Streszczenie

Zahamowanie podziału mejotycznego oocytu przed zapłodnieniem to wspólna i wyjątkowa ce­cha procesu dojrzewania komórki jajowej u wielu gatunków zwierząt. Ze względu na niepoznane jeszcze znaczenie zatrzymania podziału mejotycznego na różnym etapie oraz przez zróżnicowa­ny czas u różnych gatunków zwierząt, proces ten oraz mechanizmy go regulujące stanowią temat wielu prac badawczych. Pomocne w określaniu roli poszczególnych genów oraz cykli bioche­micznych z nimi związanych w regulacji cyklu komórkowego u zwierząt okazały się prace doty­czące rozwoju potworniaków jajnika. Nowotwory te, mimo niezłośliwego charakteru, są cennym źródłem informacji z zakresu rozwoju pierwotnej komórki płciowej. Jednym z najważniejszych genów regulującym podziały mejotyczne u ssaków jest protoonkogen c-mos. Gen ten ulega eks­presji w męskich i żeńskich komórkach germinalnych. Jego produkt – kinaza proteinowa Mos, działając poprzez aktywowane mitogenem kinazy białkowe MAPKs, reguluje podstawowe dla każdej komórki procesy, niezbędne do utrzymania hemostazy, decydujące o przeżyciu komórki lub jej wejściu na szlak apoptozy. Ze względu na rolę jaką spełnia w komórce system aktywowa­nych mitogenem kinaz (MKKK-MKK-MAPK) wydaje się on idealnym celem interwencji tera­peutycznych w przypadku wielu chorób, w tym nowotworowych. Przeprowadzone w ostatnich la­tach badania z użyciem ludzkich oocytów pozwalają przypuszczać, że podstawowe mechanizmy regulujące różne etapy dojrzewania pierwotnych komórek płciowych są podobne do tych opisa­nych u zwierząt.

Słowa kluczowe:protoonkogen c-mos • aktywowane mitogenem kinazy białkowe MAPKs • czynnik inicjujący dojrzewanie MPF • potworniak dojrzały jajnika

Summary

Meiosis arrest before fertilization is a common and unique feature of oogenesis in many ani­mal species. On account of the unclear biological significance of meiosis arrest at various sta­ges and for different durations in different animal species, this process and its regulation are the subject of many scientific studies. Studies on the development of ovarian teratomas proved to be helpful in defining the role of particular genes and biochemical cycles in control of the cell cyc­le in animals. These benign tumors are a valuable source of information on oocyte maturation. The c-mos proto-oncogene, which is specifically expressed in female and male germ cells, plays a crucial role in control of meiotic cell division in mammals. Its product – Mos protein kinase – acting through mitogen-activated protein kinases (MAPKs) regulates critical cellular functions required for homeostasis and decides about cell survival or apoptosis. The MAPK kinase kina­se – MAPK kinase – MAPK (MKKK-MKK-MAPK) phosphorelay system, in view of its role in cells, seems to be the ideal target for therapeutic intervention in cancer and other diseases. The recent research on human oocytes suggests that the basic mechanisms regulating various stages of oocyte maturation are similar to those described in animals.

Key words:c-mos proto-oncogene • mitogen-activated protein kinases (MAPKs) • maturation-promoting factor (MPF) • ovarian teratoma

Wykaz skrótów:

ART – techniki wspomaganego rozwoju (assisted reproductive techniques); cAMP – 3′-5′-cykliczny adenozynomonofosforan; GTP – guanozynotrifosforan (guanosine-5′-triphosphate); LH – hormon luteinizujący (luteinizing hormone); MAPK – aktywowana mitogenem kinaza białkowa (mitogen-activated protein kinase); MEN II – gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu II (multiple endocrine neoplasia type 2); MKK – kinaza MAPK (MAPK kinase); MKKK – kinaza kinazy MAPK (MAPK kinase kinase); MPF – czynnik inicjujący dojrzewanie (maturation promoting factor);NRE – negatywny element regulujący (negative regulatory element); PKA – zależna od cAMP kinaza (cAMP-dependent protein kinase).

