Streszczenie

Wrażliwość gruczołów przytarczyc na niskie stężenie wapnia w osoczu powoduje wydzielanie parathormonu (PTH), by przywrócić prawidłowe stężenie Ca²⁺. Nadczynność przytarczyc jest pospolitą endokrynopatią, wywołaną przez niekontrolowany wzrost komórek przytarczycznych. W pierwotnej nadczynności gruczołu rozwija się hiperkalcemia, w wyniku nadmiernego, autono­micznego wydzielania PTH. Wtórna nadczynność przytarczyc jest dobrze znanym powikłaniem chronicznej niewydolności nerek, w której dochodzi do znacznej hiperplazji gruczołów, zwłasz­cza u pacjentów poddawanych przez długi czas dializom. Wzrost stężenia PTH w krążeniu jest bezpośrednim skutkiem zaburzeń funkcji nerek, niedoboru witaminy D i nieprawidłowego me­tabolizmu wapnia/fosforanów. Po udanej transplantacji nerki przytarczyce mogą się stać względ­nie autonomiczne i niewrażliwe na stan hiperkalcemii, ponieważ normalizacja funkcji wszcze­pionego narządu utrudnia osiągnięcie prawidłowej sekrecji PTH. W tych warunkach rozwija się nadczynność przytarczyc trzeciorzędowa.
Przedmiotem opracowania jest bieżący przegląd danych klinicznych, patologicznych i bioche­micznych dotyczących pierwotnej, drugorzędowej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. Przedstawiono skrótową diagnostykę oraz wybrane aspekty terapii nadczynności przytarczyc.

Słowa kluczowe:hiperkalcemia • hiperfosfatemia • parathormon • pierwotna, wtórna i trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc • rak przytarczyc

Summary

The sensitivity of parathyroid glands to a low calcium level in plasma results in parathyroid hor­mone (PTH) release in order to restore the normal Ca²⁺ concentration. Hyperparathyroidism is a common endocrinopathy, caused by uncontrolled growth of parathyroid cells. In primary hyper­parathyroidism, hypercalcemia develops due to extensive autonomous secretion of PTH. Secondary hyperparathyroidism is a well-established complication of chronic renal insufficiency, where mar­ked parathyroid hyperplasia occurs, especially in patients with long dialysis vintage. The eleva­ted PTH level in the circulation is a direct result of renal function disturbances, vitamin D defi­ciency, and impaired calcium/phosphate metabolism. After successful kidney transplantation, the normalization of kidney function fails to normalize the secretion of PTH by parathyroid glands, which have become relatively autonomous and unresponsive to hypercalcemic conditions in the plasma. The development of tertiary hyperparathyroidism occurs in these conditions.
The aim of our report is to present current views on the clinical, pathological and biochemical fe­atures of primary, secondary and tertiary hyperparathyroidism. The diagnostics of calcium/pho­sphate abnormalities in parathyroid gland disorders, as well as some aspects of hyperparathyro­idism treatment, are briefly summarized.

Key words:hypercalcemia • hyperphosphatemia • parathyroid hormone • primary, secondary and tertiary hyperparathyroidism • parathyroid carcinoma

Wykaz skrótów:

AD – cecha autosomalna dominująca; APC – białko szlaku sygnałowego Wnt; AR – cecha autosomalna recesywna; CAP – parathormon aktywujący cyklazę; CaSR – receptor wrażliwy na jony wapnia; CIP – parathormon hamujący cyklazę; CNN – chroniczna niewydolność nerek; hCG – ludzka gonadotropina kosmówkowa; FGF – czynnik wzrostu fibroblastów; FGFR1c – receptor typu 1c czynnika wzrostu fibroblastów; FHH – rodzinna hiperkalcemia hipokalcyuryczna (familial hypocalciuric hypercalcemia); FIHPT – rodzinna izolowana nadczynność przytarczyc (familial isolated hyperparathyroidism); HPT-JT – pierwotna nadczynność przytarczyc skojarzona z guzem szczęki lub żuchwy (hereditary hyperparathyroidism – jaw tumor syndrome); iPTH – nietknięty parathormon; MAPK – kinaza białkowa aktywowana mitogenem; MEN – zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (multiple endocrine neoplasia); NSHPT – ciężka nadczynność przytarczyc noworodków (neonatal severe primary hyperparathyroidism); 1,25(OH)₂-D₃ – 1,25-dihydroksykalcyferol; 25(OH)-D₃ – 25-hydroksycholekalcyferol; PAF1 – czynnik asocjujący z II polimerazą RNA; PGP9 – białkowy produkt genu 9,5; Pi – fosforan nieorganiczny; PNP – pierwotna nadczynność przytarczyc; PTH – parathormon; PTH-1R – receptor parathormonu typu 1; PTHrP – peptyd podobny do parathormonu; TNP – trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc; VDR – receptor witaminy D; WNP – wtórna nadczynność przytarczyc.

Przytarczyce – funkcja fizjologiczna

Umiejscowienie gruczołów

Przytarczyce znajdują się najczęściej na tylnej powierzch­ni tarczycy. Prawidłowe gruczoły mają kulisty kształt, żół­tobrązowy kolor, rozmiar nieprzekraczający 5 mm i masę około 35 mg lub niższą. Przeważnie jest ich cztery (w gru­pie 503 badanych dotyczyło to 84%), ale może występo­wać 5 i więcej gruczołów (wykazano to u 13% badanych); sporadycznie jest ich trzy (wykazano to tylko u 3% bada­nych). Obserwuje się pewne różnice nie tylko w liczbie, ale i w położeniu gruczołów. Poza typową lokalizacją na tyl­nej powierzchni bocznych płatów tarczycy, przytarczycz­ki mogą się znajdować nietypowo wewnątrz gruczołu tar­czowego lub w śródpiersiu przednim bądź tylnym [69].

Funkcja fizjologiczna

Wapń i fosforany występują w krążeniu w postaci wolnej i związanej. Ich stężenia są bardzo precyzyjnie regulowa­ne przez czynniki endokrynne: parathormon, kalcytoninę oraz kalcytriol 1,25(OH)₂-D₃ (1,25-dihydroksykalcyferol), aktywną postać witaminy D.

Komórki główne przytarczyc mają powierzchniowe re­ceptory o dużym powinowactwie do Ca²⁺ (CaSR), dlate­go wykazują dużą wrażliwość na stężenie jonów wapnio­wych w środowisku zewnątrzkomórkowym [16]. Nawet niewielkie zmiany stężenia wapnia w płynie zewnątrzko­mórkowym pobudzają komórki do syntezy parathormonu (PTH). Wapń związany z CaSR wpływa zarówno na sekre­cję PTH, jak i na proliferację komórek przytarczyc [62].

W warunkach fizjologicznych przytarczyce utrzymują bardzo rygorystycznie prawidłowe stężenie jonów wapnia w płynie zewnątrzkomórkowym i surowicy krwi. W od­powiedzi na małe stężenie Ca²⁺ w krążeniu, sekrecja PTH wzrasta szybko – w czasie od kilku sekund do minuty; jego okres półtrwania we krwi jest krótki: 2-4 min [64]. Przy dużym stężeniu wapnia uwalnianie hormonu jest za­hamowane i następuje jego degradacja do nieaktywnych krótszych fragmentów, usuwanych przez nerki lub przez wątrobę [14].

Umiejscowiony w chromosomie 11 (11p15.3-15.1) gen PTH koduje białko prekursorowe (preprohormon), złożone ze 115 reszt aminokwasowych (ryc. 1). Sekwencja liderowa za­wierająca 25 reszt aminokwasowych kieruje preprohormon z cytosolu do retikulum endoplazmatycznego, gdzie białko to podlega obróbce potranslacyjnej. Po odszczepieniu pep­tydu sygnałowego powstaje 90-aminokwasowy prohormon, który po przemieszczeniu się do aparatu Golgiego, zosta­je skrócony o kolejne 6 aminokwasów. „Dojrzała” postać PTH jest wydzielana z komórek przytarczyc jako liniowy peptyd zawierający 84 reszty aminokwasowe.

Ryc. 1. Prekursorowe i aktywne biologicznie warianty parathormonu

Po wydzieleniu z komórek przytarczyc PTH szybko ule­ga rozpadowi; w krążeniu występują zróżnicowane jego postaci: natywna 1-84PTH oraz krótsze peptydy (ryc. 1). Aktywność hormonalną wykazują cząsteczki powstałe w wyniku proteolizy fragmentu łańcucha polipeptydowe­go od strony N-końcowej: cząsteczki (1-34)PTH, okre­ślane również jako N-PTH. Wiązane są one specyficznie przez typ I receptorów (PTH-1R) na powierzchni komó­rek przytarczyc, osteoklastów w tkance kostnej, w ner­kach. Oprócz takiego wariantu PTH występują we krwi fragmenty C-końcowe (C-PTH) i to w dominującej ilości [63]. Zależnie od stężenia wapnia zjonizowanego w oso­czu (stan hipokalcemii/hiperkalcemii) stosunek posta­ci C-końcowych do PTH(1-84) w krążeniu zmienia się. U osób zdrowych postacie C-PTH stanowią 80% całkowi­tej zawartości PTH, w stanie hiperkalcemii – aż 95%, w hi­pokalcemii – 70%. Peptydy te nie rozpoznają receptorów typu I, ale wiązane są swoiście przez innego rodzaju biał­ka receptorowe (receptory C-PTH), występujące m.in. na powierzchni osteoblastów, komórek nerek. Sugeruje się, że fragmenty te mają znaczenie regulacyjne: C-PTH działając na metabolizm kości i stężenie wapnia w środowisku poza­komórkowym, wywołuje przeciwstawne skutki biologicz­ne niż PTH(1-84) [22,23,63]. Peptydy te różnią się okresa­mi półtrwania (PTH(1-84) 20 min, fragment C-końcowy 20-25 min, fragment N-końcowy 4-6 min).

