlaków wewnątrzkomórkowych [95].

Również wpływ tPA na L-LTP może być związany z LRP, a dokładnie z nieproteolityczną interakcją tPA z receptorem, która powoduje aktywację PKA. Zablokowanie LRP znosi do­datni wpływ egzogennego tPA na wzmocnienie synaptyczne w hipokampie myszy typu KO względem genu dla tPA [189].

Kolejnym możliwym mechanizmem działania tPA w re­gulacji procesów plastyczności synaptycznej jest kontro­la aktywności czynników wzrostu i różnicowania komó­rek nerwowych: czynnika wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF) oraz neurotroficznego czynnika mózgopo­chodnego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF).

System tPA-plazminogen-neuroserpina reguluje procesy dojrzewania NGF oraz jego degradacji [23,80]. ProNGF, plazminogen, tPA i neuroserpina są wydzielane do prze­strzeni zewnątrzkomórkowej pod wpływem stymulacji neu­ronów. tPA katalizuje przemianę plazminogenu do aktyw­nej plazminy, która konwertuje proNGF do jego dojrzałej postaci mNGF oraz jednocześnie aktywuje proMMP-9, z kolei zaktywowana MMP-9 dokonuje enzymatycznej in­aktywacji nadmiaru mNGF. Tempo przemiany jest regu­lowane przez neuroserpinę, endogenny inhibitor tPA [24]. Zgodnie z tym zastosowanie inhibitora plazminy znacząco zmniejsza wzrost neurytów na długość oraz neurytogene­zę indukowane przez NGF [56].

Z kolei tPA, plazminogen i proBDNF są wspólnie trans­portowane wewnątrz DCG z ciała neuronu, wzdłuż jego wypustek, do kolców dendrytycznych, gdzie są wspólnie magazynowane i wydzielane w sposób zależny od aktyw­ności [86]. W przestrzeni zewnątrzkomórkowej plazmi­nogen zostaje zaktywowany przez tPA do plazminy, która konwertuje proBDNF do mBDNF, jego dojrzałej postaci [80,132]. ProBDNF i mBDNF działają przeciwstawnie na połączenia synaptyczne oraz procesy związane z nabywa­niem i wygasaniem wspomnień. mBDNF odgrywa głów­ną rolę w hipokampalnym LTP [132] oraz nabywaniu no­wych informacji [6], podczas gdy proBDNF bierze udział w hipokampalnym LTD [178] oraz wygasaniu wspomnień [6]. Dlatego układ tPA/plazmina oraz jego inhibitory mogą wpływać na kierunek zmian plastyczności synaps hipo­kampa poprzez kontrolowanie ilości mBDNF i proBDNF.

Neuropsyna i jej inhibitory

Ekspresja konstytutywna neuropsyny jest ograniczona do układu limbicznego oraz hipokampa [28,108]. W obrębie hipokampa jest umiejscowiona zarówno zewnątrzkomór­kowo, jak i wewnątrz neuronów [125]. Również inhibito­ry neuropsyny, SPI3 i MUG I, są ekspresjonowane przez neurony piramidowe hipokampa [70]. Różnorodna stymu­lacja elektrofizjologiczna, taka jak kindling, LTP i stres, zwiększa ekspresję neuropsyny w obrębie hipokampa oraz wielu innych regionach mózgu [28,58,126].

Prekursorowa postać neuropsyny jest wydzielana do prze­strzeni zewnątrzkomórkowej, która jest głównym maga­zynem tej proteazy w mózgu [154]. Aktywacja proneu­ropsyny jest zależna od aktywności neuronów i zachodzi podczas LTP [97].

Myszy typu KO względem genu neuropsyny wykazują zmiany morfologiczne neuronów i synaps w obrębie pola CA1 hipokampa: ciała neuronów piramidowych są po­większone i wydłużone, stosunek szerokości do długości jest obniżony, a liczba synaps asymetrycznych jest wy­raźnie zmniejszona [64]. Inna grupa badaczy zaobserwo­wała nadpobudliwość komórek hipokampa w odpowie­dzi na stymulację, a zastosowanie kwasu kainianowego wywołało napad drgawek o znacznie cięższym przebiegu niż u zwierząt dzikich [34]. Zwierzęta te wykazują rów­nież poważne upośledzenie fazy wczesnej LTP oraz pa­mięci przestrzennej zależnej od hipokampa na etapie na­bywania informacji [169].

Zewnątrzkomórkowa aplikacja rekombinowanej neuropsy­ny wzmaga E-LTP w sposób zależny od dawki. Dodatnie działanie na LTP jest najbardziej widoczne przy stężeniu neuropsyny 2,5 nM. Większe stężenia są coraz mniej efek­tywne, a stężenie 170 nM całkowicie zahamowało LTP [74]. Zastosowanie przeciwciał hamujących aktywność proteoli­tyczną endogennej nueropsyny znacząco zmniejsza [74] lub całkowicie hamuje E-LTP [169], co stanowi potwierdzenie działania neuropsyny in vivo. Zaobserwowano również, że dokomorowe wprowadzenie przeciwciał przeciw neuropsy­nie hamuje proces rozniecania padaczki (kindling), który polega na poddawaniu zwierzęcia podprogowej stymula­cji elektrycznej, prowadzącej do obniżenia progu padacz­kowego i występowania spontanicznych napadów [111].

Co więcej, egzogenna neuropsyna wzmaga wzrost neury­tów neuronów hipokampalnych, zwiększając średnią licz­bę neurytów w komórce, ale nie wpływając na ich długość [125] i jest zaangażowana w tworzenie nowych połączeń synaptycznych [120]. mRNA neuropsyny występuje tak­że w rozwijającym się układzie nerwowym. Co ciekawe zwiększona ekspresja mRNA neuropsyny została zaobser­wowana między 5-10 dniem życia myszy, czyli mniej wię­cej w tym samym czasie, kiedy rejestrowane jest pierwsze LTP w obrębie hipokampa [165]. Nasuwa to przypuszcze­nie, że neuropsyna uczestniczy w procesie synaptogenezy na wczesnych etapach rozwoju, dlatego KO genu tego białka powoduje zaburzenia morfologii i funkcji synaps i neuronów.

Mechanizm działania neuropsyny wyjaśniający powyższe zjawiska najprawdopodobniej jest związany z proteolitycz­nymi właściwościami tego białka, aczkolwiek jego zakres substratowy jest dosyć wąski. Dotąd zidentyfikowano dwa substraty neuropsyny: cząsteczkę adhezyjną L1cam oraz fibronektynę [97,154]. L1cam jest umiejscowiona w czę­ści presynaptycznej synaps asymetrycznych hipokampa, a jej proteoliza zachodzi podczas aktywacji NMDAR, su­gerując związek ze zjawiskami plastyczności synaptycz­nej zależnymi od NMDAR, zwłaszcza LTP [97]. Natomiast fibronektyna jest istotnym białkiem ECM i ligandem in­tegryn. Proteoliza tych oraz innych niezidentyfikowanych jeszcze składników ECM rearanżuje środowisko około­synaptyczne, prowadząc do powstania nowych stosunków między komórkami.

Trombina i jej inhibitor PN-1

Trombina jest ekspresjonowana konstytutywnie w opuszce węchowej, hipokampie, korze mózgowej i móżdżku [176], a PN-1 w opuszce węchowej, prążkowiu, przodomózgowiu podstawnym i korze mózgowej, zarówno w obrębie astro­cytów jak i neuronów [159]. Ponadto ekspresja PN-1 może być indukowana aktywnością komórek nerwowych [77].

Trombina już w bardzo niskich stężeniach wzmaga funk­cje NMDAR w obrębie neuronów piramidowych regionu CA1 hipokampa w mechanizmie zależnym od aktywacji PAR1, który jest receptorem trombiny [50]. W wyższych stężeniach trombina jest zdolna do proteolizy podjednost­ki NR1 receptora NMDA in vitro, jednak dokładne miej­sce proteolizy ani fizjologiczne konsekwencje tego zjawi­ska nie są znane [50].

Sprzeczne z powyższymi wynikami są doświadczenia prowadzone in vivo. Trombina podana do płynu mó­zgowo-rdzeniowego hamuje niektóre funkcje NMDAR, m.in. czucie bólu [43] oraz upośledza funkcje poznawcze u szczurów [104].

PN-1 jest inhibitorem trombiny. Zwierzęta typu KO wzglę­dem genu PN-1 wykazują zmniejszoną transmisję w ob­rębie NMDAR i spadek liczby podjednostek NR1 [77], zmniejszone LTP [88] oraz upośledzony proces wygasza­nia wspomnień [103]. Natomiast zwierzęta z nadekspre­sją PN-1 mają zwiększone LTP [88]. Co ciekawe, zarówno myszy z nadekspresją, jak i niedoborem tego białka mają obniżony próg drgawkowy [88], wskazując, że zaburzenia równowagi między proteazami i ich inhibitorami prowa­dzą do upośledzenia funkcji mózgu.

Ponieważ związek PN-1 z procesami plastyczności jest znacznie lepiej udokumentowany niż trombiny, nasuwa się przypuszczenie, że PN-1 może regulować pewne zja­wiska w mechanizmie niezależnym od inhibicji trombi­ny, tak jak podczas rozwoju móżdżku, kiedy to PN-1 wią­że się do LRP, regulując procesy wzrostu i różnicowania prekursorów neuronów ziarnistych [172]. Podsumowanie funkcji proteaz serynowych w mózgu przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Podsumowanie funkcji proteaz serynowych w mózgu

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej

Wiadomości ogólne

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej są ro­dziną ponad 30 białek należących do grupy metcynkin. Większość z nich ulega sekrecji na zewnątrz komórki, ale do metaloproteinaz należą także przedstawiciele bia­łek błonowych, które są eksponowane na zewnętrznej po­wierzchni błony komórkowej (metaloproteinazy błonowe, membrane type – MT).