Wstęp

Idea onkogenu, jako pojedynczego genu odpowiedzialnego za transformację nowotworową komórki, pojawiła się we wczesnych latach siedemdziesiątych ub.w. Onkogeny po­wstają najczęściej w wyniku mutacji prowadzącej do zmia­ny ekspresji protoonkogenów. Obecne w prawidłowych ko­mórkach protoonkogeny kodują białka spełniające główną rolę w regulacji złożonych procesów odpowiedzialnych za prawidłowy przebieg różnicowania i proliferacji komórko­wej, m.in. czynniki wzrostu i ich receptory, czynniki trans­krypcyjne czy białka regulatorowe cyklu komórkowego.

Jednym z protoonkogenów spełniającym główną rolę w dojrzewaniu komórki jajowej jest protoonkogen c-mos. Ze względu na rolę produktów jego ekspresji w regulacji podziałów komórkowych, badania szlaków molekularnych z nim związanych stwarzają nadzieję na lepsze poznanie mechanizmów i etapów cyklu komórkowego oraz proce­sów komórkowych, takich jak proliferacja, migracja, róż­nicowanie, czy apoptoza.

Guzy germinalne jajnika

Guzy germinalne jajnika to histologicznie różnorodna gru­pa nowotworów wywodzących się z pierwotnej komórki płciowej, mającej potencjał różnicowania się w kierunku elementów wszystkich trzech listków zarodkowych (ekto-, mezo- oraz endodermy). Są to jedyne nowotwory mają­ce tak wielokierunkowy potencjał różnicowania się i no­wotworzenia.

Zdecydowana większość – 95% guzów germinalnych to postacie niezłośliwe – to potworniaki dojrzałe. Mimo że mogą być stwierdzane w każdym wieku, ponad 75% po­tworniaków dojrzałych dotyczy kobiet między 20 a 30 rokiem życia. Zarówno transformacja złośliwa w łagod­nych potworniakach dojrzałych, jak i powikłania mogą­ce być przyczyną ostrych stanów zagrożenia życia, takie jak pęknięcie lub skręcenie torbieli dermoidalnej, krwo­tok, czy chemiczne zapalenie otrzewnej, stwierdzane są rzadko, przez co potworniaki dojrzałe jajnika nie stano­wią w większości przypadków poważnego problemu dia­gnostycznego czy terapeutycznego. Jednak ze względu na opisane na modelach zwierzęcych zakłócenia w istotnych dla procesu dojrzewania komórek germinalnych szlakach molekularnych, badania nad tą grupą nowotworów są po­mocne w określaniu roli poszczególnych genów oraz cy­kli biochemicznych z nimi związanych w regulacji cyklu komórkowego.

Oogeneza

Proces tworzenia, rozwoju oraz dojrzewania komórki ja­jowej u człowieka – oogenezy – rozpoczyna się w okresie zarodkowym i trwa aż do owulacji. Z prawie 2 milionów pierwotnych komórek płciowych obecnych w ludzkiej gona­dzie żeńskiej w chwili narodzin, tylko 400 dojrzeje i uwol­ni się w procesie owulacji. Stąd ponad 99,9% pierwotnych pęcherzyków jajnikowych ulega atrezji w wyniku apoptozy [38]. Podczas fizjologicznej oogenezy u większości krę­gowców dochodzi do zahamowania podziału redukcyjnego oocytów na etapie profazy I – w życiu płodowym, co okre­ślane jest jako pierwotne zahamowanie mejozy (primary meiotic arrest). Owocyt może trwać w tym stanie od kilku lat u płazów do nawet 50 lat u człowieka. Mimo różnych mechanizmów odpowiedzialnych za zatrzymanie podzia­łu mejotycznego w życiu płodowym u różnych gatunków, jego cel jest uniwersalny – przygotować niedojrzałą ko­mórkę jajową do procesu embriogenezy po jej zapłodnie­niu. U większości kręgowców, w tym u człowieka, regu­lowana przez bodźce hormonalne kontynuacja podziału mejotycznego – do etapu metafazy II, jest możliwa tylko wtedy, gdy pęcherzyk jajnikowy osiągnie całkowitą doj­rzałość. Zatrzymanie oocytu na tym etapie określane jest jako wtórne zahamowanie mejozy (secondary meiotic ar­rest). Dokończenie mejozy II jest możliwe jedynie w przy­padku zapłodnienia dojrzałej komórki jajowej [5,6,31,32].

