Streszczenie

Termin potrójnie negatywny (ujemny) rak piersi (TNBC) odnosi się do guzów, w przypadku których nie stwierdza się ekspresji receptorów estrogenów, receptora progesteronu czy receptora naskór­kowego czynnika wzrostu HER2 w analizach immunohistochemicznych. TNBC stanowi 12-17% wszystkich przypadków raka piersi. Profilowanie molekularne wykazało, że potrójnie negatywny rak piersi reprezentuje heterogenny podtyp raka piersi. Pod względem histologicznym i genetycz­nym potrójnie negatywny rak piersi wykazuje wiele wspólnych cech z podtypem podstawowym raka piersi, jednak nie może być z nim utożsamiany. U nosicielek mutacji w genie BRCA1 rak piersi ma często charakter TNBC. Terapia hormonalna oraz terapia skierowana przeciwko HER2 nie znaj­dują zastosowania w leczeniu potrójnie negatywnego raka piersi. Wyniki prowadzonych analiz oraz badań klinicznych sugerują, że skutecznymi w leczeniu potrójnie negatywnego raka piersi są inhibitory polimerazy poly(ADP-rybozy), inhibitory sygnalizacji komórkowej EGFR, Hedgehog, Notch, Wnt/β-katenina, VEGF, a także inhibitory kinaz mTOR, Src, Bcl/Abr, stosowane samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W pracy przedstawiono molekular­ną charakterystykę oraz metody terapii celowanej podtypów potrójnie negatywnego raka piersi.

Słowa kluczowe:potrójnie negatywny (ujemny) rak piersi • receptory estrogenów • receptor progesteronu • receptor naskórkowego czynnika wzrostu HER2 • geny BRCA1/2 • terapia przeciwnowotworowa

Summary

The term triple-negative breast cancer (TNBC) defines breast tumors that do not express estrogen receptors, progesterone receptor or epidermal growth factor receptor HER2 on immunohistoche­mical analysis. TNBC accounts for 12-17% of all types of breast cancer. Molecular profiling indicated that triple-negative breast cancer represents a heterogeneous subgroup of breast cancer. Triple­-negative breast cancer shares histological and genetic abnormalities with basal-like subtype of breast cancer; however, this overlap is incomplete. Breast cancer found in BRCA1 mutation carriers is also frequently TNBC. Triple-negative breast cancer does not benefit from hormonal therapies or treatments targeted against HER2. The results of ongoing studies as well as the results of clinical trials suggest that poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, EGFR, Hedgehog, Notch, Wnt/β-catenin, VEGF signaling inhibitors, and mTOR, Src, and Bcr/Abl kinase inhibitors used alone or in combina­tion with other anticancer drugs might be effective in triple-negative breast cancer treatment. In this review, current knowledge on molecular characteristics of triple-negative breast cancer and its subtypes’ treatment options is presented.

Key words:triple-negative breast cancer • estrogen receptors • progesterone receptor • epidermal growth factor receptor HER2 • BRCA1/2 • anticancer therapy

Wykaz skrótów:

Bcr/Abl – białko fuzyjne, o aktywności kinazy tyrozynowej (break point cluster region/Abelson murine leukemia viral oncogene homolog); BRCA – gen podatności na raka piersi (breast cancer); CK – cytokeratyna (cytokeratin); EGFR – receptor naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor); ER – receptory estrogenów (estrogen receptors); HER2 – receptor naskórkowego czynnika wzrostu 2 (human epidermal growth factor receptor 2); mTOR – kinaza serynowo-treoni­nowa (mammalian target of rapamycin); PARP – polimeraza poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) polymerase); PR – receptor progesteronu (progesterone receptor); Src – niereceptorowa kinaza tyrozynowa (sarcoma); TNBC – potrójnie negatywny (ujemny) rak piersi (triple negative breast cancer); VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor).

Wstęp

Rak piersi jest jedną z najczęstszych przyczyn umieralności kobiet w Polsce. W 2010 roku zanotowano około 16 tysięcy nowych zachorowań [44]. Jest to choroba o dużej hetero­genności zarówno pod względem molekularnym, jak i prze­biegiem klinicznym oraz rokowaniem. U 12-17% chorych na raka piersi rozpoznawany jest tzw. potrójnie negatywny (ujemny) rak piersi (triple negative breast cancer – TNBC). TNBC pod względem histologicznym jest rakiem słabo zróż­nicowanym i charakteryzuje się brakiem ekspresji recepto­rów estrogenów (estrogen receptors – ERs) i progesteronu (progesterone receptor – PR) oraz brakiem ekspresji recep­tora naskórkowego czynnika wzrostu HER2/ErbB2/Neu (hu­man epidermal growth factor receptor 2).