Budowa. Mechanizm działania. Regulacja aktywności

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej pomimo dużego zróżnicowania funkcjonalnego przejawiają pewne podobieństwa strukturalne, co pozwoliło na wyodrębnienie podgrup, a wśród nich kolagenazy, stromelizyny, matrylizyny, żelatynazy i typ błonowy MMP (tabela 3). Strukturę domeno­wą MMP opisywanych szerzej w tekście przedstawia rycina 4.

Tabela 3. Klasyfikacja MMP (na podstawie [43])

Ryc. 4. Budowa domenowa MMP

Te z MMP, które ulegają sekrecji na zewnątrz komórki mają N-terminalną sekwencję sygnalną (zwaną również „prodomeną”), która jest usuwana bezpośrednio po syn­tezie w ER. Wśród MMP swoją budową wyróżniają się MMP-2 i MMP-9, które w domenie katalitycznej zawie­rają dodatkowo trzy tandemowe powtórzenia, podobne do domeny typu drugiego fibronektyny. Domena ta ma zdol­ność do wiązania kolagenu i elastyny [161].

Przedstawicielki białek błonowych (MMP-14, 15, 16, 17, 24, 25) są zbudowane z jednołańcuchowej dome­ny transmembranowej oraz krótkiej cytoplazmatycznej części C-terminalnej (MMP-14, 15, 16, 24) lub części C-terminalnej będącej miejscem zakotwiczenia glikofos­fatydylo-inozytolu (MMP-17, MMP-25) [44].

Degradacja macierzy zewnątrzkomórkowej przez MMP jest ściśle kontrolowana poprzez trzy wspierające się mechani­zmy: regulację transkrypcji genów, regulację aktywacji pro­enzymu oraz poprzez tkankowe inhibitory metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (tissue inhibitor of metallo­proteinases, cztery białka, TIMP-1 do TIMP-4). Transkrypcja genów może zostać zainicjowana przez czynniki wzrostu, produkty onkogenów, estry forbolu, a także poprzez inte­rakcję komórki z komórką, czy też komórki z ECM [179].

Początkowo MMP są utrzymywane w postaci nieaktywnych proenzymów, czyli do swojej aktywacji wymagają proteoli­tycznego cięcia (usunięcia propeptydu). W postaci nieak­tywnej proenzymu reszta cysteinowa należąca do regionu propeptydu jest związana z atomem cynku. Zerwanie wią­zania cynk-cysteina poprzez aktywujące czynniki jest zwane „przełączeniem cysteinowym” (cysteine switch), które ujaw­nia cześć katalityczną. Te działania prowadzą do powstania form pośrednich MMP zdolnych do ciecia regionów pro­peptydowych poprzez autokatalizę, co skutkuje uzyskaniem pełnej aktywności katalitycznej. Do czynników aktywują­cych MMP zaliczamy: plazminę, trombinę, tPA, uPA oraz inne MMP (np. MMP-3 może aktywować MMP-1 MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 i MMP-13) [131].

Metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej w plastyczności synaptycznej

Profil konstytutywnej i indukowanej ekspresji metalo­proteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej w ośrodkowym układzie nerwowym różni się w zależności od regionu, typu komórki i gatunku. Ekspresja konstytutywna meta­loproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej i ich inhibito­rów w komórkach systemu nerwowego człowieka przed­stawione w tabeli 4.

Tabela 4. Ekspresja MMP w mózgu człowieka

Spośród wielu MMP obecnych w mózgu, najlepiej udoku­mentowany związek z procesami plastyczności synaptycz­nej mają MMP-9, MMP-2, MMP-3, MMP-7 i MT5-MMP.

MMP-9 i MMP-2

MMP-9 i MMP-2 należą do grupy żelatynaz. W obrębie domeny katalitycznej zawierają 3 domeny typu drugiego fibronektyny, które pozwalają im na wiązanie się z kolage­nem i jego rozkład proteolityczny. Oba enzymy charakte­ryzują się szerokim zakresem substratowym in vitro, tnąc kolagen typu I, IV, V, VII, X, XI, elastynę, fibronektynę, lamininę, agrekan i witronektynę, a MMP-2 dodatkowo brewikan i neurokan [131].

Zarówno MMP-9 jak i MMP-2 ulegają ekspresji w hipo­kampie, prążkowiu, międzymózgowiu, śródmózgowiu, korze czołowej i móżdżku szczura, przy czym aktywność obu białek jest największa w obrębie hipokampa [186]. MMP-2 jest silnie eksprymowana w astrocytach [1], na­tomiast MMP-9 w neuronach, z preferencją do lokalizacji w ciałach komórek nerwowych oraz dendrytach [168]. Z ba­dań mózgu szczura wynika, że zarówno MMP-9 mRNA jak i samo białko są obecne w kolcach dendrytycznych w obrębie synaps pobudzających [75,177]. Ponadto udo­wodniono, że MMP-9 występujące w synapsach jest ak­tywne enzymatycznie [49].

Ostatnie dwie dekady przyniosły wiele doniesień o zaan­gażowaniu MMP-9 w procesy fizjologicznej i patologicz­nej plastyczności synaptycznej.

Po pierwsze, aktywność MMP-9 wzrasta podczas induk­cji fazy późnej LTP [118], a zablokowanie aktywności proteolitycznej tego białka za pomocą swoistego inhibi­tora lub przeciwciał neutralizujących upośledza fazę póź­ną LTP w obrębie synaps utworzonych między kolaterala­mi Schaffera i neuronami pola CA1 hipokampa [18,118]. Wpływ MMP-9 na LTP może być związany z modulowa­niem przez MMP-9 kinetyki receptora NMDA [53], któ­rego aktywacja, jak wiadomo, jest niezbędna do indukcji LTP w tychże synapsach. Również w obrębie kory przed­czołowej zahamowanie aktywności MMP-9 przez TIMP-1 zapobiega powstaniu L-LTP [127].

Co więcej, w literaturze dokładnie opisany jest wpływ MMP-9 na morfologię kolców dendrytycznych neuro­nów hipokampa [107,170,175], co świadczy o zaangażo­waniu tego białka również w tworzenie zmian struktural­nych w obrębie synapsy.

Ciekawych wyników dostarczyły badania nad regeneracją włókien nerwowych [32]. Regeneracja włókien po uszko­dzeniu ośrodkowego układu nerwowego jest związana z in­tensywnym przeorganizowaniem środowiska na zewnątrz komórki. MMP-2 i MMP-9 przyciągają uwagę szczególnie ze względu na zdolność do trawienia dużej liczby kompo­nentów ECM po uszkodzeniach. Odnotowano wzrost ilości MMP-9 [32] po uszkodzeniu (przerwaniu) nerwów, suge­rując korelację ze stanem zapalnym, przerwaniem barie­ry krew-mózg i degradacją neuronów. W kolejnych bada­niach [31] zaobserwowano, że szczytowe poziomy MMP-9 i MMP-2 występują w różnych czasach. Poziom MMP-2 zaczyna wzrastać powoli po uszkodzeniu, a szczyt zosta­je osiągnięty po siedmiu dniach. Natomiast MMP-9 osiąga maksimum już pierwszego dnia, a jej wzrost nakłada się czasowo z procesami degradacji neuronów i zapoczątkowa­niem gliozy. Wydaje się, ze MMP-2 mogłaby być związana z procesem powrotu do zdrowia, jej wzrost zaczyna się po­jawiać po szczycie MMP-9. Badając myszy z ablacją genu dla MMP-9 wykazano, że wzrost MMP-2 jest niezależny od MMP-9. Dane wskazują, że MMP-2 oraz MMP-9 mogą odgrywać różne role w procesach uszkodzenia i naprawy, gdzie MMP-2 inicjowałaby regenerację aksonów i ich wy­dłużanie [31]. Powyższe wnioski są zgodne z wynikami in­nych doświadczeń, z których wynika, że MMP-2 może re­gulować wzrost neurytów na długość [52,188].

Obie żelatynazy zaangażowane są również w powstawa­nie uzależnienia od substancji psychoaktywnych. Zarówno MMP-9 jak i MMP-2 biorą udział w rozwinięciu uzależnie­nia od metamfetaminy [109,110], a MMP-9 także od kokainy [22] i morfiny [84]. Rola metaloproteinaz w tym zjawisku może polegać na regulacji wyrzutu dopaminy w jądrze pół­leżącym [109,110] lub interakcji z receptorem NMDA [84].

MMP-9 uczestniczy również w procesach patologicznej plastyczności, jakim jest epileptogeneza [177]. Wskazują na to doświadczenia z użyciem modeli zwierzęcych pa­daczki. Zwierzętom podawano wielokrotnie pentylenete­trazol (PTZ) w dawkach podprogowych, które początkowo nie wywoływały ataków drgawkowych, lecz po kilku po­daniach u zwierząt obserwowano ataki drgawkowe, mimo takiej samej dawki PTZ – jest to tzw. rozniecanie padacz­ki. Udowodniono, że po stanie drgawkowym zarówno eks­presja jak i aktywność MMP-9 w obrębie zakrętu zębatego hipokampa wzrastają, co jest związane z eliminacją kolców dendrytycznych. Na podstawie hodowli organotypowych z hipokampa szczura stwierdzono, ze MMP-9 jest potrzeb­na do tworzenia się nieprawidłowych połączeń synaptycz­nych między aksonami komórek ziarnistych hipokampa, a ich dendrytami [177]. Ten nieprawidłowy proces synap­tyczny prowadzi do powstania pętli pobudzających sprzę­żeń zwrotnych, co wydaje się mieć istotny udział w po­wstawaniu ognisk padaczkowych [8,164].