Protoonkogen C-MOS

Jednym z głównych genów regulujących podziały mejo­tyczne oocytów u ssaków (ryc. 1) jest protoonkogen c-mos. U zwie­rząt gen ten ulega ekspresji w męskich oraz żeńskich ko­mórkach germinalnych [41]. Ponieważ jego nieprawidłowa ekspresja w komórkach somatycznych prowadzi do śmier­ci komórki lub do jej transformacji nowotworowej [33,41], najważniejszym punktem w regulacji ekspresji tego genu w komórkach somatycznych jest zahamowanie jego trans­krypcji przez negatywny element regulujący NRE (nega­tive regulatory element) [41]. W badaniach nad oocytami płazów z rodzaju Xenopus produkty genu c-mos okaza­ły się niezbędne w procesie inicjacji mejozy, w przejściu I podziału mejotycznego w II oraz w zatrzymaniu podziału komórkowego na etapie metafazy II podziału redukcyjne­go [34,41]. W eksperymentach, w których zakłócono eks­presję genu c-mos w komórkach germinalnych u myszy, oocyty pozbawione produktów tego genu kończyły I po­dział mejotyczny, ale zamiast zatrzymania ich podziału do czasu zapłodnienia w metafazie II podziału mejotycznego, uzyskano ich partenogenetyczny rozwój [2,15,17]. Jeżeli zahamujemy transkrypcję genu c-mos w komórkach em­brionalnych myszy, to o ile nie wpłynie to na rozwój osob­ników płci męskiej, w przypadku osobników żeńskich za­uważono zmniejszoną ich płodność oraz wysoki odsetek występowania potworniaków jajnika [15].

Ryc. 1. Podział mejotyczny u ssaków (za [31] zmodyfikowano)

Zarówno w przypadku oocytów, jak i komórek somatycz­nych produkt genu c-mos, kinaza proteinowa Mos, akty­wuje aktywowaną mitogenem kinazę białkową MAPK (mitogen-activated protein kinase). Różne funkcje pro­duktów tego genu w komórkach germinalnych i somatycz­nych są najprawdopodobniej wynikiem innych punktów końcowych szlaku Mos/MAPK w różnych typach komó­rek [33]. Podczas dojrzewania oocytów szlak Mos/MAPK działa poprzez aktywację i stabilizację czynnika inicju­jącego dojrzewanie MPF (maturation promoting factor). Natomiast w komórkach somatycznych ulegających trans­formacji nowotworowej aktywuje i stabilizuje onkoprote­inę jądrową c-Fos [33] (ryc. 2).

Ryc. 2. Regulacja podziału mejotycznego w oocytach ssaków (za [5] zmodyfikowano)

Aktywowane mitogenem kinazy białkowe (MAPKs)

MAPKs tworzą rodzinę białkowych kinaz odgrywających główną rolę w regulacji aktywności złożonych systemów biologicznych. Regulując krytyczne dla każdej komórki pro­cesy, takie jak ekspresja cytokin i proteaz, przebieg cyklu komórkowego, przyleganie komórkowe i metabolizm ko­mórki, są niezbędne w utrzymaniu hemostazy, a wywiera­jąc wpływ na procesy proliferacji i różnicowania, decydują o przeżyciu komórki lub jej wejściu na szlak apoptozy [3]. U ssaków opisano cztery podrodziny MAPKs. Każda z ki­naz ma własne, swoiste dla niej produkty, aktywatory oraz inaktywatory. Do utrzymania prawidłowej funkcji komór­ki przekazywanie sygnałów na szlaku MAPKs musi prze­biegać z dużą wydajnością i dokładnością. Utrata kontroli regulacji transdukcji sygnałów na szlaku MAPKs, czy to w wyniku mutacji, czy też zmian w ekspresji białek regu­lujących przekaźnictwo MAPKs, przyczynia się w znacz­nym stopniu do rozwoju różnych chorób, takich jak np. przewlekłe stany zapalne, choroby neurodegeneracyjne, czy nowotwory [19].