Potrójnie negatywnego raka piersi stwierdza się u pacjentek w wieku poniżej 50 roku życia. Czynnikami sprzyjającymi występowaniu TNBC są: wczesny wiek pierwszej miesiączki, otyłość w wieku menopauzalnym, występowanie rodzinne­go raka piersi. Chorobę cechuje agresywny przebieg, szybki wzrost guza i szybkie pojawienie się przerzutów odległych (szczególnie do mózgu i płuc, a w mniejszym stopniu do kości i wątroby) oraz wczesny nawrót choroby (w ciągu 1-3 lat od diagnozy). Duża liczba chorych na ten typ raka ma złe rokowania z powodu niskiej remisji podczas leczenia uzupeł­niającego uzupeł­niającego (terapii adiuwantowej), a w przypadku przerzu­tów krótki czas przeżycia i dużą oporność na chemioterapię [2,5,16,18,33,43,46].

W pracy przedstawiono molekularną charakterystykę po­trójnie negatywnego raka piersi oraz mechanizmy działania stosowanych i potencjalnych leków.

Podtypy raka piersi

Na podstawie wyników badań uzyskanych techniką mikro­macierzy cDNA oraz analiz immunohistochemicznych wy­różnia się następujące podtypy molekularne raka piersi: lu­minalny (luminal) A i B o wysokiej ekspresji ER, podstawny (basal-like), z nadekspresją genu HER2 oraz z ekspresją genów typowych dla komórek prawidłowego gruczołu piersiowego (normal breast-like) (tabela 1). Podział ten odzwierciedla róż­nice w przebiegu choroby i rokowaniu, wskazując na biolo­giczne podłoże heterogenności klinicznej raka piersi [38,42].

Tabela 1. Podtypy raka piersi zidentyfikowane na podstawie profilowania molekularnego [38,42]

Raki podtypu luminalnego A i B cechują się ekspresją genów charakterystycznych dla komórek gruczołowych, tworzących wewnętrzną warstwę prawidłowych prze­wodów i zrazików piersi (inner luminal cells). W podty­pach luminalnych obserwuje się ekspresję cytokeratyn typowych dla komórek gruczołowych, tj. 8, 18, 19, a także integryny α6 oraz białek Bcl2 (B-cell CLL/lymphoma 2), Ep-CAM (epithelial cell adhesion molecule) i MUC1 (mu­cin 1). Podtyp luminalny A wykazuje wysoką ekspresję genów receptorów estrogenów i receptora progesteronu oraz genów związanych z regulacją ich funkcji, tj. FOXA1 (forkhead box A1), GATA3 (GATA binding protein 3), LIV- 1 (solute carrier family 39 (zinc transporter) member 6), XBP1 (X-box binding protein 1). Raki podtypu luminal­nego B charakteryzują się nieco mniejszą ekspresją ER i pozostałych wyżej wymienionych genów, a ponadto wy­kazują ekspresję genów CCNE1 (cyclin E1), GGH (gamma­-glutamyl hydrolase), YBX1 (Y box binding protein 1). Dodatkowo podtyp luminalny B obejmuje raki piersi, w których występuje ekspresja genu HER2 niestwierdzana w podtypie luminalnym A. Podtyp luminalny A obserwuje się u młodszych pacjentek, u których rokowanie jest do­bre (dłuższy jest czas całkowitego przeżycia i małe praw­dopodobieństwo nawrotu choroby). Podtyp luminalny B natomiast obejmuje przypadki raka piersi w wyższym stopniu zaawansowania i oporne na leczenie.

Raki piersi podtypu podstawnego wykazują profil ekspresji genów odmienny od raków wywodzących się z komórek gruczołowych warstwy luminalnej. W podtypie podstawnym obserwuje się ekspresję cytokeratyn typowych dla komórek podstawnych lub mioepitelialnych (warstwa podstawna na­błonka przewodów), tj. 5, 6, 14, 17, aktyny mięśni gładkich (smooth muscle actin – SMA), białka p63, maspiny, lamininy, kadheryny P, białka S100, antygenu CD10 (common acute lymphoblastic leukemia antygen – CALLA), integryny α6β4. Raki typu podstawnego charakteryzują się ponadto ekspre­sją genów CXC (chemokine), CX3CL1 (chemokine C-X3-C mo­tif ligand 1), TRIM29 (tripartite motif containing 29) i annek­syny 8. Komórki podtypu podstawnego bardzo często mają fenotyp potrójnie negatywny (brak ekspresji receptorów ER, PR i HER2). Natomiast w 60-70% przypadków komórek pod­typu podstawnego stwierdza się obecność receptora EGFR/ ErbB1/HER1 (epidermal growth factor receptor). Podtyp podstawny raka piersi występuje u młodych pacjentek, u których często stwierdza się rodzinnego raka piersi uwarun­kowanego mutacjami w genie BRCA1 (breast cancer 1). Raki podtypu podstawnego cechuje duża agresywność, szybkie przerzuty do pachowych węzłów chłonnych i niski procent odpowiedzi na leczenie.