Myszy pozbawione genu MMP-9 są mniej podatne na wy­wołanie padaczki, a intensywność zaniku kolców jest u nich mniejsza. Natomiast szczury transgeniczne z nadekspre­sją MMP-9 w neuronach są bardziej podatne na „roznie­canie” padaczki [177].

Jak dotąd, mechanizm molekularny działania MMP-9 na synapsę pozostaje słabo poznany. Spośród mnogości po­tencjalnych substratów, zidentyfikowano dwa białka, któ­rych trawienie może mieć związek z synaptyczną funkcją (funkcjami) tego enzymu: β-dystroglikan [105] i telence­falinę (ICAM-5) [170]. Również laminina wydaje się kan­dydatem na synaptyczny substrat MMP-9: jest substratem MMP-9 in vitro [161], trawiona przez tPA w zjawiskach plastyczności [129], a wiadomo, że tPA może być akty­watorem MMP-9 [161]. Wiadomo także, że MMP-9 dzia­ła w powiązaniu z integryną β1 [105,106,107,117], przy czym prawdopodobne są dwie możliwości:
• integryna oddziałuje z którymś z substratów MMP-9 albo
• integryna jest receptorem MMP-9.

Wykazano, że wpływ MMP-9 na morfologię kolców den­drytycznych oraz na ruchliwość receptora NMDA są zależ­ne od integryny β1 [106,107]. Innym kandydatem na sy­naptyczny receptor MMP-9 jest CD44. Badania komórek raka piersi wykazały, że CD44 może zakotwiczać MMP-9 przy powierzchni błony komórkowej [47]. Inne obserwa­cje wskazują na ścisłą kolokalizację CD44 i MMP-9 w mó­zgu (Dzwonek i wsp., w przygotowaniu). Niewykluczone, że integryna β1 i CD44 współdziałają w wiązaniu MMP-9 w synapsie jako koreceptory, tak jak w komórkach hemo­poetycznych [143].

MMP-3

MMP-3 jest eksprymowana w obrębie formacji hipokam­pa i wzrasta podczas reaktywnej synaptogenezy następu­jącej po uszkodzeniu mózgu [71], a także pod wpływem uczenia w zadaniu biernego unikania [128] oraz habituacji [180]. Natomiast trening w labiryncie Morrisa powoduje wzrost poziomu zarówno MMP-3 jak i MMP-9 [102]. Co więcej, zahamowanie aktywności tych enzymów zmienia LTP i zmniejsza zdolność szczurów do uczenia się w la­biryncie Morrisa [102].

Mimo doniesień na temat udziału MMP-3 w plastyczności synaptycznej i formowaniu się pamięci dokładny mechanizm tych zjawisk pozostaje niejasny. Biorąc pod uwagę zdolność MMP-3 do cięcia cząsteczek ECM, sugeruje się, że może ona wpływać na plastyczność synaptyczną poprzez rearan­żację macierzy zewnątrzkomórkowej w okolicy synapsy. Istotnie, zakres substratowy MMP-3 jest szeroki i obejmu­je agrekan, lamininę, fibronektynę, kolagen typu II, III, IV, V, IX, X, XI, entaktynę, perlekan, tenascynę, witronektynę, fibrynogen i elastynę [131]. Proces rearanżacji macierzy ze­wnątrzkomórkowej występującej w okolicy synapsy mógłby być regulowany przez aktywację receptorów NMDA – ak­tywacja MMP-3 w tkance nerwowej podczas indukcji sy­naptogenezy w wyniku urazu jest zależna od aktywacji re­ceptorów NMDA [71]. Inną możliwością jest bezpośrednie oddziaływanie MMP-3 z receptorami NMDA występujący­mi w błonie synaptycznej. Wykazano, że podjednostka NR1 receptora NMDA jest substratem MMP-3. Proteoliza NR1 następuje w miejscu wiązania glicyny i zależy od aktywacji receptora [136]. MMP-3 mogłoby również działać na synap­sy pośrednio, dzięki zdolności do aktywacji MMP-9 [161].

Najnowsze badania wskazują, że MMP-3 może również ciąć α-synukleinę [29]. Interakcja MMP-3 z synukleiną w komórkach dopaminergicznych może mieć zasadnicze znaczenie w patogenezie choroby Parkinsona.

MMP-7

Kolejną opisaną w kontekście plastyczności metalopro­teinazą jest MMP-7. MMP-7 nie ma C-końcowej domeny hemopeksynowej przez co enzym ten jest mniej podatny na wiązanie i inhibicję przez endogenne inhibitory MMPs (TIMPs). Poza tym MMP-7 ma względnie szeroki zakres substratów i tnie fibronektynę, lamininę, kolagen typu IV, V, IX, X, XI, żelatynę, agrekan, entaktynę, tenascynę, vi­tronektynę i fibrynogen [131]. Rola MMP-7 w procesach plastyczności polega na modulowaniu czynności zarówno części pre- jak i postsynaptycznej.

Wpływ MMP-7 na część postsynaptyczną polega na mo­dyfikowaniu funkcji receptora NMDA [167]. Wykazano, że MMP-7 tnie podjednostkę NR1 receptora NMDA z utwo­rzeniem N-końcowego fragmentu. Także wyrzut jonów wapnia zależny od NMDA ulega istotnemu osłabieniu pod wpływem MMP-7 [167].

MMP-7 zmienia strukturę i funkcje zakończenia presynap­tycznego. Po potraktowaniu hodowli neuronów MMP-7 zmniejszeniu uległa długość aktywnej strefy presynap­tycznej oraz powierzchnia zakończenia presynaptyczne­go. Co więcej, rozmiar pęcherzyków synaptycznych był większy w porównaniu z grupą kontrolną, ich liczba zo­stała zredukowana, pęcherzyki były rzadziej upakowane w zakończeniu synaptycznym. Wreszcie chroniczne po­dawanie MMP-7 prowadziło do atrofii synaptycznej, włą­czając w to zmniejszenie zakończeń i zmniejszenie licz­by pęcherzyków, co zostało uwidocznione w mikroskopie elektronowym. Te badania sugerują, że MMP-7 jest poten­cjalnym modulatorem przemian pęcherzyków synaptycz­nych i ultrastruktury synaptycznej [166].

Co więcej, MMP-7 indukuje transformacje dojrzałych, krót­kich grzybokształtnych kolców do długich, cienkich, przypo­minających filopodia niedojrzałych kolców. Zmianom towarzy­szyła redystrybucja F-aktyny z kolca do trzonu dendrytu. Tak więc MMP-7 może wpływać na morfologię dojrzałych kol­ców dendrytycznych i przez to na stabilność synaptyczną [11].

MT5-MMP

MT5-MMP jest szczególnie interesująca, ponieważ w przeciwieństwie do innych błonowych MMP, występuje w dwóch postaciach: związanej z błoną komórkową i roz­puszczalnej [140]. W porównaniu do wcześniej opisanych metaloproteinaz, MT5-MMP charakteryzuje się dość wą­skim zakresem substratowym i tnie fibronektynę, żelaty­nę i proteoglikany [131] oraz kadheryny [111].

W obrębie ośrodkowego układu nerwowego MT5-MMP ule­ga ekspresji w hipokampie i móżdżku [68,153], z preferen­cją do lokalizacji w obrębie neuronów [61] i synaps [112].

MT5-MMP odgrywa główną rolę podczas rozwoju układu nerwowego [68,87,140], natomiast w dojrzałym układzie nerwowym inicjuje wydłużanie aksonów [61]. Wykazano, że rozpuszczalna postać MT5-MMP może się wiązać z ABP (AMPA receptor binding protein) w obrębie zagęszczenia postsynaptycznego [112]. Ta interakcja prowadzi niejako do nakierowania aktywności proteolitycznej MT5-MMP w okolicę synapsy, gdzie uczestniczy w regulacji kierunku wzrostu poprzez przebudowę lokalnego środowiska [112].

Podziękowanie

Dziękujemy Adamowi Gorlewiczowi za pomoc w przy­gotowaniu ryciny 1.

PIŚMIENNICTWO

[1] Agapova O.A., Ricard C.S., Salvador-Silva M., Hernandez M.R.: Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human optic nerve head astrocytes. Glia, 2001; 33: 205-216
[PubMed]  

[2] Andreasen P.A., Sottrup-Jensen L., Kjoller L., Nykjaer A., Moestrup S.K., Petersen C.M., Gliemann J.: Receptor-mediated endocytosis of plasminogen activators and activator/inhibitor complexes. FEBS Lett., 1994; 338: 239-245
[PubMed]  

[3] Asai H., Yokoyama S., Morita S., Maeda N., Miyata S.: Functional difference of receptor-type protein tyrosine phosphatase zeta/beta isoforms in neurogenesis of hippocampal neurons. Neuroscience, 2009; 164: 1020-1030
[PubMed]  

[4] Baker J.B., Low D.A., Simmer R.L., Cunningham D.D.: Protease-nexin: a cellular component that links thrombin and plasminogen activator and mediates their binding to cells. Cell, 1980; 21: 37-45
[PubMed]  

[5] Baranes D., Lederfein D., Huang Y.Y., Chen M., Bailey C.H., Kandel E.R.: Tissue plasminogen activator contributes to the late phase of LTP and to synaptic growth in the hippocampal mossy fiber pathway. Neuron, 1998; 21: 813-825
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Barnes P., Thomas K.L.: Proteolysis of proBDNF is a key regulator in the formation of memory. PLoS One, 2008; 3: e3248
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Basham M.E., Seeds N.W.: Plasminogen expression in the neonatal and adult mouse brain. J Neurochem., 2001; 77: 318-325
[PubMed]  