MAPKs są częścią trójpoziomowego systemu kinaz, na który składają się MAPKs, kinazy MAPKs (MKKs) oraz kinazy kinaz MAPKs (MKKKs) [3]. MKKKs odpowiada­ją za fosforylację i aktywację MKKs, które z kolei fosfory­lują i aktywują MAPKs. Białka tworzące szkielet komór­ki (scaffolding proteins) wspólnie z MKK-MAPK tworzą kompleks gotowy do aktywacji przez MKKKs [19]. To wła­śnie MKKKs selektywnie integrując różne bodźce, takie jak GTP-azy, czy inne kinazy, odpowiadają za aktywację kompleksu MKK-MAPK. Z kolei białka tworzące szkielet komórki dzięki obecności miejsc wiążących różne białka regulują m.in. lokalizację kompleksu MKK-MAPK w ko­mórce, czy długość trwania sygnału MAPK [19].

Czynnik inicjujący dojrzewanie (MPF)

Precyzyjna regulacja procesu dojrzewania oocytów u ssa­ków jest możliwa dzięki współdziałaniu szlaku Mos/MAPK oraz czynnika inicjującego dojrzewanie MPF.

MPF jest heterodimerem składającym się z kinazy p34 (na­zywanej także CDK1 lub cdc2) oraz cykliny B [6]. W do­świadczeniach na oocytach ssaków dokończenie podziału mejotycznego jest inicjowane przez hormon luteinizu­jący LH (luteinizing hormone), odpowiedzialny za spa­dek stężenia cAMP w komórkach germinalnych. Wysokie steżenie cAMP za pośrednictwem zależnej od cAMP ki­nazy – PKA (cAMP-dependent protein kinase), zapobie­ga aktywacji nieczynnej postaci czynnika inicjującego doj­rzewanie pre-MPF dzięki fosforylacji kinazy p34 (cdc2) oraz hamowaniu syntezy de novo cykliny B [5]. Spadek stężenia cAMP umożliwia aktywację czynnika inicjujące­go dojrzewanie MPF odpowiedzialnego nie tylko za reini­cjację mejozy, ale także za poliadenylację c-mos mRNA, translację Mos oraz aktywację kinazy MAP [5]. Podczas gdy MPF jest niezbędny w procesie reaktywacji mejo­zy oraz w przejściu I podziału mejotycznego w II, kinaza MAP zatrzymuje oocyt do chwili zapłodnienia w metafa­zie II podziału mejotycznego [6]. Podobnie w przypadku płazów z rodzaju Xenopus w zależnym od progesteronu dojrzewaniu oocytów główną rolę odgrywa aktywowana mitogenem kinaza białkowa (MAPK) oraz czynnik inicju­jący dojrzewanie (MPF). Podstawowym elementem szla­ku Mos/MAPK wydaje się w tym przypadku poliadeny­lacja cytoplazmatycznego mRNA genu Mos warunkująca dojrzewanie oocytów [18].

Badania u ludzi

Mimo że ludzki protoonkogen c-mos scharakteryzowa­no wiele lat temu, a c-mos RNA wykryto we wszyst­kich badanych ludzkich tkankach, bardzo niewiele wie­my o jego ekspresji w komórkach somatycznych [24]. Badania in vitro sugerują że ekspresja tego protoonkoge­nu może być ważną determinantą nieprawidłowej funkcji komórki somatycznej oraz że jest to ściśle uzależnione od genu p53. W warunkach prawidłowych to produkty genu p53, w odpowiedzi na aktywację kinaz MAP przez onkogeny, indukują zahamowanie wzrostu komórki w fa­zie G1 oraz jej apoptozę. Niestabilność chromosomalna spowodowana utratą funkcji genu p53 jest wzmacniana aktywacją ścieżki Mos/MAPK. Potwierdza to hipotezę, według której gen p53 stanowi główny punkt chronią­cy komórkę przed jej aktywacją za pośrednictwem on­kogenów [8].

Mimo że nie opisano chorób związanych z nieprawidłową ekspresją genu c-mos w komórkach somatycznych u ludzi, w eksperymentach na transgenicznych myszach, u których wywołano ekspresję tego protoonkogenu, opisywano wy­stępowanie nowotworów rdzeniastych tarczycy oraz wielo­ogniskowych guzów chromochłonnych – odpowiadających dziedziczonej autosomalnie dominująco gruczolakowato­ści wewnątrzwydzielniczej typu II u ludzi MEN II (multi­ple endocrine neoplasia type 2), co sugeruje udział szlaku Mos/MAPK w etiopatogenezie tej choroby [35].

Dzięki rozwojowi technik wspomaganego rozrodu ART (as­sisted reproductive techniques) możliwe stało się badanie roli protoonkogenu c-mos w ludzkich oocytach. Hamując syntezę białek w niewykorzystanych do celów rozrodczych oocytach wykazano, że protoonkogen c-mos spełnia u ludzi podobną rolę jak u płazów z rodzaju Xenopus, czy u my­szy regulując mejozę poprzez wpływ na aktywność MPF [28]. Pozwala to przypuszczać, że podstawowe molekular­ne mechanizmy kontrolujące różne etapy dojrzewania pier­wotnych komórek płciowych są podobne u różnych gatun­ków i rola szlaków rządzących tymi procesami u ludzi jest podobna do tej opisanej u zwierząt [16].

Podsumowanie

Potworniak dojrzały to nowotwór niezłośliwy, niestanowią­cy w większości przypadków poważnego problemu dia­gnostycznego, czy terapeutycznego. Jednakże z naukowego punktu widzenia stanowi interesujący materiał badawczy dostarczając informacji na temat mechanizmów regulują­cych podziały komórkowe.

Jeśli uznajemy nowotwór złośliwy za klon zmutowanych ko­mórek somatycznych z nieodwracalnymi zmianami kodu ge­netycznego, w którym najczęściej występującymi nieprawi­dłowościami są między innymi: brak mechanizmów kontroli wzrostu, inaktywacja ścieżki apoptozy, zanik różnicowania, wyraźne zwiększenie odsetka spontanicznych mutacji, nie­stabilność chromosomalna, to badanie szlaków molekular­nych regulujących unikatowy proces dojrzewania oocytów u ludzi może pomóc nie tylko w zrozumieniu patogenezy potworniaków dojrzałych jajnika, ale dostarczy także in­formacji, dzięki którym poznamy lepiej znaczenie ekspre­sji podstawowych dla procesów podziałów komórkowych genów, które mogą stanowić doskonały cel dla interwen­cji terapeutycznych w przypadku chorób nowotworowych.

PIŚMIENNICTWO

[1] Caubet J.F., Mathieu-Mahul D., Bernheim A., Larsen C.J., Berger R.: Human proto-oncogene c-mos maps to 8q11. EMBO J, 1985; 4: 2245-2248
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Colledge W.H., Carlton M.B., Udy G.B., Evans M.J.: Disruption of c-mos causes parthenogenetic development of unfertilized mouse eggs. Nature, 1994; 370: 65-68
[PubMed]  

[3] Cuevas B.D., Abell A.N., Johnson G.L.: Role of mitogen-activated protein kinase kinase kinases in signal integration. Oncogene, 2007; 26: 3159-3171
[PubMed]  

[4] Dahl N., Gustavson K.H., Rune C., Gustavsson I., Pettersson U.: Benign ovarian teratomas. An analysis of their cellular origin. Cancer Genet. Cytogenet., 1990; 46: 115-123
[PubMed]  

[5] Dekel N., Abramovich S., Ben-Yehoshua Josefsberg L., Galiani D., Gershon E., Granot I., Kandii M., Kalma Y., Lazar S.: Mechanisms involved in control of the meiotic cell cycle (16.10.2009)
http://www.weizmann.ac.il/Biology/open_day_2002/book/nava_dekel.pdf

[6] Dekel N., Bechor E., Ben-Yehoshua Josefsberg L., Galiani D., Girsh E., Granot I., Kaufman O., Kovo-Hasharoni M., Lazar S, Shimoni I.: Mechanisms involved in control of cell cycle: meiosis in oocytes and mitosis in early embryos (16.10.2009)
http://www.weizmann.ac.il/Biological_Regulation/NewFiles/dekeln.pdf

[7] Elledge S.J.: Cell cycle checkpoints: Preventing an identity crisis. Science, 1996; 274: 1664-1672
[PubMed]  

[8] Fukasawa K., Vande Woude G.F.: Synergy between Mosthe Mos/mitogen-activated protein kinase pathway and loss of p53 function in transformation and chromosome instability. Mol. Cell Biol., 1997; 17: 506-518
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Gebauer F., Richter J.D.: Synthesis and function of Mos: the control switch of vertebrate oocyte meiosis. Bioessays, 1997; 19: 23-28
[PubMed]  