Występowanie w krążeniu wielu postaci molekularnych PTH, zróżnicowanych immunologicznie, wymusiło po­trzebę opracowania czułych i selektywnych testów diagno­stycznych. Pozwoliło to na wiarygodne określanie stężenia biologicznie czynnego PTH [23,65].

PTH jako główny regulator homeostazy wapnia w organi­zmie utrzymuje prawidłowy poziom tych jonów w płynie pozakomórkowym poprzez:
a) mobilizację Ca²⁺ i Pi (fosforanów nieorganicznych) z kości wskutek indukcji różnicowania i aktywacji osteoklastów; dochodzi do niszczenia tkanki kost­nej – rezerwuaru nierozpuszczalnych hydroksyapaty­tów (Ca₁₀[PO₄]₆[OH]₂). Uwalnianiu wapnia towarzy­szy wzrost poziomu Pi w płynach pozakomórkowych. Jednak w prawidłowo funkcjonującym organizmie nie prowadzi to do zwiększenia stężenia fosforanów we krwi, ponieważ ich nadmiar usuwany jest przez nerki – PTH obniża w 85% poziom reabsorpcji Pi z proksymalnych kanalików nerkowych [72];
b) stymulację reabsorpcji kłębuszkowej Ca²⁺ z moczu pierwotnego. Ochrania to ustrój przed utratą wapnia. Jednocześnie PTH zmniejsza w kanalikach nerkowych reabsorpcję Pi z moczu pierwotnego. Zatem, o ile pobór fosforanów z jelita cienkiego jest skuteczny i minimal­nie regulowany, to stężenie tych jonów we krwi zosta­je obniżone w wyniku stymulacji przez PTH wydala­nia ich z moczem;
c) stymulację syntezy kalcytriolu, który nasila absorpcję Ca²⁺ z jelita cienkiego. Po związaniu ze swoistymi re­ceptorami (VDR – vitamin D receptor) w jądrze ko­mórkowym, kalcytriol wpływa na transkrypcję białek transportowych i kanałów wapniowych istotnych w ab­sorpcji i homeostazie wapnia. Pośrednio PTH ma zatem wpływ na wzrost wchłaniania egzogennego Ca²⁺ przez błonę śluzową jelit.

W komórkach przytarczyc 1,25(OH)₂-D₃ reguluje ich pro­liferację oraz wpływa – na zasadzie sprzężenia zwrotnego – na transkrypcję i sekrecję PTH. W warunkach fizjolo­gicznych kalcytriol pozwala utrzymywać stan normokalce­mii, ponieważ bezpośrednim skutkiem jego działania jest supresja transkrypcji genu parathormonu [73]. Niedobory witaminy D₃, nieprawidłowa budowa receptorów VDR lub ich małe stężenie w komórkach przytarczyc ma wpływ na rozwój nadczynności gruczołów [28].

Mechanizmy regulujące wydzielanie PTH są wrażliwe rów­nież na poziom fosforanów. Z badań na modelach zwie­rzęcych wynika, że fosforany zawarte w diecie zmieniają ekspresję mRNA parathormonu. Wykazano, że fosforany regulują bezpośrednio sekrecję PTH przez przytarczyce, niezależnie od stężenia wapnia w surowicy i poziomu kal­cytriolu [59]. Hiperfosfatemia pobudza wydzielanie PTH, stymuluje również proliferację gruczołów przytarczyc [45].

W nadczynności przytarczyc dochodzi do odwapnienia ko­ści, wzrostu stężenia wapnia i fosforanów w osoczu. Słabo rozpuszczalne sole wapniowe, tworząc już przy małych stę­żeniach w moczu roztwory nasycone, są przyczyną rozwo­ju kamicy nerkowej.

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Występowanie

Pierwotna nadczynność przytarczyc (PNP) jest jednym z najczęściej występujących schorzeń gruczołów wydzie­lania wewnętrznego. Dotyczy 0,1-0,35% populacji i czę­stością ustępuje tylko cukrzycy, nadczynności tarczycy i ze­społowi policystycznych jajników [53,62,82].

Choroba rozpoznawana jest u 42 osób na 100 000 [61]. Może występować w każdym wieku, ale najczęściej po­jawia się u starszych osób, przeważnie w piątej-siódmej dekadzie życia, z częstością 1:500 przypadków u kobiet i 1:2000 u mężczyzn. Zaostrzenie obrazu klinicznego i wzrost zachorowalności u kobiet nasila się w okresie po­menopauzalnym [12,52,53].

PNP jest rzadziej spotykana u dzieci i osób dorosłych poni­żej 30 roku życia [21]. Jednak postęp w metodach diagno­stycznych, wprowadzenie rutynowych oznaczeń stężenia wapnia w surowicy, lepsze poznanie biologicznych i kli­nicznych aspektów PNP, umożliwiło wykrywanie rosną­cej liczby przypadków zaburzenia w tej grupie wiekowej. Wśród młodych osób nadczynność przytarczyc objawia się bardziej ostrymi objawami. Jest to najczęściej przerost gru­czołów i pojedyncze gruczolaki. Jednak w połowie przy­padków wykrywanych u pacjentów w wieku młodzieńczym nadczynność przytarczyc współistnieje z gruczolakami in­nych gruczołów dokrewnych, przysadki i trzustki (MEN 1 – zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielni­czej typu 1) lub z rakiem rdzeniastym tarczycy i gruczo­lakami nadnerczy (MEN 2 – zespół mnogiej gruczolako­watości wewnątrzwydzielniczej typu 2) [38,51].

Przyczyny

W większości przypadków (80-85%) rozwój pierwotnej nadczynności przytarczyc jest uwarunkowany występowa­niem pojedynczego gruczolaka przytarczyc [62], ektopo­wego prawie w 10% przypadków [55]. Stan taki najczęściej dotyczy jednej z dolnych przytarczyc (81% przypadków) lub kilku przytarczyc (4% przypadków) [82]. Tylko w 1-2% przypadków PNP obserwowano podwójne gruczolaki [18].

W 15-20% przypadków PNP przyczyną jest rozlany prze­rost przytarczyc lub mnogie gruczolaki [31,50,62]. Rak przytarczyc stanowi 0,5-1% przypadków tego schorze­nia [31,35].

W 90% zachorowań identyfikuje się tzw. postać sporadycz­ną PNP. Reszta przypadków ma charakter wrodzony [18]. Podłożem genetycznych predyspozycji do PNP może być polimorfizm genów, zjawisko ich rearanżacji lub mutacji.

Wykryto m.in. warianty polimorficzne genów VDR kodu­jących receptory kalcyferolu. Przewagę alleli VDR typu b, a oraz T, odpowiedzialnych za słabszą wrażliwość me­chanizmów kontroli wydzielania parathormonu, obserwo­wano w pierwotnej nadczynności przytarczyc, zwłaszcza w komórkach przytarczyc u kobiet w fazie pomenopau­zalnej [12,13].

Do rzadkich przyczyn PNP należą mutacje genu CaSR (locus 3q13-q21), kodującego powierzchniowe recepto­ry wrażliwe na Ca²⁺ w komórkach głównych przytarczyc oraz w komórkach podstawnych kłębuszków nerkowych. Wykazano to w ciężkiej nadczynności przytarczyc nowo­rodków oraz we wrodzonej hiperkalcemii hipokalcyurycznej (tabela 1). Zaburzenia ekspresji lub funkcji CaSR w przy­tarczycach powodują, że nieprawidłowa jest kontrola pro­cesu sekrecji parathormonu [12,25,77].

Tabela 1. Przyczyny genetyczne pierwotnej nadczynności przytarczyc (wg [25,61,77])

Wśród 15-20% sporadycznych gruczolaków przytarczyc wykryto mutacje i/lub delecje w obu allelach genu supreso­rowego MEN 1 w chromosomie 11 (locus 11q11-13), kodu­jącego białko jądrowe meninę (tab. 1). Dezaktywacja tego białka prowadzi do zaburzenia procesów kontrolujących wzrost komórkowy, co jest podłożem rozwoju szczegól­nie agresywnej nadczynności w zespole gruczolakowato­ści wewnątrzwydzielniczej [3,25,50,53]. Zmiany rozrosto­we lub metaplastyczne w MEN 1 współwystępują w kilku gruczołach dokrewnych; poza przytarczycami są to: trzust­ka, przysadki, nadnercza. W rodzinach obciążonych zespo­łem MEN 1 wykryto ponad 1000 mutacji genetycznych [4].

Mutacje germinalne protoonkogenu RET w chromosomie 10 (locus 10q21) są przyczyną zaburzenia funkcji białko­wej kinazy tyrozynoswoistej receptorów czynników wzro­stowych. U chorych z zespołem MEN 2 współwystępuje pierwotna nadczynność przytarczyc z rakiem rdzeniastym tarczycy lub guzem chromochłonnym nadnerczy [77].

Z kolei PNP skojarzona z guzem szczęki lub żuchwy wy­wołana jest wskutek mutacji terminalnych (punktowych, de­lecji lub insercji) w obrębie genu supresorowego HRPT 2, umiejscowionego w chromosomie 1 (locus 1q21-q32), ko­dującego białko parafibrominę [4,77].