W podtypie raka piersi z nadekspresją genu HER2 obserwuje się nadekspresję genów GRB7 (growth factor receptor-bound protein 7) i MED24/TRAP100 (mediator complex subunit 24) oraz mutacje w genie TP53. Podtyp ten charakteryzuje się brakiem ekspresji cytokeratyn podstawnych i brakiem eks­presji receptorów dla steroidów (ER i PR).

Podtyp seminormalny (normal breast-like) raka piersi ce­chuje się ekspresją genów charakterystycznych dla komórek prawidłowego gruczołu, głównie komórek tłuszczowych i nienabłonkowych, ale także wysoką ekspresją genów charak­terystycznych dla komórek warstwy podstawnej nabłonka przewodów i niską ekspresją genów charakterystycznych dla komórek gruczołowych warstwy luminalnej [6,12,13,22,28,27,28,29,30,36,37,38,42].

Oprócz wyżej wymienionych podtypów raka piersi wyróż­nia się podtyp potrójnie negatywny, tj. charakteryzujący się brakiem ekspresji receptorów ER, PR i HER2, który jednak nie może być utożsamiany z rakiem podstawnym.

Rak piersi potrójnie negatywny versus rak podstawny

Na podstawie analizy profili ekspresji genów Lehmann i wsp. zidentyfikowali sześć podtypów potrójnie negatywnego raka piersi, tj. dwa podtypy podstawne BL1 i BL2 (basal-like 1 i 2), immunomodulujący IM (immunomodulatory), mezenchy­malny M (mesenchymal), mezenchymalny stem-like, MSL (mesenchymal stem-like) i luminalny z ekspresją receptora androgenowego LAR (luminal androgen receptor) oraz do­datkowo podtyp zmienny UNS (unstable) [24]. Większość podtypów TNBC, w tym BL1, BL2, IM, M, UNS charakteryzu­je się wysoką ekspresją cytokeratyn podstawnych 5, 6A, 6B, 14, 16, 17, 23, 81. Natomiast podtyp LAR cechuje ekspresja cytokeratyn luminalnych 7, 8, 18, 19. Profilowanie ekspresji genów wykazało, że w potrójnie negatywnym raku piersi podtypu BL1 ekspresjonowane są geny, których produkty białkowe związane są z regulacją cyklu komórkowego, pro­liferacją komórek, procesem naprawy i replikacji DNA. Z kolei podtyp BL2 charakteryzuje się ekspresją genów, któ­rych produkty białkowe zaangażowane są w przekazywanie sygnału w komórce przez czynniki wzrostu (szlak EGF, NGF, MET, Wnt/ß-katenina, IGF1R), a także białek włączonych w proces glikolizy i glukoneogenezy.

W podtypie IM obserwuje się ekspresję genów, których pro­dukty białkowe uczestniczą w reakcjach odpornościowych, w tym przekazywania sygnału w komórkach układu odpor­nościowego Th1/Th2 (T helper cells), NK (natural killer), DC (dendritic cells), szlakach sygnalizacyjnych receptorów komórek B i T, NF-κB, TNF, JAK/STAT, cytokin (IL-7 i IL-12) i prezentowania antygenu.

W podtypie M występuje ekspresja genów, których pro­dukty białkowe biorą udział w szlakach wpływających na ruchliwość i oddziaływanie z macierzą zewnatrzkomór­kową (extracellular matrix – ECM) oraz różnicowanie się i wzrost komórek (regulacja aktyny przez białko Rho, Wnt/ β-katenina, ALK i TGF-β). W podtypie mezenchymalnym stem-like (MSL) stwierdza się ponadto ekspresję genów, których produkty białkowe zaangażowane są w proces an­giogenezy, w szlaki przekazywania sygnału przez czynniki wzrostu (szlak TGF-β, EGFR, PDGF, białek G, ERK1/2), szlaki sygnalizacyjne transporterów ABC i adipocytokin oraz szla­ki metabolizmu fosforanu inozytolu. Na niskim poziomie w podtypie MSL potrójnie negatywnego raka piersi obserwuje się ekspresję klaudyny 3, 4, 7 oraz wysoką ekspresję genów zasocjowanych z przejściem epitelialno-mezenchymalnym (epithelial to mesenchymal transition – EMT).

W podtypie luminalnym z ekspresją receptora androge­nowego potrójnie negatywnego raka piersi (LAR), stano­wiącym około 11% TNBC, stwierdza się ekspresję genów, których produkty białkowe regulują szlaki hormonalne, włączając szlaki syntezy steroidów, metabolizm androge­nów/estrogenów oraz metabolizm porfiryn. W podtypie tym występuje wysoka ekspresja genu receptora andro­genowego (androgen receptor – AR) i jego koaktywatorów.

Większość przypadków raka piersi potrójnie negatyw­nego charakteryzuje profil molekularny typowy dla raka piersi podtypu podstawnego wykazującego ekspresję cy­tokeratyn 5, 6, 14, 17, EGFR, p53, aktyny mięśni gładkich, kadheryny P, receptora c-Kit, przy jednoczesnym braku ekspresji ER, PR, HER2. Dotyczy to głównie podtypu BL1 (85%) i w nieco mniejszym stopniu podtypów BL2 (31%), IM (58%) i M (47%). Większość TNBC podtypu LAR (82%) z kolei ma charakter luminalny A lub B raka piersi. Na podstawie badań immunohistochemicznych 50-80% przy­padków TNBC ma fenotyp podstawny, a 77-80% podtypu podstawnego ma fenotyp TNBC. Profilowanie molekular­ne jednoznacznie wskazuje, że TNBC i podtyp podstawny raka piersi nie powinny być utożsamiane.

Analizując okres wolny od nawrotów choroby najgorsze ro­kowania są w przypadku podtypu LAR i M. Natomiast naj­krótszy okres wolny od wystąpienia odległych przerzutów obserwuje się w podtypie M [3,4,7,24,37,40].

Molekularną charakterystykę podtypów potrójnie negatyw­nego raka piersi przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Molekularne podtypy potrójnie negatywnego raka piersi [24]

Potrójnie negatywny rak piersi a mutacje wgenie BRCA1

U 80-90% kobiet, u których stwierdza się mutacje germinal­ne w genie BRCA1 rozpoznawany jest potrójnie negatywny rak piersi. Natomiast wśród TNBC mutacje w genach BRCA stwierdza się w około 10-12,5% przypadków. Niedawne ba­dania wskazują także na związek między obecnością mu­tacji germinalnych w genie BRCA2 i występowaniem raka potrójnie negatywnego. W przypadkach TNBC, w których nie obserwuje się mutacji w genie BRCA1 zauważa się obniżo­ną ekspresję niezmutowanego białka BRCA1, spowodowaną metylacją regionu promotorowego lub nadekspresją białek regulujących ekspresję genu BRCA1.

Raki piersi, w których obserwuje się mutacje w genie BRCA1 i raki potrójnie negatywne cechuje agresywny przebieg, wy­soki stopień histologicznej złośliwości, wysoka ekspresja białka Ki-67, mutacje w genie TP53 i podobny jak w przypad­ku podstawnego raka piersi profil ekspresji genów. Funkcją białka BRCA1 jest udział w naprawie podwójnych pęknięć DNA (double strand breaks – DSBs) w procesie rekombina­cji homologicznej (homologous recombination – HR) i w re­gulacji transkrypcji. Brak lub niska ekspresja białka BRCA1 powoduje włączenie innych niż HR mechanizmów naprawy DNA, tj. przez niehomologiczne łączenie końców. Prowadzi to do niestabilności genetycznej, bowiem tylko HR zapewnia całkowite, dokładne odtwarzanie informacji genetycznej za­wartej w uszkodzonym fragmencie DNA [1,5,25,26,33,35,38].

Terapia celowana wTNBC

W przypadku potrójnie negatywnego raka piersi, ze względu na brak ekspresji receptorów ER, PR i HER2, terapia hormonalna i terapia celowana przeciwko HER2 nie znajdują zastosowania. Profilowanie molekularne jednoznacznie uwidacznia, że TNBC reprezentuje hete­rogenną podgrupę raka piersi i że wybór terapii celo­wanej powinien zależeć od zaburzeń określonych szla­ków sygnalizacyjnych w komórce. Wyniki badań, jak również prób klinicznych wskazują, że skutecznymi w leczeniu TNBC mogą być inhibitory poli(ADP-rybozy), inhibitory szlaków sygnalizacyjnych EGFR, Hedgehog, Notch, Wnt/β-katenina, inhibitory angiogenezy, inhi­bitory kinaz tyrozynowych i serynowo-treoninowych oraz niesteroidowe antyandrogeny [16,27,32,38,39,40]. Na rycinie 1 przedstawiono strategie terapeutyczne w odniesieniu do podtypów molekularnych TNBC.

Ryc. 1. Potencjalne cele terapii przeciwnowotworowej w TNBC

Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)

Polimeraza poli(ADP-rybozy) (poly(ADP-ribose) poly­merase – PARP) odgrywa istotną rolę w wielu proce­sach komórkowych, w tym w sygnalizacji komórkowej, naprawie DNA i utrzymaniu stabilności genomu. PARP pełni szczególną funkcję w naprawie pęknięć jednoni­ciowych DNA (single strand breaks – SSBs). Rozpoznaje pęknięcia w DNA i przejściowo wiąże się do jego koń­ców, a następnie przekazuje informację o uszkodzeniu na inne białka. Brak naprawy pęknięć jednoniciowych DNA prowadzi do ich kumulacji, a w konsekwencji do powstawania pęknięć dwuniciowych DNA. W prawidło­wych komórkach dwuniciowe pęknięcia DNA są aktyw­nie naprawiane w procesie rekombinacji homologicznej, w której jako matryca wykorzystywana jest nieuszkodzo­na nić DNA. Ważną rolę w tym procesie odgrywają białka BRCA1 i BRCA2, których brak powoduje zahamowanie rekombinacji homologicznej. Przy braku białek BRCA i zastosowaniu inhibitorów PARP dochodzi do kumulacji uszkodzeń DNA, niestabilności genetycznej i apoptozy komórek nowotworowych. Inhibitory PARP znajdują za­stosowanie w leczeniu podtypów BL1, BL2 i IM potrójnie negatywnego raka piersi [8,9,20,21,33].

Do inhibitorów PARP zaliczamy: iniparib, olaparib i ve­liparib. Iniparib (BSI-201) (4-jodo-3-nitrobenzamid) jest nieodwracalnym inhibitorem PARP, będącym w II fazie badań klinicznych nad rakiem piersi. Jego stosowanie wydłuża całkowity okres przeżycia i czas życia wolny od nawrotów choroby. Stosowany jest z gemcytabiną i/lub karboplatyną w przerzutach przy TNBC. Iniparib nie zwiększa efektu toksycznego chemioterapii. Olapa­rib (AZD2281) jest doustnym, selektywnym inhibitorem PARP. Daje dobrą odpowiedź u pacjentów z mutacjami w genie BRCA1 i BRCA2. Olaparib jest testowany obecnie w II fazie badań klinicznych. Stosowany jest w chemioterapii samodzielnie (dobrze tolerowany przez pacjentów), albo w skojarzeniu z inhibitorem mitozy paklitakselem (w tym połączeniu wykazuje jednak działanie toksyczne). Veliparib (ABT-888), doustny inhibitor PARP stosowa­ny z temozolomidem, jest w II fazie badań klinicznych u pacjentów z przerzutującym rakiem piersi. Wykazuje pozytywny efekt leczenia u pacjentów z mutacjami w genach BRCA [9,10,14,21,31,33].

Inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu EGFR

W około 60% przypadków potrójnie negatywnego raka piersi stwierdza się ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu EGFR. Czynnik wzrostu naskórka EGF jest jednym z głównych mitogenów odpowiedzialnych za proliferację nabłonka i tkanki łącznej gruczołu piersiowe­go. Przekazywanie sygnału komórkowego poprzez EGFR pobudza namnażanie komórek guza, hamuje apoptozę oraz nasila angiogenezę i zdolność do tworzenia prze­rzutów. Zahamowanie czynności receptora naskórkowe­go czynnika wzrostu odbywa się albo z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych, albo inhibitorów kinazy tyrozynowej. Przeciwciała monoklonalne łącząc się z ze­wnątrzkomórkową domeną receptora hamują jego funk­cjonowanie przez blokowanie wiązania ligandów i inter­nalizację receptora. Inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR są związkami o małej masie cząsteczkowej, które wiążąc się z wewnątrzkomórkową domeną EGFR o aktywności kinazy tyrozynowej, zapobiegają fosforylacji tyrozyny i aktywacji szlaku przekazywania sygnału. Inhibitory EGFR są wykorzystywane w leczeniu podtypów BL2 i MSL po­trójnie negatywnego raka piersi. Badania inhibitorów EGFR obejmują cetuksimab, chimeryczne przeciwciało monoklonalne stosowane samodzielnie lub z karbopla­tyną oraz gefitinib (Iressa) i erlotinib (Tarceva), drob­nocząsteczkowe inhibitory aktywności kinazowej EGFR [8,11,19,27,45].

Inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGF

VEGF (vascular endothelial growth factor) jest głównym mediatorem angiogenezy. Jako lek celowany w terapii po­trójnie negatywnego raka piersi stosuje się bevacizumab – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklo­nalne klasy IgG1. Blokuje on wiązanie się liganda – głów­nie izoformy VEGF-A1₆₅ do receptorów VEGFR1 i VEGFR2. Stosowany samodzielnie w ramach terapii adiuwantowej (III faza badań), albo w terapii skojarzonej z paklitakselem i/lub karboplatyną znajduje zastosowanie w terapii głów­nie podtypu MSL [11,33,34]. W hamowaniu angiogenezy znajdują również zastosowanie cediranib (AZD2171) i su­nitinib (SU11248) blokujące aktywność kinazową recep­torów VGFR1-3.

Inhibitory kinazy serynowo-treoninowej mTOR

Funkcją kinazy mTOR (mammalian target of rapamycin) jest regulacja wzrostu, proliferacji i ruchliwości komórek. Kinaza mTOR jest aktywowana przez kinazę białkową B (Akt) w szlaku sygnałowym PI3K/Akt. Inhibitorem kina­zy mTOR, hamującym sygnał proliferacji i prowadzącym do zatrzymania komórek w fazie G₁ cyklu komórkowego jest pochodna rapamycyny – everolimus. W podtypach M, MSL i LAR potrójnie negatywnego raka piersi stosuje się ją w zapobieganiu przerzutom albo jako składnik terapii adiuwantowej w połączeniu z paklitakselem i karbopla­tyną [23,33,45].

Inhibitory niereceptorowych cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych Src i Bcr/Abl

Substratami kinaz tyrozynowych Src (sarcoma) i Bcr/ Abl (breakpoint cluster region/Abelson murine leu­kemia viral oncogene homolog) są liczne białka cyto­plazmatyczne w tym białka cytoszkieletu, jak również białkowe produkty onkogenów komórkowych umiej­scowione w jądrze komórkowym, w tym c-Myc. Inhi­bitorem kinazy Src i Bcr/Abl jest dasatinib, łączący się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną postacią enzymu. Wyniki badań sugerują, że inhibitory kinaz Src i Bcr/ Abl mogą być stosowane w leczeniu podtypu M i MSL potrójnie negatywnego raka piersi [13,38,41].

Niesteroidowe antyandrogeny

W leczeniu podtypu LAR potrójnie negatywnego raka piersi, charakteryzującego się ekspresją receptora an­drogenowego, pozytywne efekty można oczekiwać sto­sując związki będące antagonistami AR. Należy do nich bikalutamid, stosowany w leczeniu raka stercza [15,17].

Strategie terapeutyczne stosowane w poszczególnych podtypach potrójnie negatywnego raka piersi przed­stawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Potencjalne strategie terapeutyczne stosowane w poszczególnych podtypach potrójnie negatywnego raka piersi [24,27]

Uwagi końcowe

Istotnym problemem klinicznym w przypadku raka piersi jest grupa chorych, u których nie stwierdza się ekspresji żadnego z receptorów kwalifikujących do hormonoterapii czy terapii celowanej skierowanej przeciwko HER2. Profilo­wanie molekularne ekspresji genów pozwala na zrozumie­nie zróżnicowania klinicznego raka piersi i stwarza nowe możliwości w poszukiwaniu jak najskuteczniejszych terapii. Poprawa wyników leczenia jest najważniejszym wyzwaniem współczesnej onkologii.

PIŚMIENNICTWO

[1] Atchley D.P., Albarracin C.T., Lopez A., Valero V., Amos C.I., Gonzalez-Angulo A.M., Hortobagyi G.N., Arun B.K.: Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer. J. Clin. Oncol., 2008; 26: 4282-4288
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Bauer K.R., Brown M., Cress R.D., Parise C.A., Caggiano V.: Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California Cancer Registry. Cancer, 2007; 109: 1721-1728
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[3] Bertucci F., Finetti P., Cervera N., Charafe-Jauffret E., Buttarelli M., Jacquemier J., Chaffanet M., Maraninchi D., Viens P., Birnbaum D.: How different are luminal A and basal breast cancers? Int. J. Cancer, 2009; 124: 1338-1348
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[4] Bertucci F., Finetti P., Cervera N., Esterni B., Hermitte F., Viens P., Birnbaum D.: How basal are triple-negative breast cancers? Int. J. Cancer, 2008; 123: 236-240
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[5] Chacón R.D., Costanzo M.V.: Triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res., 2010; 12 (Suppl. 2): S3
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Cleator S., Heller W., Coombes R.C.: Triple-negative breast cancer: therapeutic options. Lancet Oncol., 2007; 8: 235-244
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[7] Dawson S.J., Provenzano E., Caldas C.: Triple negative breast cancers: clinical and prognostic implications. Eur. J. Cancer, 2009; 45 (Suppl. 1): 27-40
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[8] de Ruijter T.C., Veeck J., de Hoon J.P., van Engeland M., Tjan-Heijnen V.C.: Characteristics of triple-negative breast cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2011; 137: 183-192
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Dębska S., Kubicka J., Czyżykowski R., Habib M., Potemski P.: Inhibitory PARP – podstawy teoretyczne i zastosowanie kliniczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 311-321
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[10] Domagała P., Huzarski T., Lubiński J., Gugala K., Domagała W.: PARP-1 expression in breast cancer including BRCA1-associated, triple negative and basal-like tumors: possible implications for PARP-1 inhibitor therapy. Breast Cancer Res. Treat., 2011; 127: 861-869
[PubMed]  

[11] Duchnowska R.: Leczenie celowane – nowe nadzieje w leczeniu raka piersi. Onkol. Prakt. Klin., 2007; 3: 128-134
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[12] Duchnowska R.: “Podpis genowy” jako czynnik rokowniczy w uzupełniającym leczeniu raka piersi. Onkol. Prak. Klin., 2009; 5: 237-243
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[13] Duda-Szymańska J., Sporny S.: Praktyczna wartość molekularnej klasyfikacji raków sutka. Pol. Merkur. Lekarski, 2011; 31: 5-8
[PubMed]  

[14] Fang L., Barekati Z., Zhang B., Liu Z., Zhong X.: Targeted therapy in breast cancer: what’s new? Swiss Med. Wkly., 2011; 141: w13231
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Finn R.S., Dering J., Ginther C., Wilson C.A., Glaspy P., Tchekmedyian N., Slamon D.J.: Dasatinib, an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases, selectively inhibits growth of basal-type/”triple-negative” breast cancer cell lines growing in vitro. Breast Cancer Res. Treat., 2007; 105: 319-326
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Foulkes W.D., Smith I.E., Reis-Filho J.S.: Triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 1938-1948
[PubMed]  

[17] Gao W.: Androgen receptor as a therapeutic target. Adv. Drug Deliv. Rev., 2010; 62: 1277-1284
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[18] Hammond M.E., Hayes D.F., Dowsett M., Allred D.C., Hagerty K.L., Badve S., Fitzgibbons P.L., Francis G., Goldstein N.S., Hayes M., Hicks D.G., Lester S., Love R., Mangu P.B., McShane L. i wsp.: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J. Clin. Oncol., 2010; 28: 2784-2795
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Hugh J., Hanson J., Cheang M.C., Nielsen T.O., Perou C.M., Dumontet C., Reed J., Krajewska M., Treilleux I., Rupin M., Magherini E., Mackey J., Martin M., Vogel C.: Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. J. Clin. Oncol., 2009; 27: 1168-1176
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  [Polish]  

[20] Kiliańska Z.M., Żołnierczyk J., Węsierska-Gądek J.: Biologiczna aktywność polimerazy poli(ADP-rybozy)-1. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 344-363
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[21] Kluzek K., Białkowska A., Koczorowska A., Zdzienicka M.Z.: Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) w terapii nowotworów z mutacjami BRCA1/2. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 372-384
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[22] Kordek R., Bednarek A.K.: Mikromacierze DNA w badaniach raka piersi. Onkol. Prakt. Klin., 2005; 1: 10-17
[Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Krześlak A.: Kinaza Akt: kluczowy regulator metabolizmu i progresji nowotworów. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 490-503
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[24] Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X., Sanders M.E., Chakravarthy A.B., Shyr Y., Pietenpol J.A.: Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J. Clin. Invest., 2011; 121: 2750-2767
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Linn S.C., Van ‘t Veer L.J.: Clinical relevance of the triple-negative breast cancer concept: genetic basis and clinical utility of the concept. Eur. J. Cancer, 2009; 45 (Suppl. 1): 11-26
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[26] Meyer P., Landgraf K., Högel B., Eiermann W., Ataseven B.: BRCA2 mutations and triple-negative breast cancer. PLoS One, 2012; 7: e38361
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Minami C.A., Chung D.U., Chang H.R.: Management options in triple-negative breast cancer. Breast Cancer, 2011; 5: 175-199
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Miyoshi Y., Murase K., Oh K.: Basal-like subtype and BRCA1 dysfunction in breast cancers. Int. J. Clin. Oncol., 2008; 13: 395-400
[PubMed]  

[29] Niemiec J., Ryś J.: Podtyp podstawny raka piersi – jednostka o specyficznej charakterystyce immunofenotypowej? Pol. J. Pathol., 2009; 3 (Suppl. 1): s36-s44
[Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Niemiec J., Ryś J.: Morfologia i immunocharakterystyka raka piersi w świetle nowych poglądów na temat karcinogenezy. Pol. J. Pathol., 2011; 62 (Suppl. 4): s1-s9
[PubMed]  

[31] O’Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J.E., Yoffe M., Patt D., Rocha C., Koo I.C., Sherman B.M., Bradley C.: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med., 2011; 364: 205-214
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[32] O’Toole S.A., Beith J.M., Millar E.K., West R., McLean A., Cazet A., Swarbrick A., Oakes S.R.: Therapeutic targets in triple negative breast cancer. J. Clin. Pathol., 2013, 66: 530-542
[PubMed]  

[33] Pal S.K., Childs B.H., Pegram M.: Triple negative breast cancer: unmet medical needs. Breast Cancer Res. Treat., 2011; 125: 627-636
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[34] Pal S.K., Mortimer J.: Triple-negative breast cancer: novel therapies and new directions. Maturitas, 2009; 63: 269-274
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[35] Podo F., Buydens L.M., Degani H., Hilhorst R., Klipp E., Gribbestad I.S., Van Huffel S., van Laarhoven H.W., Luts J., Monleon D., Postma G.J., Schneiderhan-Marra N., Santoro F., Wouters H., Russnes H.G., i wsp.: Triple-negative breast cancer: present challenges and new perspectives. Mol. Oncol., 2010; 4: 209-229
[PubMed]  

[36] Rakha E.A., El-Sayed M.E., Green A.R., Lee A.H.S., Robertson J.F., Ellis I.O.: Prognostic markers in triple-negative breast cancer. Cancer, 2007; 109: 25-32
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[37] Rakha E.A., Elsheikh S.E., Aleskandarany M.A., Habashi H.O., Green A.R., Powe D.G., El-Sayed M.E., Benhasouna A., Brunet J.S., Akslen L.A., Evans A.J., Blamey R., Reis-Filho J.S., Foulkes W.D., Ellis I.O.: Triple-negative breast cancer: distinguishing between basal and nonbasal subtypes. Clin. Cancer Res., 2009; 15: 2302-2310
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Reddy K.B.: Triple-negative breast cancers: an updated review on treatment options. Curr. Oncol., 2011; 18: e173-e179
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[39] Santana-Davila R., Perez E.A.: Treatment options for patients with triple-negative breast cancer. J. Hematol. Oncol., 2010; 3: 42
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Stockmans G., Deraedt K., Wildiers H., Moerman P., Paridaens R.: Triple-negative breast cancer. Curr. Opin. Oncol., 2008; 20: 614-620
[PubMed]  

[41] Tan A.R., Swain S.M.: Therapeutic strategies for triple-negative breast cancer. Cancer J., 2008; 14: 343-351
[PubMed]  

[42] Voduc K.D., Cheang M.C., Tyldesley S., Gelmon K., Nielsen T.O., Kennecke H.: Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. J. Clin. Oncol., 2010; 28: 1684-1691
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Whitman G.J., Albarracin C.T., Gonzalez-Angulo A.M.: Triple-negative breast cancer: what the radiologist needs to know. Semin. Roentgenol., 2011; 46: 26-39
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[44] Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 roku. Centrum Onkologii, Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2012
[Full Text PDF]  

[45] Wojtukiewicz M.Z., Szambora P., Sierko E.: Patofizjologiczne podstawy kojarzenia leczenia anty-EGFR z chemioterapią. Onkol. Prakt. Klin., 2010; 6: 236-240
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[46] Wolff A.C., Hammond M.E., Schwartz J.N., Hagerty K.L., Allred D.C., Cote R.J., Dowsett M., Fitzgibbons P.L., Hanna W.M., Langer A., McShane L.M., Paik S., Pegram M.D., Perez E.A., Press M.F. i wsp.: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J. Clin. Oncol., 2007; 25: 118-145
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text