[10] Gebauer F., Xu W., Cooper G.M., Richter J.D.: Translational control by cytoplasmic polyadenylation of c-mos mRNA is necessary for oocyte maturation in the mouse. EMBO J., 1994; 13: 5712-5720
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Goldman D.S., Kiessling A.A., Cooper G.M.: Post-transcriptional processing suggests that c-mos functions as a maternal message in mouse eggs. Oncogene, 1988; 3: 159-162
[PubMed]  

[12] Gorgoulis V.G., Zacharatos P., Mariatos G., Liloglou T., Kokotas S., Kastrinakis N., Kotsinas A., Athanasiou A., Foukas P., Zoumpourlis V., Kletsas D., Ikonomopoulos J., Asimacopoulos P.J., Kittas C., Field J.K.: Deregulated expression of c-mos in non-small cell lung carcinomas: Relationship with p53 status, genomic instability, and tumor kinetics. Cancer Res., 2001; 61: 538-549
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Guan K.L.: The mitogen activated protein kinase signal transduction pathway: from the cell surface to the nucleus. Cell Signal., 1994; 6: 581-589
[PubMed]  

[14] Hashimoto N., Kishimoto T.: Regulation of meiotic metaphase by a cytoplasmic maturation-promoting factor during mouse oocyte maturation. Dev. Biol., 1988; 126: 242-252
[PubMed]  

[15] Hashimoto N., Watanabe N., Furuta Y., Tamemoto H., Sagata N., Yokoyama M., Okazaki K., Nagayoshi M., Takeda N., Ikawa Y., Aizawa S.: Parthenogenetic activation of oocytes in c-mos-deficient mice. Nature, 1994; 370: 68-71
[PubMed]  

[16] Heikinheimo O., Gibbons W.E.: The molecular mechanisms of oocyte maturation and early embryonic development are unveiling new insights into reproductive medicine. Mol. Hum. Reprod., 1998; 4: 745-756
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[17] Hirao Y., Eppig J.J.: Analysis of the mechanism(s) of metaphase I arrest in strain LT mouse oocytes: participation of MOS. Development, 1997; 124: 5107-5113
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[18] Howard E.L., Charlesworth A., Welk J., MacNicol A.M.: The mitogen-activated protein kinase signaling pathway stimulates Mos mRNA cytoplasmic polyadenylation during Xenopus oocyte maturation. Mol. Cell Biol., 1999; 19: 1990-1999
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Johnson G.L., Dohlman H.G., Graves L.M.: MAPK kinase kinases (MKKKs) as a target class for small-molecule inhibition to modulate signaling networks and gene expression. Curr. Opin. Chem. Biol., 2005; 9: 325-331
[PubMed]  

[20] Kajiura-Kobayashi H., Yoshida N., Sagata N., Yamashita M., Nagahama Y.: The Mos/MAPK pathway is involved in metaphase II arrest as a cytostatic factor but is neither necessary nor sufficient for initiating oocyte maturation in goldfish. Dev. Genes Evol., 2000; 210: 416-425
[PubMed]  

[21] Keshet E., Rosenberg M.P., Mercer J.A., Propst F., Vande Woude G.F., Jenkins N.A., Copeland N.G.: Developmental regulation of ovarian-specific Mos expression. Oncogene, 1988; 2: 235-240
[PubMed]  

[22] Koonings P.P., Campbell K., Mishell D.R.Jr, Grimes D.A.: Relative frequency of primary ovarian neoplasms: A 10-year review. Obstet. Gynecol., 1989; 74: 921-926
[PubMed]  

[23] Lazar S., Galiani D., Dekel N.: cAMP-dependent PKA negatively regulates polyadenylation of c-mos mRNA in rat oocytes. Mol. Endocrinol., 2002; 16: 331-341
[PubMed]  

[24] Li CC., Chen E., O’Connell CD., Longo DL.: Detection of c-mos proto-oncogene expression in human cells. Oncogene, 1993; 8: 1685-1691
[PubMed]  

[25] Ling Y.-H., Yang Y., Tornos C., Singh B., Perez-Soler R.: Paclitaxel-induced apoptosis is associated with expression and activation of c-Mos gene product in human ovarian carcinoma SKOV3 cells. Cancer Res., 1998; 58: 3633-3640
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[26] Okazaki K., Sagata N.: MAP kinase activation is essential for oncogenic transformation of NIH3T3 cells by Mos. Oncogene, 1995; 10: 1149-1157
[PubMed]  