[8] Ben-Ari Y.: Cell death and synaptic reorganizations produced by seizures. Epilepsia, 2001; 42, Suppl 3: 5-7
[PubMed]  

[9] Benchenane K., Castel H., Boulouard M., Bluthe R., Fernandez-Monreal M., Roussel B.D., Lopez-Atalaya J.P., Butt-Gueulle S., Agin V., Maubert E., Dantzer R., Touzani O., Dauphin F., Vivien D., Ali C.: Anti-NR1 N-terminal-domain vaccination unmasks the crucial action of tPA on NMDA-receptor-mediated toxicity and spatial memory. J. Cell Sci., 2007; 120: 578-585
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Berger P., Kozlov S.V., Cinelli P., Kruger S.R., Vogt L., Sonderegger P.: Neuronal depolarization enhances the transcription of the neuronal serine protease inhibitor neuroserpin. Mol. Cell Neurosci., 1999; 14: 455-467
[PubMed]  

[11] Bilousova T.V., Rusakov D.A., Ethell D.W., Ethell I.M.: Matrix metalloproteinase-7 disrupts dendritic spines in hippocampal neurons through NMDA receptor activation. J. Neurochem., 2006; 97: 44-56
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Binder B.R., Christ G., Gruber F., Grubic N., Hufnagl P., Krebs M., Mihaly J., Prager G.W.: Plasminogen activator inhibitor 1: physiological and pathophysiological roles. News Physiol. Sci., 2002; 17: 56-61
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Blake D.J., Weir A., Newey S.E., Davies K.E.: Function and genetics of dystrophin and dystrophin-related proteins in muscle. Physiol. Rev., 2002; 82: 291-329
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Bode W., Renatus M.: Tissue-type plasminogen activator: variants and crystal/solution structures demarcate structural determinants of function. Curr. Op. Struct. Biol., 1997; 7: 865-872
[PubMed]  

[15] Boeckers T.M.: The postsynaptic density. Cell Tissue Res., 2006; 326: 409-422
[PubMed]  

[16] Bonhoeffer T., Yuste R.: Spine motility. Phenomenology, mechanisms, and function. Neuron, 2002; 35: 1019-1027
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Bourne J.N., Harris K.M.: Balancing structure and function at hippocampal dendritic spines. Annu. Rev. Neurosci., 2008; 31: 47-67
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Bozdagi O., Nagy V., Kwei K.T., Huntley G.W.: In vivo roles for matrix metalloproteinase-9 in mature hippocampal synaptic physiology and plasticity. J. Neurophysiol., 2007; 98: 334-344
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Bozdagi O., Shan W., Tanaka H., Benson D.L., Huntley G.W.: Increasing numbers of synaptic puncta during late-phase LTP: N-cadherin is synthesized, recruited to synaptic sites, and required for potentiation. Neuron, 2000; 28: 245-259
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Bramham C.R.: Local protein synthesis, actin dynamics, and LTP consolidation. Curr. Opin. Neurobiol., 2008; 18: 524-531
[PubMed]  

[21] Bramham C.R., Wells D.G.: Dendritic mRNA: transport, translation and function. Nat. Rev. Neurosci., 2007; 8: 776-789
[PubMed]  

[22] Brown T.E., Forquer M.R., Harding J.W., Wright J.W., Sorg B.A.: Increase in matrix metalloproteinase-9 levels in the rat medial prefrontal cortex after cocaine reinstatement of conditioned place preference. Synapse, 2008; 62: 886-889
[PubMed]  

[23] Bruno M.A., Cuello A.C.: Activity-dependent release of precursor nerve growth factor, conversion to mature nerve growth factor, and its degradation by a protease cascade. Proc. Acad. Natl. Sci. USA, 2006; 103: 6735-6740
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Buckmaster P.S., Zhang G.F., Yamawaki R.: Axon sprouting in a model of temporal lobe epilepsy creates a predominantly excitatory feedback circuit. J. Neurosci., 2002; 22: 6650-6658
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Calabresi P., Napolitano M., Centonze D., Marfia G.A., Gubellini P., Teule M.A., Berretta N., Bernardi G., Frati L., Tolu M., Gulino A.: Tissue plasminogen activator controls multiple forms of synaptic plasticity and memory. Eur. J. Neurosci., 2000; 12: 1002-1012
[PubMed]  

[26] Centonze D., Napolitano M., Saulle E., Gubellini P., Picconi B., Martorana A., Pisani A., Gulino A., Bernardi G., Calabresi P.: Tissue plasminogen activator is required for corticostriatal long-term potentiation. Eur. J. Neurosci., 2002; 16: 713-721
[PubMed]  

[27] Chen Z.L., Strickland S.: Neuronal death in the hippocampus is promoted by plasmin-catalyzed degradation of laminin. Cell, 1997; 91: 917-925
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Chen Z.L., Yoshida S., Kato K., Momota Y., Suzuki J., Tanaka T., Ito J., Nishino H., Aimoto S., Kiyama H., Shiosaka S.: Expression and activity-dependent changes of a novel limbic-serine protease gene in the hippocampus. J. Neurosci., 1995; 15: 5088-5097
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[29] Choi D.H., Kim Y.J., Kim Y.G., Joh T.H., Beal M.F., Kim Y.S.: Role of matrix metalloproteinase 3-mediated alpha-synuclein cleavage in dopaminergic cell death. J. Biol. Chem., 2011; 286: 14168-14177
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Chow J.P., Fujikawa A., Shimizu H., Noda M.: Plasmin-mediated processing of protein tyrosine phosphatase receptor type Z in the mouse brain. Neurosci. Lett., 2008; 442: 208-212
[PubMed]  

[31] Costanzo R.M., Perrino L.A.: Peak in matrix metaloproteinases-2 levels observed during recovery from olfactory nerve injury. Neuroreport, 2008; 19: 327-331
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Costanzo R.M., Perrino L.A., Kobayashi M.: Response of matrix metalloproteinase-9 to olfactory nerve injury. Neuroreport, 2006; 17: 1787-1791
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Dalva M.B., McClelland A.C., Kayser M.S.: Cell adhesion molecules: signalling functions at the synapse. Nat. Rev. Neurosci., 2007; 8: 206-220
[PubMed]  

[34] Davies B., Kearns I.R., Ure J., Davies C.H., Lathe R.: Loss of hippocampal serine protease BSP1/neuropsin predisposes to global seizure activity. J. Neurosci., 2001; 21: 6993-7000
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Davies B.J., Pickard B.S., Steel M., Morris R.G., Lathe R.: Serine proteases in rodent hippocampus. J. Biol. Chem., 1998; 273: 23004-23011
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Davis R.L., Shrimpton A.E., Carrell R.W., Lomas D.A., Gerhard L., Baumann B., Lawrence D.A., Yepes M., Kim T.S., Ghetti B., Piccardo P., Takao M., Lacbawan F., Muenke M., Sifers R.N., Bradshaw C.B., Kent P.F., Collins G.H., Larocca D., Holohan P.D.: Association between conformational mutations in neuroserpin and onset and severity of dementia. Lancet, 2002; 359: 2242-2247
[PubMed]  

[37] Dityatev A., Schachner M.: Extracellular matrix molecules and synaptic plasticity. Nat. Rev. Neurosci., 2003; 4: 456-468
[PubMed]  

[38] Dityatev A., Schachner M.: The extracellular matrix and synapses. Cell Tissue Res., 2006; 326: 647-654
[PubMed]  

[39] Dzwonek J., Rylski M., Kaczmarek L.: Matrix metalloproteinases and their endogenous inhibitors in neuronal physiology of the adult brain. FEBS Lett., 2004; 567: 129-135
[PubMed]  

[40] Echeverry R., Wu J., Haile W.B., Guzman J., Yepes M.: Tissue-type plasminogen activator is a neuroprotectant in the mouse hippocampus. J. Clin. Invest., 2010; 120: 2194-2205
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Endo A., Nagai N., Urano T., Takada Y., Hashimoto K., Takada A.: Proteolysis of neuronal cell adhesion molecule by the tissue plasminogen activator-plasmin system after kainate injection in the mouse hippocampus. Neurosci. Res., 1999; 33: 1-8
[PubMed]  

[42] Ethell I.M., Ethell D.W.: Matrix metalloproteinases in brain development and remodeling: synaptic functions and targets. J. Neurosci. Res., 2007; 85: 2813-2823
[PubMed]  

[43] Fang M., Kovacs K.J., Fisher L.L., Larson A.A.: Thrombin inhibits NMDA-mediated nociceptive activity in the mouse: possible mediation by endothelin. J. Physiol., 2003; 549: 903-917
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Fanjul-Fernandez M., Folgueras A.R., Cabrera S., Lopez-Otin C.: Matrix metalloproteinases: evolution, gene regulation and functional analysis in mouse models. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1803: 3-19
[PubMed]  

[45] Fellin T.: Communication between neurons and astrocytes: relevance to the modulation of synaptic and network activity. J. Neurochem., 2009; 108: 533-544
[PubMed]  

[46] Fernandez-Monreal M., Lopez-Atalaya J.P., Benchenane K., Cacquevel M., Dulin F., Le Caer J.P., Rossier J., Jarrige A.C., Mackenzie E.T., Colloc’h N., Ali C., Vivien D.: Arginine 260 of the amino-terminal domain of NR1 subunit is critical for tissue-type plasminogen activator-mediated enhancement of N-methyl-D-aspartate receptor signaling. J. Biol. Chem., 2004; 279: 50850-50856
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Fridman R., Toth M., Chvyrkova I., Meroueh S.O., Mobashery S.: Cell surface association of matrix metalloproteinase-9 (gelatinase B). Cancer Metastasis Rev., 2003; 22: 153-166
[PubMed]  

