Streszczenie

Choniaki nieziarnicze s zrnicowan grup nowotworw ukadu limfatycznego. Chocia w ostatnich latach dokona si znaczcy postp w leczeniu tych chorb, to jednak w pewnych podtypach choniakw rokowanie pacjentw jest nadal ze i trudno jest osign i utrzyma remisj choroby. Stosowane ju jako standard w niektrych choniakach przeciwciaa monoklonalne, radioimmunoterapia czy autologiczne przeszczepianie komrek macierzystych coraz czciej uzupeniane s o nowe leki, ktrych punkt uchwytu i mechanizm dziaania w komrce s inne ni znane dotychczas. W pracy przedstawiono przegld lekw badanych i stosowanych obecnie w terapii choniakw nieziarniczych.

Sowa kluczowe:choniaki nieziarnicze radioimmunoterapia immunoterapia inhibitor proteasomu inhibitor deacetylazy histonowej inhibitor mTOR flavopiridol

Summary

Non-Hodgkins lymphomas are a heterogeneous group of lymphoid malignancies. Although great progress in the treatment of these diseases has been made in the last years, it is still difficult to achieve and sustain remission in different lymphoma subtypes and some of patients have poor prognosis. Apart from monoclonal antibodies, radioimmunotherapy, and autologous stem cell transplantation, which are used as standard therapy for some lymphomas, new drugs with different mechanism of action are currently being tested. This article describes new methods and drugs which are used in the treatment of non-Hodgkins lymphomas.

Key words:non-Hodgkins lymphomas radioimmunotherapy immunotherapy proteasome inhibitor histone deacetylase inhibitor mTOR inhibitors flavopiridol

Choniaki nieziarnicze (nHL non Hodgkins lymphomas) s grup nowotworw ukadu limfatycznego, zrnicowan pod wzgldem biologicznym i klinicznym, wywodzc si z limfocytw B, T lub komrek NK (natural killers). Ostatnie lata cechuje wzrost zachorowalnoci na choniaki (o 34% rocznie). Klinicznie mona wyrni choniaki o niskim (indolentne) oraz wysokim stopniu zoliwoci (agresywne). Stosujc konwencjonaln chemioterapi mona uzyska remisj u okoo 5055% chorych na choniaki agresywne [109].

Heterogenno grupy choniakw jest zwizana ze zrnicowan biologi tych chorb oraz regulowanymi na poziomie molekularnym zoonymi mechanizmami dojrzewania i rnicowania limfocytw. Dotychczasowe liczne klasyfikacje choniakw opieray si gwnie na morfologicznym aspekcie komrek nowotworowych. Zrozumienie immunologii, cytogenetyki oraz biologii molekularnej choniakw przynioso znaczny postp w poznaniu patogenezy tych chorb, wskazujc na potencjalne cele terapeutyczne i nowe strategie leczenia, ktre mog wspomaga konwencjonaln terapi.

IMMUNOTERAPIA

Radioimmunoterapia (RIT)

W cigu ostatnich kilku lat szerokie zastosowanie w leczeniu choniakw nieziarniczych znajduj przeciwciaa monoklonalne skierowane przeciwko antygenom obecnym na powierzchni komrek choniakowych, np. anty-CD20 (rituksimab, Mabthera) lub anty-CD52 (alemtuzumab, MabCampath). Rituksimab jest nieskoniugowanym monoklonalnym przeciwciaem, ktre zawiera regiony stae IgG1 (ludzkie) i rozpoznajce antygen CD20 mysie regiony immunoglobuliny. Lek ten, wic si z antygenem CD20 na powierzchni komrki, uruchamia mechanizmy lizy komrkowej w wyniku reakcji cytotoksycznoci zalenej od przeciwcia oraz aktywacji dopeniacza. Rituksimab wykazuje dziaanie cytotoksyczne przez indukcj apoptozy i aktywacj mechanizmw efektorowych w organizmie gospodarza. Indukcja apoptozy w komrkach docelowych jest zwizana z cytoplazmatycznym poziomem wapnia, mianowicie wzrost stenia wapnia powoduje zahamowanie cyklu komrkowego i inicjuje apoptoz. Dodatkowo, rituksimab na poziomie komrkowym obnia ekspresj niektrych biaek antyapoptotycznch oraz wpywa na zwikszenie poziomu enzymw zwizanych z apoptoz (kaspazy 3 i 9) [18].

Antygen CD20 peni prawdopodobnie funkcj kanau wapniowego, jest obecny na limfocytach pre-B i na dojrzaych limfocytach B. Nie stwierdza si go na komrkach macierzystych ukadu krwiotwrczego, komrkach progenitorowych linii limfoidalnej B, zdrowych komrkach plazmatycznych oraz komrkach innych zdrowych tkanek. Antygen CD20 wystpuje w 95% przypadkw choniakw z linii B. Rituksimab jako pojedynczy czynnik wywoywa odpowied w 5070% przypadkw B-komrkowych choniakw indolentnych, ze rednim czasem trwania odpowiedzi wynoszcym rok i wicej [18]. W kombinacji z chemioterapi rituksimab indukowa odpowied w 90100% przypadkw [20]. Brak cakowitych odpowiedzi na rituksimab mg by zwizany z wieloma czynnikami: zbyt niskim poziomem przeciwcia w surowicy, ograniczonym wizaniem przeciwcia majcym zwizek z utrat ekspresji antygenw na komrkach choniakowych, czy te nawet z ograniczonym dostpem przeciwcia do komrek guza. Jednym ze sposobw zwikszenia skutecznoci przeciwcia monoklonalnych byo wykorzystanie swoistoci ich miejsc wizania antygenu do dostarczenia czynnikw cytotoksycznych (takich jak radioizotopy) w pobliu komrek guza. Choniaki s radiowraliwe, jednake radioterapia z wykorzystaniem zewntrznego rda energii nie jest efektywna w wikszoci przypadkw, gdy dawki promieniowania konieczne do zniszczenia komrek nowotworowych s zbyt szkodliwe dla innych tkanek. Z tego wzgldu najczciej jest ono wykorzystywane do leczenia choniakw o niskim stopniu zaawansowania, ze zlokalizowan mas guza lub jako radioterapia paliatywna. Przeciwciaa monoklonalne skoniugowane z radioizotopami stanowi posta terapii celowanej, swoistej dla komrek guza, majcych na swojej powierzchni ekspresj antygenw, przeciwko ktrym dane przeciwciao zostao wytworzone. Promieniowanie emitowane przez izotop nie jest ograniczone do komrek z ekspresj danego antygenu, ale dotyczy rwnie komrek ssiednich, niemajcych na swojej powierzchni okrelonego antygenu, komrek trudno dostpnych, do ktrych nie przyczyo si przeciwciao monoklonalne. Jest to tzw. efekt ognia krzyowego (cross fire effect), odgrywajcy szczeglnie wan rol w przypadku guzw z heterogennymi antygenami na powierzchni komrek nowotworowych czy te guzw duych lub sabo unaczynionych.

Radioimmunokoniugatami wykorzystywanymi w terapii choniakw B-komrkowych s: ibritumomab tiuxetan (Zevalin) przeciwciao monoklonalne anty-CD20 skoniugowane z itrem – ⁹⁰Y oraz tositumomab (Bexxar) skoniugowny z jodem ¹³¹I. Itr 90 jest izotopem promieniotwrczym o energii 2,3 MeV, emitujcym promieniowanie beta o zasigu 5 mm w tkankach mikkich i okresem ptrwania 64 godziny. Dla porwnania, jod 131 ma duszy okres ptrwania oraz emituje zarwno promieniowanie beta, jak i gamma z mniejsz energi.

BADANIA KLINICZNE

Przeprowadzono wiele bada nad radioizotopami zwizanymi z przeciwciaami monoklonalnymi [26,61,76,89]. Do pierwszej i drugiej fazy bada wczono pacjentw z oporn lub nawrotow postaci choniaka grudkowego o niskim stopniu zoliwoci (nawrt po co najmniej dwch wczeniejszych cyklach chemioterapii), dodatkowo pacjentw z choniakami o rednim stopniu zoliwoci i choniakiem z komrek paszcza (MCL mantle cell lymphoma) [105]. W grupie choniakw o niskim stopniu zoliwoci 26% pacjentw osigno remisj cakowit (CR), a 56% remisj czciow (PR). W grupie choniakw o rednim stopniu zoliwoci 29% CR i 14% PR. W III fazie bada porwnywano ⁹⁰Y ibritumomab tiuxetan ze standardow terapi rituksimabem (113 pacjentw z choniakiem grudkowym o niskim stopniu zoliwoci) uzyskujc odpowied u 86% (Zevalin) versus 55% (rituksimab). CR osigno odpowiednio 30 i 16% pacjentw [104]. Podobne wyniki uzyskano w randomizowanym badaniu porwnujcym ¹³¹I-tositumomab z nieznakowanym przeciwciaem tositumomab [24]. W grupie otrzymujcej radioimmunoterapi odpowied na leczenie uzyskano w 55% przypadkw w porwnaniu do 33% pacjentw otrzymujcych przeciwciao nieznakowane (CR 17 i 8% odpowiednio). W fazie I/II badania przeprowadzonego przez Gordona i wsp. [32] zastosowano Zevalin u 12 chorych na choniaki agresywne, wczeniej leczonych rednio 2 schematami: ESHAP (etopozyd, cisplatyna, cytarabina, prednizon), DHAP (deksametazon, cytarabina, cisplatyna), ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd). Cakowita odpowied (ORR overall response rate) wynosia 58% (33% CR i 25% PR). W rednim okresie obserwacji 35,5 miesicy czas trwania odpowiedzi nie zosta osignity (zakres 2,440 miesicy). redni czas do kolejnego leczenia wynosi 9,9 miesicy. Dwch pacjentw pozostawao w cigej remisji przez 60 miesicy.

Morschhauser i wsp. przeprowadzili najwiksze dotychczas badania Zevalinu w rozlanym choniaku z duych komrek B (DLBCL diffuse large B-cell lymphoma) [62,63]. Wieloorodkowym badaniem objto 104 starszych pacjentw (mediana wieku 73 lata), ktrzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszej linii (chemioterapia 76 pacjentw lub chemioterapia plus przeciwciao monoklonalne 28 pacjentw) lub doszo u nich do nawrotu. Cakowity odsetek odpowiedzi wynosi 44%. Zevalin indukowa odpowied w 52% przypadkw pacjentw z choniakami pierwotnie opornymi na chemioterapi. Dobr odpowied (45%) obserwowano take w grupie pacjentw, u ktrych nawrt choroby nastpi po okresie duszym ni rok. Z kolei niszy odsetek odpowiedzi (19%) obserwowano w przypadku pacjentw, ktrzy pierwotnie nie odpowiedzieli na leczenie pierwszej linii w postaci chemioterapii z rituksimabem. redni okres obserwacji po leczeniu wynosi 18 miesicy i u prawie 40% pacjentw obserwowano trwa odpowied. rednie cakowite przeycie wynosio 22 miesice wrd chorych z nawrotem po pierwszej chemioterapii, a u chorych z nawrotem po chemioterapii z rituksimabem nie okrelono cakowitego przeycia. redni czas do wystpienia progresji (PFS progression free survival) wrd pacjentw pierwotnie opornych na leczenie wynosi 5,9 miesicy, w porwnaniu z pacjentami, u ktrych pocztkowa remisja trwaa poniej roku 2,3 miesica, natomiast u pacjentw z pierwotn remisj powyej roku PFS wynosi 6,2 miesice. Wrd pacjentw wczeniej leczonych rituksimabem wyniki byy gorsze: ORR 19%, redni PFS 1,6 miesicy i redni czas przeycia 4,5 miesica. Najczstsze obserwowane dziaania niepodane to neutropenia i maopytkowo. Badanie potwierdzio dobr tolerancj i bezpieczestwo RIT wrd starszych pacjentw.

Obecnie badania skupiaj si nad zastosowaniem RIT w konsolidacji pierwszej remisji u pacjentw z DLBCL. W fazie II bada prowadzonych przez South-West Oncology Group (SWOG) pacjenci z DLBCL otrzymuj standardow chemioterapi 3 cyklami CHOP, nastpnie nawietlania na obszar zajty chorob, a po nich konsolidacj ⁹⁰Y ibritumomabem. W badaniu pilotowym starszych pacjentw z DLBCL wczeniej nieleczonych, SWOG stosuje 6 cykli CHOP plus rituksimab, nastpnie 2 cykle samego CHOP, a po nich ¹³¹I tositumomab.

W doniesieniu Jurczaka i wsp. [41] opisano wyniki podawania Zevalinu jako konsolidacji remisji u pacjentw po standardowej chemioterapii FCM (fludarabina, cyklofosfamid, mitoksantron), ktrzy nie mogli zosta poddani autotransplantacji. Do badania wczono 18 chorych na MCL, ktrzy otrzymali 36 cykli FCM z/lub bez rituksimabu. U chorych, ktrzy osignli CR lub PR po chemioterapii (cznie 15 chorych) zastosowano Zevalin. Trzynastu pacjentw osigno CR (12 z 13 pacjentw osigno CR po PR uzyskanej po samej chemioterapii).

Wobec dobrze udowodnionej radiowraliwoci choniakw oraz wykorzystywania nawietlania caego ciaa (TBI total body irradiation) jako komponenty duej dawki chemioterapii z autologicznym przeszczepieniem komrek hematopoetycznych (ASCT autologous stem cell transplantation), zastosowano RIT jako pojedynczy czynnik lub w poczeniu z du dawk chemioterapii w ASCT. W badaniu przeprowadzonym przez Funga i wsp. u 12 starszych pacjentw zastosowano Zevalin w dawce 0,4 mg/kg m.c. plus karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfalan (BEAM), a nastpnie ASCT [30]. Leczenie byo dobrze tolerowane, a zwizana z przeszczepem toksyczno nie wydawaa si wiksza ni przy samej preterapii BEAM. W czasie obserwacji trwajcej 9 miesicy tylko jeden pacjent zmar z powodu progresji choroby, u pozostaych nie obserwowano wznowy choniaka. W badaniu Vosea i wsp, ktrzy zastosowali ¹³¹I tositumomab plus BEAM z nastpcz autotransplantacj u 23 pacjentw z opornym/nawrotowym choniakiem B-komrkowym rnego typu, obserwowano ORR rzdu 65%, natomiast CR w 57% przypadkw [98]. Toksyczno okooprzeszczepowa bya porwnywalna z wystpujc przy schemacie BEAM bez radioimmunoterapii. Przy obserwacji trwajcej 38 miesicy odsetek chorych bez wznowy i cakowite przeycie wynosiy odpowiednio 39 i 55%. W kolejnym badaniu I-II fazy ⁹⁰Y ibritumomab tiuxetan z etopozydem i cyklofosfamidem w duych dawkach z nastpczym ASCT wzio udzia 31 pacjentw z rnymi typami choniakw B-komrkowych. Wikszo z nich stanowiy postacie oporne/nawrotowe, cho kilku pacjentw znajdowao si w pierwszej remisji [65]. Z obserwacji trwajcej rednio 22 miesice odsetek dwuletnich przey wynosi 92%, natomiast przeycie wolne od nawrotu 78% (tabela 1).

Tabela 1. Radioimmunoterapia w agresywnych B-komrkowych choniakach nieziarniczych

Obecnie BMT CTN (Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network) przeprowadza prospektywne randomizowane badania porwnujce kombinacj ¹³¹J tositumomab BEAM z zestawem rituksimab-BEAM. Powysze przykady wskazuj na moliwo stosowania RIT w terapii okooprzeszczepowej, jednake konieczne s randomizowane badania porwnujce RIT i standardowe protokoy przedprzeszczepowe.

NOWE PRZECIWCIAA

Poza znanymi ju w codziennej praktyce przeciwciaami rituksimab i alemtuzumab (anty-CD20 i anty-CD52), coraz czciej wprowadza si nowe przeciwciaa, przeciwko innym determinantom antygenowym na komrkach choniakowych. Jednym z nich jest galiximab przeciwciao monoklonalne anty-CD80. CD80 jest kostymulujc moleku, odgrywajc rol w aktywnoci komrek T [19]. Wykazano take jego rol w regulacji prawidowych i nowotworowych limfocytw B [95]. Ekspresja CD80 zachodzi przejciowo na aktywowanych komrkach B, komrkach prezentujcych antygen (APCs antygen-presenting cells) oraz komrkach B, natomiast zachodzi stale na komrkach niektrych choniakw nieziarniczych (w tym na komrkach choniaka grudkowego). Galiximab jest chimerycznym przeciwciaem zbudowanym z ludzkich fragmentw staych oraz mapich fragmentw zmiennych. In vitro wykazano, e przeciwciao anty-CD80 hamuje proliferacj komrek choniakw B-komrkowych, zwiksza ekspresj biaek proapoptotycznych i indukuje cytotoksyczno zalen od przeciwcia [95].

Galiximab w badaniach fazy I/II u 37 pacjentw z nawrotow postaci choniaka grudkowego podawano w dawkach 125, 250, 375, 500 mg/m², z dobr tolerancj [21]. U 11% pacjentw uzyskano odpowied na leczenie (2 CR i 2 PR). Czas do uzyskania odpowiedzi wynosi 3, 6, 9, 12 miesicy. U 12 pacjentw (34%) choroba ustabilizowaa si. Dwch z pacjentw, ktrzy odpowiedzieli na leczenie, pozostawao w badaniu przez 22 i 24,4 miesice bez progresji choroby. W ostatnim doniesieniu przedstawiono prby czonej terapii galiximabem i rituksimabem w choniaku grudkowym [54]. Pacjenci otrzymywali galiximab w dawce 500 mg/m² ze standardowym podaniem rituksimabu (375 mg/m² tygodniowo przez 4 tygodnie). Pacjenci oporni na rituksimab byli wykluczeni z badania. Leczenie otrzymao 64 chorych w rednim wieku 59 lat. 88% pacjentw byo w III/IV stadium zaawansowania ze wskanikiem ryzyka FLIPI: niskim (27%), rednim (39%) i wysokim (34%). Wszyscy pacjenci otrzymali wczeniej przynajmniej jedn chemioterapi; 42% pacjentw nie byo wczeniej leczonych rituksimabem. Najczciej obserwowanymi dziaaniami niepodanymi w trakcie leczenia byy: limfopenia (44%), leukopenia (38%), zmczenie (38%) i dreszcze (26%). Profil toksycznoci by porwnywalny do stwierdzanego w monoterapii rituksimabem. Odsetek odpowiedzi wynosi 64% (17 CR, 16 CRu remisja cakowita niepotwierdzona, 31 PR). redni PFS wynosi 12,1 miesicy i by duszy od obserwowanego w leczeniu samym rituksimabem (9,4 miesicy). Wrd pacjentw nieleczonych wczeniej rituksimabem PFS wynosi 15,4 miesicy (rituksimab+galiximab) w porwnaniu z pacjentami w monoterapii rituksimabem (9,4 miesice).

Zachcajce wyniki leczenia rituksimabem w monoterapii skoniy do podjcia prb zastosowania innych przeciwcia. Epratuzumab jest humanizowanym przeciwciaem skierowanym przeciw determinancie antygenowej CD22, ktrej ekspresja jest ograniczona do komrek linii B (zachodzi w cytoplazmie limfocytw pro- i pre-B oraz na powierzchni dojrzaych postaci tych komrek) i wystpuje w wikszoci nHL (9199%) wywodzcych si z linii B [14]. Rola antygenu CD22 nie jest do koca poznana, prawdopodobnie jednak wchodzi on w skad kompleksu aktywujcego komrki B [85] oraz suy jako molekua adhezyjna [29]. W badaniu Otipobyego komrki mysie pozbawione antygenu CD22 charakteryzowaa wzmoona apoptoza, co moe sugerowa rol tego antygenu w przeyciu komrek B [71]. Po zwizaniu do CD22 naturalnego ligandu bd przeciwciaa, CD22 ulega szybkiej internalizacji, stanowic sygna stymulujcy dla komrek B oraz sygna proapoptotyczny dla nowotworowych limfocytw B [84]. Take Carnahan i wsp. wykazali, e wizanie epratuzumabu do CD22 wywouje internalizacj tego receptora [14].

W monoterapii epratuzumab by dobrze tolerowany i wrd 40 pacjentw z FL wywoa 3 CR i 6 PR [51]. Epratuzumab zastosowany w choniakach agresywnych (gwnie DLBCL) w dawce 1201000 mg/m² 1 w tyg. przez 4 tygodnie wywoa odpowied u 5 pacjentw (w tym 3 CR), ze rednim czasem odpowiedzi 26,3 tygodnie (redni czas do progresji 35 tygodni) [52]. Badano rwnie dziaanie epratuzumabu (360 mg/m² tygodniowo przez 4 tygodnie) w poczeniu z rituksimabem (375 mg/m² tygodniowo przez 4 tygodnie) u pacjentw z nHL (16 FL i 7DLBCL) [50]. Pacjenci otrzymali wczeniej 18 schematw chemioterapii, aden nie by wczeniej leczony rituksimabem. U 10 pacjentw z FL uzyskano obiektywn odpowied na leczenie (9 CR). U 4 pacjentw z DLBCL uzyskano obiektywn odpowied (3 CR, 1 PR). redni czas do uzyskania odpowiedzi wynosi 57 dni. Leczenie byo dobrze tolerowane, a redni czas do progresji choroby wrd pacjentw z choniakami indolentnymi wynosi 17,8 miesicy.

W fazie bada znajduje si kolejne przeciwciao MT103 [5]. Jest to biswoiste przeciwciao przeciw determinantom antygenowym CD19 i CD3, ktre w steniach pikomolarnych wykazao waciwo kierowania niestymulowanych ludzkich limfocytw T przeciwko CD19+ ludzkim limfocytom B prawidowym i choniakowym, co prowadzi do wywoania lizy komrek B [15]. W badaniu MT103 wzio udzia 19 pacjentw z indolentnymi nawrotowymi nHL, leczonych wczeniej rednio 4 cyklami chemio- i immunoterapii [5]. MT103 podawano we wlewie cigym od wyjciowej dawki 0,5 g/m²/24 h, nastpnie dawk zwikszano. Dodatkowo podawano steroidy jako leki przeciwzapalne. Deplecj krcych choniakowych limfocytw B obserwowano u 9 z 15 ocenianych pacjentw (z leczeniem duszym ni 2 tygodnie i z obecnoci w krwi komrek choniakowych przed leczeniem). Odsetek badanych komrek zmienia si zalenie od zwikszanej dawki i zmniejszy si najbardziej (100%) przy maksymalnej dawce MT103. U 7 pacjentw obserwowano przed leczeniem nacieczenie szpiku przez komrki choniakowe. Po leczeniu u jednego z nich obserwowano zmniejszenie zajcia szpiku, a u dwch cakowite wycofanie nacieku w szpiku kostnym. Najlepsz odpowied przeciwnowotworow osignito u pacjentw (n=14), u ktrych zastosowano najwysz dawk przeciwciaa (leczenie dusze ni 2 tygodnie): 1CR, 2 PR, 1 mniejsza odpowied, 7 stabilizacja choroby i 3 progresja choroby. Leczenie byo dobrze tolerowane.

Cho dane dotyczce zastosowania nowych przeciwcia w terapii choniakw nieziarniczych s jeszcze bardzo ograniczone, to uzyskane dotychczas wyniki wskazuj na aktywno biologiczn i kliniczn badanych przeciwcia w tych chorobach i stwarzaj podstawy do podjcia kolejnych bada na wikszej grupie chorych. Synergistyczne dziaanie galiximabu z dobrze ju znanym przeciwciaem (rituksimab) daje nadzieje na uzyskanie nowej, skutecznej broni w walce z choniakami.

INNE SPOSOBY LECZENIA: INHIBITOR PROTEASOMU BORTEZOMIB

Proteasom jest skadow wewntrzkomrkowego szlaku ubikwityno-proteasomowego, odpowiadajcego za degradacj okoo 90% biaek cytoplazmatycznych. Odgrywa on istotn rol w prawidowym funkcjonowaniu komrki oraz jej odpowiedzi na chemioterapi. Ubikwitynacja biaek i zalena od proteasomw ich degradacja peni wan rol w regulacji cyklu komrkowego (ryc. 1), replikacji DNA, transkrypcji, apoptozy oraz procesw wpywajcych na rozwj nowotworu [2]. Inhibitory proteasomw hamuj procesy degradacji biaek, powodujc nagromadzenie biaek uszkodzonych lub le sfadowanych, a co za tym idzie reakcj typu szoku cieplnego i mier komrki.

Ryc. 1. Wpyw zahamowania proteasomu na komrk

Mechanizm dziaania proteasomu opiera si na zniszczeniu czynnika jdrowego NF-k

B (nuclear factor kappa B) [73]. Wiadomo, e inhibitory proteasomu mog blokowa aktywacj transkrypcyjnego czynnika NF-k

B poprzez zahamowanie degradacji jego naturalnego inhibitora Ik

B (inhibitor kappa B). W prawidowych komrkach NF-k

B istnieje w postaci nieaktywnej, zwizanej do Ik

B. W komrkach nowotworowych oraz innych, stymulowanych przez cytokiny, leki czy wirusy, Ik

B jest fosforylowany i wizany z ubikwityn, co prowadzi do jego degradacji i uwolnienia czynnika NF-k

B. Dziaanie czynnika NF-k

B wie si z wieloma aspektami rozrostu nowotworowego, takimi jak: wzmoona proliferacja, oporno na chemioterapi, apoptoz, zmniejszona degradacja inhibitorw kinaz zalenych od cyklu komrkowego (np. p27, p21) i wzmoona akumulacja biaek proapoptotycznych w bonie mitochondrium. Wykazano, e zablokowanie proteasomu prowadzi take do akumulacji protein regulujcych cykl komrkowy (w tym cyklin oraz inhibitorw kinaz cyklinozalenych p21 i p27) [72].

Lim i wsp. wykazali, e w choniaku z komrek paszcza (91 ze 112 przypadkw) oraz w choniaku z duych komrek B (12 z 19 przypadkw) dochodzi do utraty ekspresji p27, w przeciwiestwie do innych typw nHL (takich jak choniak z maych limfocytw SLL small lymphocytic lymphoma czy pozawzowy choniak strefy brzenej MZL marginal zone lymphoma), w ktrych ekspresja ta zostaje zachowana [55]. Wykazano korelacj pomidzy defektem p53 i p27 a przebiegiem klinicznym u pacjentw z MCL chorzy z dwoma defektami wykazywali statystycznie krtsze przeycie [17]. Opisywane proteiny p21 i p27 nale do rodziny inhibitorw kinaz cyklinozalenych (cdk cykline dependent kinase) Cip/Kip, ktre zatrzymuj cykl komrkowy na przeomie faz G1/S poprzez inaktywacj kompleksu cyklina/cdk. Uwaa si, e inhibitor cdk p21^WAF/CIP1 (bdcy celem transkrypcyjnym p53) jest czynnikiem sprzgajcym rnicowanie komrek i zahamowanie cyklu komrkowego. Opisane proteiny stanowi substrat dla szlaku proteasomu, dlatego te mona przypuszcza, e ingerencja w tene szlak mogaby spowodowa akumulacj biaek regulatorowych (takich jak np. p27) powodujcych zahamowanie cyklu komrkowego. Degradacja inhibitora cyklu komrkowego p27 odgrywa istotn rol w przekroczeniu przez komrk punktu G1/S cyklu, pozwalajcym na syntez DNA. Ta istotna regulacja proliferacji jest kontrolowana przez szlak ubikwitynowo-proteasomowy.

Bortezomib (Velcade, PS-341, Janssen-Cilag) jest silnym, odwracalnym inhibitorem komponenty 26S proteasomu. Teoretyczn przesank do podjcia prb zastosowania bortezomibu w niektrych typach nHL stanowi m.in. zaburzenia cytogenetyczne wystpujce w tych chorobach. W 5070% przypadkw MCL, w wyniku translokacji t(11;14)(q13;q32), ktra przenosi onkogen bcl-1 z locus 11q13 do locus cikiego acucha immunoglobulin na 14q32, dochodzi do konstytutywnej nadekspresji cykliny D1 z nastpcz deregulacj cyklu komrkowego [96]. Cyklina ta wraz z cdk4 oraz cdk6 indukuje wejcie komrki w faz syntezy DNA. Defekt cykliny D1 jest dodatkowo nasilany przez utrat wanych dla regulacji cyklu komrkowego biaek p21 oraz p27. Badania przedkliniczne wskazuj, e stosowanie inhibitorw proteasomu moe prowadzi do akumulacji cdk-inhibitorw (np. p27) i by wystarczajcym bodcem do zahamowania cyklu komrkowego i indukcji apoptozy [68]. W 8095% przypadkw choniaka grudkowego obserwuje si obecno translokacji t(14;18), w wyniku ktrej gen bcl-2 zostaje przeniesiony z chromosomu 18q21 do locus 14q32 aucha cikiego (IgH) immunoglobuliny, co prowadzi do nadekspresji antyapoptotycznej proteiny bcl-2 [83]. Dodatkowo w komrkach choniakowych ze wspomnian aberracj dochodzi do nadekspresji czynnika jdrowego NFk

B. Wykazano, e komrki wykazujce ekspresj supresora Ik

Ba

 wykazuj znaczn redukcj biaka bcl-2, co mogoby wskazywa na potencjaln rol terapeutyczn inhibitora proteasomu rwnie w choniaku grudkowym [83].

Udowodniono, e bortezomib in vitro hamuje wzrost komrek i indukuje apoptoz linii choniakowych pochodzcych z MCL [83] i DLBCL [36], a jego dziaanie jest zwizane ze stabilizacj czynnika jdrowego NF-k

B i jego zredukowanym wizaniem do promotora [1,6]. W publikacji Perez-Galan i wsp. wskazano na nowy mechanizm indukcji apoptozy przez bortezomib w MCL poprzez generacj wolnych rodnikw [74]. Bortezomib jest lekiem, ktry w nawrotowej/opornej postaci szpiczaka mnogiego pozwala na osignicie odpowiedzi u 59% i dwukrotne wyduenie mediany czasu przeycia [91].

W badaniach bortezomibu prowadzonych przez Orowskiego i wsp. wczono 27 pacjentw z opornymi na standardow chemioterapi nowotworami hematologicznymi: 12 pacjentw ze szpiczakiem mnogim, 10 pacjentw z nHL, 4 z choniakiem Hodgkina i 1 z zespoem mielodysplastycznym [70] (tabela 2). Aktywno bortezomibu wykazano u 2 pacjentw z choniakami nieziarniczymi: u jednego z nich z nawrotowym MCL (pierwotnie leczony cyklofosfamidem, doksorubicyn, winkrystyn i prednizonem CHOP, autologicznym przeszczepieniem komrek macierzystych i radioterapi) po dwch cyklach bortezomibu w dawce 1,38/ m² osignito czciow remisj. Drugi pacjent z nawrotowym choniakiem grudkowym (wczeniejsza terapia: cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon, rituksimab) rwnie uzyska czciow remisj (50% zmniejszenie pakietw wzw chonnych w rdpiersiu i jamie brzusznej). Chory zrealizowa 4 z planowanych 6 cykli leczenia i pozosta w PR przez 12 miesicy. W badaniu fazy II OConnor i wsp. [69] u 5 z 10 pacjentw z MCL uzyskano obiektywn odpowied na leczenie (50%; 1 CR, 4 PR). W kolejnym badaniu 29 pacjentw z MCL uzyskano CR w 6 przypadkach oraz PR w kolejnych 6 (cakowita odpowied 41%) [34]. W obu badaniach zastosowano bortezomib w dawce 1,5 mg/m², czyli dawce wikszej ni zalecana w leczeniu szpiczaka mnogiego (1,3 mg/m²). National Cancer Institute w Kanadzie przeprowadzi badania fazy II w MCL, stosujc dawk 1,3 mg/m². Uzyskano odpowied na leczenie w 39% przypadkw (4 PR i 5 SD) [4]. Opublikowano rwnie wyniki badania dotyczce 65 pacjentw (35 MCL, 16 FL, 6 MZL, 5 CLL), ktrym podawano bortezomib w dawce 1,5 mg/m² dwa razy w tygodniu przez okres dwch tygodni [66]. Odsetek odpowiedzi u wszystkich pacjentw wynosi 52% (wrd pacjentw z MCL-60%, FL-54%). Co ciekawe, u 34% z MCL osignito stabilizacj choroby w czasie leczenia, mimo progresji choroby w chwili rozpoczcia badania. Czas wolny od progresji choroby u pacjentw, ktrzy odpowiedzieli na leczenie wynosi 18 miesicy. W ostatnim badaniu Strauss i wsp. [94] oceniali kliniczn i laboratoryjn aktywno bortezomibu u 51 pacjentw (w tym: 24 MCL, 13 FL, 1 DLBCL, 1 choniak T-komrkowy, 6 z ziarnic, 6 makroglobulinemia Waldenstrma) leczonych uprzednio rednio 4 schematami chemioterapii. W badaniu pacjenci otrzymali do 8 cykli bortezomibu w dawce 1,3 mg/m² i.v. w dniach 1, 4, 8 i 11 w 21-dniowym cyklu. Najwiksz aktywno kliniczn wykazano w choniaku z komrek paszcza, mniejsz w choniaku grudkowym, potwierdzajc wyniki poprzednich bada [34,66,69]. Oceniano te wpyw leczenia bortezomibem na stenie TNF-a

 w surowicy pacjentw, gdy jak wczeniej wykazano, chorzy na choniaki z duym steniem TNF-a

 maj gorsze rokowanie [100]. W opisywanym badaniu bortezomib po pierwszej iniekcji nie obnia duego stenia TNF-a

 u pacjentw z nHL. Obserwowano jednak trend do wikszej redukcji TNF-a

 po 4 cyklach leczenia u pacjentw odpowiadajcych na terapi ni u tych, ktrzy na leczenie nie odpowiedzieli (98 vs 38%). W doniesieniu Pitini i wsp. [75] opisano badania fazy II bortezomibu u 11 pacjentw (mediana wieku 60 lat): 2 SLL, 2 FL i 7 MCL. Pacjentom podawano bortezomib w dawce 1,5 mg/m² dwa razy w tygodniu, przez 2 kolejne tygodnie, nastpnie jednotygodniowa przerwa. U wszystkich pacjentw z SLL i FL nastpia progresja choroby. Wrd chorych z MCL uzyskano: 2 CR, 2 PR, w 1 przypadku stabilizacj choroby. U pacjentw odpowiadajcych na leczenie w rednim okresie obserwacji 9,1 miesicy nie uzyskano redniego czasu do progresji choroby.

Tabela 2. Bortezomib w choniakach nieziarniczych

Podjto te prby terapii kombinowanej bortezomib- EPOCH (etopozyd, prednizon, winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna) w nawrotowych i opornych postaciach DLBCL. Wrd 13 pacjentw udao si uzyska jedn czciow odpowied [28]. W jednym z ostatnich doniesie opisano wyniki badania drugiej fazy bortezomibu w kombinacji z rituksimabem u 74 pacjentw z nawrotowym choniakiem grudkowym i choniakiem strefy brzenej [33]. redni odsetek odpowiedzi wynosi okoo 50% (4 CR, 5 CRu, 30 PR).

Na podstawie dotychczas prowadzonych bada zastosowania bortezomibu w choniakach nieziarniczych najwiksz jego aktywno wykazano w choniaku z komrek paszcza. Sugeruje to, e mechanizm, przez ktry zahamowanie proteasomu indukuje mier komrki jest inny w tej chorobie. Nadal wymaga bada rola bortezomibu w leczeniu nHL i okrelenie moliwoci czenia bortezomibu z innymi lekami, zwikszajcymi jego skuteczno.

INHIBITORY DEACETYLAZY HISTONOWEJ

Acetylacja histonw jest potranslacyjn modyfikacj biaek, majc wpyw na chromatyn i ekspresj genw. DNA wewntrz komrki jest nawinite na histonowy rdze biakowy. Chromatyna w komrce moe mie dwojak struktur: zamknit (zbit), nieaktywn transkrypcyjnie, drug natomiast otwart, aktywn transkrypcyjnie posta chromatyny. Rwnowaga midzy aktywn i nieaktywn postaci chromatyny w jdrze komrkowym jest zalena od stopnia acetylacji histonu. Stan acetylacji biaek histonowych z kolei jest determinowany przez przeciwstawne dziaania acetylotransferaz histonowych (HAT-histone acetyltransferase) oraz deacetylaz histonowych (HDAC-histone deacetylase) [58]. HAT faworyzuj otwart struktur chromatyny, natomiast HDAC jej kondensacj. Leki hamujce aktywno HDAC pomagaj zachowa DNA w postaci chromatyny bardziej aktywnej transkrypcyjnie. Defekty aktywnoci enzymw obu grup opisano w wielu nowotworach, zarwno pochodzenia nabonkowego, jak i z ukadu hematopoetycznego. Wykazano, e HDAC odgrywaj rol w transformacji nowotworowej, przez wpyw na funkcje czynnikw transkrypcyjnych [40]. Inhibitory aktywnoci HDAC nale do nowej klasy lekw przeciwnowotworowych dziaajcych bardziej przez zaburzenie ekspresji genw ni wywoywanie bezporedniego efektu cytotoksycznego. Indukuj one rnicowanie, zahamowanie wzrostu i/lub apoptoz komrek nowotworowych in vitro, a take hamuj wzrost guzw u zwierzt [58]. Wydaje si, e inhibitory deacetylazy histonowej dziaaj wybirczo na aktywacj genw odpowiadajcych za indukowanie rnicowania bd hamowanie proliferacji komrek nowotworowych (ryc. 2). Stwierdzono, e komrki prawidowe s mao wraliwe na dziaanie inhibitorw HDAC [58].

Ryc. 2. Regulacja Bcl-6 przez deacetylaz histonow w choniakach

Translokacja chromosomalna obejmujca prek 3q27, na ktrym jest umiejscowiony gen biaka bcl-6 jest czsto obserwowanym zaburzeniem genetycznym w choniakach nieziarniczych [107]. Obecno tego biaka jest charakterystyczna dla dojrzaych limfocytw B w centrach rozrodczych. Jego ekspresja zachodzi w prawidowej tkance limfatycznej oraz w choniakach wywodzcych si z centrw rozrodczych, takich jak: choniak grudkowy (obecno opisywanej translokacji w 614% przypadkw) i choniak rozlany z duych komrek B (translokacja w 35% przypadkw DLBCL). Bcl-6 jest protein jdrow wic DNA jako represor transkrypcji. Nadekspresja tego biaka jest zwizana z brakiem rnicowania komrek B w centrach rozrodczych oraz z zahamowaniem apoptozy. Aktywacja bd deaktywacja bcl-6 jest zalena od reakcji acetylacji lub deacetylacji tego biaka, podobnie jak w przypadku chromatyny jdrowej. Na poziomie transkrypcyjnym acetylacja genu bcl-6 negatywnie reguluje jego aktywno, poprzez zahamowanie jego transkrypcyjnej funkcji represorowej [80].

Opisany mechanizm dziaania mgby sugerowa moliwo zastosowania inhibitorw HDAC w choniakach z nadekspresj bcl-6, gdzie inhibitory HDAC promowayby apoptoz, rnicowanie i regresj komrek guza.

Inhibitory HDAC okazay si rwnie zdolne indukowa apoptoz komrek choniakw B-komrkowych, w ktrych obserwowana jest translokacja t(14;18) [27]. Dziaanie inhibitorw HDAC polegao w tym przypadku na negatywnej regulacji ekspresji proteiny bcl-2.

Znanych jest wiele rnych klas lekw hamujcych dziaanie HDAC. S to m.in.: kwasy alifatyczne (fenylomalan, kwas walproinowy), cykliczne peptydy, kwasy hydroksyaminowe (SAHA-suberoylanilide hydroxamic acid) oraz benzoamidy (MS-275, CI-994), epoksydy [93]. Wiele z nich jest aktywnych w nowotworach hematologicznych, natomiast SAHA wykaza aktywno zarwno w guzach litych, jak i w choniakach [45]. W mikromolarnych steniach SAHA indukuje rnicowanie, zahamowanie wzrostu i apoptoz ludzkich transformowanych linii komrkowych w hodowlach. Wykazano, e SAHA hamuje wzrost linii komrkowych raka prostaty [9] oraz indukuje apoptoz w transformowanych komrkach hematopoetycznych [58]. W ostatnich doniesieniach wykazano wpyw SAHA na wytwarzanie naczyniowego rdbonkowego czynnika wzrostu (VEGF vascular endothelial growth factor) przez linie komrkowe MCL. Wiadomo, e w choniaku z komrek paszcza zachodzi ekspresja VEGF, a jego podwyszony poziom wie si ze zym rokowaniem [77]. Heider i wsp. wykazali, e inhibitory HDAC dziaaj antyangiogennie przez zmniejszenie wytwarzania VEGF przez komrki MCL oraz hamuj wzrost i indukuj apoptoz komrek choniakowych [37].

Podjto prby podawania SAHA w zaawansowanych guzach litych oraz u pacjentw z nowotworami hematologicznymi (oporna/nawrotowa biaaczka, szpiczak mnogi, indolentne i agresywne choniaki nieziarnicze (tabela 3), ziarnica zoliwa) zarwno w postaci doylnej [45] podajc doylnie dawk 75 mg/m²/dziennie przez 3 dni, jak i doustnej [44,82]. Leczenie SAHA wizao si z wystpieniem przejciowej trombocytopenii, jadowstrtu, biegunki czy zmczenia. We wspomnianym badaniu Kellyego i wsp. w badaniu uczestniczyo 37 pacjentw (6 z nHL, 5 z choniakiem Hodgkina, 1 ze szpiczakiem mnogim, 25 z guzami litymi). Uzyskano odpowied u 2 pacjentw z agresywnym transformowanym choniakiem B, ktrzy osignli trwa cakowit i czciow remisj w czasie badania. U dwch chorych na ziarnic zoliw uzyskano odpowied na leczenie. U jednego w postaci 30% zmniejszenia rozsianych zmian w pucach, u drugiego z nawrotow postaci ziarnicy osignito stabilizacj choroby. Dodatkowo obserwowano dziaanie przeciwnowotworowe u 3 z 25 pacjentw z guzami litymi. W nowszym badaniu OConnor i wsp. [68] wzio udzia 35 pacjentw. Wrd nich 12 pacjentw z DLBCL, 3 z choniakiem T-komrkowym, 2 z MCL, 2 z SLL, 12 chorych z choniakiem Hodgkina, 2 ze szpiczakiem mnogim i 2 z biaaczk szpikow. Dwunastu pacjentw otrzymywao SAHA doylnie, natomiast 23 doustnie (dwch pacjentw zdyskwalifikowano z powodu progresji choroby). W grupie pacjentw otrzymujcych lek doylnie, u 7 zastosowano SAHA w dawce 300 mg/m²/dziennie przez 3 kolejne tygodnie (5 dni w tygodniu), z tygodniow przerw. Piciu pozostaych pacjentw otrzymao SAHA w dawce 600 mg/m²/dziennie. W grupie przyjmujcej doustn posta leku, 11 pacjentw otrzymao 400 mg dziennie w dawce jednorazowej, 3 pacjentw 600 mg dziennie w dawce jednorazowej, 6 pacjentw 200 mg dwa razy dziennie, 3 pacjentw 400 mg dwa razy dziennie. W grupie przyjmujcej lek doylnie rednia wieku wynosia 33 lata (zakres 1977 lat), w grupie z doustnym SAHA 60 lat (zakres 2081 lat). Pacjenci byli uprzednio leczeni rednio siedmioma (doylnie SAHA) i picioma (doustnie SAHA) schematami chemioterapii. Leczenie w obu grupach byo dobrze tolerowane. Przy stosowaniu postaci doustnej czciej obserwowano trombocytopeni, neutropeni i biegunki. U pacjentw otrzymujcych SAHA doylnie odpowied uzyskano u 3 z 5 pacjentw z choniakiem Hodgkina, natomiast u adnego z nHL. W badaniu doustnej postaci leku na leczenie odpowiedzia 1 z 7 pacjentw z ziarnic, 1 pacjent z choniakiem T-komrkowym oraz 2 z 7 pacjentw z DLBCL. Jeden z chorych z DLBCL uzyska CR przez 10 miesicy, drugi PR, utrzyman przez 4 miesice terapii SAHA.

Tabela 3. SAHA w choniakach nieziarniczych

Zahamowanie aktywnoci HDAC moe wywoywa wiele dziaa w komrce, zwizanych z remodelingiem chromatyny czy wpywem na aktywno bcl-6 czy bcl-2. Inhibitory HDAC, zmieniajc ekspresj niektrych genw, mog wpywa na powstanie komrek o nowym genotypie i fenotypie, potencjalnie bardziej wraliwych na dziaanie lekw cytostatycznych, na ktre pierwotnie komrki nowotworowe byy oporne. Jednak mechanizm dziaania tej grupy lekw pozostaje nie w peni wyjaniony. Nie wiadomo dlaczego inhibitory deacetylazy histonowej dziaaj gwnie na komrki nowotworowe i s bardziej selektywne wobec niektrych typw nowotworw, a nie dziaaj na komrki prawidowe organizmu. Przeprowadzane w dalszym cigu badania dotyczce inhibitorw HDAC z pewnoci pozwol na lepsze poznanie tej grupy lekw.

TALIDOMID

Talidomid, pierwotnie stosowany jako rodek uspokajajcy, zosta na nowo odkryty jako lek aktywny w szpiczaku mnogim [106]. Talidomid jest mieszanin racemiczn, ktrej izomery stanowi pochodne kwasu l- (izomer S) i d- (izomer R) glutaminowego [48]. Talidomid jest czynnikiem immunomodulujcym, ktrego dokadny mechanizm dziaania w nowotworach nie jest do koca wyjaniony. Wiadomo, e wykazuje on dziaanie antyangiogenne, poprzez zmniejszenie wytwarzania VEGF i czynnika wzrostu fibroblastw (bFGF basic fibroblastic growth factor). Talidomid hamuje wytwarzanie TNF-a

 (nasilajc degradacj mRNA TNF-a

), a take wpywa na wytwarzanie innych cytokin, interleukiny 6 (IL-6) i interleukiny 12 (IL-12), nasila syntez interleukiny 2 (IL-2). Talidomid dziaa bezporednio na limfocyty T, stymulujc proliferacj limfocytw T cytotoksycznych oraz zmniejsza stosunek krcych limfocytw T CD4+ do CD8+. Talidomid indukuje wytwarzanie cytokin przez limfocyty Th2, a hamuje wytwarzanie cytokin przez komrki Th1 [59]. Hamuje chemotaksj neutrofili i zmienia ekspresj receptorw integrynowych na leukocytach. Przeciwnowotworowe dziaanie talidomidu moe by take zwizane z jego wpywem na aktywno komrek NK [23]. Innym sugerowanym mechanizmem dziaania jest hamowanie aktywnoci czynnika NF-k

B, poprzez blokowanie kinazy I-k

B oraz enzymw cyklooksygenazy 1 i 2 [43].

W badaniu fazy II talidomidu u pacjentw z nawrotowym nHL (tabela 4): 3 SLL, 3 FL, 6 DLBCL, 2 MCL, 1 choniak MALT (mucosa associated lymphoid tissue), 1 choniak z obwodowych komrek T i choniakiem Hodgkina (2) stosowano talidomid pocztkowo w dawce 200 mg dziennie [78]. Dawk zwikszano o 200 mg co 2 tygodnie do maksymalnej 800 mg. redni wiek pacjentw wynosi 66 lat (zakres 3078 lat). Pacjenci uprzednio leczeni byli rednio 5 kursami chemioterapii. W badanej grupie 1 pacjent osign cakowit remisj, a u 3 uzyskano stabilizacj choroby.

Tabela 4. Talidomid w leczeniu choniakw nieziarniczych

Damaj i wsp. [22] opublikowali opis dwch pacjentw z nawrotowym MCL, u ktrych uzyskano czciow odpowied po leczeniu talidomidem. Pierwszy 70-letni chory, leczony uprzednio: 4 cyklami CHOP, 1 cyklem DHAP, konsolidacj ASCT z kondycjonowaniem melfalanem, cytarabin i TBI, po kolejnej wznowie cytarabin z etopozydem, fludarabin i rituksimabem. Leczenie wikane byo gbok pancytopeni (4 stopie wg WHO), dyskwalifikujc go od jakiejkolwiek dodatkowej chemioterapii z postpujc limfadenopati. U chorego rozpoczto leczenie talidomidem pocztkowo w dawce 200 mg/dziennie, nastpnie sukcesywnie zwikszanej o 100 mg/dziennie co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 500 mg/dziennie. W cigu 2 miesicy pacjent sta si niezaleny od transfuzji, w cigu 4 miesicy uzyskano 50% redukcj wzw chonnych z cakowitym znikniciem atypowych limfocytw we krwi obwodowej. Przez kolejny rok, stosujc dawk 300 mg/dziennie, utrzymywano remisj. Po redukcji do 200 mg/dziennie (przez 2 tygodnie w miesicu), po 4 miesicach doszo do progresji choroby. Pacjentowi wczono talidomid (200 mg/dziennie) z 3 kursami deksametazonu miesicznie (40 mg/dziennie przez 4 dni). Pacjent utrzyma czciow remisj przez 19 miesicy od rozpoczcia terapii talidomidem. Drugi pacjent (56 lat, leczony: 4 CHOP, 3 DHAP plus rituksimab, ASCT z TBI), po 2 latach od przeszczepu wznowa. Zastosowano talidomid w dawce 100 mg/dziennie, pocztkowo z deksametazonem (5 miesicy), nastpnie w monoterapii. Po miesicu uzyskano czciow remisj, ktra utrzymywaa si przez 10 miesicy obserwacji.

W pracy Kaufmanna i wsp. badano poczenie rituksimabu (375 mg/m² i.v. tygodniowo, 4 tygodnie) oraz talidomidu (200 mg po dziennie, z dawk wzrastajc do 400 mg dnia 15) [42]. U 13 pacjentw (81%) uzyskano obiektywn odpowied na leczenie (5 CR 31%). redni okres przeycia bez progresji choroby wynosi 20,4 miesice, a 3-letnie przeycie osigno 75% pacjentw. PFS osignity w tym badaniu by duszy ni osignity za pomoc pierwotnie stosowanej chemioterapii. Ponadto leczenie byo dobrze tolerowane; zanotowano 2 przypadki zakrzepw ylnych oraz jeden przypadek neutropenii.

W oparciu o przeciwnowotworowe dziaanie talidomidu, skupiono si na badaniu innych moleku strukturalnie jemu podobnych, a funkcjonalnie odmiennych. Te nowe substancje, znane jako ImiDs (immunomodulatory derivatives), s dostpne w postaci doustnej i maj duy profil bezpieczestwa. Jednym z nich jest lenalidomid (Revlimid), obecnie oceniany w fazie I/II szpiczaka mnogiego [91]. Typowe dziaanie toksyczne, obserwowane przy terapii talidomidem (sedacja, zakrzepy ylne, zaparcia, neuropatie) s znacznie zredukowane w przypadku lenalidomidu [79]. Badano take dziaanie lenalidomidu w poczeniu z konwencjonalnymi chemioterapeutykami na linie komrkowe choniaka Burkitta (Namalwa CSN.70) [31]. Nie wykazano addycyjnego dziaania antyproliferacyjnego lenalidomidu z wikszoci badanych lekw (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, metotrekasat, cytarabina, ifosfamid, karmustyna). Jedynie w przypadku etopozydu i prednizonu w poczeniu z lenalidomidem obserwowano nieznacznie zwikszone dziaanie addycyjne. Rozpoczto badania nad skutecznoci lenalidomidu w kombinacji z rituksimabem na liniach komrkowych agresywnych choniakw [38].

Dane na temat talidomidu w choniakach nieziarniczych (w porwnaniu do szpiczaka mnogiego) s nadal znacznie ograniczone, jednak aktywno tego leku, wykazana w kilku przypadkach choniakw (MCL, choniak MALT) stwarza podstawy do rozwaenia moliwoci dalszych bada w tej grupie chorb.

INHIBITORY MTOR

Kinaza serynowo-treoninowa mTOR (mammalian target of rapamycin), to istotny element w szlaku fosfoinozytolo- 3 kinazy (PI3K)/Akt, odgrywajcym wan rol w negatywnej regulacji translacji biaek niezbdnych do przejcia z fazy G1 do S cyklu komrkowego. Aktywacja tych kinaz prowadzi do proliferacji zarwno limfocytw T jak i B. Wykazano, e wzmoona aktywno PI3K indukuje powstanie T-komrkowej choroby limfoproliferacyjnej, ktra prowadzi do wczesnego rozwoju choniakw T-komrkowych [12,87]. Konstytutywna aktywacja szlaku Akt zostaa opisana w wielu liniach komrkowych, w tym take w szpiczaku mnogim. Przypuszcza si, e indukcja apoptozy w liniach komrkowych choniakw z komrek B poprzez przeciwciaa anty-IgM i anty-IgD zachodzi w wyniku hamujcego dziaania szlaku PI3K [7]. Z kolei w DLBCL apoptoza indukowana jest przez zahamowanie szlaku [92]. Wendel i wsp, wykorzystujc model choniaka B-komrkowego u myszy, wykazali, e aktywacja Akt promowaa rozwj choniaka przez upoledzenie apoptozy komrek choniakowych [101]. W niedawnym badaniu Rudeliusa i wsp. [81] wykazano, e szlak PI3K/Akt jest konstytutywnie aktywowany w MCL, zwaszcza w jego postaci blastycznej. Badania przedkliniczne wykazay, e inhibitory mTOR skutecznie blokuj wzrost i proliferacj limfocytw i nowotworowych linii komrkowych.

Jednym z inhibitorw mTOR jest rapamycyna. W opublikowanym przez Hippa i wsp. badaniu analizowano wpyw rapamycyny na progresj cyklu komrkowego w 3 liniach komrkowych MCL z translokacj t(11;14) [39]. Proliferacja komrek bya zahamowana we wszystkich 3 badanych liniach. Dodatkowo obserwowano redukcj poziomu cykliny D3, przy niezmienionej ekspresji cykliny D1, co mogoby sugerowa, e cyklina D1 nie stanowi celu dla inhibitorw mTOR. Z kolei Kuo i wsp., stosujc everolimus (RAD001) doustny analog rapamycyny, wykazali, e w agresywnych choniakach Bkomrkowych obnia on ekspresj nie tylko cykliny D3, ale i onkogenu c-Myc, a w konsekwencji powoduje zahamowanie cyklu komrkowego na przeomie faz G0/G1 [49].

Yee i wsp. w badaniach fazy I/II zastosowali everolimus u 27 pacjentw chorych na nawrotowe/oporne nowotwory hematologiczne (wrd nich znajdowao si 4 pacjentw z MCL oraz 6 z CLL), celem okrelenia dawki i bezpieczestwa stosowania leku [108]. Everolimus stosowano w dawce 5 mg i 10 mg p.o./dziennie. Lek wykaza wiksz aktywno jedynie u pacjentw z zespoem mielodysplastycznym. W czasie leczenia obserwowano dziaania niepodane 3 stopnia: hiperglikemia (22%), zmczenie (7%), hipofosfatemia (7%), biegunki (4%), jadowstrt (4%).

Witzig i wsp. przeprowadzali badania fazy II analogu rapamycyny CCI-779 (temsirolimus) u pacjentw z uprzednio leczonym MCL [103]. Pacjentom podawano 250 mg i.v. 1, 8, 15 i 22 dnia co 4 tygodnie. Wrd 18 pacjentw uzyskano odpowied na leczenie w 44% przypadkw (1 CR, 7 PR). W kocowym badaniu fazy II (temsirolimus 250 mg p.o. tygodniowo) wzio udzia 35 pacjentw, wrd ktrych 38% odpowiedziao na leczenie (1 CR, 12 PR). redni czas do progresji choroby wynosi 6,5 miesica. Dominowaa toksyczno hematologiczna (trzeciego stopnia w 71% i czwartego stopnia w 11% przypadkw) [102]. W kolejnym badaniu Ansella i wsp. [3] u 29 pacjentw z nawrotowym MCL w monoterapii zastosowano zredukowan dawk leku (25 mg i.v.). W ostatecznej ocenie leczenia udzia wzio 27 pacjentw (cakowity odsetek odpowiedzi 41% (11/27), w tym 1 CR i 10 PR). Odpowied na leczenie utrzymywaa si rednio przez 6,2 miesica, natomiast redni czas do progresji choroby wynosi 5,5 miesica. Z dziaa niepodanych obserwowano trombocytopeni (3 stopnia 12% pacjentw, 4 stopnia 0% pacjentw). Badacze wykazali, e temsirolimus w monoterapii w dawce 25 mg i.v. wykazuje podobn aktywno przeciwnowotworow, jak w dawce 250 mg p.o. u pacjentw chorych na MCL.

W badaniu Wannera i wsp. analizowano wpyw inhibitora mTOR RAD001 na linie komrkowe DLBCL [99]. Wykazano, e RAD001 powoduje zahamowanie cyklu komrkowego w fazie G1, bez indukcji apoptozy. Jednoczenie obserwowano spadek fosforylacji biaka retinoblastomy (rb) oraz zmniejszon ekspresj cykliny D3 i A we wszystkich liniach komrkowych. Badano take wpyw RAD001 na leczenie winkrystyn i rituksimabem. Everolimus nie wpywa na dziaanie winkrystyny na komrki DLBCL, ale nasila cytotoksyczno indukowan rituksimabem w komrkach wraliwych na to przeciwciao. Std nasuwa si potencjalna rola inhibitorw mTOR w kombinacji z rituksimabem w terapii choniakw nieziarniczych (tabela 5).

Tabela 5. Inhibitor m-TOR w choniakach nieziarniczych

FLAVOPIRIDOL INHIBITOR KINAZ CYKLINOZALENYCH

Flavopiridol jest psyntetycznym, N-metylopiperydynylowym, chlorfenylowym flawonem indukujcym zahamowanie cyklu komrkowego przez bezporedni blokad kinaz cyklinozalenych. Konkuruje on z trjfosforanem adenozyny (ATP) o miejsce aktywne w kinazach [80], przez co zapobiega fosforylacji cdks. Flavopiridol hamuje cdk7 oraz cyklin H, a take obnia ekspresj cyklin D1 i D3, ktre prowadz do zatrzymania komrki w fazie G1 cyklu [13,88] (ryc. 3).

Ryc. 3. Mechanizm dziaania flavopiridolu

Wykazano, e flavopiridol ma waciwoci antyangiogenne [61] oraz hamuje apoptoz przez negatywn regulacj bcl-2 [46]. W przewlekej biaaczce limfocytowej poznano take inny mechanizm dziaania flavopiridolu hamuje on transkrypcj niektrych biaek (P-TEFb, CDK9/cyklina T), przez co indukuje mier komrek biaaczkowych [16].

Flavopiridol jest pierwszym inhibitorem cdk, ktrego skuteczno badano wrd chorych na MCL z nadekspresj cykliny D1 [25] (tabela 6). Flavopiridol dodany do linii komrkowych MCL indukuje apoptoz, obnia ekspresj cykliny D1 i hamuje aktywno cdk4 i cdk6 [35]. W ostatnim badaniu na liniach komrkowych JeKo-1 choniaka z komrek paszcza wykazano, e flavopiridol negatywnie reguluje podstawowe proteiny, istotne przy przekraczaniu przez komrk punktw restrykcyjnych na przeomie faz G1/S, a indukowana przez niego apoptoza ma zwizek z negatywn regulacj antyapoptotycznego biaka Mcl-1 [97].

Tabela 6. Badania flavopiridolu w choniakach nieziarniczych

W National Cancer Institute w Kanadzie przeprowadzono badania fazy II nad flavopiridolem w MCL. Lek podawano 30 pacjentom w dawce 50 mg/m²/dziennie i.v. przez 3 kolejne dni co 3 tygodnie. Czciow odpowied na leczenie wywoano u 11% badanych, ze rednim czasem trwania odpowiedzi wynoszcym okoo 3 miesicy (zakres 313). U 20 pacjentw choroba ustabilizowaa si [47]. W Dana- Farber Cancer Institute, gdzie lek podawano w tej samej dawce w 72-godzinnym wlewie cigym, jedynie 3 pacjentw osigno stabilizacj choroby w czasie leczenia [57]. Rnice w skutecznoci leczenia mog by zwizane z farmakokinetyk favopiridolu i jego zwikszonym wizaniem si do biaek osocza (9295%). By moe wysze ni oczekiwano koncentracje leku s niezbdne in vivo do osignicia jego skutecznoci.

Szczegln uwag zwrcono na flavopiridol w przewlekej biaaczce limfocytowej [8]. Byrd i wsp. przedstawili wyniki dwch bada fazy II flavopiridolu u uprzednio leczonych pacjentw z CLL [11] (tabela 6). W jednym z nich stosowano flavopiridol u 15 pacjentw w dawce 50 mg/m²/dziennie we wlewie 72-godzinnym co 2 tygodnie i uzyskano stabilizacj choroby w 27% badanych chorych. Do drugiego badania wczono 36 chorych, u ktrych stosowano 50 mg/m²/dziennie w bolusie jednogodzinnym przez 3 dni, co 3 tygodnie. Uzyskano czciow odpowied na leczenie 4 przypadkach (11%) i stabilizacj choroby w 53% przypadkw. U chorych, ktrzy odpowiedzieli na leczenie rednie przeycie bez progresji choroby wynosio rednio 3 miesice (zakres 319 miesicy). Przytoczone dane wskazuj na wyszo podania falvopiridolu w bolusie w porwnaniu do wlewu cigego. W nieco wczeniejszym badaniu fazy I, w ktrym 22 pacjentom z nawrotow CLL podawano 30-minutowy bolus, a nastpnie 4-godzinny wlew, odsetek odpowiedzi wynosi 41% (9 pacjentw). Obserwowano jednak du toksyczno leczenia i zesp lizy guza [10]. Flavopiridol w kombinacji z fludarabin i rituksimabem wykaza ograniczon toksyczno i wysoki odsetek odpowiedzi u pacjentw z indolentnymi rozrostami limfoproliferacyjnymi i MCL [56].

Powysze dowiadczenia wskazuj, e flavopiridol ma umiarkowan aktywno jako pojedynczy czynnik terapeutyczny, a jego aktywno w duym stopniu zaley od sposobu i schematu podania. Wykazano rwnie jego dziaanie w kombinacji z chemioterapi w niektrych guzach litych (rak odka, okrnicy, puca) [64,86,90], co stwarza podstawy do podjcia bada nad flavopiridolem w poczeniu z innymi czynnikami wpywajcymi na ekspresj cdks w chorobie nowotworowej.

PODSUMOWANIE

Badania ostatnich lat przyniosy znaczny postp w terapii choniakw nieziarniczych. Do standardowej chemioterapii doczaj leki o nowych mechanizmach dziaania, celujce precyzyjnie w komrki nowotworowe, a co za tym idzie, mniej toksyczne dla zdrowych komrek organizmu. Nowe metody leczenia uzupeniaj klasyczn chemioterapi, poprawiajc w ten sposb jej skuteczno. Cho przedstawione w powyszej pracy wyniki s obiecujce, to jednak nowe leki wymagaj jeszcze wielu bada, zanim bezpiecznie i skutecznie bdzie je mona stosowa w codziennej praktyce.

PIMIENNICTWO

[1] Adams J., Palombella V.J.: Elliott P.J.: Proteasome inhibition: a new strategy in cancer treatment. Invest. New Drugs, 2000; 18: 109-121
[PubMed]  

[2] Almond J.B., Cohen G.M.: The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy. Leukemia, 2002; 16: 433-443
[PubMed]  

[3] Ansell S.M., Geyer S.M., Kurtin P.J., Inwards D.J., Kaufmann S.H., Flynn P.J., Morton R.F., Luyun R.F., Dakhil S.R., Gross H., Witzig T.E.: Anti-tumor activity of mTOR inhibitor temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment Group. J. Clin. Oncol., 2006; 24: supl., abstract 7532 (ASCO Meeting Abstracts)

[4] Assouline S, Belch A, Sehn L., Kouroukis T., Gascoyne R., Meyer R., Powers J., Eisenhauer E.: A phase II study of bortezomib in patients with mantle cell lymphoma. Blood, 2003; 102: supl., 902a, abstract 3358 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[5] Bargou R., Kufer P., Kirchinger P., Noppeney R., Schuler M., Viardot A., Weigang-Khler K., Zettl F., Gerecke C., Libicher M., Riethmller G., Lutterbse R., Klinger M., Reinhardt C., Baeuerle P.: MT 103 (anti-CD19 x anti-CD3 bite) induces B-cell depletion, clearance of bone marrow infiltration and clinical responses in heavily pre-treated NHL patients: first data from dose escalation study MT103-104. Haematologica, 2006; 91, Suppl. 1: abstract 0503 (11^th Congres of the EHA)

[6] Bogner C., Ringshausen I., Schneller F., Fend F., Quintanilla-Martinez L., Hacker G., Goetze K., Oostendorp R., Peschel C., Decker T.: Inhibition of the proteasome induces cell cycle arrest and apoptosis in mantle cell lymphoma cells. Br. J. Haematol., 2003; 122: 260-268
[PubMed]  

[7] Brennan P., Mehl A.M., Jones M., Rowe M.: Phosphatidylinositol 3-kinase is essential for the proliferation of lymphoblastoid cells. Oncogene, 2002; 21: 1263-1271
[PubMed]  

[8] Brown J.R.: Chronic lymphocytic leukemia: a niche for flavopiridol? Clin. Cancer Res., 2005; 11: 3971-3973
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Butler L.M., Agus D.B., Scher H.I., Higgins B., Rose A., Cordon-Cardo C., Thaler H.T., Rifkind R.A., Marks P.A., Richon V.M.: Suberoylanilide hydroxamic acid, an inhibitor of histone deacetylase, suppresses the growth of prostate cancer cells in vitro and in vivo. Cancer Res., 2000; 60: 5165-5170
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Byrd J.C., Lin T.S., Dalton J.T., Wu D., Fischer B., Moran M.E., Blum K.A., Shank R.S., Lucas D.M., Lucas M.S., Suarez J.R., Grever M.R.: Flavopiridol administered as farmacologically-derived schedule demonstrated marked clinical activity in refractory, genetically high risk, chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2004; 104: abstract 341

[11] Byrd J.C., Peterson B.L., Gabrilove J., Odenike O.M., Grever M.R., Rai K., Larson R.A.; Cancer and Leukemia Group: Treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia by 72-hour continuous infusion of flavopiridol: results of Cancer and Leukemia Group B study 19805. Clin.Cancer Res., 2005; 11: 4176-4181
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Cantley L.C.: The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science, 2002; 296: 1655-1657
[PubMed]  

[13] Carlson B.A., Dubay M.M., Sausville E.A., Brizuela L., Worland P.J.: Flavopiridol induces G1 arrest with inhibition of cyclin-dependent kinase (CDK) 2 and CDK4 in human breast carcinoma cells. Cancer Res. 1996; 56: 2973-2978
[PubMed]  

[14] Carnahan J., Wang P., Kendall R., Chen C., Hu S., Boone T., Juan T., Talvenheimo J., Montestruque S., Sun J., Elliott G., Thomas J., Ferbas J., Kern B., Briddell R., Leonard J.P., Cesano A.: Epratuzumab, a humanized monoclonal antibody targeting CD22: characterization of in vitro properties. Clin. Cancer Res., 2003; 9: 3982S-3990S
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Cheadle E.J.: MT-103 Micromet/MedImmune. Curr. Opin. Mol. Ther., 2006; 8: 62-68
[PubMed]  

[16] Chen R., Keating M.J., Gandhi V., Plunkett W.: Transcription inhibition by flavopiridol: mechanism of chronic lymphocytic leukaemia cell death. Blood, 2005; 106: 2513- 2519
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Chiarle R., Budel L.M., Skolnik J., Frizzera G., Chilosi M., Corato A., Pizzolo G., Magidson J., Montagnoli A., Pagano M., Maes B., De Wolf-Peeters C., Inghirami G.: Increased proteasome degradation of cyklin-dependent kinase inhibitor p27 is associated with a decrease overall survival in mantle cell lymphoma. Blood, 2000; 95: 619-626
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Colombat P., Salles G., Brousse N., Eftekhari P., Soubeyran P., Delwail V., Deconinck E., Haioun C., Foussard C., Sebban C., Stamatoullas A., Milpied N. Boue F., Taillan B., Lederlin P., Najman A., Thieblemont C., Montestruc F., Mathieu-Boue A., Benzohra A., Solal-Celigny P.: Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood, 2001; 97: 101-106
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Coyle A.J., Gutierrez-Ramos J.C.: The expanding B7 superfamily: Increasing complexity in costymulatory signals regulating T-cell function. Nat. Immunol., 2001; 2: 203-209
[PubMed]  

[20] Czuczman M.S., Grillo-Lopez A.J., White C.A., Saleh M., Gordon L., LoBuglio A.F., Jonas C., Klippenstein D., Dallaire B., Varns C.: Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J. Clin.Oncol., 1999; 17: 268-276
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Czuczman M.S., Thall A., Witzig T.E., Vose J.M., Younes A., Emmanouilides C., Miller T.P., Moore J.O., Leonard J.P., Gordon L.I., Sweetenham J., Alkuzweny B., Finucane D.M., Leigh B.R.: Phase I/II study of galiximab, an anti-CD80 antibody, for relapsed or refractory follicular lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 4390-4398
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Damaj G., Lefrere F., Delarue R., Varet B., Furman R., Hermine O.: Thalidomide therapy induces response in relapsed mantle cell lymphoma. Leukemia, 2003; 17: 1914-1915
[PubMed]  

[23] Davies F.E., Raje N., Hideshima T., Lentzsch S., Young G., Tai Y.T., Lin B., Podar K., Gupta D., Chauhan D., Treon S.P., Richardson P.G.,. Schlossman R.L., Morgan G.J.,. Muller G.W.,. Stirling D.I.,. Anderson K.C.: Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood, 2001; 98: 210-216
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Davis T.A., Kaminski M.S., Leonard J.P., Gregory S.A., Wahl R., Hsu F.Y., Wilkinson M., Zelenetz A., Wahl R.L., Kroll S., Coleman M., Goris M., Levy R., Knox S.J.: Results of randomized trial of Bexxar (tositumomab and iodine I 131 tositumomab) vs unlabeled tositumomab in patients with relapse and refractory low-grade or transformed non-Hodgkin’s lymphoma. Blood, 2001; 98: 843a, abstract 3503

[25] de Boer C.J, Schuuring E., Dreef E., Peters G., Bartek J., Kluin P.M., van Krieken J.H.: Cyclin D1 protein analysis in the diagnosis of mantle cell lymphoma. Blood, 1995; 86: 2715-2723
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[26] Dillman R.O.: Radioimmunotherapy of B-cell lymphoma with radiolabelled anti-CD20 monoclonal antibodies. Clin. Exp. Med., 2006; 6: 1-12
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Duan H., Heckman C.A., Boxer L.M.: Histone deacetylase inhibitors down-regulate bcl-2 expression and induce apoptosis in t(14;18) lymphomas. Mol. Cell. Biol. 2005; 25: 1608-1619
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Dunleavy K.M., Janik J., Grant N., White T., Pittaluga S., Jaffe E.S., Staudt L.: Phase I/II study of bortezomib combined with dose adjusted EPOCH chemotherapy in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphomas. Blood, 2003; 102: supl., 636a-637a, abstract 2349 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[29] Engel P., Nojima Y., Rothstein D., Zhou L.J., Wilson G.L., Kehrl J.H., Tedder T.F.: The same epitope on CD22 of B lymphocytes mediates the adhesion of erythrocytes, T and B lymphocytes, neutrophils, and monocytes. J. Immunol., 1993; 150: 4719-4732
[PubMed]  

[30] Fung H., Forman S., Nademanee A.: A new preparative regimen for older patients with aggressive CD20-positive B-cell lymphoma utilizing standard-dose yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunotherapy (RIT) combined with high-dose BEAM followed by autologous hematopoietic cell transplantation (AHCT): targeted intensification without increased transplant related toxicity. Blood, 2003; 102: supl., 248a, abstract 870 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[31] Gandhi A., Kang J., Schafer P., Stirling D.: Combination studies on lenalidomide and limphoproliferative agents on the proliferation on the chromosome 5 deleted Burkitts lymphoma Namalwa CSN.70 cell lines. Haematologica, 2006; 91, Suppl. 1: abstract 1390 (11^th Congress of the EHA)

[32] Gordon L.I., Molina A., Witzig T., Emmanouilides C., Raubtischek A., Darif M., Schilder R.J., Wiseman G., White C.A: Durable responses after ibritumomab-tiuxetan radioimmunotherapy for CD20+ B-cell lymphoma: long term follow-upof phase 1/2 study. Blood, 2004; 103: 4429-4431
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Goy A., De Vos S., Dakhil S., McLaughlin P., Saleh M., Belt R, Flowers C., Knapp M., Hart L., Patel-Donnelly D., Glenn M., Gregory S., Holladay C., Boral A., Zhang T.: Bortezomib plus rituximab in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), a phase 2 study. Haematologica, 2006; 91, Suppl.1: abstract 0187 (11^th Congress of the EHA)

[34] Goy A., Younes A., McLaughlin P., Pro B., Romaguera J.E., Hagemeister F., Fayad L., Dang N.H., Samaniego F., Wang M., Broglio K., Samuels B., Gilles F., Sarris A.H., Hart S., Trehu E., Schenkein D., Cabanillas F., Rodriguez A.M.: Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 667-675
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Guedez L., Quintanilla-Martinez L., Lahusen T.: Flavopiridol-induced apoptosis is associated with decrease in cyclin D1 in mantle lymphoma cell lines. Presented at Am. Assoc. Cancer Res. Annual Meeting, Philadelphia, PA, 1999

[36] Heckman C.A., Mehew J.W., Boxer L.M.: NF-kappaB activates Bcl-2 expression in t(14;18) lymphoma cells. Oncogene, 2002; 21: 3898-3908
[PubMed]  

[37] Heider U., Kaiser M., Sterz J., Zavrski I., Jakob C., Fleissner C., Eucker J., Possinger K., Sezer O.: Histone deacetylase inhibitors reduce VEGF production and induce growth suppression and apoptosis in human mantle cell lymphoma. Eur. J. Haematol. 2006; 76: 42-50
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Hernandez-Ilizaliturri F.J., Reddy N., Holkova B., Ottman E., Czuczman M.S.: Immunomodulatory drug CC-5013 or CC-4047 and rituximab enhance antitumor activity in a severe combined immunodeficient mouse lymphoma model. Clin. Cancer Res., 2005; 11: 5984-5992
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Hipp S., Ringshausen I., Oelsner M., Bogner C., Peschel C., Decker T.: Inhibition of the mammalian target of rapamycin and the induction of cell cycle arrest in mantle cell lymphoma cells. Haematologica, 2005; 90: 1433-1434
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[40] Johnstone R.W.: Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 2002; 1: 287-299
[PubMed]  

[41] Jurczak W., Giza A.,. Krochmalczyk D., Wegrzyn J., Hubalewska-Dydejczyk A., Sowa-Staszczak A., Knopinska-Posluszny W., Zdziarska B., Krycz-Krzemien S., Boguradzki P., Poplawska L., Skotnicki A.: Consolidation of chemotherapy response in mantle cell lymphoma (MCL) patients with ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan (⁹⁰Y-Zevalin) radioimmunotherapy (RIT). Blood, 2005; 105: abstract 2453 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[42] Kaufmann H., Raderer M., Wohrer S., Puspok A., Bankier A., Zielinski C., Chott A., Drach J.: Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood, 2004; 104: 2269-2271
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Keifer J.A., Guttridge D.C., Ashburner B.P., Baldwin A.S. Jr: Inhibition of NF-kappa B activity by thalidomide through suppression of IkappaB kinase activity. J. Biol. Chem.: 2001; 276: 22382-22387
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Kelly W.K., O’Connor O.A., Krug L.M., Chiao J.H., Heaney M., Curley T., MacGregore-Cortelli B., Tong W., Secrist J.P., Schwartz L., Richardson S., Chu E., Olgac S., Marks P.A., Scher H., Richon V.M.: Phase I study of an oral histone deacetylase inhibitor, suberoylanilide hydroxamic acid, in patients with advanced cancer. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 3923-3931
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Kelly W.K., Richon V.M., O’Connor O., Curley T., MacGregor-Curtelli B., Tong W., Klang M., Schwartz L., Richardson S., Rosa E., Drobnjak M., Cordon-Cordo C., Chiao J.H., Rifkind R., Marks P.A., Scher H.: Phase I clinical trial of histone deacetylase inhibitor: suberoylanilide hydroxamic acid administered intravenously. Clin. Cancer Res., 2003; 9: 3578-3588
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Kitada S., Zapata J.M., Andreeff M., Reed J.C.: Protein kinase inhibitors flavopiridol and 7-hydroxy-staurosporine down-regulate antiapoptosis proteins in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2000; 96: 393-397
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Kouroukis C.T., Belch A., Crump M., Eisenhauer E., Gascoyne R.D., Meyer R., Lohmann R., Lopez P., Powers J., Turner R., Connors J.M., National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: Flavopiridol in untreated or relapsed mantle-cell lymphoma: results of a phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol., 2003; 21: 1740-1745
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Kumar S., Witzig T.E., Rajkumar S.V.: Thalidomid: current role in the treatment of non-plasma cell malignancies J. Clin. Oncol., 2004; 22: 2477-2488
[PubMed]  

[49] Kuo S.H., Hsu C.H., Yeh P.Y., Hsu H.C., Gao M., Cheng H.J., Cheng A.: RAD001 (everolimus) down-regulates cyclin D3 and c-Myc and is particularly effective in the treatment of aggressive B-cell lymphomas. J. Clin. Oncol., 2006; 24: abstract 17573 (ASCO Meeting Abstracts)

[50] Leonard J.P., Coleman M., Ketas J., Ashe M., Fiore J.M., Furman R.R., Niesvizky R., Shore T., Chadburn A., Horne H., Kovacs J., Ding C.L., Wegener W.A., Horak I.D., Goldenberg D.M.: Combination of antibody therapy with epratuzumab and rituximab in relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 5044-5051
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Leonard J.P., Coleman M, Ketas J., Chadburn A., Ely S., Furmann R.R., Wegener W.A., Hansen H.J., Ziccardi H., Eschenberg M., Gayko U., Cesano A., Goldenberg D.M.: Phase I/II trial of Epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody) in indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 2003; 21: 3051-3059
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Leonard J.P., Coleman M., Ketas J., Chadburn A., Furman R., Schuster M.W., Feldman E.J., Ashe M., Schuster S.J., Wegener W.A., Hansen H.J., Ziccardi H., Eschenberg M., Gayko U., Fields S.Z., Cesano A., Goldenberg D.M.: Epratuzumab, a humanized anti-CD22 antibody, in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: phase I/II clinical trial results. Clin. Cancer Res., 2004; 10: 5327-5334
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Leonard J.P., Coleman M., Matthews J.C.: Phase I/II trial of epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody) in non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Blood, 2002; 100: supl., 358a (ASH Annual Meeting Abstracts)

[54] Leonard P., Friedberg J., Younes A., Fisher D., Gordon L., Moore J., Czuczman M., Miller T., Stiff P., Cheson B., Forero-Torres A., McKinney B., Molina A.: Galiximab (anty-CD80 antibody) in combination with rituximab in relapsed or refractory follicular NHL: results of a phase II study. Haematologica, 2006; 91, suppl. 1: abstract 502 (11^th Congres of the EHA)

[55] Lim M.S., Adamson A., Lin Z., Perez-Ordonez B., Jordan R.C., Tripp S., Perkins S.L., Elenitoba-Johnson K.S.:. Expression of Skp2, a p27(Kip1) ubiquitin ligase in malignant lymphoma: correlation with p27(Kip1) and proliferation index. Blood, 2002; 100: 2950-2956
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Lin T.S., Fischer B., Moran M.E.,. Lucas D.M., Shank R.S., Kraut E.H., Farag S.S., Lucas M.S., Colevas A.D., Grever M.R., Byrd J.C.: Phase I dose escalation study of flavopiridol in combination with fludarabine and rituximab: activity in indolent B cell lymphoproliferative disorders. Blood, 2004; 104: supl., abstract 2492 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[57] Lin T.S., Howard O.M., Neuberg D.S., Kim H.H., Shipp M.A.: Seventy-two hour continuous infusion flavopiridol in relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Leuk. Lymphoma, 2002; 43: 793-797
[PubMed]  

[58] Marks P., Rifkind R.A., Richon V.M., Breslow R., Miller T., Kelly W.K.: Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. Nat. Rev. Cancer, 2001; 1: 194-202
[PubMed]  

[59] McHugh S.M., Rifkin I.R., Deighton J., Wilson A.B., Lachmann P.J., Lockwood C.M., Ewan P.W.: The immunosuppressive drug thalidomide induces T helper cell type 2 (Th2) and concomitantly inhibits Th1 cytokine production in mitogen- and antigen-stimulated human peripheral blood mononuclear cell cultures. Clin. Exp. Immunol., 1995; 99: 160-167
[PubMed]  

[60] Melillo G., Sausville E.A., Cloud K., Lahusen T., Varesio L., Senderowicz A.M.: Flavopiridol, a protein kinase inhibitor, down-regulates hypoxic induction of vascular endothelial growth factor expression in human monocytes. Cancer Res., 1999; 59: 5433-5437
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Meredith R.F.: Ongoing investigations and new uses of radioimmunotherapy in the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2006; 66: S23-S29
[PubMed]  

[62] Morschhauser F., Huglo D., Martinelli G., Paganelli G., Zinzani P.L., Haadjiyiannakis D., Liberati A., Illidge T.M., Milpied N.: Yttrium-90 ibritumomab Tiuxetan for patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: results of an open-label phase II trial. Blood, 2004; 104, supl., abstract 130 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[63] Morschhauser F., Huglo D., Martinelli G., Paganelli G., Zinzani P., Hadijiyiannakis D., Liberati A., Illidge T., Milpied N., Kalmus J., Morel P., Reimann U., Marcus R.: Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) induces high response rate in previously treated patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Ann. Oncol., 2005; suppl. 5, abstract 65 (9^th Conference on Malignant Lymphoma)

[64] Motwani M., Jung C., Sirotnak F.M., She Y., Shah M.A., Gonen M., Schwartz G.K.: Augmentation of apoptosis and tumor regression by flavopiridol in the presence of CPT-11 in Hct116 colon cancer monolayers and xenografts. Clin. Cancer Res., 2001; 7: 4209-4219
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Nademanee A., Forman S., Molina A., Fung H., Smith D., Dagis A., Kwok C., Yamauchi D., Anderson A.L., Falk P., Krishnan A., Kirschbaum M., Kogut N., Nakamura R., O’donnell M., Parker P., Popplewell L., Pullarkat V., Rodriguez R., Sahebi F., Smith E., Synder D., Stein A., Spielberger R., Zain J., White C., Raubitschek A.: Phase I/II trial of high-dose yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in combination with high-dose etoposide and cyclophosphamide followed by autologous stem cell transplantation in patients with poor-risk or relapsed non-Hodgkin’s lymphoma. Blood, 2005; 106: 2896-2902
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] O’Connor J, Wright C, Moskowitz D., Straus C., Portlock N., Hamlin E., Neylon A., Evans J., Winter L., Gordon O.: Targeting the proteasome pathway with bortezomib in patients with mantle cell (MCL) and follicular lymphoma (FL) produces prolonged progression free survival among responding patients: results of a multicenter fase II experience. Ann. Oncol., 2005; 16, suppl. 5: abstract 099 (9^th Conference on Malignant Lymphoma)

[67] O’Connor O.A.: Targeting histones and proteasomes: new strategies for the treatment of lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 29: 6429-6436
[PubMed]  

[68] O’Connor O.A., Heaney M.L., Schwartz L., Richardson S., Willim R., MacGregor-Cortelli B., Curly T., Moskowitz C., Portlock C., Horvitz S., Zelenetz A.D., Frankel S., Richon V., Marks P., Kelly W.K: Clinical experience with intravenous and oral formulation of the novel histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxyamic acid in patients with advanced hematologic malignancies. J. Clin. Oncol., 2006; 24: 166-173
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] O’Connor O.A., Wright J., Moskowitz C., Muzzy J., MacGregor-Cortelli B., Stubblefield M., Straus D., Portlock C., Hamlin P., Choi E., Dumetrescu O., Esseltine D., Trehu E., Adams J., Schenkein D., Zelenetz A.D.: Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma and mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 676-684
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Orlowski R.Z., Stinchcombe T.E., Mitchell B.S., Shea T.C., Baldwin A.S., Stahl S., Adams J., Esseltine D.L., Elliott P.J., Pien C.S., Guerciolini R., Anderson J.K., Depcik-Smith N.D., Bhagat R., Lehman M.J., Novick S.C., O’Connor O.A., Soignet S.L.: Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J. Clin. Oncol., 2002; 20: 4420-4427
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Otipoby K.L., Andersson K.B., Draves K.E., Klaus S.J., Farr A.G., Kerner J.D., Perlmutter R.M., Law C.L., Clark E.A.: CD22 regulates thymus-independent responses and the lifespan of B cells. Nature, 1996; 384: 634-637
[PubMed]  

[72] Pagano M., Tam S.W., Theodoras A.M., Beer-Romero P., Del Sal G., Chau V., Yew P.R., Draetta G.F., Rolfe M.: Role of the ubiquitin-proteasome pathway in regulating abundance of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27. Science, 1995; 269: 682-685
[PubMed]  

[73] Palombella V.J., Conner E.M., Fuseler J.W., Destree A., Davis J.M., Laroux F.S., Wolf R.E., Huang J., Brand S., Elliott P.J., Lazarus D., McCormack T., Parent L., Stein R., Adams J., Grisham M.B.: Role of the proteasome and NF-kappaB in streptococcal cell wall-induced polyarthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 15671-15676
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Perez-Galan P., Roue G., Villamor N., Montserrat E., Campo E., Colomer D.: The proteasome inhibitor Bortezomib induces apoptosis in mantle cell lymphoma through generation of ROS species and Noxa activation independent of p53 status. Blood, 2006; 107: 257-264
[PubMed]  

[75] Pitini V.P., Altavilla G.A., Arrigo C.A., Naro C.N., Cavallari V.C., Righi M.R.: Phase II clinical experience with bortezomib in patients with indolent non-Hodgkins lymphoma and mantle cell lymphoma. Haematologica, 2006; 91, suppl. 1: abstract 1197 (11^th Congress of the EHA)

[76] Pohlman B., Sweetenham J., Macklis R.M.: Reviev of clinical radioimmunotherapy. Expert. Rev. Anticancer. Ther., 2006; 6: 445-461
[PubMed]  

[77] Potti A., Ganti A.K., Kargas S., Koch M.: Immunohistochemical detection of C-kit (CD117) and vascular endothelial growth factor (VEGF) overexpression in mantle cell lymphoma. Anticancer Res., 2002; 22: 2899-2901
[PubMed]  

[78] Pro B., Younes A., Albitar M.: Phase II of thalidomide in patients with recurrent Hodgkin’s lymphoma and non-Hodgkin’s lymphoma. Blood, 2001; 98: 246b, abstract 4712 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[79] Rajkumar S.V.: Novel approaches to the management of myeloma. Oncology, 2005; 19: 621-625
[PubMed]  

[80] Richon V.M., Emiliani S., Verdin E., Webb Y., Breslow R., Rifkind R.A., Marks P.A.: A class of hybrid polar inducers of transformed cell differentiation inhibits histone deacetylases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 3003-3007
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Rudelius M., Pittaluga S., Nishizuka S., Pham T.H., Fend F., Jaffe E.S., Quintanilla-Martinez L., Raffeld M.: Constitutive activation of Akt contributes to the pathogenesis and survival of mantle cell lymphoma. Blood, 2006; 108: 1668-1676
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[82] Ryan Q.C., Headlee D., Acharya M. Sparreboom A., Trepel J.B., Ye J., Figg W.D., Hwang K., Chung E.J., Murgo A., Melillo G., Elsayed Y., Monga M., Kalnitskiy M., Zwiebel J., Sausville E.A.: Phase I and pharmacokinetics study of MS-275, a histone deacetylase inhibitor, in patients with advanced and refractory solid tumors or lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 3912-3922
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Sanchez-Beato M., Sanchez-Aguilera A., Piris M.A.: Cell cycle deregulation in B-cell lymphomas. Blood, 2003; 101: 1220-1235
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Sato S., Miller A.S., Inaoki M., Bock C.B., Jansen P.J., Tang M.L., Tedder T.F.: CD22 is both a positive and negative regulator of B lymphocyte antigen receptor signal transduction: altered signaling in CD22-deficient mice. Immunity, 1996; 5: 551-562
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[85] Sato S., Tuscano J.M., Inaoki M., Tedder T.F.: CD22 negatively and positively regulates signal transduction through the B lymphocyte antigen receptor. Semin. Immunol., 1998; 10: 287-297
[PubMed]  

[86] Schwartz G.K., Ilson D., Saltz L., O’Reilly E., Tong W., Maslak P., Werner J., Perkins P., Stoltz M., Kelsen D.: Phase II study of the cyklin-dependent kinase inhibitor flavopiridol administered to patients with advanced gastric carcinoma. J. Clin. Oncol., 2001; 19: 1985-1992
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Sekulic A., Hudson C.C., Homme J.L., Yin P., Otterness D.M., Karnitz L.M., Abraham R.T.: A direct linkage between the phosphoinositide 3-kinase-AKT signaling pathway and the mammalian target of rapamycin in mitogen-stimulated and transformed cells. Cancer Res., 2000; 60: 3504-3513
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Senderowicz A.M.: Cyclin-dependent kinase modulators: a novel class of cell cycle regulators for cancer therapy. Cancer Chemother. Biol. Response Modif.: 2001; 19: 165-188
[PubMed]  

[89] Seyfarth B., Josting A., Dreyling M., Schmitz N.: Relapse in common lymphoma subtypes: salvage treatment options for follicular lymphoma, diffuse large cell lymphoma and Hodgkin disease.Br. J. Haematol., 2006; 133: 3-18
[PubMed]  

[90] Shapiro G.I., Supko J.G., Patterson A., Lynch C., Lucca J., Zacarola P.F., Muzikansky A., Wright J.J., Lynch T.J. Jr, Rollins B.J.: A phase II trial of the cyclin-dependent kinase inhibitor flavopiridol in patients with previously untreated stage IV non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res., 2001; 7: 1590-1599
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Sinha R., Lonial S.: Novel treatment approaches for patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Curr. Treat. Options Oncol. 2006; 7: 246-257
[PubMed]  

[92] Smith P.G., Wang F., Wilkinson K.N., Savage K.J., Klein U., Neuberg D.S., Bollag G, Shipp M.A., Aguiar R.C.: The phosphodiesterasePDE4B limits camp associated PI3K/AKT-dependent apoptosis in diffuse large B-cell lymphoma. Blood, 2005; 105: 308-316
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Stepulak A., Stryjecka-Zimmer M., Kupisz K., Polberg K.: Inhibitory deacetylaz histonw jako potencjalne cytostatyki nowej generacji. Post. Hig. Med. Dow., 2005; 59: 68-74
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Strauss S.J, Maharaj L., Hoare S., Johnson P., Radford J.A., Vinnecombe S., Millard L., Rohatiner A., Boral A., Trehu E., Schenkein D., Balkwill F., Joel S.P., Lister T.A.: Bortezomib therapy in patients with relapsed or refractory lymphoma: potential correlation of in vitro sensitivity and tumor necrosis factor alpha response with clinical activity. J. Clin. Oncol., 2006; 24: 2105-2112
[PubMed]  

[95] Suvas S., Singh V., Sahdev S., Vohra H., Agrewala J.N.: Distinct role of CD80 and CD86 in the regulation of the activation of B cell and B cell lymphoma. J. Biol. Chem., 2002; 277; 7766-7775
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Tsujimoto Y., Jaffe E., Cossman J., Gorham J., Nowell P.C., Croce C.M.: Clustering of breakpoints on chromosome 11 in human B-cell neoplasms with the t(11;14) chromosome translocation. Nature, 1985; 315: 340-343
[PubMed]  

[97] Venkataraman G., Maududi T., Ozpuyan F., Bahar H.I., Izban K.F., Qin J.Z., Alkan S.: Induction of apoptosis and down regulation of cell cycle proteins in mantle cell lymphoma by flavopiridol treatment. Leuk. Res., 2006; 30: 1377-1384
[PubMed]  

[98] Vose J.M., Bierman P.J., Enke C., Hankins J., Bociek G., Lynch J.C., Armitage J.O.: Phase I trial of iodine-131-tositumomab with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for relapsed non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 461-467
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Wanner K., Hipp S., Oelsner M., Ringshausen I., Bogner C., Peschel C., Decker T.: Mammalian target of rapamycin inhibition induces cell cycle arrest in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cells and sensitizes DLBCL cells to rituximab. Br. J. Haematol., 2006; 134: 475-484
[PubMed]  

[100] Warzocha K., Salles G., Bienvenu J., Bastion Y., Dumontet C., Renard N., Neidhardt-Berard E.M., Coiffier B.: Tumor necrosis factor ligand-receptor system can predict treatment outcome in lymphoma patients. J. Clin. Oncol., 1997; 15: 499-508
[PubMed]  

[101] Wendel H.G., De Stanchina E., Fridman J.S., Malina A., Ray S., Kogan S., Cordon-Cardo C., Pelletier J., Lowe S.W.: Survival signalling by Akt and eIF4E in oncogenesis and cancer therapy. Nature, 2004; 428: 332-337
[PubMed]  

[102] Witzig T., Geyer S., Ghobrial D., Inwards D.J., Fonseca R., Curtin P., Ansel S.M., Luyun R., Flynn P.J., Morton R.F., Dakhil S.R., Gross H., Kaufmann S.H.: Phase II trial of single – agent temsirolimus (CCI-779) for relapsed mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 5347-5356
[PubMed]  

[103] Witzig T., Geyer S., Salim M.: A phase II trial of the rapamycin analog CCI-779 in previously treated mantle cell Non-Hodgkin’s lymphoma: interim analysis of 18 patients. Blood, 2003; 102: supl., abstract 2374 (ASH Annual Meeting Abstracts)

[104] Witzig T.E., Gordon L.I., Cabanillas F., Czuczman M.S., Emmanouilides C., Joyce R., Pohlman B.L., Bartlett N.L., Wiseman G.A., Padre N., Grillo-Lopez A.J., Multani P., White C.A.: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 2002; 20: 2453-2463
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[105] Witzig T.E., White C.A., Wiseman G.A., Gordon L.I., Emmanouilides C., Raubitschek A., Janakiraman N., Gutheil J., Schilder R.J., Spies S., Silverman D.H., Parker E., Grillo-Lopez A.J.: Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20(+) B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 1999; 17: 3793-3803
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[106] Wrbel T., Mazur G., Usnarska-Zubkiewicz L., acko A., Kuliczkowski K.: Talidomid w leczeniu opornych postaci szpiczaka plazmocytowego. Adv. Clin. Exp. Med., 2002; 11: 329-332

[107] Ye B.H., Lo Coco F., Chang C.C., Zhang J., Migliazza A., Cechova K., Knowles D.M., Offit K., Chaganti R.S., Dalla-Favera R.: Alterations of the BCL-6 gene in diffuse large-cell lymphoma. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1995; 194: 101-108
[PubMed]  

[108] Yee K.W., Zeng Z., Konopleva M., Verstovsek S., Rayandi F., Ferrajoli A., Thomas D., Wierda W., Apostolidou E., Albitar M., O’Brien S., Andreeff M., Giles F.J.: Phase I/II studyof the mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory hematologic malignancies. Clin. Cancer Res., 2006; 12: 5165-5173
[PubMed]  

[109] Younes A.: New treatment strategies for aggressive lymphoma. Semin. Oncol., 2004; 31, Suppl. 15: 10-13
[PubMed]  

Pełna treść artykułu