[27] O’Keefe S.J., Wolfes H., Kiessling A.A., Cooper G.M.: Microinjection of antisense c-mos oligonucleotides prevents meiosis II in the maturing mouse egg. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86: 7038-7042
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Pal S.K., Torry D., Serta R., Crowell R.C., Seibel M.M., Cooper G.M., Kiessling A.A.: Expression and potential function of the c-mos proto-oncogene in human eggs. Fertil Steril, 1994; 61: 496-503
[PubMed]  

[29] Parrington J.M., West L.F., Povey S.: The origin of ovarian teratomas. J. Med. Genet., 1984; 21: 4-12
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Posada J., Yew N., Ahn N.G., Vande Woude G.F., Cooper J.: Mos stimulates MAP kinase in Xenopus oocytes and activates a MAP kinase kinase in vitro. Mol. Cell Biol., 1993; 13: 2546-2553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Sagata N.: Introduction: Meiotic maturation and arrest in animal oocytes. Semin. Cell Dev. Biol., 1998; 9: 535-537
[PubMed]  

[32] Sagata N.: Meiotic metaphase arrest in animal oocytes: its mechanisms and biological significance. Trends Cell Biol., 1996; 6: 22-28
[PubMed]  

[33] Sagata N.: What does Mos do in oocytes and somatic cells? Bioessays, 1997; 19: 13-21
[PubMed]  

[34] Sagata N., Oskarsson M., Copeland T., Brumbaugh J., Vande Woucle G.: Function of c-mos proto-oncogene product in meiotic maturation in Xenopus oocytes. Nature, 1988; 335: 519-525
[PubMed]  

[35] Schulz N., Propst F., Rosenberg M.P., Linnoila R.I., Paules R.S., Kovatch R., Ogiso Y., Vande Woude G.: Pheochromocytomas and C-cell thyroid neoplasms in transgenic c-mos mice: A model for the human multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome. Cancer Res., 1992; 52: 450-455
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[36] Sheets M.D., Wu M., Wickens M.: Polyadenylation of c-mos mRNA as it control point in Xenopus meiotic maturation. Nature, 1995; 374: 511-516
[PubMed]  

[37] Singh B., Arlinghaus R.B.: Mos and the cell cycle. Prog. Cell Cycle Res., 1997; 3: 251-259
[PubMed]  

[38] Tsafriri A., Solovyeva E., Margi K., Popliker M.: The regulation of ovarian follicle growth, demise and the ovulatory response (16.10.2009)
http://www.weizmann.ac.il/Biological_Regulation/NewFiles/tzafriri.pdf

[39] Vande Woude G.F., Buccione R., Daar I., Eppig J.J., Oskarsson M., Paules R., Sagata N., Yew N.: Mos proto-oncogene function. Ciba Found Symp., 1990; 150: 147-160
[PubMed]  

[40] Verlhac M.H., Lefebvre C., Kubiak J.Z., Umbhauer M., Rassinier P., Colledge W., Maro B.: Mos activates MAP kinase in mouse oocytes through two opposite pathways. EMBO J, 2000; 19: 6065-6074
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Xu W., Cooper G.M.: Identification of a candidate c-mos repressor that restricts transcription of germ cell-specific genes. Mol. Cell Biol., 1995; 15: 5369-5375
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Yamada S.D., Hickson J.A., Hrobowski Y., Vander Griend D.J., Benson D., Montag A., Karrison T., Huo D., Rutgers J., Adams S., Rinker-Schaeffer C.W.: Mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4) acts as a metastasis suppressor gene in human ovarian carcinoma. Cancer Res., 2002; 62: 6717-6723
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Yamashita M.: Molecular mechanisms of meiotic maturation and arrest in fish and amphibian oocytes. Semin. Cell Dev. Biol., 1998; 9: 569-579
[PubMed]  

[44] Zhao X., Batten B., Singh B., Arlinghaus R.B.: Requirement of the c-mos protein kinase for murine meiotic maturation. Oncogene, 1990; 5: 1727-1730
[PubMed]  

[45] Zinkel S.S., Pal S.K., Szeberényi J., Cooper G.M.: Identification of a negative regulatory element that inhibits c-mos transcription in somatic cells. Mol. Cell. Biol., 1992; 12: 2029-2036
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu