Streszczenie

Pacjenci z układowymi zapalnymi chorobami reumatycznymi (takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty trzewny, twardzina układowa, idiopatyczne miopatie zapalne, czy ze­spół Sjögrena) należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia chorób nowotworowych, zarówno nowotworów rozrostowe układu krwiotwórczego (chłoniaków i białaczek), jak i niehematologiczne (np. płuc, przełyku, prostaty czy jajników). Duży wpływ na zwiększone ryzyko nowotworów u pa­cjentów z chorobami reumatycznymi ma przebieg procesów immunologicznych (autoimmunolo­gicznych) w organizmie chorego oraz stosowane leczenie. Ze względu na często podobne objawy ogólnoustrojowe oraz występowanie zespołów paranowotworowych bardzo istotna jest ocena za­leżności chorób reumatycznych i nowotworów. W artykule przedstawiono zagadnienia dotyczące rozwoju chorób nowotworowych wśród pacjentów ze schorzeniami reumatycznymi oraz ryzyka wy­stąpienia chorób nowotworowych związanego z lekami stosowanymi w chorobach reumatycznych.

Słowa kluczowe:choroby reumatyczne • nowotwory

Summary

Patients with systemic inflammatory rheumatic diseases (such as rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, systemic sclerosis, idiopathic inflammatory myopathies, or Sjögren’s syn­drome) are at increased risk of cancer, including hematological malignancies (leukemias and lymphomas), as well as non-hematological cancers (e.g. lung, esophageal, prostate or ovarian cancer). This increased risk for cancer development in patients with rheumatic diseases is at­tributed to the immune (autoimmune) processes and the medical treatment. Due to the often similar symptoms and the occurrence of systemic paraneoplastic syndromes it is very impor­tant to evaluate the association between rheumatic diseases and cancer. This paper presents issues concerning the development of cancer in patients with rheumatic diseases and the risk of cancer associated with drugs used for the treatment of rheumatic diseases.

Key words:rheumatic diseases • cancer

Choroby nowotworowe w przebiegu wybranych chorób reumatologicznych

W literaturze medycznej niejednokrotnie opisywano przypadki oraz wyniki badań epidemiologicznych mó­wiące o występowaniu chorób nowotworowych u cho­rych ze schorzeniami autoimmunologicznymi. Istotne jest określenie czy jest to tylko zwykła koincydencja chorób czy rzeczywiście można zaobserwować częstsze występo­wanie nowotworów u chorych z chorobami reumatycz­nymi o podłożu autoimmunologicznym [42,54]. W pracy zwrócono uwagę na dwa główne zagadnienia:
• choroby nowotworowe wśród chorych na schorzenia reumatyczne,
• ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych związane ze stosowanymi lekami w schorzeniach reumatycznych.

Nowotwory wśród chorych na choroby reumatyczne

Istnieje wiele opisów przypadków współistnienia choroby reumatycznej i nowotworowej. Częstsze występowanie nowotworów wśród niektórych chorób reumatycznych może wynikać z:
• podobnych predyspozycji genetycznych (np. geny po­wiązanie z układem zgodności tkankowej: HLA-A, HLA­-B, HLA-C),
• czynników środowiskowych sprzyjających obu typom chorób, np.: zakażenia wirusem EBV, HCV, CMV, retrowi­rusami, promieniowania UV, palenia papierosów, przyj­mowania tryptofanu,
• działania leków immunosupresyjnych stosowanych w le­czeniu chorób reumatycznych – bezpośrednio karci­nogenne działanie azatiopryny poprzez interferencję z mechanizmami naprawy DNA lub działania pośred­nio sprzyjające rozwojowi nowotworów poprzez istot­ny wpływ na funkcjonowanie układu odpornościowego, w tym na mechanizmy uczestniczące w odporności prze­ciwnowotworowej (cyklofosfamid, metotreksat).

Wszędzie tam, gdzie mamy do czynienia z nietypowym przebiegiem schorzenia reumatologicznego, obciążającym wywiadem rodzinnym (w kierunku chorób nowotworo­wych) należy zawsze zachować tzw. czujność onkologiczną i uwzględnić ją w dalszym postępowaniu. Dotyczy to zwłasz­cza dzieci i osób po 50 r.ż.

Diagnostykę różnicową utrudnia występowanie marke­rów nowotworowych wśród chorych na układowe cho­roby tkanki łącznej. Wykazano częstsze występowanie antygenów CEA, CA125, CA15-3, CA19-9, CA72-4 wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), to­czeń rumieniowaty układowy (TRU) i twardzinę układową (TU). W niektórych pracach wykazywano nawet korelację ich występowania z aktywnością choroby oraz powikła­niami narządowymi. Może to świadczyć o rosnącym ry­zyku rozwoju nowotworów w przewlekłych chorobach reumatycznych i o dużej aktywności procesu zapalnego [47,49,50].

Ciekawe są również wyniki wieloośrodkowych badań na temat rozwoju białaczek u pacjentów z chorobami o pod­łożu autoimmunologicznym [24]. Hemminki i wsp. ana­lizowali ryzyko wystąpienia jednego z dziewięciu typów białaczek oraz przeżycie u pacjentów hospitalizowanych z powodu jednej z 33 chorób autoimmunologicznych. Wykazali oni, iż ryzyko wszystkich białaczek (mierzone współczynnikiem SIR – standardized incidence ratio) było podwyższone u pacjentów leczonych z powodu 13 chorób autoimmunologicznych, a przeżycie (mierzone wartością HR – hazard ratio) obniżone u chorych z 6 zaburzeniami z autoagresji. SIR było podwyższone dla wszystkich cho­rób o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów z sied­mioma typami białaczek (SIR=1,69 w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej; 1,85 dla ostrej białaczki mielo­blastycznej; 1,68 dla przewlekłej białaczki szpikowej; 2,20 dla innych białaczek szpikowych; 2,45 dla grupy innych, niezdefiniowanych białaczek; 1,81 dla białaczki mono­cytowej; 1,36 dla zwłóknienia szpiku). Wartości HR były podwyższone dla czterech typów białaczki, w większości dla mielofibrozy i ostrej białaczki limfoblastycznej (HR = 1,74 i 1,42).

Idiopatyczne miopatie zapalne

U chorych na idiopatyczne miopatie zapalne (IMZ) wyka­zano częstsze występowanie nowotworów niż w populacji ogólnej. Wśród IMZ największe ryzyko zachorowań na cho­roby nowotworowe stwierdzono u chorych na zapalenie skórno-mięśniowe (OR = 2,4 – 4,4), nieco mniejsze na za­palenie wielomięśniowe (OR = 1,7 – 2,1) [11,30]. U chorych na zapalenie skórno-mięśniowe częstość wystąpienia no­wotworu szacuje się na 7-28%. Najczęściej stwierdzanymi nowotworami u kobiet są nowotwory piersi, macicy, jajni­ków, u mężczyzn nowotwory płuc, prostaty, jelit oraz u obu płci nowotwory hematologiczne. Objawy zapalenia mięśni mogą towarzyszyć każdemu nowotworowi, ale są częściej stwierdzane u osób chorych na: nowotwory jajników, płuc, przewodu pokarmowego, chłoniaki nieziarnicze, nowotwo­ry płuc i pęcherza moczowego. Zazwyczaj nowotwory są diagnozowane w ciągu pierwszego roku po rozpoznaniu zapalenia mięśni, ale możliwe jest także stwierdzenie ich dopiero po wielu latach. Częściej nowotwory spotyka się u ludzi starszych, z szybkim początkiem choroby, z towarzy­szącą gorączka, utratą masy ciała oraz gdy zmiany skórne stwierdzane są na tułowiu. Po 65 roku życia obserwuje się mniejszą tendencję do współistnienia choroby nowotwo­rowej z zapaleniem skórno-mięśniowym [29]. Obecnie brak jednoznacznych danych sugerujących, że leczenie immu­nosupresyjne jest odpowiedzialne za częstsze nowotwory w tej grupie chorych.

Twardzina układowa

Wśród chorych na TU częstość nowotworów jest oceniana na 2,6-8,7%. Najczęściej opisywane były nowotwory płuc, piersi oraz choroby limfoproliferacyjne. Szacuje się, że ogólne ry­zyko nowotworów u chorych na TU jest 1,5-2,4 razy większe niż w populacji ogólnej, a nowotworów płuc nawet 8-10 razy większe. Czynnikami ryzyka rozwoju nowotworu jest starszy wiek w chwili rozpoznania twardziny i dłużej trwająca cho­roba [22,30,34]. Nowotwory płuc opisywano głównie u cho­rych na TU z istniejącym zwłóknieniem płuc i w związku z tym nie do końca wiadomo czy zwiększone ryzyko nowo­tworów bardziej wynika z TU czy z samego włóknienia płuc. Także inne narządy, w których stwierdza się włóknienie są narażone na zwiększone ryzyko nowotworów (przełyk, skó­ra). Częstsze występowanie nowotworów w przebiegu TU opisywano u chorych z obecnymi przeciwciałami antycen­tromerowymi skierowanymi przeciwko centromerowemu białku F (CENP-F) będącego jednoczesnym celem odpowie­dzi immunologicznej w schorzeniach reumatycznych i no­wotworowych. Wykazano, że gen centromerowego białka F znajduje się na chromosomie 1(1q32-41). Nieprawidłowości strukturalne w obrębie tego regionu mogą prowadzić do roz­woju różnego typu nowotworów (piersi, płuca, nosa, gardła, opon mózgowych). Obecność przeciwciał przeciwko białku F (CENP-F) związana jest z szybką proliferacją komórek, a co za tym idzie z wysoką ekspresją centromerowego białka F w przebiegu choroby nowotworowej [13,40]. Nie zostało to jednak potwierdzone we wszystkich pracach. Sprzeczne są także doniesienia dotyczące roli stosowanych leków immu­nosupresyjnych, głównie cyklofosfami

Reumatoidalne zapalenie stawów

Według jednej z ostatnich metaanaliz ryzyko rozwoju no­wotworu u chorych na RZS w stosunku do populacji ludzi zdrowych wynosi SIR=1,05 [45]. Jest on zbliżony do jedności, gdyż niektóre nowotwory występują częściej u chorych na RZS (chłoniaki: SIR = 2,08, nowotwory płuc: SIR = 1,63) inne natomiast występują rzadziej (nowotwory jelit: SIR = 0,77, piersi: SIR = 0,84). Podwyższone ryzyko chłoniaków, zwłasz­cza u chorych na RZS ze współistniejącym wtórnym zespo­łem Sjögrena oraz zespołem Felty (12-krotne), tłumaczy się większą możliwością transformacji nowotworowej komó­rek na skutek przewlekłego zapalenia [36,49,56]. Badanie skandynawskich lekarzy (SCALE – Scandinavian Lymphoma Etiology Study) oceniało przyczyny rozwoju chłoniaków. Obejmowało ono ponad 3000 pacjentów z chłoniakami nie­ziarniczymi i ponad 3000 z grupy kontrolnej. Ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych wynosiło u chorych na RZS: OR = 1,5, u chorych z zespołem Sjögrena: OR = 6,1 (w innych pracach 8,7-44), u chorych na toczeń rumieniowaty ukła­dowy: OR= 4,6 (w innych pracach 3,7-44). Chłoniaki częściej obserwowano u chorych z bardziej aktywnym przebiegiem choroby i u tych, którzy stosowali leki immunosupresyjne [44]. Zwiększone ryzyko nowotworów płuc może wynikać z przewlekłego zapalenia płuc u chorych na RZS i roli pale­nia papierosów w etiopatogenezie obu chorób. Dlatego też, jeżeli obserwujemy włóknienie płuc u chorych na RZS, nale­ży zwiększyć czujność onkologiczną dotyczącą nowotworów w obrębie tego narządu [2,49].

Przyczynami zwiększonej częstości nowotworów u chorych na RZS są wspólne czynniki środowiskowe przyczyniające się do rozwoju choroby (m.in. palenie papierosów, zakaże­nia wirusowe np. wirusem EBV). Istotne znaczenie ma też przewlekła stymulacja limfocytów spowodowana przewle­kłym procesem zapalnym i zwiększona oporność komórek na apoptozę [51]. U podłoża rozwoju nowotworów w prze­biegu RZS mogą więc leżeć zaburzenia immunologiczne sprzyjające procesowi rozrostowemu.

Wśród chorych na RZS obserwowano natomiast zmniejsze­nie częstości występowania nowotworów jelita grubego, co może być związane między innymi ze stosowaniem niestero­idowych leków przeciwzapalnych [3]. Zmniejszenie często­ści nowotworów piersi tłumaczy się np. stosowaniem leków immunomodulujących, ale mechanizm ten nie jest do końca poznany. Obecnie trwają prace nad ewentualnym ustaleniem chorych szczególnie predysponowanych do rozwoju nowo­tworów biorąc pod uwagę predyspozycje genetyczne (w tym polimorfizmy genów PTPN22, STAT4) [33].

W wielu pracach opisano zależności miedzy polimorfizmem genu PTPN22 (tranzycji C(+1858)T; R620W; rs2476601) kodu­jącego limfoidalną fosfatazę tyrozynową (lymphoid protein tyrosine phosphatase – Lyp) a RZS [26]. Polimorfizm ten ma istotne znaczenie w rozwoju wielu chorób z autoagresji [12], a allel związany z ryzykiem ich powstawania hamuje sygnał odpowiedzialny za negatywną selekcję autoreaktywnych limfocytów. Z kolei nadekspresja białka PTPN22 promuje rozwój przewlekłej białaczki limfoblastycznej [37]. Zarówno uszkodzenia nici DNA, jak i nieprawidłowe działanie syste­mów naprawczych DNA (np. deficyt enzymów naprawczych) należą do czynników związanych z rozwojem chorób auto­immunologicznych i nowotworów. Nieprawidłowe funk­cjonowanie enzymów naprawczych DNA może prowadzić do zaburzenia integralności i stabilności całego genomu, ale także wywoływać mutacje prowadzące do wytworzenia przeciwciał w wyniku hipermutacji somatycznych (aberrant somatic hypermutation – SHM) czy rekombinacji związanych z przełączaniem klas (class-switch recombination – CSR). Jednym z białek biorących udział w procesie naprawy DNA jest uracylo-DNA glikozylaza (kodowana przez gen UNG). Lo i wsp. Niedawno wykazali związek polimorfizmu tego genu z podatnością na RZS [32].

Trudno określić jednoznacznie wpływ stosowanej terapii u chorych z RZS na ewentualne zwiększenie częstości cho­rób nowotworowych. Znaczenie metotreksatu (MTX) nie jest do końca ustalone. Niektóre analizy dostarczają informacji, że wśród chorych leczonych MTX może być nieznacznie zwiększona częstość chłoniaków nieziarniczych, tym bar­dziej że opisywano przypadki ustąpienia nowotworów po zaprzestaniu leczenia MTX [8,27].

Opisywano częstsze występowanie nowotworów w czasie leczenia cyklofosfamidem, głównie nowotworów pęcherza moczowego, skóry i nowotworów z układu krwiotwórcze­go [4]. Podobnie zwiększoną częstość nowotworów wywo­dzącą się z układu krwiotwórczego opisywano u chorych leczonych przewlekle azatiopryną, zwłaszcza gdy były sto­sowane wyższe dawki leku [43]. Ze względu na stwierdzane częstsze występowanie nowotworów u chorych z bardziej aktywną chorobą, trudno interpretować rolę leków biolo­gicznych, które stosowane są głównie w tej grupie chorych i zwykle po niepowodzeniu leczenia klasycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) [3] (tab. 1). Wyniki ostatnich prac wskazują, że stosowanie leków bio­logicznych nie zwiększa istotnie ryzyka rozwoju nowotwo­rów w populacji przyjmującej te leki [54].

Tabela 1. Wybrane leki stosowane w reumatologii a choroby nowotworowe

Toczeń rumieniowaty układowy

Dane dotyczące częstszego występowania nowotworów u chorych na TRU są rozbieżne. Istnieją prace, które taką zależność wykazywały, ale są także opracowania niepo­twierdzające związku TRU z chorobami nowotworowymi. Ogólne zwiększone ryzyko jest szacowane na 1,15 do 2,6 razy w stosunku do ogólnej populacji [9,30]. Przed kilku laty opublikowano dane z badania obejmującego ponad 9500 chorych z 23 krajów w ramach projektów Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) i Ca­nadian Network for Improved Outcomes in Systemic Lu­pus (CaNIOS). Okazało się, że istnieje ogólnie nieznaczne zwiększone ryzyko nowotworów (OR = 1,15). Największe ryzyko dotyczyło nowotworów hematologicznych (OR = 3,6), nowotworów płuc (OR = 1,37) i dróg żółciowych (OR = 2,6) [7]. Analizując dane z 34-letniej obserwacji wśród 860 chorych na TRU u 37 chorych stwierdzono chorobę nowotworową (4,3%). Zwiększone ryzyko nowotworów dotyczyło tylko chłoniaków (OR = 3,5); nie wykazano jed­noznacznie wpływu leczenia immunosupresyjnego [52]. Dotychczas nie stwierdzono zwiększenia liczby nowo­tworów w zależności od aktywności TRU czy zmian na­rządowych. Obserwowano natomiast korelację związaną z wiekiem i długością trwania TRU a rozwojem chorób nowotworowych [9,35,46]. W obserwacji trzyletniej wśród 15% chorych leczonych cyklofosfamidem stwierdzono raka szyjki macicy i było to istotnie statystycznie czę­ściej niż w populacji ogólnej. Zwiększanie dawki łącznej cyklofosfamidu o 1,0 g powodowało zwiększenie ryzyka rozwoju raka szyjki macicy o 13%. Może to być związane z trudniejszą eliminacją wirusa HPV w czasie immuno­supresji [38].

Podobnie jak w przypadku innych chorób z autoagresji i nowotworzenia, również u pacjentów z TRU, u któ­rych doszło do rozwoju choroby nowotworowej, opi­sano pewne genetyczne zależności. Przypuszcza się, iż jednymi z czynników predysponujących pacjentów z TRU do rozwoju raka płuc mogą być polimorfizmy zgrupowanych w klastery genów, które są umiejscowio­ne w swoistych miejscach chromosomów. Tsao opisuje 8 loci na sześciu chromosomach charakterystycznych dla chorych z TRU: 1q23, 1q25-31, 1q41-42, 2q35-37, 4p16-15.2, 6p11-21, 12q24, oraz 16q12 [53]. Co ciekawe, regiony 4p15.1-15.3 oraz 6p21 są związane z rakiem płuc [10]. Pozwala to wnioskować, że polimorfizm znaj­dujący się w obrębie wspólnych dla obu tych chorób loci może predysponować do rozwoju raka płuc u pa­cjentów z TRU.

Zespół Sjögrena

W zespole Sjögrena (ZS) opisywano w latach 70 ub.w. zwięk­szenie nawet 44-krotne ryzyka rozwoju chłoniaków nieziar­niczych niż w populacji ogólnej. Szczególnie wysokie było one u chorych, u których występowały przeciwciała anty-Ro lub anty-La [30,51]. Według później przeprowadzanych me­taanaliz częstość ta była 2-19 razy większa. Częstość chłonia­ków nieziarniczych, chłoniaków typu MALT, makroglobuli­nemii Waldenströma, szpiczaka mnogiego oraz przewlekłej białaczki limfatycznej w grupach chorych obserwowanych przez wiele lat wahała się 4-10%. Najczęściej były to chłoniaki z komórek B i w około 50% przypadków były umiejscowione pozawęzłowo [28,55,56]. Szczególną czujność onkologiczną należy zachować wśród chorych z powiększonymi węzłami chłonnymi, śliniankami, powiększoną śledzioną, plamicą, owrzodzeniami podudzi, paraproteinemią oraz obniżonymi stężeniami składowej C4 dopełniacza. Zazwyczaj nowotwory występują u chorych z długo trwającym ZS, ale mogą wystą­pić w każdym wieku. Do rozwoju chłoniaków przyczynia się przewlekły rozrost początkowo poliklonalny komórek (prze­wlekła stymulacja limfocytów B), a następnie monoklonal­ny może wywołać nowotworowe przemiany z upośledzoną apoptozą limfocytów B oraz zakażenia wirusowe, m.in. wiru­sem HCV [5]. Przewlekła aktywacja limfocytów B może pro­wadzić prawdopodobnie do translokacji onkogenetycznych, takich jak inaktywacja p53 i aktywacja bcl-2. Ponadto bierze się pod uwagę w etiologii obu chorób BAFF (BLyS) [1,5]. Nie opisywano związku rozwoju choroby nowotworowej ze sto­sowanym leczeniem. Opisywano przypadki remisji chłonia­ków typu MALT u 3 z 7 chorych leczonych rytuksymabem [39]. Pewne nadzieje wiąże się też z lekami wpływającymi na BLyS w terapii zarówno ZS jak i chłoniaków. Obserwowane obniżone stężenie aktywności hemolitycznej dopełniacza oraz ich składowych: C3 i C4, a także zwiększenie stężenia monoklonalnych immunoglobulin wiązało się ze zwiększoną częstością chorób limfoproliferacyjnych i zwiększoną śmier­telnością [41].

Możliwość współistnienia chorób nowotworowych ze schorzeniami reumatologicznymi wymaga dużej ostroż­ności i czujności w stawianiu właściwego rozpoznania (zwłaszcza w sytuacjach klinicznych o nietypowym prze­biegu) oraz sposobu prowadzenia terapii lekowej, w tym lekami biologicznymi.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abu-Shakra M., Buskila D., Ehrenfeld M., Conrad K., Shoenfeld Y.: Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies. Ann. Rheum. Dis., 2001; 60: 433-441
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Askling J.: Malignancy and rheumatoid arthritis. Curr. Rheumatol. Rep., 2007; 9: 421-426
[PubMed]  

[3] Askling J., Bongartz T.: Malignancy and biologic therapy in rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol., 2008; 20: 334-339
[PubMed]  

[4] Asten P., Barrett J., Symmons D.: Risk of developing certain malignancies is related to duration of immunosuppressive drug exposure in patients with rheumatic diseases. J. Rheumatol., 1999; 26: 1705-1714
[PubMed]  

[5] Bave U., Nordmark G., Lövgren T., Rönnelid J., Cajander S., Eloranta M.L., Alm G.V., Rönnblom L.: Activation of the type I interferon system in primary Sjögren’s syndrome: a possible etiopathogenic mechanism. Arthritis Rheum., 2005; 52: 1185-1195
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[6] Beauparlant P., Papp K., Haraoui B.: The incidence of cancer associated with the treatment of rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum., 1999; 29: 148-158
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[7] Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L., Rajan R., Zoma A., Manzi S., Ginzler E., Urowitz M., Gladman D., Fortin P.R., Petri M., Edworthy S., Barr S., Gordon C., Bae S.C. i wsp.: An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2005; 52: 1481-1490
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[8] Bernatsky S., Clarke A.E., Suissa S.: Hematologic malignant neoplasms after drug exposure in rheumatoid arthritis. Arch. Intern. Med., 2008; 168: 378-381
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Bernatsky S., Ramsey-Goldman R., Clarke A.E.: Malignancy in systemic lupus erythematosus: what have we learned? Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2009; 23: 539-547
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[10] Bin J., Bernatsky S., Gordon C., Boivin J.F., Ginzler E., Gladman D., Fortin P.R., Urowitz M., Manzi S., Isenberg D., Rahman A., Petri M., Nived O., Sturfeldt G., Ramsey-Goldman R., Clarke A.E.: Lung cancer in systemic lupus erythematosus. Lung Cancer, 2007; 56: 303-306
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[11] Callen J.P.: Myositis and malignancy. Curr. Opin. Rheumatol., 1994; 6: 590-594
[PubMed]  

[12] Cambier J.C.: Autoimmunity risk alleles: hotspots in B cell regulatory signaling pathways. J. Clin. Invest., 2013; 123: 1928-1931
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Cao J.Y., Liu L., Chen S.P., Zhang X., Mi Y.J., Liu Z.G., Li M.Z., Zhang H., Qian C.N., Shao J.Y., Fu L.W., Xia Y.F., Zeng M.S.: Prognostic significance and therapeutic implations of centromere protein F expression in human nasopharyngeal carcinoma. Mol. Cancer, 2010; 9: 237
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Charakterystyka produktu leczniczego – abatacept (30.09.2013)
http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500048997

[15] Charakterystyka produktu leczniczego – alendronian (30.09.2013)
http://leki.urpl.gov.pl/files/Ostenil_70.pdf

[16] Charakterystyka produktu leczniczego – allopurinol (30.09.2013)
http://leki-informacje.pl/lek/charakterystyka-szczegolowa/2878,milurit.html

[17] Charakterystyka produktu leczniczego – benlysta (30.09.2013)
http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002015/WC500110150.pdf

[18] Charakterystyka produktu leczniczego – Cell-cept (30.09.2013)
http://leki.urpl.gov.pl/files/CellCept.pdf

[19] Charakterystyka produktu leczniczego – denosumab (30.09.2013)
http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500110432

[20] Charakterystyka produktu leczniczego – enkorton. (30.09.2013)
http://leki.urpl.gov.pl/files/Encorton1_5_10_20.pdf

[21] Chatterjee S., Dombi G.W., Severson R.K., Mayes M.D.: Risk of malignancy in scleroderma: a population-based cohort study. Arthritis Rheum., 2005; 52: 2415-2424
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[22] Ciołkiewicz M., Domysławska I., Ciołkiewicz A., Klimiuk P.A., Kuryliszyn-Moskal A.: Coexistence of systemic sclerosis, scleroderma-like syndromes and neoplastic diseases. Pol. Arch. Med. Wewn., 2008; 118: 119-126
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[23] Furst D.E., Keystone E., Braun J., Breedveld F., Burmester G., Benedetti F., Dörner T., Emery P., Fleischmann R., Gibofsky A., Kalden J.R., Kavanaugh A., Kirkham B., Mease P., Sieper J., Singer N.G., Smolen J.S., Van Riel P.L., Weisman M.H., Winthrop K.: Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2010. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70 (Suppl. 1): i2-i36
[PubMed]  

[24] Hemminki K., Liu X., Försti A., Ji J., Sundquist J., Sundquist K.: Subsequent leukaemia in autoimmune disease patients. Br. J. Haematol., 2013; 161: 677-687
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[25] Hesselstrand R., Scheja A., Akesson A.: Mortality and causes of death in a Swedish series of systemic sclerosis patients. Ann. Rheum. Dis., 1998; 57: 682-686
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Jiang Y., Zhang R., Zheng J., Liu P., Tang G., Lv H., Zhang L., Shang Z., Zhan Y., Lv W., Shi M., Zhang R.: Meta-analysis of 125 rheumatoid arthritis-related single nucleotide polymorphisms studied in the past two decades. PLoS One, 2012; 7: e51571
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Jones M., Symmons D., Finn J., Wolfe F.: Does exposure to immunosuppressive therapy increase the 10 year malignancy and mortality risks in rheumatoid arthritis? A matched cohort study. Br. J. Rheumatol., 1996; 35: 738-745
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Kassan S.S., Thomas T.L., Moutsopoulos H.M., Hoover R., Kimberly R.P., Budman D.R., Costa J., Decker J.L., Chused T.M.: Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann. Intern. Med., 1978; 89: 888-892
[PubMed]  

[29] Kwiatkowska B., Przygodzka M., Filipowicz-Sosnowska A.: Objawy reumatyczne w chorobach nowotworowych. J. Oncol., 2006; 56: 693-699
[Full Text PDF]  

[30] Leandro M.J., Isenberg D.A.: Rheumatic diseases and malignancy – is there an association? Scand. J. Rheumatol., 2001; 30: 185-188
[PubMed]  

[31] Lisowska B., Rell-Bakalarska M., Rutkowska-Sak L.: Niesteroidowe leki przeciwzapalne – blaski i cienie. Reumatologia, 2006; 44: 106-111
[Abstract]  

[32] Lo S.F., Wan L., Huang C.M., Lin H.C., Chen S.Y., Liu S.C., Tsai F.J.: Genetic polymorphisms of the DNA repair gene UNG are associated with the susceptibility of rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int., 2012; 32: 3723-3727
[PubMed]  

[33] Love T., Solomon D.H.: The relationship between cancer and rheumatoid arthritis: still a large research agenda. Arthritis Res. Ther., 2008; 10: 109
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Medsger T.A. Jr.: Systemic sclerosis and malignancy – are they related? J. Rheumatol., 1985; 12: 1041-1043
[PubMed]  

[35] Mellemkjaer L., Andersen V., Linet M.S., Gridley G., Hoover R., Olsen J.H.: Non-Hodgkin’s lymphoma and other cancers among a cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 1997; 40: 761-768
[PubMed]  

[36] Myllykangas-Luosujärvi R., Aho K., Isomäki H.: Mortality from cancer in patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 1995; 24: 76-78
[PubMed]  

[37] Negro R., Gobessi S., Longo P.G., He Y., Zhang Z.Y., Laurenti L., Efremov D.G.: Overexpression of the autoimmunity-associated phosphatase PTPN22 promotes survival of antigen-stimulated CLL cells by selectively activating AKT. Blood, 2012; 119: 6278-6287
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Ognenovski V.M., Marder W., Somers E.C.,Johnston C.M., Farrehi J.G., Selvaggi S.M., McCune W.J.: Increased incidence of cervical intraepithelial neoplasia in women with systemic lupus erythematosus treated with intravenous cyclophosphamide. J. Rheumatol., 2004; 31: 1763-1767
[PubMed]  

[39] Pijpe J., van Imhoff G.W., Spijkervet F.K., Roodenburg J.L., Wolbink G.J., Mansour K., Vissink A., Kallenberg C.G., Bootsma H.: Rituximab treatment in patients with primary Sjögren’s syndrome: an open-label phase II study. Arthritis Rheum., 2005; 52: 2740-2750
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[40] Pyka J., Horbacz I., Biernacka E., Ząbek J.: The role of anticentromere antibodies in diagnosis of rheumatic and cancer diseases. Reumatologia, 2012; 50: 52-56
[Abstract]  

[41] Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Yagüe J., Akasbi M., Bautista R., Ruano M., Claver G., Gil V., Font J.: Hypocomplementaemia as an immunological marker of morbidity and mortality in patients with primary Sjogren’s syndrome. Rheumatology, 2005; 44: 89-94
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Rzeszewska E., Puszczewicz M.: Powiązanie między chorobami reumatycznymi i nowotworowymi. Reumatologia, 2013; 51: 151-155
[Abstract]  

[43] Silman A.J., Petrie J., Hazleman B., Evans S.J.: Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: a 20 year follow up study. Ann. Rheum. Dis., 1988; 47: 988-992
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[44] Smedby K.E., Hjalgrim H., Askling J., Chang E.T., Gregersen H., Porwit-MacDonald A., Sundström C., Akerman M., Melbye M., Glimelius B., Adami H.O.: Autoimmune and chronic inflammatory disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J. Natl. Cancer Inst., 2006; 98: 51-60
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Smitten A.L., Simon T.A., Hochberg M.C., Suissa S.: A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther., 2008; 10: R45
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Sultan S.M., Ioannou Y., Isenberg D.A.: Is there an association of malignancy with systemic lupus erythematosus? An analysis of 276 patients under long-term review. Rheumatology, 2000; 39: 1147-1152
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Szekanecz E., Sándor Z., Antal-Szalmás P., Soós L., Lakos G., Besenyei T., Szentpétery A., Simkovics E., Szántó J., Kiss E., Koch A.E., Szekanecz Z.: Increased production of the soluble tumor-associated antigens CA 19-9, CA 125, and CA 15-3 in rheumatoid arthritis: potential adhesion molecules in synovial inflammation? Ann. NY Acad. Sci., 2007; 1108: 359-371
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[48] Szekanecz É., Szekanecz Z., Kiss E., Keszthelyi P., Szűcs G.: Secondary malignancies in systemic sclerosis in Hungarian. Hung. Rheumatol., 2009; 50: 4-9

[49] Szekanecz É., Szűcs G., Kiss E., Szabó Z., Szántó S., Tarr T., Szántó J., Szekanecz Z.: Secondary malignancies in rheumatoid arthritis in Hungarian. Lege Artis Med., 2008; 18: 886-892
[Abstract]  

[50] Szekanecz E., Szucs G., Szekanecz Z., Tarr T., Antal-Szalmás P., Szamosi S., Szántó J., Kiss E.: Tumor-associated antigens in systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus: associations with organ manifestations, immunolaboratory markers and disease activity indices. J. Autoimmun., 2008; 31: 372-376
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[51] Szekanecz Z., Szekanecz E., Bakó G., Shoenfeld Y.: Malignancies in autoimmune rheumatic diseases – a mini-review. Gerontology, 2011; 57: 3-10
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[52] Tarr T., Gyorfy B., Szekanecz E., Bhattoa H.P., Zeher M., Szegedi G., Kiss E.: Occurrence of malignancies in Hungarian patients with systemic lupus erythematosus: results from a single center. Ann. NY Acad. Sci., 2007; 1108: 76-82
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[53] Tsao B.P.: Update on human systemic lupus erythematosus genetics. Curr. Opin. Rheumatol., 2004; 16: 513-521
[PubMed]  

[54] Turesson C., Matteson E.L.: Malignancy as a comorbidity in rheumatic diseases. Rheumatology, 2013; 52: 5-14
[PubMed]  

[55] Voulgarelis M., Dafni U.G., Isenberg D.A., Moutsopoulos H.M.: Malignant lymphoma in primary Sjögren’s syndrome. A multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum., 1999; 42: 1765-1772
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[56] Zintzaras E., Voulgarelis M., Moutsopoulos H.M.: The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch. Intern. Med., 2005; 165: 2337-2344
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Full text