[48] Fukazawa Y., Saitoh Y., Ozawa F., Ohta Y., Mizuno K., Inokuchi K.: Hippocampal LTP is accompanied by enhanced F-actin content within the dendritic spine that is essential for late LTP maintenance in vivo. Neuron, 2003; 38: 447-460
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Gawlak M., Gorkiewicz T., Gorlewicz A., Konopacki F.A., Kaczmarek L., Wilczynski G.M.: High resolution in situ zymography reveals matrix metalloproteinase activity at glutamatergic synapses. Neuroscience, 2009; 158: 167-176
[PubMed]  

[50] Gingrich M.B., Junge C.E., Lyuboslavsky P., Traynelis S.F.: Potentiation of NMDA receptor function by the serine protease thrombin. J Neurosci. 2000; 20: 4582-4595
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[51] Godfrey C., Clement E., Mein R., Brockington M., Smith J., Talim B., Straub V., Robb S., Quinlivan R., Feng L., Jimenez-Mallebrera C., Mercuri E., Manzur A.Y., Kinali M., Torelli S., Brown S.C., Sewry C.A., Bushby K., Topaloglu H., North K., Abbs S., Muntoni F.: Refining genotype phenotype correlations in muscular dystrophies with defective glycosylation of dystroglycan. Brain, 2007; 130: 2725-2735
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Gonthier B., Koncina E., Satkauskas S., Perraut M., Roussel G., Aunis D., Kapfhammer J.P., Bagnard D.: A PKC-dependent recruitment of MMP-2 controls semaphorin-3A growth-promoting effect in cortical dendrites. PLoS One, 2009; 4: e5099
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[53] Gorkiewicz T., Szczuraszek K., Wyrembek P., Michaluk P., Kaczmarek L., Mozrzymas J.W.: Matrix metalloproteinase-9 reversibly affects the time course of NMDA-induced currents in cultured rat hippocampal neurons. Hippocampus, 2010; 20: 1105-1108
[PubMed]  

[54] Griffin J.W., Thompson W.J.: Biology and pathology of nonmyelinating Schwann cells. Glia, 2008; 56: 1518-1531
[PubMed]  

[55] Gualandris A., Jones T.E., Strickland S., Tsirka S.E.: Membrane depolarization induces calcium-dependent secretion of tissue plasminogen activator. J. Neurosci., 1996; 16: 2220-2225
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[56] Gutierrez-Fernandez A., Gingles N.A., Bai H., Castellino F.J., Parmer R.J., Miles L.A.: Plasminogen enhances neuritogenesis on laminin-1. J. Neurosci., 2009; 29: 12393-12400
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Hajjar K.A., Mauri L., Jacovina A.T., Zhong F., Mirza U.A., Padovan J.C., Chait B.T.: Tissue plasminogen activator binding to the annexin II tail domain. Direct modulation by homocysteine. J. Biol. Chem., 1998; 273: 9987-9993
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Harada A., Shiosaka S., Ishikawa Y., Komai S.: Acute stress increases neuropsin mRNA expression in the mouse hippocampus through the glucocorticoid pathway. Neuroscience Lett., 2008; 436: 273-277
[PubMed]  

[59] Hastings G.A., Coleman T.A., Haudenschild C.C., Stefansson S., Smith E.P., Barthlow R., Cherry S., Sandkvist M., Lawrence D.A.: Neuroserpin, a brain-associated inhibitor of tissue plasminogen activator is localized primarily in neurons. Implications for the regulation of motor learning and neuronal survival. J. Biol. Chem., 1997; 272: 33062-33067
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Hayashi N., Oohira A., Miyata S.: Synaptic localization of receptor-type protein tyrosine phosphatase zeta/beta in the cerebral and hippocampal neurons of adult rats. Brain Res., 2005; 1050: 163-169
[PubMed]  

[61] Hayashita-Kinoh H., Kinoh H., Okada A., Komori K., Itoh Y., Chiba T., Kajita M., Yana I., Seiki M.: Membrane-type 5 matrix metalloproteinase is expressed in differentiated neurons and regulates axonal growth. Cell Growth Differ., 2001; 12: 573-580
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Hedstrom L.: Serine protease mechanism and specificity. Chem. Rev., 2002; 102: 4501-4524
[PubMed]  

[63] Herz J., Strickland D.K.: LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor. J. Clin. Invest., 2001; 108: 779-784
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Hirata A., Yoshida S., Inoue N., Matsumoto-Miyai K., Ninomiya A., Taniguchi M., Matsuyama T., Kato K., Iizasa H., Kataoka Y., Yoshida N., Shiosaka S.: Abnormalities of synapses and neurons in the hippocampus of neuropsin-deficient mice. Mol. Cell Neurosci., 2001; 17: 600-610
[PubMed]  

[65] Hoffman K.B., Martinez J., Lynch G.: Proteolysis of cell adhesion molecules by serine proteases: a role in long term potentiation? Brain Res., 1998; 811: 29-33
[PubMed]  

[66] Huang Y.Y., Bach M.E., Lipp H.P., Zhuo M., Wolfer D.P., Hawkins R.D., Schoonjans L., Kandel E.R., Godfraind J.M., Mulligan R., Collen D., Carmeliet P.: Mice lacking the gene encoding tissue-type plasminogen activator show a selective interference with late-phase long-term potentiation in both Schaffer collateral and mossy fiber pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 8699-8704
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Iyer A.M., Zurolo E., Boer K., Baayen J.C., Giangaspero F., Arcella A., Di Gennaro G.C., Esposito V., Spliet W.G., van Rijen P.C., Troost D., Gorter J.A., Aronica E.: Tissue plasminogen activator and urokinase plasminogen activator in human epileptogenic pathologies. Neuroscience, 2010; 167: 929-945
[PubMed]  

[68] Jaworski D.M.: Developmental regulation of membrane type-5 matrix metalloproteinase (MT5-MMP) expression in the rat nervous system. Brain Res., 2000; 860: 174-177
[PubMed]  

[69] Johnson D.E.: Noncaspase proteases in apoptosis. Leukemia, 2000; 14: 1695-1703
[PubMed]  

[70] Kato K., Kishi T., Kamachi T., Akisada M., Oka T., Midorikawa R., Takio K., Dohmae N., Bird P.I., Sun J., Scott F., Miyake Y., Yamamoto K., Machida A., Tanaka T., Matsumoto K., Shibata M., Shiosaka S.: Serine proteinase inhibitor 3 and murinoglobulin I are potent inhibitors of neuropsin in adult mouse brain. J. Biol. Chem., 2001; 276: 14562-14571
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Kim H.J., Fillmore H.L., Reeves T.M., Phillips L.L.: Elevation of hippocampal MMP-3 expression and activity during trauma-induced synaptogenesis. Exp. Neurol., 2005; 192: 60-72
[PubMed]  

[72] Kim Y.H., Park J.H., Hong S.H., Koh J.Y.: Nonproteolytic neuroprotection by human recombinant tissue plasminogen activator. Science, 1999; 284: 647-650
[PubMed]  

[73] Koirala S., Reddy L.V., Ko C.P.: Roles of glial cells in the formation, function, and maintenance of the neuromuscular junction. J. Neurocytology, 2003; 32: 987-1002
[PubMed]  

[74] Komai S., Matsuyama T., Matsumoto K., Kato K., Kobayashi M., Imamura K., Yoshida S., Ugawa S., Shiosaka S.: Neuropsin regulates an early phase of schaffer-collateral long-term potentiation in the murine hippocampus. Eur. J. Neurosci., 2000; 12: 1479-1486
[PubMed]  

[75] Konopacki F.A., Rylski M., Wilczek E., Amborska R., Detka D., Kaczmarek L., Wilczynski G.M.: Synaptic localization of seizure-induced matrix metalloproteinase-9 mRNA. Neuroscience, 2007; 150: 31-39
[PubMed]  

[76] Krueger S.R., Ghisu G.P., Cinelli P., Gschwend T.P., Osterwalder T., Wolfer D.P., Sonderegger P.: Expression of neuroserpin, an inhibitor of tissue plasminogen activator, in the developing and adult nervous system of the mouse. J. Neurosci., 1997; 17: 8984-8996
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Kvajo M., Albrecht H., Meins M., Hengst U., Troncoso E., Lefort S., Kiss J.Z., Petersen C.C., Monard D.: Regulation of brain proteolytic activity is necessary for the in vivo function of NMDA receptors. J. Neurosci., 2004; 24: 9734-9743
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Lee C.J., Mannaioni G., Yuan H., Woo D.H., Gingrich M.B., Traynelis S.F.: Astrocytic control of synaptic NMDA receptors. J. Physiol., 2007; 581: 1057-1081
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Lee H.Y., Hwang I.Y., Im H., Koh J.Y., Kim Y.H.: Non-proteolytic neurotrophic effects of tissue plasminogen activator on cultured mouse cerebrocortical neurons. J. Neurochem., 2007; 101: 1236-1247
[PubMed]  

[80] Lee R., Kermani P., Teng K.K., Hempstead B.L.: Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins. Science, 2001; 294: 1945-1948
[PubMed]  

[81] Li W.Y., Chong S.S., Huang E.Y., Tuan T.L.: Plasminogen activator/plasmin system: a major player in wound healing? Wound Repair Regen., 2003; 11: 239-247
[PubMed]  

[82] Liot G., Roussel B.D., Lebeurrier N., Benchenane K., Lopez-Atalaya J.P., Vivien D., Ali C.: Tissue-type plasminogen activator rescues neurones from serum deprivation-induced apoptosis through a mechanism independent of its proteolytic activity. J. Neurochemistry, 2006; 98: 1458-1464
[PubMed]  

[83] Liu D., Cheng T., Guo H., Fernandez J.A., Griffin J.H., Song X., Zlokovic B.V.: Tissue plasminogen activator neurovascular toxicity is controlled by activated protein C. Nat. Med., 2004; 10: 1379-1383
[PubMed]  

[84] Liu W.T., Han Y., Liu Y.P., Song A.A., Barnes B., Song X.J.: Spinal matrix metalloproteinase-9 contributes to physical dependence on morphine in mice. J. Neurosci., 2010; 30: 7613-7623
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Lochner J.E., Honigman L.S., Grant W.F., Gessford S.K., Hansen A.B., Silverman M.A., Scalettar B.A.: Activity-dependent release of tissue plasminogen activator from the dendritic spines of hippocampal neurons revealed by live-cell imaging. J. Neurobiology, 2006; 66: 564-577
[PubMed]  

[86] Lochner J.E., Spangler E., Chavarha M., Jacobs C., McAllister K., Schuttner L.C., Scalettar B.A.: Efficient copackaging and cotransport yields postsynaptic colocalization of neuromodulators associated with synaptic plasticity. Develop. Neurobiology, 2008; 68: 1243-1256
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Luo J.: The role of matrix metalloproteinases in the morphogenesis of the cerebellar cortex. Cerebellum, 2005; 4: 239-245
[PubMed]  

[88] Luthi A., Van der Putten H., Botteri F.M., Mansuy I.M., Meins M., Frey U., Sansig G., Portet C., Schmutz M., Schroder M., Nitsch C., Laurent J.P., Monard D.: Endogenous serine protease inhibitor modulates epileptic activity and hippocampal long-term potentiation. J. Neurosci., 1997; 17: 4688-4699
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Macrez R., Bezin L., Le Mauff B., Ali C., Vivien D.: Functional occurrence of the interaction of tissue plasminogen activator with the NR1 Subunit of N-methyl-D-aspartate receptors during stroke. Stroke, 2010; 41: 2950-2955
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Madani R., Hulo S., Toni N., Madani H., Steimer T., Muller D., Vassalli J.D.: Enhanced hippocampal long-term potentiation and learning by increased neuronal expression of tissue-type plasminogen activator in transgenic mice. EMBO J., 1999; 18: 3007-3012
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Madani R., Kozlov S., Akhmedov A., Cinelli P., Kinter J., Lipp H.P., Sonderegger P., Wolfer D.P.: Impaired explorative behavior and neophobia in genetically modified mice lacking or overexpressing the extracellular serine protease inhibitor neuroserpin. Mol. Cell. Neurosci., 2003; 23: 473-494
[PubMed]  

[92] Maiya R., Zhou Y., Norris E.H., Kreek M.J., Strickland S.: Tissue plasminogen activator modulates the cellular and behavioral response to cocaine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 1983-1988
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Makarova A., Mikhailenko I., Bugge T.H., List K., Lawrence D.A., Strickland D.K.: The low density lipoprotein receptor-related protein modulates protease activity in the brain by mediating the cellular internalization of both neuroserpin and neuroserpin-tissue-type plasminogen activator complexes. J. Biol. Chem., 2003; 278: 50250-50258
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Mannaioni G., Orr A.G., Hamill C.E., Yuan H., Pedone K.H., McCoy K.L., Berlinguer Palmini R., Junge C.E., Lee C.J., Yepes M., Hepler J.R., Traynelis S.F.: Plasmin potentiates synaptic N-methyl-D-aspartate receptor function in hippocampal neurons through activation of protease-activated receptor-1. J. Biol. Chem., 2008; 283: 20600-20611
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] Martin A.M., Kuhlmann C., Trossbach S., Jaeger S., Waldron E., Roebroek A., Luhmann H.J., Laatsch A., Weggen S., Lessmann V., Pietrzik C.U.: The functional role of the second NPXY motif of the LRP1 β-chain in tissue-type plasminogen activator-mediated activation of N-methyl-D-aspartate receptors. J. Biol. Chem., 2008; 283: 12004-12013
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Mataga N., Mizuguchi Y., Hensch T.K.: Experience-dependent pruning of dendritic spines in visual cortex by tissue plasminogen activator. Neuron, 2004; 44: 1031-1041
[PubMed]  

[97] Matsumoto-Miyai K., Ninomiya A., Yamasaki H., Tamura H., Nakamura Y., Shiosaka S.: NMDA-dependent proteolysis of presynaptic adhesion molecule L1 in the hippocampus by neuropsin. J. Neurosci., 2003; 23: 7727-7736
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Matsuzaki M., Honkura N., Ellis-Davies G.C., Kasai H.: Structural basis of long-term potentiation in single dendritic spines. Nature, 2004; 429: 761-766
[PubMed]  

[99] Matys T., Strickland S.: Tissue plasminogen activator and NMDA receptor cleavage. Nat. Med., 2003; 9: 371-372
[PubMed]  

[100] McKinney R.A., Thompson S.M.: Glutamate regulation of dendritic spine form and function. W: Encyclopedia of Neuroscience, red.: L. Squire, Elsevier, 2009

[101] Medina M.G., Ledesma M.D., Dominguez J.E., Medina M., Zafra D., Alameda F., Dotti C.G., Navarro P.: Tissue plasminogen activator mediates amyloid-induced neurotoxicity via Erk1/2 activation. EMBO J., 2005; 24: 1706-1716
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Meighan S.E., Meighan P.C., Choudhury P., Davis C.J., Olson M.L., Zornes P.A., Wright J.W., Harding J.W.: Effects of extracellular matrix-degrading proteases matrix metalloproteinases 3 and 9 on spatial learning and synaptic plasticity. J. Neurochem., 2006; 96: 1227-1241
[PubMed]  

[103] Meins M., Herry C., Muller C., Ciocchi S., Moreno E., Luthi A., Monard D.: Impaired fear extinction in mice lacking protease nexin-1. Eur. J. Neurosci., 2010; 31: 2033-2042
[PubMed]  

[104] Mhatre M., Nguyen A., Kashani S., Pham T., Adesina A., Grammas P.: Thrombin, a mediator of neurotoxicity and memory impairment. Neurobiol. Aging, 2004; 25: 783-793
[PubMed]  

[105] Michaluk P., Kolodziej L., Mioduszewska B., Wilczynski G.M., Dzwonek J., Jaworski J., Gorecki D.C., Ottersen O.P., Kaczmarek L.: β-dystroglycan as a target for MMP-9, in response to enhanced neuronal activity. J. Biol. Chem., 2007; 282: 16036-16041
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[106] Michaluk P., Mikasova L., Groc L., Frischknecht R., Choquet D., Kaczmarek L.: Matrix metalloproteinase-9 controls NMDA receptor surface diffusion through integrin β1 signaling. J. Neurosci., 2009; 29: 6007-6012
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Michaluk P., Wawrzyniak M., Alot P., Szczot M., Wyrembek P., Mercik K., Medvedev N., Wilczek E., De Roo M., Zuschratter W., Muller D., Wilczynski G.M., Mozrzymas J.W., Stewart M.G., Kaczmarek L., Wlodarczyk J.: Influence of matrix metalloproteinase MMP-9 on dendritic spine morphology. J. Cell Sci., 2011; 124: 3369-3380
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Mitsui S., Tsuruoka N., Yamashiro K., Nakazato H., Yamaguchi N.: A novel form of human neuropsin, a brain-related serine protease, is generated by alternative splicing and is expressed preferentially in human adult brain. Eur. J. Biochem., 1999; 260: 627-634
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[109] Mizoguchi H., Yamada K., Mouri A., Niwa M., Mizuno T., Noda Y., Nitta A., Itohara S., Banno Y., Nabeshima T.: Role of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of MMP in methamphetamine-induced behavioral sensitization and reward: implications for dopamine receptor down-regulation and dopamine release. J. Neurochem., 2007; 102: 1548-1560
[PubMed]  

[110] Mizoguchi H., Yamada K., Niwa M., Mouri A., Mizuno T., Noda Y., Nitta A., Itohara S., Banno Y., Nabeshima T.: Reduction of methamphetamine-induced sensitization and reward in matrix metalloproteinase-2 and -9-deficient mice. J. Neurochem., 2007; 100: 1579-1588
[PubMed]  

[111] Momota Y., Yoshida S., Ito J., Shibata M., Kato K., Sakurai K., Matsumoto K., Shiosaka S.: Blockade of neuropsin, a serine protease, ameliorates kindling epilepsy. Eur. J. Neurosci., 1998; 10: 760-764
[PubMed]  

[112] Monea S., Jordan B.A., Srivastava S., DeSouza S., Ziff E.B.: Membrane localization of membrane type 5 matrix metalloproteinase by AMPA receptor binding protein and cleavage of cadherins. J. Neurosci., 2006; 26: 2300-2312
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[113] Montgomery J.M., Madison D.V.: Discrete synaptic states define a major mechanism of synapse plasticity. Trends Neurosci., 2004; 27: 744-750
[PubMed]  

[114] Moore S.A., Saito F., Chen J., Michele D.E., Henry M.D., Messing A., Cohn R.D., Ross-Barta S.E., Westra S., Williamson R.A., Hoshi T., Campbell K.P.: Deletion of brain dystroglycan recapitulates aspects of congenital muscular dystrophy. Nature, 2002; 418: 422-425
[PubMed]  

[115] Mossakowski M.: Tkanka nerwowa. W: Histologia, red.: K. Ostrowski, PZWL, Warszawa 1995

[116] Nagai N., Urano T., Endo A., Takahashi H., Takada Y., Takada A.: Neuronal degeneration and a decrease in laminin-like immunoreactivity is associated with elevated tissue-type plasminogen activator in the rat hippocampus after kainic acid injection. Neurosci. Res., 1999; 33: 147-154
[PubMed]  

[117] Nagai T., Yamada K., Yoshimura M., Ishikawa K., Miyamoto Y., Hashimoto K., Noda Y., Nitta A., Nabeshima T.: The tissue plasminogen activator-plasmin system participates in the rewarding effect of morphine by regulating dopamine release. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 3650-3655
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[118] Nagy V., Bozdagi O., Matynia A., Balcerzyk M., Okulski P., Dzwonek J., Costa R.M., Silva A.J., Kaczmarek L., Huntley G.W.: Matrix metalloproteinase-9 is required for hippocampal late-phase long-term potentiation and memory. J. Neurosci., 2006; 26: 1923-1934
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[119] Nakagami Y., Abe K., Nishiyama N., Matsuki N.: Laminin degradation by plasmin regulates long-term potentiation. J. Neurosci. 2000; 20: 2003-2010
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] Nakamura Y., Tamura H., Horinouchi K., Shiosaka S.: Role of neuropsin in formation and maturation of Schaffer-collateral L1cam-immunoreactive synaptic boutons. J. Cell Sci., 2006; 119: 1341-1349
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[121] Nicole O., Docagne F., Ali C., Margaill I., Carmeliet P., MacKenzie E.T., Vivien D., Buisson A.: The proteolytic activity of tissue-plasminogen activator enhances NMDA receptor-mediated signaling. Nat. Med., 2001; 7: 59-64
[PubMed]  

[122] Nimchinsky E.A., Sabatini B.L., Svoboda K.: Structure and function of dendritic spines. Annu. Rev. Physiol., 2002; 64: 313-353
[PubMed]  

[123] Norris E.H., Strickland S.: Modulation of NR2B-regulated contextual fear in the hippocampus by the tissue plasminogen activator system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 13473-13478
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[124] Nowicka D., Liguz-Lecznar M., Skangiel-Kramska J.: A surface antigen delineating a subset of neurons in the primary somatosensory cortex of the mouse. Acta Neurobiol. Exp., 2003; 63: 185-195
[PubMed]  

[125] Oka T., Akisada M., Okabe A., Sakurai K., Shiosaka S., Kato K.: Extracellular serine protease neuropsin (KLK8) modulates neurite outgrowth and fasciculation of mouse hippocampal neurons in culture. Neurosci. Lett., 2002; 321: 141-144
[PubMed]  

[126] Okabe A., Momota Y., Yoshida S., Hirata A., Ito J., Nishino H., Shiosaka S.: Kindling induces neuropsin mRNA in the mouse brain. Brain Res., 1996; 728: 116-120
[PubMed]  

[127] Okulski P., Jay T.M., Jaworski J., Duniec K., Dzwonek J., Konopacki F.A., Wilczynski G.M., Sanchez-Capelo A., Mallet J., Kaczmarek L.: TIMP-1 abolishes MMP-9-dependent long-lasting long-term potentiation in the prefrontal cortex. Biol. Psychiatry, 2007; 62: 359-362
[PubMed]  

[128] Olson M.L., Meighan P.C., Brown T.E., Asay A.L., Benoist C.C., Harding J.W., Wright J.W.: Hippocampal MMP-3 elevation is associated with passive avoidance conditioning. Regul. Pept., 2008; 146: 19-25
[PubMed]  

[129] Oray S., Majewska A., Sur M.: Dendritic spine dynamics are regulated by monocular deprivation and extracellular matrix degradation. Neuron, 2004; 44: 1021-1030
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[130] Osterwalder T., Contartese J., Stoeckli E.T., Kuhn T.B., Sonderegger P.: Neuroserpin, an axonally secreted serine protease inhibitor. EMBO J., 1996; 15: 2944-2953
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[131] Overall C.M.: Molecular determinants of metalloproteinase substrate specificity: matrix metalloproteinase substrate binding domains, modules, and exosites. Mol. Biotechnol., 2002; 22: 51-86
[PubMed]  

[132] Pang P.T., Teng H.K., Zaitsev E., Woo N.T., Sakata K., Zhen S., Teng K.K., Yung W.H., Hempstead B.L., Lu B.: Cleavage of proBDNF by tPA/plasmin is essential for long-term hippocampal plasticity. Science, 2004; 306: 487-491
[PubMed]  

[133] Park L., Gallo E.F., Anrather J., Wang G., Norris E.H., Paul J., Strickland S., Iadecola C.: Key role of tissue plasminogen activator in neurovascular coupling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008; 105: 1073-1078
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[134] Parmar P.K., Coates L.C., Pearson J.F., Hill R.M., Birch N.P.: Neuroserpin regulates neurite outgrowth in nerve growth factor-treated PC12 cells. J. Neurochem., 2002; 82: 1406-1415
[PubMed]  

[135] Parpura V., Zorec R.: Gliotransmission: exocytotic release from astrocytes. Brain Res. Rev., 2010; 63: 83-92
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[136] Pauly T., Ratliff M., Pietrowski E., Neugebauer R., Schlicksupp A., Kirsch J., Kuhse J.: Activity-dependent shedding of the NMDA receptor glycine binding site by matrix metalloproteinase 3: a PUTATIVE mechanism of postsynaptic plasticity. PLoS One, 2008; 3: e2681
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[137] Pawlak R., Magarinos A.M., Melchor J., McEwen B., Strickland S.: Tissue plasminogen activator in the amygdala is critical for stress-induced anxiety-like behavior. Nat. Neurosci., 2003; 6: 168-174
[PubMed]  

[138] Pawlak R., Melchor J.P., Matys T., Skrzypiec A.E., Strickland S.: Ethanol-withdrawal seizures are controlled by tissue plasminogen activator via modulation of NR2B-containing NMDA receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,. 2005; 102: 443-448
[PubMed]  

[139] Pawlak R., Rao B.S., Melchor J.P., Chattarji S., McEwen B., Strickland S.: Tissue plasminogen activator and plasminogen mediate stress-induced decline of neuronal and cognitive functions in the mouse hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 18201-18206
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[140] Pei D.: Identification and characterization of the fifth membrane-type matrix metalloproteinase MT5-MMP. J. Biol. Chem., 1999; 274: 8925-8932
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[141] Peters A., Palay S., Webster H.: The fine structure of the nervous system. Neurons and their supporting cells. Oxford University Press, New York 1991

[142] Qian Z., Gilbert M.E., Colicos M.A., Kandel E.R., Kuhl D.: Tissue-plasminogen activator is induced as an immediate-early gene during seizure, kindling and long-term potentiation. Nature, 1993; 361: 453-457
[PubMed]  

[143] Redondo-Munoz J., Ugarte-Berzal E., Garcia-Marco J.A., del Cerro M.H., Van den Steen P.E., Opdenakker G., Terol M.J., Garcia-Pardo A.: α4β1 integrin and 190-kDa CD44v constitute a cell surface docking complex for gelatinase B/MMP-9 in chronic leukemic but not in normal B cells. Blood, 2008; 112: 169-178
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[144] Rogove A.D., Siao C., Keyt B., Strickland S., Tsirka S.E.: Activation of microglia reveals a non-proteolytic cytokine function for tissue plasminogen activator in the central nervous system. J. Cell Sci., 1999; 112: 4007-4016
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[145] Salles F.J., Strickland S.: Localization and regulation of the tissue plasminogen activator-plasmin system in the hippocampus. J. Neurosci., 2002; 22: 2125-2134
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[146] Samson A.L., Nevin S.T., Croucher D., Niego B., Daniel P.B., Weiss T.W., Moreno E., Monard D., Lawrence D.A., Medcalf R.L.: Tissue-type plasminogen activator requires a co-receptor to enhance NMDA receptor function. J. Neurochem., 2008; 107: 1091-1101
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[147] Sappino A.P., Madani R., Huarte J., Belin D., Kiss J.Z., Wohlwend A., Vassalli J.D.: Extracellular proteolysis in the adult murine brain. J. Clin. Invest., 1993; 92: 679-685
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[148] Schousboe A., Waagepetersen H.S.: Role of astrocytes in glutamate homeostasis: implications for excitotoxicity. Neurotox. Res., 2005; 8: 221-225
[PubMed]  

[149] Seeds N.W., Basham M.E., Ferguson J.E.: Absence of tissue plasminogen activator gene or activity impairs mouse cerebellar motor learning. J. Neurosci., 2003; 23: 7368-7375
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[150] Seeds N.W., Basham M.E., Haffke S.P.: Neuronal migration is retarded in mice lacking the tissue plasminogen activator gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 14118-14123
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[151] Sekine-Aizawa Y., Hama E., Watanabe K., Tsubuki S., Kanai-Azuma M., Kanai Y., Arai H., Aizawa H., Iwata N., Saido T.C.: Matrix metalloproteinase (MMP) system in brain: identification and characterization of brain-specific MMP highly expressed in cerebellum. Eur. J. Neurosci., 2001; 13: 935-948
[PubMed]  

[152] Sgambato A., Brancaccio A.: The dystroglycan complex: from biology to cancer. J. Cell. Physiol., 2005; 205: 163-169
[PubMed]  

[153] Sharon R., Abramovitz R., Miskin R.: Plasminogen mRNA induction in the mouse brain after kainate excitation: codistribution with plasminogen activator inhibitor-2 (PAI-2) mRNA. Brain Res., 2002; 104: 170-175
[PubMed]  

[154] Shimizu C., Yoshida S., Shibata M., Kato K., Momota Y., Matsumoto K., Shiosaka T., Midorikawa R., Kamachi T., Kawabe A., Shiosaka S.: Characterization of recombinant and brain neuropsin, a plasticity-related serine protease. J. Biol. Chem., 1998; 273: 11189-11196
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[155] Shin C.Y., Kundel M., Wells D.G.: Rapid, activity-induced increase in tissue plasminogen activator is mediated by metabotropic glutamate receptor-dependent mRNA translation. J. Neurosci., 2004; 24: 9425-9433
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[156] Shiosaka S.: Serine proteases regulating synaptic plasticity. Anat. Sci. Int., 2004; 79: 137-144
[PubMed]  

[157] Siao C.J., Tsirka S.E.: Tissue plasminogen activator mediates microglial activation via its finger domain through annexin II. J. Neurosci., 2002; 22: 3352-3358
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[158] Sim R.B., Laich A.: Serine proteases of the complement system. Biochem. Soc. Trans., 2000; 28: 545-550
[PubMed]  

[159] Simpson C.S., Johnston H.M., Morris B.J.: Neuronal expression of protease-nexin 1 mRNA in rat brain. Neurosci. Lett., 1994; 170: 286-290
[PubMed]  

[160] Stefansson S., Muhammad S., Cheng X.F., Battey F.D., Strickland D.K., Lawrence D.A.: Plasminogen activator inhibitor-1 contains a cryptic high affinity binding site for the low density lipoprotein receptor-related protein. J. Biol. Chem., 1998; 273: 6358-6366
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[161] Sternlicht M.D., Werb Z.: How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 2001; 17: 463-516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[162] Sugita S., Saito F., Tang J., Satz J., Campbell K., Sudhof T.C.: A stoichiometric complex of neurexins and dystroglycan in brain. J. Cell. Biol., 2001; 154: 435-445
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[163] Sumi Y., Dent M.A., Owen D.E., Seeley P.J., Morris R.J.: The expression of tissue and urokinase-type plasminogen activators in neural development suggests different modes of proteolytic involvement in neuronal growth. Development, 1992; 116: 625-637
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[164] Sutula T.P., Pitkanen A.: More evidence for seizure-induced neuron loss: is hippocampal sclerosis both cause and effect of epilepsy? Neurology, 2001; 57: 169-170
[PubMed]  

[165] Suzuki J., Yoshida S., Chen Z.L., Momota Y., Kato K., Hirata A., Shiosaka S.: Ontogeny of neuropsin mRNA expression in the mouse brain. Neurosci. Res., 1995; 23: 345-351
[PubMed]  

[166] Szklarczyk A., Conant K., Owens D.F., Ravin R., McKay R.D., Gerfen C.: Matrix metalloproteinase-7 modulates synaptic vesicle recycling and induces atrophy of neuronal synapses. Neuroscience, 2007; 149: 87-98
[PubMed]  

[167] Szklarczyk A., Ewaleifoh O., Beique J.C., Wang Y., Knorr D., Haughey N., Malpica T., Mattson M.P., Huganir R., Conant K.: MMP-7 cleaves the NR1 NMDA receptor subunit and modifies NMDA receptor function. Faseb J., 2008; 22: 3757-3767
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[168] Szklarczyk A., Lapinska J., Rylski M., McKay R.D., Kaczmarek L.: Matrix metalloproteinase-9 undergoes expression and activation during dendritic remodeling in adult hippocampus. J. Neurosci., 2002; 22: 920-930
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[169] Tamura H., Ishikawa Y., Hino N., Maeda M., Yoshida S., Kaku S., Shiosaka S.: Neuropsin is essential for early processes of memory acquisition and Schaffer collateral long-term potentiation in adult mouse hippocampus in vivo. J. Physiol., 2006; 570: 541-551
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[170] Tian L., Stefanidakis M., Ning L., Van Lint P., Nyman-Huttunen H., Libert C., Itohara S., Mishina M., Rauvala H., Gahmberg C.G.: Activation of NMDA receptors promotes dendritic spine development through MMP-mediated ICAM-5 cleavage. J. Cell. Biol., 2007; 178: 687-700
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[171] Toni N., Buchs P.A., Nikonenko I., Povilaitite P., Parisi L., Muller D.: Remodeling of synaptic membranes after induction of long-term potentiation. J. Neurosci., 2001; 21: 6245-6251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[172] Vaillant C., Michos O., Orolicki S., Brellier F., Taieb S., Moreno E., Te H., Zeller R., Monard D.: Protease nexin 1 and its receptor LRP modulate SHH signalling during cerebellar development. Development, 2007; 134: 1745-1754
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[173] Vogt K., Mellor J., Tong G., Nicoll R.: The actions of synaptically released zinc at hippocampal mossy fiber synapses. Neuron, 2000; 26: 187-196
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[174] Volterra A., Meldolesi J.: Astrocytes, from brain glue to communication elements: the revolution continues. Nat. Rev. Neurosci., 2005; 6: 626-640
[PubMed]  

[175] Wang X.B., Bozdagi O., Nikitczuk J.S., Zhai Z.W., Zhou Q., Huntley G.W.: Extracellular proteolysis by matrix metalloproteinase-9 drives dendritic spine enlargement and long-term potentiation coordinately. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008; 105: 19520-19525
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[176] Weinstein J.R., Gold S.J., Cunningham D.D., Gall C.M.: Cellular localization of thrombin receptor mRNA in rat brain: expression by mesencephalic dopaminergic neurons and codistribution with prothrombin mRNA. J. Neurosci., 1995; 15: 2906-2919
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[177] Wilczynski G.M., Konopacki F.A., Wilczek E., Lasiecka Z., Gorlewicz A., Michaluk P., Wawrzyniak M., Malinowska M., Okulski P., Kolodziej L.R., Konopka W., Duniec K., Mioduszewska B., Nikolaev E., Walczak A., Owczarek D., Gorecki D.C., Zuschratter W., Ottersen O.P., Kaczmarek L.: Important role of matrix metalloproteinase 9 in epileptogenesis. J. Cell Biol.. 2008; 180: 1021-1035
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[178] Woo N.H., Teng H.K., Siao C.J., Chiaruttini C., Pang P.T., Milner T.A., Hempstead B.L., Lu B.: Activation of p75NTR by proBDNF facilitates hippocampal long-term depression. Nat. Neurosci., 2005; 8: 1069-1077
[PubMed]  

[179] Wright J.W., Harding J.W.: Contributions of matrix metalloproteinases to neural plasticity, habituation, associative learning and drug addiction. Neural. Plast., 2009; 2009: 579382
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[180] Wright J.W., Meighan S.E., Murphy E.S., Holtfreter K.L., Davis C.J., Olson M.L., Benoist C.C., Muhunthan K., Harding J.W.: Habituation of the head-shake response induces changes in brain matrix metalloproteinases-3 (MMP-3) and -9. Behav. Brain Res., 2006; 174: 78-85
[PubMed]  

[181] Wu Y.P., Siao C.J., Lu W., Sung T.C., Frohman M.A., Milev P., Bugge T.H., Degen J.L., Levine J.M., Margolis R.U., Tsirka S.E.: The tissue plasminogen activator (tPA)/plasmin extracellular proteolytic system regulates seizure-induced hippocampal mossy fiber outgrowth through a proteoglycan substrate. J. Cell Biol., 2000; 148: 1295-1304
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[182] Yamada S., Nelson W.J.: Synapses: sites of cell recognition, adhesion, and functional specification. Annu. Rev. Biochem. 2007; 76: 267-294
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[183] Yazaki M., Liepnieks J.J., Murrell J.R., Takao M., Guenther B., Piccardo P., Farlow M.R., Ghetti B., Benson M.D.: Biochemical characterization of a neuroserpin variant associated with hereditary dementia. Am. J. Pathol., 2001; 158: 227-233
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[184] Yuan H., Vance K.M., Junge C.E., Geballe M.T., Snyder J.P., Hepler J.R., Yepes M., Low C.M., Traynelis S.F.: The serine protease plasmin cleaves the amino-terminal domain of the NR2A subunit to relieve zinc inhibition of the N-methyl-D-aspartate receptors. J. Biol. Chem., 2009; 284: 12862-12873
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[185] Zaccaria M.L., Di Tommaso F., Brancaccio A., Paggi P., Petrucci T.C.: Dystroglycan distribution in adult mouse brain: a light and electron microscopy study. Neuroscience, 2001; 104: 311-324
[PubMed]  

[186] Zhang J.W., Deb S., Gottschall P.E.: Regional and differential expression of gelatinases in rat brain after systemic kainic acid or bicuculline administration. Eur. J. Neurosci., 1998; 10: 3358-3368
[PubMed]  

[187] Zhang Y., Kanaho Y., Frohman M.A., Tsirka S.E.: Phospholipase D1-promoted release of tissue plasminogen activator facilitates neurite outgrowth. J. Neurosci., 2005; 25: 1797-1805
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[188] Zhang Y., Klassen H.J., Tucker B.A., Perez M.T., Young M.J.: CNS progenitor cells promote a permissive environment for neurite outgrowth via a matrix metalloproteinase-2-dependent mechanism. J. Neurosci., 2007; 27: 4499-4506
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[189] Zhuo M., Holtzman D.M., Li Y., Osaka H., DeMaro J., Jacquin M., Bu G.: Role of tissue plasminogen activator receptor LRP in hippocampal long-term potentiation. J. Neurosci., 2000; 20: 542-549
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[190] Zimmermann D.R., Dours-Zimmermann M.T.: Extracellular matrix of the central nervous system: from neglect to challenge. Histochem. Cell Biol., 2008; 130: 635-653
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text