Rearanżacja onkogenu PTH-PRAD1 w chromosomie 11 (inwersja 11q13 i 11q15) wywołuje bardzo silną aktywację onkogenu PRAD1. Dochodzi do nadekspresji cykliny D1, przyspieszającej przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do S, co powoduje rozrost guza (tab.1). Dotyczy to prawie 4% gruczolaków przytarczyc. W 25% przypadków gruczo­laków sporadycznych wykazano delecje w chromosomie 11 (11q12-13) [61]. W części przypadków gruczolaków przy­tarczyc wykazano również zmiany w chromosomach 1p, 6q, 9p, 10q, 13q, 15q, 19q [12,13,50].

Patofizjologia

Obserwowane w pierwotnej nadczynności przytarczyc po­większenie gruczołu wskutek nasilonej proliferacji komó­rek powoduje wzrost sekrecji PTH. Ogólnoustrojowym na­stępstwem zwiększenia stężenia PTH w surowicy krwi jest hiperkalcemia z powodu nadmiernego pobudzenia mobili­zacji wapnia z kości i wzrostu wchłaniania zwrotnego wap­nia w nerkach. W PNP, mimo zwiększonego wchłaniania zwrotnego wapnia w nerkach, dochodzi do jego wydala­nia w dużych ilościach z moczem [49].

Dodatkowym następstwem niekontrolowanej sekrecji PTH jest zaburzenie gospodarki fosforanowej ustroju wskutek nadmiernego uwalniania fosforanów z kości oraz hamo­wania ich reabsorpcji z nerek.

Pewną rolę w stabilizacji gospodarki wapniowo-fosforano­wej pełni kalcytonina, wytwarzana przez parafolikularne komórki C tarczycy. Jest to hormon pobudzający minera­lizację kości, działa więc jako antagonista parathormo­nu. W stanie hiperkalcemii związanej z PNP obserwuje się wzrost poziomu kalcytoniny w surowicy, jednak nie jest on wystarczający do zmniejszenia nadmiernego stę­żenia wapnia.

Zmiany histopatologiczne

Histopatogeneza gruczolaka i przerostu przytarczyc nie jest dotychczas dobrze udokumentowana. Zdaniem Marianiego i wsp. większość pojedynczych gruczolaków tworzy się wskutek monoklonalnej proliferacji komórek głównych przytarczyc. Z danych histopatologicznych i cytogene­tycznych wynika, że monoklonalne gruczolaki mogą ewo­luować z poliklonalnej hiperplazji [62]. Autonomiczna hipersekrecja PTH zachodząca zarówno w rozroście po­liklonalnym, jak i monoklonalnym jest słabo podatna lub niepodatna na duże dawki witaminy D₃. Rozróżnienie gru­czolaka od hiperplazji często jest trudne zwykłymi testa­mi histopatologicznymi.

Pojedyncze gruczolaki przytarczyc, jako najczęstsza po­stać PNP, mają w swej strukturze histologicznej dominu­jące komórki główne (ciemne i jasne). Komórki główne ciemne wyposażone są w liczne receptory jonów Ca²⁺ i od­powiadają za wytwarzanie parathormonu.

Rzadką postacią PNP są gruczolaki oksyfilne przytarczyc. Wśród 142 opisanych przypadków, wydzielanie parathormonu wykazano w 124 [33]. W 90% tego typu gruczolaków dominu­ją komórki kwasochłonne (oksyfilne) – zawierają eozynofilną cytoplazmę i są bardzo bogate w mitochondria, mają słabo rozwiniętą siateczkę śródplazmatyczną i aparat Golgiego [17].

Diagnostyka laboratoryjna

Podstawowe wskaźniki laboratoryjne PNP to hiperkal­cemia i zwiększone stężenie natywnego parathormonu (tzw. nieuszkodzony hormon – intact PTH, iPTH, inaczej PTH(1-84)); dodatkowymi są hipofosfatemia oraz zwięk­szone stężenie fosforanów i wapnia w moczu.

Podwyższone stężenie wapnia w surowicy należy do wcze­snych i podstawowych zmian w PNP. U osób zdrowych wartości referencyjne stężenia całkowitego jonów wapnio­wych w surowicy krwi wynoszą 8,5-10,5 mg/dl (2,12-2,62 mmol/l). Stężenie wapnia zjonizowanego w surowicy jest prawie dwukrotnie mniejsze niż wapnia całkowitego – waha się w zakresie 4,0-5,3 mg/dl (około 1 mmol/l) [53,62]. Jego pomiar jest bardziej czułym wskaźnikiem w wykrywaniu łagodnych postaci choroby i nie zależy od takich czynni­ków jak hipoalbuminemia, przetaczanie krwi, pozycja cia­ła, stan żył. U niektórych chorych z PNP stężenie wapnia w surowicy może nie przekraczać górnej granicy warto­ści prawidłowych, dlatego wykonuje się wielokrotne jego oznaczenia w pewnych odstępach czasu oraz dodatkowo określa się stężenie wapnia w dobowej zbiórce moczu. Kalcyurezę obserwuje się u większości pacjentów z PNP – dochodzi do wydalania ponad 400 mg wapnia w ciągu doby [53]. Wykazano, że w przebiegu PNP kalcyuria po­jawić się może znacznie wcześniej niż hiperkalcemia [32].

Do oceny czynności hormonalnej przytarczyc wykorzystu­je się iPTH. Detekcja PTH w surowicy pozwala na odróż­nianie PNP od hiperkalcemii niezależnej od PTH. Stężenie iPTH w surowicy prawidłowej nie przekracza 8-70 pg/ml, a w PNP wzrasta do 100-500 pg/ml. Jego krótsze fragmen­ty: C- lub N-końcowy, nie są miarodajne dla nadczynno­ści tych gruczołów [50,53].

U prawie 50% chorych z PNP dochodzi do obniżenia stę­żenia fosforanów w surowicy poniżej 3 mg/dl. Wykazano również wzmożone wydalanie fosforanów nieorganicz­nych w moczu – dobowa utrata wynosi ponad 400-1400 mg Pi [50].

Porównując wyniki badań histopatologicznych i bioche­micznych Gołkowski i wsp. wykazali, że u chorych z ra­kiem przytarczyc zakresy stężeń PTH oraz jonów wap­nia w surowicy osiągały najwyższe wartości (około 688 pg/ml oraz 3,41 mmol/l, odpowiednio). Pośrednie war­tości tych parametrów wykryto u chorych z gruczola­kiem (PTH 285,5 pg/ml, Ca²⁺ 2,98 mmol/l), a najniższe – w przypadku przerostu przytarczyc (PTH 209,4 pg/ml, Ca²⁺ 2,87 mmol/l). Obserwowany najniższy poziom kal­cemii, kalcyurii oraz PTH w stanach przerostu gruczołów wskazywał na nie w pełni rozwiniętą autonomię wykry­tej zmiany i utrzymywanie w stanie aktywnym mechani­zmów regulacyjnych, czuwających nad homeostazą wap­nia/fosforanów [32].

Opisano także hiperkalcemię z niewielkim stężeniem pa­rathormonu – dotyczyło to 140 przypadków gruczolaków przytarczyc [33]. Różne hipotezy wyjaśniają to zjawisko: obecność inhibitora PTH w krążeniu; pulsacyjna sekrecja hormonu; występowanie nietypowych cząsteczek PTH o większej aktywności biologicznej; zwiększona wrażli­wość tkanek obwodowych na prawidłowy PTH; obecność innych mediatorów hiperkalcemii – np. PTHrP (peptydu PTH-podobnego) jako czynnika złośliwień związanych z hiperkalcemią, takich jak m.in. rak płuc, piersi, trzustki, nerki [34,36]. Wykazano korelacje między poziomem eks­presji PTHrP a związanymi z wiekiem zmianami metapla­stycznymi komórek przytarczyc do fenotypu kwasochłon­nego. Okazało się, że PTHrP odgrywa krytyczną rolę nie tylko w stanach złośliwych, ale również w określaniu pa­togenezy nietypowej hiperkalcemii wywołującej gruczo­laka przytarczyc bez sekrecji PTH w pierwotnej PNP [46].

Obraz kliniczny

PNP może mieć zróżnicowany przebieg kliniczny: od bez­objawowego, poprzez niepełnoobjawowy, do ciężkich uszko­dzeń różnych układów [52,82]. W początkowym okresie PNP nie stwierdza się dolegliwości lub ich nasilenie jest niewiel­kie. Podstawą rozpoznania jest hiperkalcemia i wzrost stę­żenia PTH. Autorzy wielu opracowań podkreślają jednak konieczność wykonywania pełnego zakresu oznaczeń para­metrów biochemicznych przy rozpoznaniu PNP. Ze względu na występowanie przebiegów niepełnoobjawowych choroby, wskazują na potrzebę wykonywania badań obrazowych [32].

Do powikłań pierwotnej nadczynności przytarczyc należy najczęściej osteoporoza (87% pacjentów zakwalifikowa­nych do badań) oraz kamica nerkowa (64,15% pacjentów zakwalifikowanych do badań). U części chorych docho­dzi do spadku filtracji kłębuszkowej, co grozi rozwojem niewydolności nerek. Mniejszy odsetek stanowią pacjen­ci z innymi powikłaniami – chorobą wrzodową żołądka, przewlekłym zapaleniem trzustki, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi [32,53,55].

Warto podkreślić, że w przypadkach identyfikacji pojedyn­czego gruczolaka przytarczyc często dochodzi do błędów operacyjnych, dlatego rekomenduje się przedoperacyjne obrazowanie – lokalizację gruczolaka przed podjęciem zabiegu. U kilku procent pacjentów poddanych paratyre­oidektomii występuje przetrwała lub nawracająca nadczyn­ność przytarczyc [33,55].

Wtórna nadczynność przytarczyc (WNP)

Występowanie

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek upośledze­nie czynności wydalniczej, metabolicznej i wydzielniczej tych narządów wywołuje zaburzenia gospodarki wapnio­wo-fosforanowej. Ujawniają się one najczęściej w trzeciej i czwartej fazie przewlekłej niewydolności nerek i są na­stępstwem wtórnej nadczynności przytarczyc. Dochodzi do hiperplazji przytarczyc, mogą się rozwijać guzy tych gruczołów. Wtórna nadczynność przytarczyc występuje u 20-25% chorych przewlekle dializowanych [67].

Patogeneza WNT

Duże stężenie fosforanu w surowicy, małe lub prawidłowe stężenie wapnia oraz niedobory wit. D3 to klasyczna „triada” czynników patogenezy WNT w przewlekłej niewydolności nerek [20,26]. Zasadniczym podłożem WNP jest hipokal­cemia, dlatego choroba ta występuje także w zespole złe­go wchłaniania, marskości wątroby, w raku rdzeniastym tarczycy [56].

Rozwój WNP jest związany z upośledzeniem funkcji wy­dalniczej nerek wskutek ubytku masy czynnej nerki [48]. Niszczenie nefronów w procesie chorobowym powoduje słabsze wydalanie fosforanów. Poziom reabsorpcji P_i z prok­symalnych kanalików nerkowych nie przekracza 15%, dla­tego nasila się hiperfosfatemia [72]. Retencja fosforanów w surowicy wywołuje hipokalcemię, ponieważ w wyniku wytrącania CaHPO₄ obniża się stężenie wapnia zjonizo­wanego we krwi. Hiperfosfatemia jest ponadto przyczyną zahamowania 1-alfa-hydroksylacji 25-hydroksycholekal­cyferolu (25(OH)-D₃) w nerkach (ryc. 2).

Ryc. 2. Czynniki wpływające na rozwój wtórnej nadczynności przytarczyc

Rozwój wtórnej nadczynności przytarczyc z powodu niedo­boru wit. D₃ wykazano prawie u 40% pacjentów w trzecim stadium i aż u 80% pacjentów w czwartym stadium prze­wlekłej niewydolności nerek [2]. Przede wszystkim jednak duże stężenie fosforanów w osoczu jest jednym z najsil­niejszych czynników stymulujących syntezę i wydzielanie PTH, ma również wpływ na proliferację komórek przytar­czyc [9,76]. Bezpośrednio za pobudzenie rozrostu tkanki odpowiedzialny jest TGF-α, którego synteza nasila się pod wpływem dużych stężeń fosforanów [75]. Wysunięto rów­nież hipotezę, że na rozrost gruczołów przytarczyc może mieć wpływ czynnik wzrostu fibroblastów FGF23 [20,29]. Stężenie FGF23 w surowicy znacząco wzrasta w WNT, ponieważ nasila się jego sekrecja m.in. przez osteocyty tkanki kostnej pod wpływem dużego stężenia fosforanów i PTH [29,72]. Przy prawidłowym funkcjonowaniu nerek zadaniem FGF23 jest hamowanie w przytarczycach ekspre­sji parathormonu poprzez szlak przekaźnictwa, w którym uczestniczą heterodimeryczne receptory Klotho/FGFR1c i kaskada kinaz białkowych aktywowanych mitogenem (MAPK). Wykazano również, że czynnik ten aktywuje lokalnie w przytarczycach 1α-hydroksylazę 25-hydrok­sycholekalcyferolu, zwiększając przez to wytwarzanie ak­tywnej witaminy D. Dochodzi do zahamowania ekspresji PTH. W przewlekłej niewydolności nerek wykazano nie­dobory receptorów Klotho/FGFr1c w komórkach przytar­czyc, co tłumaczy ich niewrażliwość na FGF23 i w rezul­tacie dużą syntezę i sekrecję PTH [30,57].

U chorych z postępującym upośledzeniem funkcji nerek, stopniowy wzrost stężenia PTH w osoczu ma wielokierun­kowy wpływ na różne organy, ponieważ receptory PTH są obecne m.in. na osteoklastach tkanki kostnej, na komór­kach układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, w komórkach systemu endokrynnego [84]. Hipersekrecja PTH jest przyczyną demineralizacji kości i powikłań ser­cowo-naczyniowych, dlatego decyduje to o wysokim stop­niu zachorowalności i umieralności pacjentów z przewle­kłą chorobą nerek [26].

Niedobór kalcytriolu upośledza jelitowe wchłanianie wap­nia, nasilając stan hipokalcemii. Jest ona związana również z ograniczeniem resorpcji zwrotnej w cewkach bliższych i dalszych nefronu. Hipokalcemia występuje we wczesnych etapach rozwoju zaburzeń funkcji nerek. W komórkach przytarczyc stan ten zmniejsza poziom ekspresji recepto­rów witaminy D₃. Prowadzi to do słabszego hamowania cy­klu komórkowego (przejścia z fazy G1 do S), co ułatwia proliferację komórek gruczołów przytarczycznych [54]. Zmniejszeniu ulega też liczba receptorów wapniowych na powierzchni tych komórek. Zostaje zniesione hamowanie procesu transkrypcji genu PTH. Gruczoły przytarczyc od­powiadając na małe stężenie wapnia w surowicy zwięk­szają syntezę PTH i jego wydzielanie. Dlatego w stanie przedłużającej się hipokalcemii stężenie PTH w osoczu wielokrotnie przekracza stan prawidłowy [37,80].

Stan hipokalcemii w WNP hamuje uwalnianie kalcytoni­ny przez komórki C tarczycy, a więc proces mineralizacji kości jest spowolniony.

Obraz kliniczny

Objawami klinicznymi WNP są najczęściej nasilone bóle kostno-stawowe jako wynik rozwiniętej osteodystrofii ner­kowej, osłabienie siły mięśni, uporczywy świąd skóry, zapa­lenia okołostawowe, zwapnienia pozaszkieletowe, angiopa­tie, rzadziej – dyspepsja, kolka wątrobowa, złamania kości, zaburzenia neurologiczne, zaćma [5,43,55]. Zwapnienia pozaszkieletowe tworzą się wskutek wytrącania fosfora­nów wapnia w stawach, tkankach miękkich, skórze, ścia­nach tętnic. Stanowią zagrożenie powstawania zwłóknień śródmiąższowych w mięśniu sercowym.

Zmiany histopatologiczne

Przytarczyce w WNP ulegają zmianom morfologicznym w postaci przerostu. W prawidłowej tkance komórki przy­tarczyczne rzadko podlegają podziałom (mała liczba obro­tu komórek, powolny proces mitozy), ale zachowują poten­cjalną możliwość wejścia w cykl komórkowy i dzielenia komórek [12]. W stanie uporczywej hipokalcemii, hiper­fosfatemii i niedoboru witaminy D szybkość podziałów ko­mórek wzrasta. Zachodzi agresywna hiperplazja gruczołów przytarczyc [60]. Najczęściej jest to hiperplazja wszystkich przytarczyc – cztery przytarczyce zwykle są asymetrycz­nie powiększone, mimo że są eksponowane na działanie tych samych czynników patogennych [68].

Hiperplazja może współistnieć z gruczolakiem lub – bar­dzo rzadko – z rakiem przytarczyc. W obrazach histologicz­nych rozrostu gruczołowego brak jest rąbka niezmienionej przytarczycy [43]. W początkowym etapie rozrostu gru­czołów przytarczyc jest to hiperplazja dyfuzyjna – rozrost jest rozlany i ma charakter poliklonalny. Komórki paren­chymalne proliferują dyfuzyjnie, zachowując prawidłowe struktury; komórki tłuszczowe zwykle współistnieją w gru­czole. Ten typ rozrostu przytarczyc jest podatny na lecze­nie zachowawcze – selektywne iniekcje podskórne etanolu, kalcytriolu lub jego analogów [27]. Jednak pewne komór­ki proliferują bardziej dynamicznie, ulegają transformacji tworząc małe grudki typu monoklonalnego. Mogą one ro­snąć i podlegają enkapsulacji – rozwija się tzw. hiperpla­zja guzkowa – monoklonalna. W enkapsułowanych guz­kach nie obserwuje się akumulacji komórek tłuszczowych [43]. Hiperplazja monoklonalna jest uznana za zaawanso­wany typ przerostu przytarczyc, obserwowany w bardziej zaawansowanych stanach przewlekłej choroby nerek. Taki rodzaj przerostu jest niewrażliwy na terapię zachowawczą i gruczoł powinien być usunięty. W badaniach histologicz­nych większość gruczołów usuniętych chirurgicznie, prze­kraczających masę 0,5 g zakwalifikowano jako hiperpla­zje guzkowe [29].

Diagnostyka laboratoryjna

Diagnostyka WNP opiera się na oznaczaniu w surowicy stężenia iPTH inaczej zwanego PTH aktywującym cykla­zę (CAP – cyclase activating PTH), stężenia PTH(7-84), tzw. PTH inaktywującego cyklazę (CIP – cyclase inacti­vating PTH), stężenia wapnia całkowitego i zjonizowane­go, stężenia fosforanów oraz aktywności fosfatazy alka­licznej. W warunkach prawidłowych stosunek CAP/CIP ma wartość 1, natomiast w WNP jest większy od jedno­ści [37]. Stężenie iPTH w surowicy wynosi na ogół ponad 1000 pg/ml i wielokrotnie przekracza zakres referencyjny (10-65 pg/ml); stężenie fosforanów może wzrastać kilka­krotnie ponad wartość prawidłową (1,97-3,06 vs. 0,9-1,6 mmol/l), stężenie wapnia całkowitego jest poniżej górnej granicy normy (2,39-2,55 vs. 2,2-2,6 mmol/l). Oznaczana jest w surowicy również aktywność fosfatazy alkalicznej (izoenzym kostny) jako wskaźnika pobudzonej czynności osteoklastów. W WNP aktywność fosfatazy alkalicznej przekracza też kilka-kilkadziesiątkrotnie poziom prawi­dłowy (398-421,7 vs. 30-260 U/l) [6,7,37,42].

Leczenie WNP

W celu prewencji przed rozwojem WNP u pacjentów z ure­mią rutynowo podawana jest aktywna wit. D₃. Korekta hipokalcemii i hiperfosfatemii oraz suplementacja wit. D₃ ma poprawiać metabolizm kości [79,80,84]. Jednak w późniejszym okresie rozwoju przewlekłej choroby ne­rek, zwłaszcza u pacjentów dializowanych, dochodzi do hiperkalcemii wskutek podawania witaminy D₃ i prepara­tów wapnia wiążących fosforany w przewodzie pokarmo­wym. Do skutecznych metod obniżania dużego stężenia PTH należy podawanie analogów witaminy D₃, takich jak parikalcytol, dokserkalcyferol (tab. 2) – bardziej swoistych wobec receptorów w komórkach nerek, niż w komórkach jelita cienkiego [11,72]. Podawanie doksekalcyferolu wy­wołuje znaczny wzrost stężenia fosforanów we krwi, dla­tego i w tym przypadku stosuje się dodatkowo leki wią­żące fosforany w przewodzie pokarmowym. Najbardziej skuteczne jest stosowanie kalcymimetyków (cynakalcet) – czynników wybiórczo pobudzających receptory wapnio­we w komórkach przytarczyc, skutecznie zmniejszających tempo syntezy i uwalniania PTH [72].

Tabela 2. Terapia wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów z chroniczną niewydolnością nerek (CNN) (wg [39,78])

Jeśli farmakologiczna terapia WNP nie jest skuteczna, sto­suje się paratyroidektomię subtotalną lub całkowitą z jed­noczesną autotransplantacją komórek przytarczyc [10]. Wskazania kliniczne do interwencji chirurgicznej to duże stężenie PTH (iPTH>500 pg/mL), wykrycie powiększo­nych gruczołów przytarczyc w diagnostyce obrazowej (ob­jętość największego gruczołu >500 mm³), wykrycie osteitis fibrosa cystica w badaniach rentgenowskich lub szybkiego obrotu kostnego markerami metabolizmu kostnego, opor­na na leczenie hiperkalcemia, postępująca ektopowa kal­cyfikacja, niepodatna na kontrolę hiperfosfatemia, postę­pująca utrata tkanki kostnej, ciężka deformacja szkieletu, kalcyfilaksja [79]. Nadczynną tkankę przytarczyc można niszczyć stężonym etanolem, ale nie jest to metoda rutyno­wa. Brak badań na szerszej grupie pacjentów nie pozwala prawidłowo ocenić jej bezpieczeństwa i skuteczności [78]. Po chirurgicznym zabiegu subtotalnym częstość nawrotów wynosi 10-20%. Ponadto istnieje ryzyko wywołania głę­bokiej niedoczynności przytarczyc [78].

Trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc

Występowanie i przyczyny

U pacjentów po udanym przeszczepie nerki często rozwija się trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc (TNP). TNP jest definiowana jako wtórna nadczynność przytarczyc, która nie ustępuje po transplantacji nerki. Ponieważ prze­szczepiona nerka wytwarza 1,25(OH)₂-D₃, gwałtownie spa­da zapotrzebowanie na PTH. Jednak przerośnięte gruczoły przytarczyc stają się układem względnie autonomicznym, niewrażliwym na wzrost stężenia wapnia ponad prawidło­wy poziom, dlatego nie podlegają ujemnemu sprzężeniu zwrotnemu wapń zjonizowany/PTH. Wydzielają się duże ilości PTH nawet jeśli stężenie wapnia we krwi jest pra­widłowe lub wzrasta. Stan hiperkalcemii

Stan hiperkalcemii jest jednym z głównych problemów w TNP. Wynika to z przywrócenia wytwarzania kalcytriolu w nerkach i zniesienia oporności na działanie kalcemicz­ne PTH. Dochodzi do wzrostu wchłaniania wapnia z jelit, zwiększonego wpływu PTH na transport wapnia w ner­kach oraz na jego metabolizm w kościach. Wprawdzie u 95% pacjentów po udanym przeszczepie nerki obser­wuje się stopniowe ustępowanie hiperkalcemii, u niektó­rych utrzymuje się lub następuje jej nawrót. Ponadto TNP nawet z normokalcemią, wywołuje działania niepożąda­ne związane z mineralizacją kości.

Obraz kliniczny

U chorych z TNP mogą się nasilać powikłania szkieletu – osteopenia, avascular necrosis, wzrasta częstotliwość zła­mań kości [41]. Wzrasta ryzyko choroby kości z powodu osteopenii i osteodystrofii związanej z przewlekłą choro­bą nerek. Ponadto najczęściej używane w przeszczepach nerki czynniki immunosupresyjne – steroidy i inhibitory kalcyneuryny – powodują we wczesnym okresie potran­splantacyjnym utratę masy kostnej. Pacjenci z utrzymu­jącą się TNP po przeszczepie nerki są również narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju ostrej nekrozy kanalików nerkowych [81]. Do rzadszych powikłań zalicza się brą­zowe guzy kostne [74].

Diagnostyka laboratoryjna

Diagnostyka TNP opiera się na oznaczaniu w surowi­cy stężenia PTH, wapnia całkowitego i zjonizowanego, fosforanów oraz fosfatazy alkalicznej. Jeśli u chorego po przeszczepie nerki, przy dużym stężeniu PTH występuje hiperkalcemia powyżej 3 mmol/l, wskazuje to na trzecio­rzędową nadczynność przytarczyc [5].

Rak przytarczyc

Występowanie

Rak przytarczyc należy do rzadkich schorzeń gruczo­łów wydzielania wewnętrznego – nie przekracza 0,005% wszystkich nowotworów złośliwych układu wydzielnicze­go. W przeciwieństwie do gruczolaków, rak przytarczyc pojawia się o 10 lat wcześniej, z podobną częstością u ko­biet i mężczyzn [53]. W USA i Europie Zachodniej cho­roba stanowi 1-2% przypadków pierwotnej nadczynności przytarczyc, ale w Japonii i Włoszech odsetek zachoro­wań sięga 5%. Taką różnicę mogą warunkować czynniki genetyczne lub środowiskowe [24,58]. Niezwykle rzadko rozwija się u pacjentów z wtórną lub trzeciorzędową nad­czynnością przytarczyc [44]. Wykryte przypadki najczę­ściej dotyczyły osób w wieku 40-60 lat, ale opisane są in­cydenty w młodym wieku [47,70].

Czynniki ryzyka

Etiologia raka przytarczyc nie jest dobrze poznana. Czynnikiem ryzyka jest przede wszystkim przewlekła niewydolność nerek prowadząca do wtórnej nadczynno­ści przytarczyc, rzadziej – zespół nadczynności przytar­czyc i guza żuchwy (hyperparathyroidism jaw tumor syn­drom – HPT-JT syndrom) lub promieniowanie jonizujące, w tym radioterapia obszaru szyi, zwłaszcza w młodym wie­ku [70,85]. Prawie 3% przypadków raka przytarczyc do­tyczy pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek pod­dawanych przewlekłej dializoterapii [52].

W okresie przedoperacyjnym u 30-76% chorych choroba rozpoznawana jest na podstawie objawów ciężkiej hiper­kalcemii, często dużego stężenia PTH oraz wyczuwalne­go guza w obrębie szyi [61].

Obraz kliniczny choroby

W większości przypadków raka przytarczyc występują nasi­lone objawy nadczynności przytarczyc, osłabienie, uczucie zmęczenia, utrata apetytu, spadek masy ciała, zwiększone pragnienie, nudności. Objawy te są związane z aktywno­ścią hormonalną guza, uciskiem otaczających tkanek, wy­stępowaniem przerzutów. Najczęściej dochodzi do zmian w nerkach (rozwój kamicy nerkowej, zaburzenia czynno­ściowe) i kościach (podokostnowa resorpcja kości, osteitis fibrocistica, torbiele kostne i guzy brunatne). Zdarzają się jednak przypadki hormonalnie nieczynnego (niesekrecyj­nego) raka gruczołu przytarczowego. Prawidłowe stęże­nia wapnia i PTH w surowicy sprawiają, że choroba roz­wija się bezobjawowo i zazwyczaj wykrywana jest późno, w stanie zaawansowanym [70].

Podłoże molekularne

U wielu chorych na raka przytarczyc występują aberracje chromosomalne, wywołujące aktywację wybranych onko­genów i genów supresorowych. Utrata części 1p, 4q, 13q oraz występowanie dodatkowych fragmentów 1q, 9p, 16p, 19 i Xq są częściej wykrywane w przypadkach raka niż w gruczolakach przytarczyc [70].

Gen HRPT2 podlega najczęściej mutacjom. Ich wykrycie miało zwiększać prawdopodobieństwo nowotworu złośli­wego przytarczyc 40-100% [83]. Mutacja inaktywująca gen HRPT2 powoduje spadek ekspresji białka jądrowego, parafibrominy. Białko to jako składnik kompleksu PAF1 (czynnik 1 asocjujący z polimerazą RNA II) bierze udział w regulacji transkrypcji i modyfikacji białek histonowych, remodelowaniu chromatyny, inicjacji i elongacji. Ma zna­czenie w regulacji genów kontrolujących wzrost komórek [66]. Wykazano, że jest jednym z czynników zmniejsza­jących tempo proliferacji komórek, ponieważ hamuje eks­presję cykliny D1. Utrata ekspresji jądrowej parafibromi­ny nasila proliferację komórek głównych przytarczyc [24]. Parafibrominę uznano za swoisty wskaźnik w diagnosty­ce złośliwienia w raku przytarczyc. Najnowsze doniesie­nia wskazują, że zmniejszenie jej ekspresji obserwuje się prawie w 70% zachorowań, a spodziewany w badaniach immunohistochemicznych brak immunoreaktywności tego białka nie jest wykrywany we wszystkich przypadkach mu­tacji HRPT2. Przy 100% swoistości, czułość detekcji im­munohistochemicznej wynosi 67%. Brak tego białka wy­kazano również w gruczolakach zespołu HPT-JT, dlatego wskazane było poszukiwanie komplementarnych markerów raka przytarczyc, równie swoistych, ale bardziej czułych.

Należy do nich PGP9.5 (protein gene product 9.5), które­go ekspresja wzrasta w złośliwym raku przytarczyc i/lub w mutacji HRPT2. Uzyskuje się pozytywny wynik bar­wienia PGP9.5 z lepszą czułością (78%) przy równie dużej swoistości, jak w przypadku parafibrominy [35]. Wskazuje się również, że nieprawidłowa regulacja szlaku sygnało­wego Wnt oraz transkrypcji uruchamianej beta-kateniną powodują rozwój guzów przytarczyc zarówno w pierwot­nej, jak i wtórnej nadczynności gruczołów. Brak ekspre­sji białka APC (adenamatous polyposis coli) szlaku Wnt może być wykorzystany jako wiarygodny marker rozpo­znawania złośliwienia przytarczyc [4,66].

W moczu i surowicy chorych na raka przytarczyc zaob­serwowano zwiększone stężenie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG), zwłaszcza jej wysokoglikozylowa­nej postaci, co korelowało ze wzrostem złośliwości guza. Sugeruje się przydatność oznaczania stężenia tego izo­wariantu hCG, jako diagnostycznego i prognostycznego wskaźnika w raku przytarczyc [71].

Wykazano, że łącznie występująca w guzach przytarczyc utra­ta heterozygotyczności regionu chromosomu 1q (gen HRPT2) i chromosomu 11q (gen MEN1) pojawia się w stanach złośli­wych. W wielu przypadkach raka tych gruczołów wykryto również mutacje w obrębie niektórych genów – najczęściej protoonkogenu PRAD1 kodującego cyklinę D1 oraz genów supresorowych: p53 i RB (retinoblastoma tumor suppres­sor gene), ale ich rola nie jest dokładnie poznana [61,70,85].

Zmiany histopatologiczne

Zwykle raki przytarczyc są nieregularnego kształtu, mają większe rozmiary niż gruczolaki (najczęściej ponad 3 cm średnicy) i masę 2-10 g [70]. Najczęściej są koloru szare­go lub szarobiałego. Należą do guzów twardych, słabo od­graniczonych od otoczenia, często przylegających do tar­czycy lub miękkich tkanek karku [24].

W klasyfikacji histopatologicznej rak jest definiowany po­przez takie cechy złośliwienia, jak inwazyjność naczyniową, miejscowy naciek sąsiednich narządów (tarczyca, mięśnie, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, tchawica), powiększe­nie węzłów chłonnych, przerzuty odległe (najczęściej płu­ca, wątroba, rzadziej kości, mózg, trzustka, perikardium) i/lub tendencja do wznowy po chirurgicznym usunięciu przy­tarczyc. W obrazie histologicznym raka przytarczyc cha­rakterystyczne są pasma włókniste, liczne figury podzia­łu, ogniskowa nekroza, wyraźna atypia jąder komórkowych [19,40]. Pasma włóknistej tkanki łącznej rozdzielają jed­norodne w swoim charakterze komórki, ułożone w posta­ci beleczkowych ugrupowań. W obrazie mikroskopowym dominują komórki główne [43,70].

Diagnostyka

Rak przytarczyc cechuje się stosunkowo niewielkim stop­niem złośliwości. W przypadkach wcześnie rozpoznanych rokowanie jest w miarę pomyślne. Jednak często choroba rozpoznawana jest w stadium zaawansowanego rozwoju, kiedy dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych i przerzutów odległych. Śmierć chorych na raka przytarczyc w PNP rzad­ko wywołana jest rozsiewem guza, jak to się zdarza w in­nych złośliwieniach. Zwykle jest to rezultat wielu powikłań wywołanych wydzielaniem nadmiernej ilości PTH [44]. W okresie przedoperacyjnym u 30-76% chorych choroba rozpoznawana jest na podstawie objawów ciężkiej hiper­kalcemii, często dużego stężenia PTH oraz wyczuwalnego guza w obrębie szyi [61]. W przeciwieństwie do zwykle uporządkowanej metodyki diagnozowania gruczolaków, diagnostyka raka przytarczyc, mimo jego rzadkiego wy­stępowania, jest dużym wyzwaniem. Dotyczy to nie tylko odróżnienia w okresie przedoperacyjnym bardzo aktyw­nego gruczolaka od tkanki złośliwej, ale również identy­fikacji histopatologicznej carcinomy w przypadku braku wskaźników inwazyjnego wzrostu. W badaniach immu­nohistochemicznych wspomniana wcześniej parafibromi­na pozwala na jednoznaczne rozróżnienie raka przytarczyc od gruczolaka. Pozytywne testy immunohistochemiczne na parafibrominę wskazują na małe ryzyko złośliwienia, natomiast negatywne testy oznaczają raka lub gruczolaki wywołane mutacjami genu HRPT2 [15,24].

Terapia

Jedynie operacyjne usunięcie raka przytarczyc – szeroka re­sekcja gruczołu podczas pierwszej operacji jest najbardziej efektywną terapią pod warunkiem, że nie doszło jeszcze do lokalnej inwazji i odległych przerzutów [44]. W przypad­ku nawrotów i przerzutów, w paliatywnym leczeniu stosu­je się bisfosfoniany i diuretyki oraz kalcymimetyki w celu zmniejszenia hiperkalcemii. Stosuje się również iniekcje podskórne etanolu, które obniżają stężenie PTH wskutek destrukcji komórek neoplastycznych. Istnieje jednak po­tencjalne zagrożenie implantowania komórek rakowych do otoczenia w kanale prowadzenia igły strzykawki [1]. Obiecujące wyniki w leczeniu nieoperacyjnej wznowy raka przytarczyc uzyskano po immunoterapii przeciwciałami anty-PTH [8,70]. W leczeniu nie stosuje się chemioterapii.

Uwagi końcowe

Nadczynność przytarczyc jest jednym z najbardziej po­spolitych zaburzeń endokrynologicznych. W ostatniej de­kadzie nastąpił znaczący postęp w zrozumieniu mole­kularnych podstaw zmian patologicznych w gruczołach przytarczycznych, zwłaszcza hiper- i neoplazji. Podstawą rozpoznania zaburzeń jest hiperkalcemia i wzrost stę­żenia PTH. W pierwotnej nadczynności, ze względu na występowanie przebiegów niepełnoobjawowych choroby, autorzy wielu opracowań podkreślają konieczność wyko­nywania pełnego zakresu oznaczeń parametrów bioche­micznych i wskazują na potrzebę wykonywania badań ob­razowych przytarczyc – najczęściej USG oraz scyntygrafii i badania rentgenowskiego.

Wtórna nadczynność przytarczyc, nierozłącznie związa­na z przewlekłą niewydolnością nerek, stwarza duże za­grożenie ze względu na kardiotoksyczne własności PTH i fosforanów. Stosowanie w terapii WNP leków wiążących fosforany oraz aktywnych pochodnych witaminy D lub kalcymimetyków nie daje w pełni oczekiwanych efektów, a ponadto powoduje działania niepożądane. W przypadku nieefektywnej farmakoterapii stosowana jest chirurgiczna paraidektomia. Jej skuteczność jest dobrze udokumentowa­na, ale wykonanie zabiegu może być obarczone ryzykiem wywołania niedoczynności przytarczyc. Pewną nadzie­ją w terapii nadczynności przytarczyc mogą być poszuki­wania nowych związków, które niszczyłyby selektywnie komórki zmienionych chorobowo gruczołów w mechani­zmie apoptozy.

PIŚMIENNICTWO

[1] Agarwal G., Dhingra S., Mishra S.K., Krishnani N.: Implantation of parathyroid carcinoma along fine needle aspiration track. Langenbecks Arch. Surg., 2006; 391: 623-626
[PubMed]  

[2] Andress D.L., Coyne D.W., Kalantar-Zadeh K., Molitch M.E., Zangeneh F., Sprague S.M.: Management of secondary hyperparathyroidism in stage 3 and 4 chronic kidney disease. Endocr. Pract., 2008; 14: 18-27
[PubMed]  

[3] Arnold A., Shattuck T.M., Mallya S.M., Krebs L.J., Costa J., Gallagher J., Wild Y., Saucier K.: Molecular pathogenesis of primary hyperparathyroidism. J. Bone Miner. Res., 2002; 17 (suppl. 2): N30-N36
[PubMed]  

[4] Akerström G.: Symposium on evidence-based endocrine surgery (3: hyperparathyroidism). World J. Surg., 2009; 33: 2219-2223
[PubMed]  

[5] Barczyński M., Cichoń S., Barczyński M., Kopeć J., Reś F., Sułowicz W.: Leczenie operacyjne wtórnej nadczynności przytarczyc u chorych leczonych nerko zastępczo. Przegl. Lek., 1997; 54: 841-847
[PubMed]  

[6] Barczyński M., Cichoń S., Konturek A.: Przydatność śródoperacyjnego oznaczania poziomu parathormonu we wtórnej nerkopochodnej nadczynności przytarczyc – obserwacje wstępne. Pol. Przegl. Chirurg., 2003; 75: 966-982
[Abstract]  

[7] Barczyński M., Cichoń S., Konturek A., Cichoń W.: A randomised study on a new cost-effective algorithm of quick intraoperative intact parathyroid hormone assay in secondary hyperparathyroidism. Langenbecks Arch. Surg., 2005; 390: 121-127
[PubMed]  

[8] Betea D., Bradwell A.R., Harvey T.C., Mead G.P., Schmidt-Gayk H., Ghaye B., Daly A.F., Beckers A.: Hormonal and biochemical normalization and tumor shrinkage induced by anti-parathyroid hormone immunotheraphy in a patient with metastatic parathyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 3413-3420
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Block G.A., Port F.K.: Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am. J. Kidney Dis., 2000; 35: 1226-1237
[PubMed]  

[10] Blomme R.A., Blomme A.M., Rinkes I.H., Meerwaldt R., van der Wal M.B., Valk G.D., Vriens M.R.: Surgical strategy in patients with secondary and tertiary hyperparathyroidism. A bi-institutional series. Acta Chir. Belg., 2010; 110: 35-39
[PubMed]  

[11] Brandi L.: 1α(OH)D3 One-α-hydroxy-cholecalciferol – an active vitamin D analog. Clinical studies on prophylaxis and treatment of secondary hyperparathyroidism in uremic patients on chronic dialysis. Dan. Med. Bull., 2008; 55: 186-210
[PubMed]  

[12] Carling T.: Molecular pathology of parathyroid tumors. Trends Endocrinol. Metab., 2001; 12: 53-58
[PubMed]  

[13] Carling T., Ridefelt P., Hellman P., Rastad J., Akerström G.: Vitamin D receptor polymorphisms correlate to parathyroid cell function in primary hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 1772-1775
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Carrillo-López N., Fernández-Martin J.L., Cannata-Andia J.B.: The role of calcium, calcitriol and their receptors in parathyroid regulation. Nefrologia, 2009; 29: 103-108
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Cetani F., Ambrogini E., Viacava P., Pardi E., Fanelli G., Naccarato A.G., Borsari S., Lemmi M., Berti P., Miccoli P., Pinchera A., Marcocci C.: Should parafibromin staining replace HRTP2 gene analysis as an additional tool for histologic diagnosis of parathyroid carcinoma? Eur. J. Endocrinol., 2007; 156: 547-554
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Chattopadhyay N.: Biochemistry, physiology and pathophysiology of the extracellular calcium-sensing receptor. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2000; 32: 789-804
[PubMed]  

[17] Chaudhry A.P., Satchidanand S., Gaeta J.F., Cerra F.B., Nickerson P.A.: A functional parathyroid gland adenoma of transitional oxyphil cells. A light and ultrastructural study. Pathology, 1979 11: 705-712
[PubMed]  

[18] Cichoń S.: Współczesne możliwości leczenia operacyjnego nadczynności przytarczyc. Pol. Przegl. Chirurg., 2007; 79: 725-732

[19] Clayman G.L., Gonzalez H.E., El-Naggar A., Vassilopoulou-Sellin R.: Parathyroid carcinoma: evaluation and interdisciplinary management. Cancer, 2004; 100: 900-905
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Cozzolino M., Gallieni M., Pasho S., Fallabrino G., Ciceri P., Volpi E.M., Olivi L., Brancaccio D.: Management of secondary hyperparathyroidism in the elderly patient with chronic kidney disease. Drugs Aging, 2009; 26: 457-468
[PubMed]  

[21] Cupisti K., Raffel A., Dotzenrath C., Krausch M., Röher H.D., Schulte K.M.: Primary hypeparathyroidism in the young age group: particularities of diagnostics and therapeutic schemes. World J. Surg., 2004; 28: 1153-1156
[PubMed]  

[22] D’Amour P.: Circulating PTH molecular forms: what we know and what we don’t. Kidney Int., 2006, 102 (Suppl.): S29-S33
[PubMed]  

[23] D’Amour P., Räkel A., Brossard J.H., Rousseau L., Albert C., Cantor T.: Acute regulation of circulating parathyroid hormone (PTH) molecular forms by calcium: utility of PTH fragments/PTH(1-84) ratios derived from three generations of PTH assays. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 283-289
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] DeLellis R.A.: Challenging lesions in the differential diagnosis of endocrine tumors: parathyroid carcinoma. Endocr. Pathol., 2008; 19: 221-225
[PubMed]  

[25] DeLellis R.A., Mazzaglia P., Mangray S.: Primary hyperparathyroidism: a current perspective. Arch. Pathol. Lab. Med., 2008; 132: 1251-1262
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Dusso A.S., Sato T., Arcidiacono M.V., Alvarez-Hernandez D., Yang J., Gonzalez-Suarez I., Tominaga Y., Slatopolsky E.: Pathogenic mechanism for parathyroid hyperplasia. Kidney Int., 2006; 102 (Suppl.): S8-S11
[PubMed]  

[27] Elder G.J.: Parathyroidectomy in the calcimimetic era. Nephrology, 2005; 10: 511-515
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Feldman D.: Vitamin D, parathyroid hormone, and calcium: a complex regulatory network. Am. J. Med., 1999; 107: 637-639
[PubMed]  

[29] Fukagawa M., Nakanishi S., Kazama J.J.: Basic and clinical aspects of parathyroid hyperplasia in chronic kidney disease. Kidney Int., 2006; 102 (Suppl.): S3-S7
[PubMed]  

[30] Galitzer H., Ben-Dov I.Z., Silver J., Naveh-Many T.: Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease. Kidney Int., 2010; 77: 211-218
[PubMed]  

[31] Gołkowski F., Barczyński M., Buziak-Bereza M., Huszno B., Cichoń S.: Nowe możliwości zwiększenia czułości diagnostyki izotopowej pierwotnej nadczynności przytarczyc. Przegl. Lek., 2006; 63: 64-67
[PubMed]  

[32] Gołkowski F., Jabrocka-Hybel A., Trofimiuk M., Huszno B.: Problemy diagnostyczne w rozpoznawaniu pierwotnej nadczynności przytarczyc. Przegl. Lek., 2005; 62: 685-689
[PubMed]  

[33] Gurrado A., Marzullo A., Lissidini G., Lippolis A., Rubini D., Lastilla G., Testini M.: Substernal oxyphil parathyroid adenoma producing PTHrP with hypercalcemia and normal PTH level. World J. Surg. Oncol., 2008; 6: 24
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Horwitz M.J., Bilezikian J.P.: Primary hyperparathyroidism and parathyroid hormone-related protein. Curr. Opin. Rheumatol., 1994; 6: 321-328
[PubMed]  

[35] Howell V.M., Gill A., Clarkson A., Nelson A.E., Dunne R., Delbridge L.W., Robinson B.G., Teh B.T., Gimm O., Marsh D.J.: Accuracy of combined protein gene product 9.5 and parafibromin markers for immunohistochemical diagnosis of parathyroid carcinoma. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 94: 434-441
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Ikeda K., Arnold A., Mangin M., Kinder B., Vydelingum N.A., Brennan M.F., Broadus A.E.: Expression of transcripts encoding a parathyroid hormone-related peptide in abnormal human parathyroid tissues. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1989; 69: 1240-1248
[PubMed]  

[37] Janicka L., Karski M., Bojarska-Szmygin A., Mozul S., Karski J.: Odległe wyniki paratyreidektomii (PTx) u pacjentów przewlekle hemodializowanych. Nefrol. Dial. Pol., 2003; 7: 157-160

[38] Joshua B., Feinmesser R., Ulanovski D., Gilat H., Sulkes J., Eshed V., Shpitzer T.: Primary hyperparathyroidism in young adults. Otholaryngol. Head Neck Surg., 2004; 131: 628-632
[PubMed]  

[39] Joy M.S., Karagiannis P.C., Peyerl F.W.: Outcomes of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease and the direct costs of treatment. J. Manag. Care Pharm., 2007; 13: 397-411
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[40] Juhlin C.C., Villablanca A., Sandelin K., Haglund F., Nordenström J., Forsberg L., Bränström R., Obara T., Arnold A., Larsson C., Höög A.: Parafibromin immunoreactivity: its use as an additional diagnostics marker for parathyroid tumor classification. Endocr. Relat. Cancer, 2007; 14: 501-512
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Julian B.A., Laskow D.A., Dubovsky J., Dubovsky E.V., Curtis J.J., Quarles L.D.: Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N. Engl. J. Med., 1991; 325: 544-550
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Karwacki J.H., Skalski A., Krajewska M., Weyde W.: Ocena przydatności totalnej paratyreidektomii z jednoczesną autotransplantacją w leczeniu wtórnej nadczynności – materiał własny. Adv. Clin. Exp. Med., 2003; 12: 321-327

[43] Karwacki J.H., Skalski A., Nawrot I., Rzeszutko M., Nienartowicz E.: Analiza wyników badań histopatologicznych usuniętych gruczołów przytarczyc u pacjentów operowanych z powodu wtórnej nadczynności przytarczyc. Adv. Clin. Exp. Med., 2005; 14: 217-223

[44] Khan M.W., Worcester E.M., Straus F.H. 2^nd, Khan S., Staszak V., Kaplan E.L.: Parathyroid carcinoma in secondary and tertiary hyperparathyroidism. J. Am. Coll. Surg., 2004; 199: 312-319
[PubMed]  

[45] Kilav R., Silver J., Naveh-Many T.: Parathyroid hormone gene expression in hypophosphatemic rats. J. Clin. Invest., 1995; 96: 327-333
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Kitazawa R., Kitazawa S., Maeda S., Kobayashi A.: Expression of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) in parathyroid tissue under normal and pathological conditions. Histol. Histopathol., 2002; 17: 179-184
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[47] Koea J.B., Shaw J.H.: Parathyroid cancer: biology and management. Surg. Oncol., 1999; 8: 155-165
[PubMed]  

[48] Kokot F.: Wybrane zagadnienia z zakresu zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych zachowawczo i nerkozastępczo. Nephrol. Dial. Pol., 1998; 2: 199-200

[49] Kokot F., Ficek R.: Regulacja gospodarki wapniowej. Nowe aspekty patofizjologiczne. Pol. Arch. Med. Wewn., 2000; 104: 621-630
[PubMed]  

[50] Kosowicz J.: Postępy diagnostyki i terapii pierwotnej nadczynności przytarczyc. Terapia, 2003; 12: 20-25

[51] Krishnamoorthy P., Alyaarubi S., Abish S., Gale M., Albuquerque P., Jabado N.: Primary hyperparathyroidism mimicking vaso-occlusive crises in sickle cell disease. Pediatrics, 2006; 118: e537-e539
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Krysiak R., Okopień B.: Rak przytarczyc. Pol. Merk. Lek., 2007; 23: 145-150

[53] Krysiak R., Okopień B., Herman Z.S..: Pierwotna nadczynność przytarczyc. Pol. Arch. Med. Wewn., 2005, 114: 1016-1024
[PubMed]  

[54] Kuryłowicz A., Bednarczuk T., Nauman J.: Wpływ niedoboru witaminy D na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych. Endokrynol. Pol., 2007; 58: 140-152
[PubMed]  

[55] Kuzdak K., Niedziałek L., Białas M.: Nadczynność przytarczyc leczona chirurgicznie – doświadczenia własne i przegląd piśmiennictwa. Pol. Przegląd Chirurg., 2005; 77: 920-934

[56] Kuzdak K., Rybińska A., Białas M.: Przezskórne wstrzyknięcia etanolu w leczeniu nadczynności wtórnej przytarczyc. Endokrynol. Pol., 2005; 56: 891-896
[PubMed]  

[57] Lafage-Proust M.H.: Does the downregulation of the FGF23 signaling pathway in hyperplastic parathyroid glands contribute to refractory secondary hyperparathyroidism in CKD patients? Kidney Int., 2010; 77: 390-392
[PubMed]  

[58] Lee P.K., Jarosek S.L., Virnig B.A., Evasovich M., Tuttle T.M.: Trends in the incidence and treatment of parathyroid cancer in the United States. Cancer, 2007; 109: 1736-1741
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[59] Llach F.: Hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients: pathophysiological consequences. Kidney Int., 1999; 73 (Suppl.): S31-S37
[PubMed]  

[60] Llach F.: Secondary hyperparathyroidism in renal failure: the trade-off hypothesis revisited. Am. J. Kidney Dis., 1995; 25: 663-679
[PubMed]  

[61] Łącka K.: Molecular aspects of the etiopathogenesis of the parathyroid gland diseases. Endokrynol. Pol., 2005; 56: 327-333
[PubMed]  

[62] Mariani G., Gulec S.A., Rubello D., Boni G., Puccini M., Pelizzo M.R., Manca G., Casara D., Sotti G., Erba P., Volterrani D., Giuliano A.E.: Preoperative localization and radioguided parathyroid surgery. J. Nucl. Med., 2003; 44: 1443-1458
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Murray T.M., Rao L.G., Divieti P., Bringhurst F.R.: Parathyroid hormone secretion and action: evidence for discrete receptors for the carboxyl-terminal region and related biological actions of carboxyl-terminal ligands. Endocr. Rev., 2005; 26: 78-113
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Naveh-Many T., Silver J.: Regulation of parathyroid hormone gene expression by hypocalcemia, hypercalcemia, and vitamin D in the rat. J. Clin. Invest., 1990; 86: 1313-1319
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Nemeth E.F.: The parathyroid polyhormone hypothesis revisited. Kidney Int., 2006; 70 (Suppl.): S22-S28
[PubMed]  

[66] Newey P.J., Bowl M.R., Thakker R.V.: Parafibromin – functional insights. J. Intern. Med., 2009; 266: 84-98
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[67] Nowak Z., Konieczna M., Saracyn M., Baczyński D., Wesołowski P., Wańkowicz Z.: Doświadczenia własne w stosowaniu cynakalcetu o chorych z wtórną nadczynnością przytarczyc. Pol. Merk. Lek., 2008; 24: 303-306
[PubMed]  

[68] Osamura R.Y., Hunt J.L.: Current practices in performing frozen sections for thyroid and parathyroid pathology. Virchows Arch., 2008; 453: 433-440
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Phitayakorn R., McHenry C.R.: Parathyroidectomy: overview of the anatomic basis and surgical strategies for parathyroid operations. Clin. Rev. Bone Miner. Metab., 2007; 5: 89-102
[Abstract]  

[70] Rawat N., Khetan N., Williams D.W., Baxter J.N.: Parathyroid carcinoma. Brit. J. Surg., 2005; 92: 1345-1353
[PubMed]  

[71] Rubin M.R., Bilezikian J.P., Birken S., Silverberg S.J.: Human chorionic gonadotropin measurements in parathyroid carcinoma. Eur. J. Endocrinol., 2008; 159: 469-474
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Sela-Brown A., Naveh-Many T., Silver J.: Transcriptional and post-transcriptional regulation of PTH gene expression by witamin D, calcium and phosphate. Miner. Electrolyte Metab., 1999; 25: 342-344
[PubMed]  

[73] Selvi F., Cakarer S., Tanakol R., Guler S.D., Keskin C.: Brown tumour of the maxilla and mandible: a rare complication of tertiary hyperparathyroidism. Dentomaxillofac. Radiol., 2009; 38: 53-58
[PubMed]  

[74] Slatopolsky E., Brown A., Dusso A.: Role of phosphorus in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am. J. Kidney Dis., 2001; 37(Suppl. 2): S54-S57
[PubMed]  

[75] Slatopolsky E., Brown A., Dusso A.: Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int., 1999; 73 (Suppl.): S14-S19
[PubMed]  

[76] Stalberg P., Carling T.: Familial parathyroid tumors: diagnosis and management. World J. Surg., 2009; 33: 2234-2243
[PubMed]  

[77] Saliba W., El-Haddad B.: Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology and threatment. J. Am. Board Fam. Med., 2009; 22: 574-581
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Sułowicz W.: Postępy w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc. Rola kalcymimetyków. Przegl. Lek., 2006; 63 (Suppl. 3): 3-9
[PubMed]  

[79] Tominaga Y.: Management of renal hyperparathyroidism. Biomed. Pharmacother., 2000; 54(Suppl. 1): 25s-31s
[PubMed]  

[80] Tominaga Y., Matsuoka S., Sato T., Uno N., Goto N., Katayama A., Haba T.; Kazuharu Uchida (Yagoto PTx Forum): Clinical features and hyperplastic patterns of parathyroid glands in hemodialysis patients with advanced secondary hyperparathyroidism refractory to maxacalcitol treatment and required parathyroidectomy. Ther. Apher. Dial., 2007; 11: 266-273
[PubMed]  

[81] Traindl O., Längle F., Reading S., Franz M., Watschinger B., Klauser R., Woloszczuk W., Kovarik J.: Secondary hyperparathyroidism and acute tubular necrosis following renal transplantation. Nephrol. Dial. Transplant., 1993; 8: 173-176
[PubMed]  

[82] Tupikowski K., Bednarek-Tupikowska G., Zdrojowy R.: Pierwotna nadczynność przytarczyc jako przyczyna kamicy nerkowej. Urologia Pol., 2008; 61: 1-6
[Abstract]  [Full Text HTML]  

[83] Weinstein L.S., Simonds W.F.: HRPT2, a marker of parathyroid cancer. N. Engl. J. Med., 2003; 349: 1691-1692
[PubMed]  

[84] Wood C., González E.A., Martin K.J.: Challenges in the therapy of secondary hyperparathyroidism. Ther. Apher. Dial., 2005; 9: 4-8
[PubMed]  

[85] Wygoda A., Wygoda Z., Jarząb B., Składowski K.: Rak przytarczyc – trudności różnicowo-rozpoznawcze i problemy terapeutyczne. Nowotwory J. Oncol., 2004; 4: 377-383

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu