Streszczenie

Brak zadowalającej skuteczności terapii zespołu zależności alkoholowej (ZZA) wciąż zmusza do poszukiwania nowych kierunków badań. Jeden z nich wiąże się z transmisją glutaminianergiczną. Wpływ alkoholu na to przekaźnictwo jest bardzo złożony i dotyczy również zmian na poziomie mo­lekularnym. Jednakże duża różnorodność receptorów glutaminianergicznych stwarza możliwość wie­lokierunkowej modulacji aktywności tego układu, prowadzącej do zmniejszenia właściwości nagra­dzających alkoholu, wydłużenia okresu abstynencji oraz zmniejszenia liczby ostrych incydentów alkoholowych u osób uzależnionych. Zastosowanie akamprozatu, leku modulującego transmisję glu­taminianergiczną, łącznie z naltreksonem, antagonistą receptorów opioidowych, poprawia skutecz­ność terapii samym akamprozatem. Zadawalające wyniki uzyskano w badaniach z zastosowaniem topiramatu, antagonisty receptorów AMPA i KA. Jego skuteczność została potwierdzona w bada­niach klinicznych, w których lek zmniejszał głód alkoholowy oraz wydłużał okresy abstynencji, co ograniczało prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu. Obiecujące są również początkowe wyniki badań przedklinicznych dotyczących antagonistów receptorów metabotropowych grupy I oraz II.

Słowa kluczowe:zespół zależności alkoholowej • farmakoterapia • układ glutaminianergiczny • akamprozat • topiramat • receptory NMDA • AMPA • KA

Summary

The lack of satisfactory results of alcohol dependence treatment has necessitated the search for new directions of studies. One of them is connected with glutamatergic transmission. The influ­ence of alcohol on this transmission is very complex and relates to changes including at the mo­lecular level. However, the diversity of glutamatergic receptors creates a new possibility of mo­dulation of its activity. It leads to decrease of alcohol reward abilities, prolongs abstinence time and reduces the incidence of acute alcohol intoxication in alcohol addicts. The use of acampro­sate – a glutamatergic transmission modulator drug – and naltrexone (an opioid receptor antago­nist) improves therapy effectiveness of acamprosate alone. Satisfactory results were achieved in the studies of topiramate – an antagonist of AMPA and KA receptors. Its effectiveness was pro­ved in clinical studies. Topiramate reduced alcohol craving and prolonged abstinence time, which decreased the probability of relapse. There are promising preclinical results of groups I and II metabotropic receptor antagonists. However, further studies are necessary to elucidate precisely their role in alcohol dependence.

Key words:alcohol dependence • pharmacotherapy • glutamatergic system • acamprosate • topiramate • NMDA and AMPA/KA receptors

Wykaz skrótów:

AMPA – kwas a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoksazolepropionowy; cAMP – 3′-5′-cykliczny adenozynomonofosforan; DAG – 1,2-diacyloglicerol; HEK 293 – embrionalne komórki ludzkiej nerki 293 (human embryonic Sidney cells); IP3 – inozytolo-(1,4,5)-trifosforan; KA – kwas kainowy; LTP – długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (long term potentation); MAPK – rodzina kinaz aktywowanych mitogenami (mitogen – activated protein kinase); MPEP – 2-metylo-6-(fenyloetylo)-pirydyny, antagonista receptorów mGluR5; MTEP – 3-[(2-metylo-1,3-tiazolo-4-yl)etynyl]-pirydyny, antagonista receptorów mGluR5; NAc – jądro półleżące przegrody (nucleus accumbens); NMDA – kwas N-metylo-D-asparaginowy; PCK – kinaza białkowa C (protein kinase C); PKCε – gen kodujący izoformę fosfokinazy C; PLC – fosfolipaza C; RACK1 – receptor aktywujący białkowa kinazę C; SSRI – selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny; VTA – obszar nakrywki brzusznej (ventral tegmental area); ZZA – zespół zależności alkoholowej.

Alkohol etylowy znajduje się na trzecim miejscu wśród czyn­ników ryzyka dla zdrowia populacji – wiele chorób i ura­zów jest związanych z jego nadużywaniem, co stanowi istot­ny problem zarówno zdrowotny jak i społeczny. Wysoki wskaźnik spożycia połączony z niską kulturą picia sprzyja rozwojowi uzależnienia. Jest ono przewlekłym i nawracają­cym zespołem o złożonym charakterze, bezpośrednio zwią­zanym z zaburzeniem funkcjonowania ośrodkowego układu nagrody, a pośrednio zaburza też pozostałe układy – pobu­dzenia (zwłaszcza emocjonalnego) oraz układ poznawczy [57]. Prowadzi to do utraty samokontroli spożywania alko­holu i przymusowego ciągłego lub okresowego jego używa­nia. Jednocześnie próba zaprzestania powoduje wystąpienie zjawiska zwanego głodem, co oprócz objawów zespołu abs­tynencyjnego, jest najczęstszą przyczyną nawrotów. Istnieją różne koncepcje dotyczące mechanizmu rozwoju uzależnie­nia, wydaje się jednak, że w największym stopniu łączy się on ze zmianami neuroadaptacyjnymi prowadzącymi do za­burzenia homeostazy w układzie nagrody [22,23]. Wiadomo, że głównymi szlakami neuronalnymi w tym układzie są dro­gi mezolimbiczno-korowe, a głównym neuroprzekaźnikiem jest dopamina [22]. Istotne znaczenie odgrywają również inne neuroprzekaźniki, takie jak serotonina, kwas gamma-ami­nomasłowy (GABA), a w ostatnich kilkunastu latach uwa­ga badaczy skupiła się na roli kwasu glutaminowego [27,29].

Ten złożony mechanizm rozwoju uzależnienia oraz wie­lokierunkowe ośrodkowe działanie alkoholu sprawia, że farmakoterapia zespołu zależności alkoholowej stwarza poważne problemy. Głównym jej celem jest wydłużenie okresu abstynencji oraz redukcja częstotliwości zdarzeń ciężkiego picia. Prowadzone badania dotyczą znaczenia substancji modulujących różne układy neurotransmisyjne mezolimbiczno-korowych struktur związanych z uzależnia­jącymi właściwościami alkoholu. Mimo wielu obiecują­cych wyników badań uzyskanych na zwierzęcych modelach uzależnienia, efekty kliniczne nie są wciąż zadawalające. Poprawę skuteczności farmakoterapii można uzyskać pro­wadząc jednocześnie psycho- i socjoterapię.

Poszukiwania różnych metod farmakoterapii zespołu zależności alkoholowej (ZZA)

Próbuje się stosować różne leki – najstarszym z nich za­twierdzonym przez FDA jest disulfiram; nieodwracalny in­hibitor dehydrogenazy aldehydowej zwiększający w orga­nizmie stężenie aldehydu octowego; toksycznego produktu w metabolizmie etanolu. Po spożyciu alkoholu przez pa­cjentów stosujących lek występują silne zarówno obwodowe jak i ośrodkowe objawy zatrucia aldehydem [59]. Mimo że skuteczność leku oraz zastrzeżenia natury etycznej zwią­zane z wymuszaniem abstynencji zagrożonej zatruciem po spożyciu alkoholu, stanowią jedne z najbardziej kontrower­syjnych zagadnień w farmakoterapii ZZA, lek nadal jest do­puszczony do obrotu i może być stosowany u osób, u któ­rych czynnik awersyjny odgrywa rolę motywującą [56].

Podstawowy nurt badań nad poszukiwaniem możliwości terapeutycznych ZZA dotyczy układów neurotransmisyj­nych zaangażowanych w funkcjonowanie układu nagrody. Rozpoczęto je od związków wpływających na układ do­paminergiczny [56]. Obiecujące wyniki badań przedkli­nicznych, w których bromokryptyna zmniejszała spożycie u szczurów preferujących alkohol [75,103], w klinice nie znalazły potwierdzenia [25,86]. W ostatnich latach zwró­cono uwagę na receptory D3, dominujące w jądrze półle­żącym oraz D4, występujące w dużej ilości w korze przed­czołowej – strukturach ściśle związanych z funkcją układu nagrody. W badaniach przedklinicznych wykazano, że an­tagonista receptora D3 (NGB 2904) znacznie zmniejsza zachowania poszukiwawcze u zwierząt laboratoryjnych po podaniu kokainy [107].

Przedmiotem kolejnego etapu badań były leki wpływające na układ serotoninergiczny. Może on modyfikować spoży­cie etanolu przez modulowanie jego wzmacniających właści­wości mediowanych dopaminą (wpływ na receptory 5HT2 i 5HT3), bądź zmniejszenie spożycia przez aktywację re­ceptorów 5HT_1A [100]. Uważa się, że receptory 5HT_1Abyć powiązane ze spożyciem alkoholu i rozwojem toleran­cji, natomiast receptory 5HT2 i 5HT3 z funkcjonowaniem układu nagrody i zjawiskiem wzmocnienia pozytywnego. Ponieważ u części osób uzależnionych obserwuje się zmniej­szoną aktywność układu serotoninergicznego, szczególne na­dzieje na postęp w terapii alkoholizmu wiązano z inhibito­rami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Zastosowane u zwierząt doświadczalnych istotnie zmniejszały spożycie alkoholu [10], natomiast w badaniach klinicznych ich efekt był różny. Skłoniło to do poszukiwania czynników odgry­wających rolę w reakcji na te leki [79,80]. Zauważono, że ich skuteczność terapeutyczna jest skorelowana z typolo­gią alkoholizmu. U alkoholików typu A (wg klasyfikacji Cloningera), prawdopodobnie z prawidłową, w odróżnie­niu od typu B, transmisją serotoninergiczną, obserwowano zmniejszenie skutków picia podczas farmakoterapii sertra­liną [84] oraz 6-miesięcznej kontynuacji psychoterapii [26]. Natomiast alkoholicy typu B leczeni fluwoksaminą łatwiej powracali do nałogu w porównaniu z typem A [14].

Sugeruje się, że SSRI mogą przynosić terapeutyczne ko­rzyści w leczeniu ZZA u osób z zaburzeniami lękowy­mi czy współistniejącą depresją. Jednocześnie podkreśla się potrzebę ostrożności w rekomendowaniu tych leków pacjentom o niesklasyfikowanej typologii uzależnienia, z objawami depresji czy zaburzeniami afektywnymi [48].

Wyniki badań przedklinicznych, dotyczących częściowe­go agonisty receptorów 5-HT1, buspironu sugerowały, że może się on okazać lekiem skutecznie zmniejszającym spożycie alkoholu [40,47]. Podawany wielokrotnie nasila transmisję serotoninergiczną przez odciążanie postsynap­tycznych receptorów, które są bardziej wrażliwe niż auto­receptory, co prowadzi do funkcjonalnej desensytyzacji tych ostatnich [40].

Również ritanseryna – antagonista receptorów serotoni­nergicznych typu 5-HT2, która obniżała spożycie alkoho­lu u zwierząt doświadczalnych [76], w próbach klinicznych nie poprawiała istotnie wyników terapii [48].

W leczeniu alkoholików typu B obiecujące wyniki wy­kazał ondansetron (antagonista receptorów 5-HT3), któ­ry redukował spożycie etanolu w porównaniu z pacjenta­mi otrzymującymi placebo [52,58].

Powyższe wyniki badań wskazują, że zastosowanie w ZZA leków modulujących transmisję serotoninergiczną jest sko­relowane z podtypem alkoholizmu. Dlatego w klasyfika­cji do terapii ważne jest uwzględnienie genotypu pacjen­tów oraz dalsze poznawanie mechanizmów działania tych leków na poziomie molekularnym.

Kolejnym układem odgrywającym istotną rolę w mechani­zmach rozwoju uzależnienia jest układ opioidowy, modu­lujący działanie etanolu. Podanie go zwierzętom laborato­ryjnym zwiększa stężenie β-endorfiny w jądrze półleżącym przegrody [72], a antagonista receptorów opioidowych na­ltrekson hamuje ten efekt [109]. Zaobserwowano, że u my­szy pozbawionych genu kodującego receptor opioidowy typu µ nie występuje samopodawanie alkoholu [93]. Z prze­prowadzonej metaanalizy wynika, że naltrekson zmniej­szał ryzyko nawrotów, jednak zależało to od prawidłowe­go stosowania leku [9]. W badaniu COMBINE (n=1383) naltrekson (100 mg/dobę) zmniejszał liczbę ostrych incy­dentów picia w porównaniu z grupą kontrolną [4]. Podobnie w innym wieloośrodkowym badaniu trwającym 24 tygo­dnie obserwowano znaczące zmniejszenie liczby ostrych incydentów alkoholowych u pacjentów otrzymujących 380 mg naltreksonu w postaci dépôt. Jednakże po dwukrot­nie mniejszej dawce leku nie uzyskano tego efektu [33].

Dotychczasowe możliwości farmakoterapii ZZA charakte­ryzuje mała skuteczność, co przekłada się na dużą liczbę nawrotów picia. Dlatego też poszukuje się leków o nowych mechanizmach działania ze szczególnym uwzględnieniem roli neuroprzekaźników układu glutaminianergicznego. Niniejsza praca jest przeglądem badań dotyczących zna­czenia tego układu w mechanizmie rozwoju uzależnienia od alkoholu oraz poszukiwaniu nowych możliwości tera­peutycznych.

Rola układu glutaminianergicznego w patogenezie zespołu zależności alkoholowej

Neurony układu glutaminianergicznego są najliczniejszą grupą w ośrodkowym układzie nerwowym, a ich projekcje oraz neuroprzekaźniki uczestniczą w 70% transmisji mię­dzyneuronalnych sygnałów [34]. Kwas glutaminowy bie­rze udział nie tylko w szybkiej transmisji synaptycznej, ale odgrywa też istotną rolę w procesach uczenia się i zapa­miętywania, zmianach neuroadaptacyjnych komórek czy nocycepcji [12,16]. Jednak hiperfunkcja tego układu leży u podstaw procesu ekscytotoksyczności i może doprowa­dzić do śmierci komórek nerwowych [24,67]. Projekcje glutaminianergiczne łączą wiele struktur mózgowych [34], w tym także układ nagrody. Wydaje się, że interakcje mię­dzy glutaminianem i dopaminą w tym układzie, podobnie jak udział glutaminianu w procesach plastyczności neu­ronalnej, odgrywają istotną rolę w mechanizmach rozwo­ju uzależnienia.

Glutaminian wpływa zarówno na glutaminianergiczne re­ceptory jonotropowe, jak i metabotropowe. W zależności od rodzaju agonisty łączącego się z receptorem jonotro­powym wyróżnia się receptory NMDA, AMPA oraz ka­inianowe. Pobudzenie postsynaptycznych receptorów jono­tropowych powoduje otwarcie kanału jonowego i napływ wapnia do wnętrza komórki, wyzwalając jej potencjał czyn­nościowy. Z napływem jonów wapnia wiąże się aktywacja wielu wewnątrzkomórkowych enzymów np. kinazy biał­kowej A (PKA), kinaz z rodziny MAPK czy kalmoduliny, które pobudzając czynniki transkrypcyjne mogą się przy­czynić do zmiany funkcji i aktywności receptorów gluta­minianergicznych, co z kolei leży u podstaw procesów pla­styczności neuronalnej [34].

Receptory NMDA są zbudowane z podjednostki NR1 oraz kombinacji podjednostek NR2A-D i NR3A bądź NR3B. Każda z podjednostek składa się z 4 transmembranowych domen oznaczonych kolejno M1-M4, N-końca położone­go zewnątrzkomórkowo i C-końca położonego wewnątrz komórki. Agonista wiąże się do miejsca na podjednostce NR2, a koagonista NR1 [46].

Receptory AMPA, podobnie jak NMDA są tetramerycz­nymi białkowymi kompleksami tworzącymi kanał jonowy. Kompleksy złożone z podjednostek GluR1-GluR2 oraz GluR2-GluR3 dominują w komórkach piramidowych hi­pokampa [65].

Receptory kainianowe są receptorami postsynaptycznymi, lecz przypuszcza się, że w obszarze CA1 hipokampa wy­stępują też jako presynaptyczne. Zlokalizowano je głównie w korze nowej, korze obręczy, jądrze ogoniastym, rejonie CA3 hipokampa, wzgórzu i podwzgórzu, w warstwie gra­nularnych komórek móżdżku oraz w siatkówce oka [11,18].

Glutaminianergiczne receptory metabotropowe związane z rodziną białek G, wpływają na poziom cAMP oraz fos­fatydyloinozytolu w komórce. Wyróżniono wśród nich co najmniej osiem podtypów (mGluR1-mGluR8), które ze względu na cechy charakterystyczne i właściwości farma­kologiczne podzielono na 3 grupy.

Receptory grupy I (mGluR1, mGluR5) – umiejscowio­ne postsynaptycznie na błonie neuronu, modulują aktyw­ność PLC, która katalizuje hydrolizę fosfatydyloinozytolu do IP3 i DAG. IP3 zwiększa uwalnianie wewnątrzkomór­kowych jonów wapnia, a DAG aktywuje kinazę typu C. Zaobserwowano, że w hipokampie, w synapsach pomię­dzy włóknami szlaku mszystego, a dendrytami pirami­dowych komórek obszaru CA3, receptory mGluR1 mogą aktywować tyrozynową kinazę z rodziny Src bez udzia­łu białka G. Receptory grupy II (mGluR2, mGluR3) – zmniejszają wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP przez hamowanie aktywności cyklazy adenylanowej. Receptory grupy III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) – po­dobnie jak grupy II, również hamują aktywność cAMP, jednak różnią się powinowactwem do agonistów i anta­gonistów [17].

Aktywacja metabotropowych receptorów glutaminianer­gicznych nasila aktywność fosfolipaz D i A2, co zwiększa wydzielanie kwasu arachidonowego w korowych astrocy­tach. Receptory te mogą również wpływać na funkcję ka­nałów jonowych zależnych i niezależnych od potencjału oraz receptorów jonotropowych [17].

Poza pobudzającym wpływem na kanały jonowe, recepto­ry mGluR działają też bezpośrednio hamująco, czego przy­kładem jest indukcja hiperpolaryzacji w neuronach bocz­no-podstawnej części jądra migdałowatego, spowodowana otwarciem kanałów potasowych. Natomiast aktywacja me­tabotropowych receptorów glutaminianergicznych w neu­ronach korowych zmniejsza przepływ jonów wapnia przez kanały typu L, nie wpływając na przewodnictwo kanałów typu N. Odwrotna sytuacja zachodzi w piramidowych ko­mórkach obszaru CA3 hipokampa, neuronach prążkowia i płatach korowych, gdzie po aktywacji receptorów mGluR następuje zmniejszenie przepływu jonów wapniowych przez kanały typu N, bez wpływu na typ L kanału [17].

Oddziaływanie agonisty na receptory mGluR grupy I powo­duje desensytyzację związaną z nasileniem hydrolizy fos­fatydyloinozytolu. Wykazano, że aktywacja PKC indukuje fosforylację receptora, co odgrywa znaczącą rolę w pro­cesie rozwoju desensytyzacji. Fosforylacja przez PKC re­ceptorów grupy II i III hamuje ich zdolność do modulacji synaptycznej transmisji glutaminianergicznej. Ponadto ak­tywacja PKC zaburza również zdolność receptorów grupy II do hamowania kanałów wapniowych [17].

Glutaminianergiczne receptory metabotropowe wraz z re­ceptorami NMDA uczestniczą również w procesie powsta­wania plastyczności synaptycznej (uczenie się, zapamięty­wanie) w obszarze CA1 hipokampa [96]. Riedel i wsp. [90] wykazali, że myszy pozbawione genu kodującego recepto­ry mGluR1 i mGluR5 cechuje występowanie zaburzeń pa­mięciowych. Niestety, aktywacja tych receptorów może też powodować nasilenie procesów ekscytotoksyczności [17].

Wpływ etanolu na aktywność jonotropowych receptorów glutaminianergicznych

Dotychczasowe badania dostarczyły wielu danych po­twierdzających hamujący wpływ alkoholu etylowego na aktywność układu glutaminianergicznego [3,65,78,81]. Początkowo sądzono, że dotyczy on tylko receptorów NMDA, później wykazano, że obejmuje również recep­tory glutaminianergiczne typu metabotropowego oraz ka­inianowe [18].

Pojedyncza dawka etanolu hamuje aktywność wszystkich trzech podtypów jonotropowych receptorów glutaminianer­gicznych: NMDA [1,97], AMPA [105] oraz kainianowych [11,65], chociaż największy potencjał hamujący wykaza­no w stosunku do receptorów NMDA [65]. Dużą wrażli­wość na etanol wykazują receptory NMDA znajdujące się w jądrze półleżącym przegrody [70], hipokampie [65,89], korze mózgowej [105], móżdżku [85], obszarze nakryw­ki brzusznej [2,99] oraz jądrze migdałowatym [92,111] – strukturach związanych z układem nagrody.

W badaniach receptorów NMDA, wykazano, że recepto­ry zawierające podjednostki NR2A i NR2B były bardziej wrażliwe na hamujące działanie etanolu w porównaniu z zawierającymi podjednostki NR2C i NR2D [1].

Wpływ etanolu na receptory NMDA jest sumą dwóch przeciwstawnych efektów. Pierwszy, powoduje obniżenie aktywności receptorów NMDA przez bezpośredni hamu­jący wpływ na postsynaptyczny potencjał pobudzający (niekompetycyjna inhibicja) [65,105]. Drugi prowadzą­cy pośrednio do wzrostu aktywności NMDA przez fosfo­rylację podjednostek NR2B z udziałem białek DARPP – 32 [70], RACK1 [108] i kinazy tyrozynowej Fyn [3,78]. Na hamujące działanie etanolu wpływa również stężenie jonów Mg²⁺ oraz glicyny. Wykazano, że infuzja glicyny do komórek ziarnistych móżdżku istotnie zmniejszała to działanie [88].

Długotrwała ekspozycja na etanol zwiększa aktywność re­ceptorów NMDA poprzez nasiloną ekspresję genów ko­dujących białka receptorowe, co powoduje zwiększenie ich gęstości na powierzchni błony komórkowej [39,45]. Hougbol i wsp. [39] określili stopień hamowania recep­torów NMDA przez antagonistę MK – 801 w neuronach przodomózgowia szczurów poddanych 84 h intoksykacji alkoholowej. W chwili odstawienia etanolu, stopień wią­zania MK-801 nie różnił się od grupy kontrolnej. Po 12 i 36 h abstynencji zaobserwowano znaczący wzrost wią­zania antagonisty odpowiednio o 49 i 73% w porównaniu z wartością początkową. Wyniki te wskazują, że recepto­ry NMDA uczestniczą w rozwoju nadreaktywności neu­ronów w OUN obserwowanej w przebiegu zespołu absty­nencyjnego, która wydaje się zwiększać w czasie.

Wzrost aktywności receptorów NMDA w czasie długotrwa­łej ekspozycji na alkohol jest prawdopodobnie związany ze wzrostem ekspresji podjednostek NR2A, NR2B i NR1 tych receptorów [21,30]. Floyd i wsp. [30] badając ekspre­sję mRNA w boczno-podstawnym obszarze jądra migdało­watego u szczurów przewlekle otrzymujących etanol, wy­kazali zwiększoną ekspresję podjednostki NR1. Ponadto obserwowano zwiększoną ekspresję podjednostek NR2B, NR2A i NR1 w korze mózgowej oraz hipokampie szczu­rów i myszy [31,41]. W innych badaniach na neuronach korowych wykazano wzrost ekspresji mRNA podjednost­ki NR2B, a brak wpływu na podjednostki NR1 i NR2A [38,45]. Ostatnia analiza Roberto i wsp. [91] wykazała zna­czący wzrost ekspresji podjednostek NR1 i NR2B w ją­drze migdałowatym u szczurów podczas długotrwałej eks­pozycji na etanol oraz po jego odstawieniu.

Mechanizm wpływu etanolu na zmiany w ekspresji po­szczególnych podjednostek nie jest do końca poznany. Ze względu na różne izoformy podjednostki NR1, trudno okre­ślić dokładny mechanizm zwiększonej ekspresji po długo­trwałej ekspozycji na etanol. W badaniu Jina i Woodwarda [46] każdą z ośmiu izoform podjednostki NR1 połączono z poszczególnymi izoformami podjednostki NR2, uzysku­jąc 32 kombinacje, które transfekowano do komórek HEK 293. Uzyskane wyniki świadczyły o wrażliwości wszyst­kich badanych kombinacji, jednak stopień inhibicji zna­cząco się różnił.

Rivindran [73] uważa, że u myszy w czasie przewlekłego działania etanolu nastąpił wzrost demetylacji genu kodują­cego podjednostkę NR2B, co może być przyczyną zwięk­szonej ekspresji tej podjednostki.

Wzmacniające właściwości etanolu mogą zależeć od zwięk­szonej ekspresji podjednostki NR1 w jądrze migdałowatym i VTA [30,83]. Ortiz i wsp. [83] zbadali wpływ etanolu podawanego przewlekle na poziom ekspresji podjednostek receptorów glutaminianergicznych i GABA-ergicznych w VTA. Wykazali oni zwiększoną ekspresję podjedno­stek NR1 oraz GluR1 tworzących receptory AMPA, a ob­niżoną podjednostek GABAA. Flyod i wsp. [30] zaobser­wowali zwiększoną ekspresję NR1 w boczno-podstawnym obszarze jądra migdałowatego.

Wiadomo, że zwiększona ekspresja podjednostek recepto­rowych układu glutaminianergicznego jest związana z roz­wojem nadreaktywności ośrodkowego układu nerwowego. Dlatego też po odstawieniu etanolu stosowanego przewle­kle obserwuje się objawy zespołu abstynencyjnego, takie jak niepokój, drażliwość, rzadziej drgawki. Są one istot­nym czynnikiem decydującym o tzw. wzmocnieniu nega­tywnym motywującym do nawrotu w celu ich uniknięcia. Obecnie uwaga badaczy koncentruje się nad dokładnym wyjaśnieniem mechanizmu nawrotów. Istotne znaczenie w ich generowaniu ma niepokój, czy szerzej zaburzona sfera emocjonalna. Strukturą odpowiedzialną w dużym stopniu za procesy emocjonalne jest podstawno-boczne. Wykazano, że u szczurów jest ono zaangażowane w po­wstawanie zachowań poszukiwawczych [22] oraz poziom niepokoju w przebiegu zespołu odstawiennego [102], na­tomiast u ludzi w powstawanie głodu alkoholowego [15]. W badaniach in vitro na skrawkach jądra migdałowatego zarówno zwierząt przewlekle otrzymujących alkohol, jak i po jego odstawieniu, wykazano znaczny wzrost gęstości receptorów NMDA [60,92]. Ponadto autorzy ci stwierdzi­li, że przewlekłe spożywanie alkoholu zwiększa amplitudę i częstość występowania spontanicznych potencjałów po­budzających wywołanych aktywacją receptorów AMPA, co może się objawiać występowaniem drgawek w okresie abs­tynencji. Wykazano także, że nadmierna aktywacja recep­torów AMPA w jądrze migdałowatym ma istotne znacze­nie w warunkowaniu nagradzających właściwości etanolu [111]. W badaniach in vitro, obserwowali wzrost pobudze­nia receptorów AMPA w neuronach jądra migdałowatego szczurów (wykazujących preferencję miejsca) w odpowie­dzi na ostrą i przewlekłą ekspozycję na etanol. Wyniki te sugerują, że wzrost glutaminianergicznej transmisji sy­naptycznej w neuronach jądra migdałowatego może być czynnikiem odpowiedzialnym za indukowanie przez al­kohol zachowań nagradzających.

Wpływ etanolu na funkcję metabotropowych receptorów układu glutaminianergicznego

Etanol wpływa na aktywność układu glutaminianergiczne­go także przez hamowanie receptorów metabotropowych, zwłaszcza z grupy I. Jest to wynikiem ich desensytyzacji – procesu, którego rozwój w znacznym stopniu zależy od ak­tywności kinazy białkowej C. Aktywowana przez substrat kinaza fosforyluje receptor metabotropowy, a to zapocząt­kowuje serię oscylacyjnych zmian stężenia jonów wapnia w cytosolu i pobudzenie komórki receptorowej. W konse­kwencji dochodzi do zmniejszenia wrażliwości recepto­ra, a następnie zablokowania jego czynności, co ostatecz­nie ma chronić go przed nadmiernym pobudzeniem [77].

Końcowa odpowiedź receptora na poziomie wewnątrzko­mórkowym zależy od identyfikacji przez PKC docelowe­go białka receptorowego, a dokładniej pojedynczego ami­nokwasu, umiejscowionego w zasięgu domeny receptora. W przypadku pobudzenia przez sam glutaminian podty­pu mGluR5 receptora, jest to treonina w pozycji 840 [54].

Minami i wsp. [77] wykorzystując oocyty żab z rodzaju Xenopus, wykazali że etanol silniej hamuje aktywność re­ceptorów podtypu mGluR5 niż mGluR1. Autorzy wiążą to z obecnością w podtypie mGluR5 receptora miejsca fosfory­lacji dla PKC-Ser890, a jego brakiem w podtypie mGluR1.

Wskazuje się również, że stosunkowo szybki rozwój desen­sytyzacji receptora podtypu mGluR5 może wynikać z jego fosforylacji przez PKC w kilku miejscach uchwytu. Może to różnicować dynamikę regulacji procesów, przebiegają­cych z udziałem tych receptorów, a zwłaszcza plastyczno­ści synaptycznej oraz ekscytotoksyczności [36].

Przewlekłe podawanie etanolu hamuje również aktywność fosfolipazy C. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia gę­stości receptorów metabotropowych, zwłaszcza podjedno­stek mGluR1 i mGluR5 w hipokampie, co leży u podstaw zaburzeń kognitywnych [95].

Chiamulera i wsp. [13] wykazali, że glutaminianergiczne receptory metabotropowe odgrywają zasadniczą rolę we wzmacniających właściwościach kokainy. W grupie my­szy pozbawionych genu kodującego receptor mGluR5 nie zaobserwowano samopodawania kokainy oraz pobudzenia motorycznego. Wykazano również, że antagoniści recep­torów mGluR należących do grupy I działają przeciwbó­lowo [95], przeciwlękowo [98,100] oraz mają właściwo­ści neuroprotekcyjne [69]. Skłoniło to do badań nad ich udziałem w mechanizmach uzależnienia.

Schroeder i wsp. [94] stwierdzili, że antagonista receptorów mGluR5, 2-metylo-6-(fenyloetylo)-pirydyna (MPEP) nie redukuje samopodawania etanolu u szczurów kontrolnych, podczas gdy zmniejsza je u preferujących etanol. Backstrom i wsp. [5] zaobserwowali natomiast znaczną redukcję za­chowań poszukiwawczych (nawroty) i zmniejszenie spo­życia alkoholu. Cowen i wsp. [19] wykazali, że antagonista receptorów mGluR5-3-[(2-metylo-1,3-tiazolo-4-yl)etynyl]-pirydyna (MTEP) zmniejsza samopodawanie oraz spożycie u szczurów preferujących etanol. Lominac i wsp. [64] po­równali wpływ antagonistów mGluR5 (MPEP) i mGluR1 (CPCCPOEt) na nagradzające właściwości etanolu u my­szy C57BL/6J preferujących alkohol. Obydwaj antagoniści (0-10 mg/kg m.c.) zmniejszali ilość samopodawania eta­nolu, a zastosowanie ich w największej dawce (10 mg/kg m.c.) obniżało również preferencję miejsca.

Powyższe wyniki sugerują, że użycie MPEP i MTEP w te­rapii uzależniania alkoholowego może znacznie obniżyć jego spożycie, nagradzające efekty i zmniejszyć prawdo­podobieństwo nawrotu po okresie abstynencji.

Olive’a i wsp. [82] wykazali, że podanie MPEP myszom preferującym etanol (C57B1/6) znacznie obniżało jego spo­życie w przeciwieństwie do myszy pozbawionych genu ko­dującego izoformę fosfokinazy C – PKCε. Gass i wsp. [35] stwierdzili, że blokada receptorów mGluR5 w jądrze mig­dałowatym u szczurów z genem kodującym białko PKCε znacząco redukowała nagradzające właściwości etanolu w porównaniu z grupą zwierząt pozbawionych tego genu. Wydaje się, że hamowanie wpływu MPEP na aktywność mGluR polega na zmniejszeniu fosforylacji tego recepto­ra, która odbywa się z udziałem izoenzymu kinazy PKCε.

Należy również podkreślić modulacyjny wpływ recepto­rów mGluR na aktywność receptorów NMDA. Aktywacja receptorów mGluR5 z udziałem PKC zwiększa synaptycz­ną transmisję jonotropowych receptorów NMDA [42,61]. Wskazuje to, że hamowanie receptorów mGluR5 może osłabiać glutaminianergiczną transmisję poprzez recep­tory NMDA, a tym samym zmniejszać nadreaktywność tego układu w okresie abstynencji.

Podobnie jak receptory mGluR5, również mGluR2 i mGluR3 są umiejscowione w regionach mezolimbicz­no-korowych mózgu, zarówno post- jak i presynaptycznych [106]. Xi i wsp. [106] za pomocą badań mikrodializacyj­nych in vivo wykazali, że pobudzenie receptorów mGluR2 i mGluR3 zmniejsza stężenie zewnątrzkomórkowego glu­taminianu w NAc. Linden i wsp. [62] wykazali u myszy za­leżne od dawki działanie anksjolityczne LY354740 – ago­nisty receptorów mGluR2 i mGluR3. Natomiast u zwierząt pozbawionych genu receptorów mGluR2/3 nie obserwo­wali tego efektu.

Wpływ agonistów mGluR2 i mGluR3 na głód narkotyko­wy badali Baptista i wsp. [7] potwierdzając ich hamujący wpływ u szczurów uzależnionych od kokainy. Natomiast Backstrom i wsp. [6] zaobserwowali zmniejszenie nagra­dzających i wzmacniających właściwości etanolu (zmniej­szenie samopodawania i zachowań poszukiwawczych) po zastosowaniu u szczurów agonisty mGluR2/3 – LY379268.

Niestety, agoniści receptorów mGluR2 i mGluR3 mogą pogarszać procesy kognitywne zachodzące w hipokampie. Higgins i wsp. [44] zastosowali agonistę receptora mGluR2 – LY354740 oraz antagonistę LY341495 u myszy pozba­wionych genu tego receptora. Wykazali, że agonista sil­nie redukował postsynaptyczne potencjały w strukturach hipokampa jedynie u myszy typu dzikiego.

Przedstawione wyniki badań dotyczących roli układu gluta­minianergicznego w patogenezie uzależnienia od alkoholu inspirują do poszukiwań leków, które mogłyby modulować zaburzoną na skutek rozwoju uzależnienia transmisję glu­taminianergiczną. Dotychczas mamy dwa leki o mechani­zmach działania związanych z tą transmisją i potwierdzo­nej skuteczności klinicznej – stosowany już akamprozat oraz topiramat lek przeciwpadaczkowy nowej generacji.

Akamprozat – antagonista receptorów NMDA

Mechanizm działania akamprozatu wiąże się z hamowa­niem aktywności receptorów NMDA [63] oraz modulu­jącym wpływem na metabotropowe receptory mGluR5. W badaniach laboratoryjnych lek obniża spożycie etano­lu [8], zmniejsza aktywność układu dopaminergicznego w jądrze półleżącym przegrody podczas okresu abstynen­cji [20] oraz redukuje aktywność napięciowozależnych ka­nałów wapniowych [87].

Większość wyników badań klinicznych dotyczących sku­teczności stosowania akamprozatu w terapii zespołu uzależ­nienia alkoholowego pochodzi z Europy. W 2004 r. Mann i wsp. [71] opublikowali metaanalizę 17 badań, w któ­rych łącznie uczestniczyło 4087 uzależnionych od alko­holu. Wykazano, że u pacjentów stosujących akamprozat współczynnik abstynencji był wyższy niż w grupie place­bo. W przeciwieństwie do badań europejskich, przeprowa­dzone w Ameryce nie wykazały skuteczności akamprozatu przewyższającej placebo [74]. Również w wieloośrodko­wych badaniach COMBINE nie wykazano korzyści tera­peutycznych u osób stosujących akamprozat [4]. Jednak mimo tych rozbieżności w 2004 r. FDA wpisała akampro­zat na listę leków stosowanych w leczeniu ZZA. Sądzi się, że rozbieżności w wynikach badań mogły być spowodo­wane różnicami populacji europejskiej i amerykańskiej, stopniem zaawansowania choroby oraz wiekiem pacjen­tów uczestniczących w badaniach. Niezbędne są dalsze próby wyjaśnienia, które grupy typologiczne osób uza­leżnionych, poddane terapii akamprozatem mogą odnieść największe korzyści.

Nadzieje na nową farmakoterapię ZZA wzbudziło połą­czenie akamprozatu z naltreksonem. Kiefer i wsp. [55] w 12-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwój­ną ślepą próbą z udziałem 160 pacjentów wykazali zna­cząco lepsze wyniki w grupie poddanej terapii złożonej w porównaniu z otrzymującą akamprozat. Korzyści wy­nikały ze wzrostu liczby dni abstynencji i wydłużenia cza­su do wystąpienia nawrotu picia, aczkolwiek nie przewyż­szały uzyskanych w grupie otrzymującej sam naltrekson.

W innym 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udzia­łem 236 uzależnionych Feeney i wsp. [29] wykazali lep­szą skuteczność terapii złożonej w stosunku do obserwo­wanej dla każdego z leków. Miarą skuteczności był istotnie zwiększony współczynnik abstynencji. Zaletą stosowania politerapii jest również profil farmakokinetyczny obu le­ków. Johnson [51] wykazał, że akamprozat zwiększa stę­żenie naltreksonu we krwi, co wydłuża czas i poprawia skuteczność działania leku.

Topiramat – antagonista receptorów kainianowych oraz AMPA

Mechanizm działania topiramatu jest wielokierunkowy – polega na bezpośrednim hamowaniu aktywności recepto­rów AMPA i KA [37] oraz pośrednim hamowaniu recepto­rów NMDA, indukowaniu aktywności receptorów GABAA poprzez wiązanie się z miejscem nieswoistym dla benzo­diazepin [104], blokowaniu bramkowanych napięciem ka­nałów wapniowych typu L i systemu przekaźników II ro­dzaju [110], redukcji aktywności kanałów sodowych [101] oraz aktywacji przewodnictwa kanałów potasowych [43].

W badaniach u myszy C57BL/6J topiramat (50 mg/kg m.c.) zmniejszał ilość spożywanego alkoholu, jednakże po mniej­szych dawkach leku, nie zaobserwowano tego efektu [32]. Lynch i wsp. [66] wykazali, że podanie topiramatu szczu­rom preferującym etanol, znacząco obniżało jego spożycie w porównaniu z grupą kontrolną. W badaniach przeprowa­dzonych na myszach Swiss-Webster potwierdzono działanie anksjolityczne topiramatu w dawce 20 mg/kg m.c. i prze­ciwdrgawkowe w dawce 10 i 20 mg/kg m.c. [28]. Farook i wsp. [27] podając myszom z linii C57BL/6J topiramat w dawkach 10-30 mg/kg m.c. (w warunkach indukowane­go stresu) wykazali znaczącą redukcję spożywania alkoholu w porównaniu do grupy kontrolnej. Wyniki te sugerują, że topiramat może wydłużać okres abstynencji oraz zmniej­szać ryzyko nawrotów spowodowanych czynnikami streso­wymi, a także łagodzić objawy zespołu abstynencyjnego.

W 12-tygodniowych randomizowanych badaniach klinicz­nych z podwójną ślepą próbą [n=150] Johnson i wsp. [50] podając topiramat w dawce 300 mg/dobę zaobserwowali redukcję głodu alkoholowego, zmniejszenie częstotliwo­ści kompulsywnego picia i poprawę jakości życia pacjen­tów w porównaniu z grupą kontrolną. W kolejnych latach Johnson i wsp. [49] oraz Ma i wsp. [68] stosując u osób uzależnionych topiramat (300 mg/dobę) potwierdzili jego znaczącą przewagę w porównaniu do grup otrzymujących placebo. Metaanaliza randomizowanych, wieloośrodko­wych badań z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych w USA wykazała zmniejszenie liczby dni „ciężkiego” pi­cia u osób otrzymujących topiramat w dawce 300 mg/dobę, w porównaniu z grupą kontrolną. Działania niepożądane, tj. parestezje, zaburzenia smaku, brak apetytu, czy trudno­ści z koncentracją, mimo że występowały częściej w gru­pie otrzymującej lek, nie przyczyniły się do zaprzestania jego stosowania [53].

Podsumowanie

Z przedstawionego przeglądu literatury wynika, że wpływ etanolu na przekaźnictwo glutaminianergiczne jest bardzo złożony i wynika nie tylko z bezpośredniego działania re­ceptorowego, ale także ze zmian na poziomie molekularnym w ekspresji genów i wielu białek. Wyznacza to nowy kie­runek poszukiwań leków, które poprawiłyby efekty terapii. Skuteczności akamprozatu upatruje się głównie w zakresie redukcji objawów występujących po odstawieniu alkoholu, co przekłada się na wydłużenie okresu abstynencji. Mimo bardzo dobrych wyników badań na zwierzętach i wpisania akamprozatu na listę leków stosowanych w leczeniu uzależ­nienia alkoholowego przez FDA, lek ten nadal nie ma jedno­znacznie potwierdzonej skuteczności klinicznej. Wyjaśnić należy różnice w wynikach między populacją amerykańską i europejską w celu wyłonienia genotypu czy innych czyn­ników decydujących o wrażliwości na akamprozat. W wie­loośrodkowych badaniach klinicznych wykazano, że terapia skojarzona z antagonistą receptorów opioidowych – naltrek­sonem poprawia skuteczność samego akamprozatu.

Obiecujące wyniki badań przedklinicznych, a następnie klinicznych uzyskano po zastosowaniu topiramatu. Jego wielokierunkowy mechanizm działania pozwolił osią­gnąć zmniejszenie właściwości nagradzających alkoholu, obniżenie głodu alkoholowego, wydłużenie okresu absty­nencji oraz zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpie­nia nawrotów.

Nowe możliwości w terapii ZZA może stworzyć zasto­sowanie antagonistów metabotropowych receptorów na­leżących do grup I oraz II. Podanie selektywnych anta­gonistów receptora mGluR5 znacząco obniża spożycie alkoholu oraz jego nagradzające i uzależniające właści­wości, co może zmniejszać prawdopodobieństwo wystą­pienia nawrotów. Zastosowanie agonistów autoreceptorów mGluR2 i mGluR3 znacząco redukowało aktywność mo­toryczną i niepokój u zwierząt doświadczalnych w okre­sie zespołu abstynencyjnego, obniżało występowanie gło­du alkoholowego i zmniejszało nagradzające właściwości alkoholu. Jednakże badania tych środków pozostają nadal w fazie prób przedklinicznych.

PIŚMIENNICTWO

[1] Allgaier C.: Ethanol sensitivity of NMDA receptors. Neurochem. Int., 2002; 41: 377-382
[PubMed]  

[2] Allgaier C., Scheibler P., Muller D., Feuerstein T.J., Illes P.: NMDA receptor characterization and subunit expression in rat cultured mesencephalic neurons. Br. J. Pharmacol., 1999; 126: 121-130
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Anders D.L., Blevins T., Sutton G., Chandler L.J., Woodward J.J.: Effects of c-Src tyrosine kinase on ethanol sensitivity of recombinant NMDA receptors expressed in HEK 293 cells. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1999; 23: 357-362
[PubMed]  

[4] Anton R.F., O’Malley S.S., Ciraulo D.A., Cisler R.A., Couper D., Donovan D.M.: Combined pharmacotherapies and behavioral interventions for alcohol dependence – The COMBINE Study: a randomized controlled trial. J. Am. Med. Assoc., 2006; 295: 2003-2017
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Backstrom P., Bachteler D., Koch S., Hyytia P., Spanagel R.: mGluR5 antagonist MPEP reduces ethanol-seeking and relapse behavior. Neuropsychopharmacology, 2004; 29: 921-928
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Backstrom P., Hyytia P.: Suppression of alcohol self-administration and cue-induced reinstatement of alcohol seeking by the mGlu2/3 receptor agonist LY379268 and the mGlu8 receptor agonist (S)-3,4-DCPG. Eur. J. Pharmacol., 2005; 528: 110-118
[PubMed]  

[7] Baptista M.A., Martin-Fardon R., Weiss F.: Preferential effects of the metabotropic glutamate 2/3 receptor agonist LY379268 on conditioned reinstatement versus primary reinforcement: comparison between cocaine and a potent conventional reinforcer. J. Neurosci., 2004; 24: 4723-4727
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Boismare F., Daoust M., Moore N., Saligaut C., Lhuintre J.P., Chretien P.: A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are cerebral GABA receptors involved? Pharmacol. Biochem. Behav., 1984; 21: 787-789
[PubMed]  

[9] Bouza C., Angeles M., Munoz A., Amate J.M.: Efficacy and safety of naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: a systematic review. Addiction, 2004; 99: 811-828
[PubMed]  

[10] Boyce-Rustay J.M., Wiedholz L.M., Millstein R.A., Carroll J., Murphy D.L., Daws L.C.: Ethanol-related behaviors in serotonin transporter knockout mice. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2006; 30: 1957-1965
[PubMed]  

[11] Carta M., Ariwodola O.J., Weiner J.L., Valenzuela C.F.: Alcohol potently inhibits the kainite receptor-dependent excitatory drive of hippocampal interneurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 6813-6818
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Castellano C., Cestari V., Ciamei A.: NMDA receptors and learning and memory processes. Current Drug Targets, 2001; 2: 273-283
[PubMed]  

[13] Chiamulera C., Epping-Jordan M.P., Zocchi A., Marcon C., Cottiny C., Tacconi S.: Reinforcing and locomotor stimulant effects of cocaine are absent in mGluR5 null mutant mice. Nat. Neurosci., 2001; 4: 873-874
[PubMed]  

[14] Chick J., Aschauer H., Hornik K.: Efficacy of fluvoxamine in preventing relapse in alcohol dependence: a one-year, double-blind, placebo-controlled multicentre study with analysis by typology. Drug Alcohol. Depend., 2004; 74: 61-70
[PubMed]  

[15] Childress A.R., Mozley P.D., McElgin W., Fitzgerald J., Reivich M., O’Brien C.P.: Limbic activation turing cue-induced cocaine craving. Am. J. Psychiatry, 1999; 156: 11-18
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Chizh B.A., Headley P.M., Tzschentke T.M.: NMDA receptor antagonists as analgesics: focus on the NR2B subtype. Trends Pharmacol. Sci., 2001; 22: 636-642
[PubMed]  

[17] Conn P., Pin J.P.: Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1997; 37: 205-237
[PubMed]  

[18] Costa E.T., Soto E.E., Cardoso R.A., Olivera D.S., Valenzuela C.F.: Acute effects of ethanol on kainate receptors in cultured hippocampal neurons. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2000; 24: 220-225
[PubMed]  

[19] Cowen M.S., Djouma E., Lawrence A.J.: The mGlu5 antagonist MTEP reduces ethanol self-administration in multiple strains of alcoholpreferring rats and regulates olfactory glutamatergic systems. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005; 315: 590-600
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Dahchour A., De Witte P., Bolo N., Nédélec J.F., Muzet M., Durbin P, Macher J.P.: Central effects of acamprosate. Part 1. Acamprosate blocks the glutamate increase in the nucleus accumbens microdialysate in ethanol withdrawn rats. Psychiatry Res., 1998; 82: 107-114
[PubMed]  

[21] Darstein M.B., Landwehrmeyer G.B., Feuerstein T.J.: Changes in NMDA receptor subunit gene expression in the rat brain following withdrawal from forced long-term ethanol intake. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2000; 361: 206-213
[PubMed]  

[22] Di Chara G.: Alcohol and dopamine. Alcohol Health Res. World, 1997; 21: 108-114
[PubMed]  

[23] Di Ciano P., Everitt B.J.: Conditioned reinforcing properties of stimuli paired with self-administered cocaine, heroin or sucrose: implications for the persistence of addictive behaviour. Neuropharmacology, 2004; 47: 202-221
[PubMed]  

[24] Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F.: The glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev., 1999; 51: 7-61
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Dongier M., Vachon L., Schwartz G.:. Bromocriptine in the treatment of alcohol dependence. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1991; 15: 970-977
[PubMed]  

[26] Dundon W., Lynch K.G., Pettinati H.M., Lipkin C.: Treatment outcomes in type A and B alcohol dependence 6 months after serotonergic pharmacotherapy. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2004; 28: 1065-1073
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Farook J.M., Lewis B., Littleton J.M., Barron S.: Topiramate attenuates the stress – induced increase in alcohol consumption and preference in male C57BL/6J mice. Physiol. Behav., 2009; 96: 189-193
[PubMed]  

[28] Farook J.M., Morrell D.J., Lewis B., Littleton J.M., Barron S.: Topiramate (Topamax) reduces conditioning abstinence behaviours and handling – induced convulsions (HIC) after chronic administration of alcohol in Swiss – Webster mice. Alcohol Alcohol., 2007; 42: 296-300
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Feeney G.F., Connor J.P., Young R.M., Tucker J., McPherson A.: Combined acamprosate and naltrexone, with cognitive behavioural therapy is superior to either medication alone for alcohol abstinence: a single centres’ experience with pharmacotherapy. Alcohol Alcohol., 2006; 41: 321-327
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Floyd D.W., Jung K.Y., McCool B.A.: Chronic etanol ingestion facilitates N-methyl-D-aspartate receptor function and expression in rat lateral/basolateral amygdala neurons. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003; 307: 1020-1029
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Follesa P., Ticku M.K.: NMDA receptor upregulation: molecular studies in cultured mouse cortical neurons after chronic antagonist exposure. J. Neurosci., 1996; 16: 2172-2178
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[32] Gabriel K.I., Cunningham C.L.: Effects of topiramate on ethanol and saccharin consumption and preferences in C57BL/6J mice. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2005; 29: 75-80
[PubMed]  

[33] Garbutt J.C., Kranzler H.R., O’Malley S.S., Gastfriend D.R., Pettinati H.M., Silverman B.L.: Efficacy and tolerability of long-acting injectable naltrexone for alcohol dependence: a randomized controlled trial. J. Am. Med. Assoc., 2005; 293: 1617-1625
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Gass J.T., Olive M.F.: Glutamatergic substrates of drug addiction and alcoholism. Biochem. Pharmacol., 2008; 75: 218-265
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Gass J.T., Olive M.F.: Role of protein kinase C epsilon (PKCvarepsilon) in the reduction of ethanol reinforcement due to mGluR5 antagonism in the nucleus accumbens shell. Psychopharmacology, 2009; 204: 587-597
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Gereau R.W.4th, Heinemann S.F.: Role of protein kinase C phosphorylation in rapid desensitization of metabotropic glutamate receptor 5. Neuron, 1998; 20: 143-151
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Gibbs J.W., Sombati S., DeLorenzo R.J., Coulter D.A.: Cellular actions of topiramate: blockade of kainate-evoked inward currents in cultured hippocampal neurons. Epilepsia, 2000; 41: S10-S16
[PubMed]  

[38] Hardy P.A., Chen W., Wilce P.A.: Chronic ethanol exposure and withdrawal influence NMDA receptor subunit and splice variant mRNA expression in the rat cerebral cortex. Brain Res., 1999; 819: 33-39
[PubMed]  

[39] Haugbol S.R., Ebert B., Ulrichsen J.: Upregulation of glutamate receptor subtypes during alcohol withdrawal in rats. Alcohol Alcohol., 2005; 40: 89-95
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Hedlund L., Wahlström G.: Acute and long term effects of buspirone treatments on voluntary ethanol intake in a rat model of alcoholism. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1999; 23: 822-827
[PubMed]  

[41] Henniger M.S., Wotjak C.T., Holter S.M.: Long-term voluntary ethanol drinking increases expression of NMDA receptor 2B subunits in rat frontal cortex. Eur. J. Pharmacol, 2003; 470: 33-36
[PubMed]  

[42] Hermans E., Challiss R.A.: Structural, signalling and regulatory properties of the group I metabotropic glutamate receptors: prototypic family C G-protein-coupled receptors. Biochem. J., 2001; 359: 465-484
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Herrero A.I., Del Olmo N., Gonzalez-Escalada J.R., Solis J.M.: Two new actions of topiramate: inhibition of depolarizing GABA(A)-mediated responses and activation of apotassium conductance. Neuropharmacology, 2002; 42: 210-220
[PubMed]  

[44] Higgins G.A., Ballard T.M., Kew J.N., Richards J.G., Kemp J.A., Adam G., Woltering T., Nakanishi S., Mutel V.: Pharmacological manipulation of mGlu2 receptors influences cognitive performance in the rodent. Neuropharmacology, 2004; 46: 907-917
[PubMed]  

[45] Hu X.J., Follesa P., Ticku M.K.: Chronic ethanol treatment produces a selective upregulation of the NMDA receptor subunit gene expression in mammalian cultured cortical neurons. Brain Res. Mol. Brain. Res., 1996; 36: 211-218
[PubMed]  

[46] Jin C., Woodward J.J.: Effects of 8 different NR1 splice variants on the ethanol inhibition of recombinant NMDA receptors. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2006; 30: 673-679
[PubMed]  

[47] Johnson B.A.: Role of the serotonergic system in the neurobiology of alcoholism: implications for treatment. CNS Drugs, 2004; 18: 1105-1118
[PubMed]  

[48] Johnson B.A.: Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. Biochem. Pharmacol., 2008; 75: 34-56
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Johnson B.A., Ait-Daoud N., Akhtar F.Z., Ma J.Z.: Oral topiramate reduces the consequences of drinking and improves the quality of life of alcohol-dependent individuals. Arch. Gen. Psychiatry, 2004; 61: 905-912
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Johnson B.A., Ait-Daoud N., Bowden C.L., DiClemente C.C., Roache J.D., Lawson K., Javors M.A., Ma J.Z.: Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial. Lancet, 2003; 361: 1677-1685
[PubMed]  

[51] Johnson B.A., O’Malley S.S., Ciraulo D.A., Roache J.D., Chambers R.A., Sarid-Segal O., Couper D.: Dose-ranging kinetics and behavioral pharmacology of naltrexone and acamprosate, both alone and combined, in alcoholdependent subjects. J. Clin. Psychopharmacol., 2003; 23: 281-293
[PubMed]  

[52] Johnson B.A., Roache J.D., Javors M.A., DiClemente C.C., Cloninger C.R., Prihoda T.J., Bordnick P.S., Ait-Daoud N., Hensler J.: Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: a randomized controlled trial. J. Am. Med. Assoc., 2000; 284: 963-971
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Johnson B.A., Rosenthal N., Capece J.A., Wiegand F., Mao L., Beyers K., McKay A., Ait-Daoud N., Anton R.F., Ciraulo D.A., Kranzler H.R., Mann K., O’Malley S.S., Swift R.M.: Topiramate for the treating alcohol dependence: a randomized controlled trial. JAMA, 2007; 298: 1641-1651
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Kawabata S., Tsutsumi R., Kohara A., Yamaguchi T., Nakanishi S., Okada M.: Control of calcium oscillation by phosphorylation of metabotropic glutamate receptors. Nature, 1996; 383: 89-92
[PubMed]  

[55] Kiefer F., Jahn H., Tarnaske T., Helwig H., Briken P., Holzbach R., Kampf P., Stracke R., Baehr M., Naber D., Wiedemann K.: Comparing and combinig naltrexone and acamprosat in relapse prevention of alcoholism: a double-blind, placebo-controled study. Arch. Gen. Psychiatry, 2003; 60: 92-99
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Koob G.F.: Neural mechanisms of drug reinforcement. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1992; 654: 171-191
[PubMed]  

[57] Kostowski W.: Neurofizjologiczne mechanizmy uzależnień: znaczenie zachowań impulsywnych. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2005; 2: 93-102
[Full Text PDF]  

[58] Kranzler H.R., Pierucci-Lagha A., Feinn R., Hernandez-Avila C.: Effects of ondansetron in early- versus late-onset alcoholics: a prospective, open-label study. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2003; 27: 1150-1155
[PubMed]  

[59] Laaksonen E., Koski-Jännes A., Salaspuro M., Ahtinen H., Alho H.: A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol Alcohol., 2008; 43: 53-61
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Läck A.K., Diaz M.R., Chappell A., DuBois D.W., McCool B.A.: Chronic ethanol and withdrawal differentially modulate pre- and post-synaptic function at glutamatergic synapses in rat basolateral amygdala. J. Neurophysiol., 2007; 98: 3185-3196
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Lecourtier L., Homayoun H., Tamagnan G., Moghaddam B.: Positive allosteric modulation of metabotropic glutamate 5 (mGlu5) receptors reverses N-methyl-D-aspartate antagonist-induced alteration of neuronal firing in prefrontal cortex. Biol. Psychiatry, 2007; 61: 739-746
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Linden A.M., Shannon H., Baez M., Yu J.L., Koester A., Schoepp D.D.: Anxiolytic-like activity of the mGLU2/3 receptor agonist LY354740 in the elevated plus maze test is disrupted in metabotropic glutamate receptor 2 and 3 knock-out mice. Psychopharmacology, 2005; 179: 284-291
[PubMed]  

[63] Littleton J., Zieglgansberger W.: Pharmacological mechanisms of naltrexone and acamprosate in the prevention of relapse in alcohol dependence. Am. J. Addict., 2003; 12: S3-S11
[PubMed]  

[64] Lominac K.D., Kapasova Z., Hannun R.A., Patterson C., Middaugh L.D., Szumlinski K.K.: Behavioral and neurochemical interactions between Group 1 mGluR antagonists and ethanol: potential insight into their anti-addictive properties. Drug Alcohol Depend., 2006; 85: 142-156
[PubMed]  

[65] Lovinger D.M., White G., Weight F.F.: Ethanol inhibits NMDA activated ion current in hippocampal neurons. Science, 1989; 243: 1721-1724
[PubMed]  

[66] Lynch W.J., Johnson B.A.: Effects of topiramate on alcohol consumption in the rat. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007; 31: 261A

[67] Łazarewicz J.W., Salińska E.: Ekscytotoksyczność jako mechanizm neurodegeneracji i cel dla strategii terapeutycznych. Neuroprotekcja, XX Zimowa Szkoła Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany 2003

[68] Ma J.Z., Ait-Daoud N., Johnson B.A.: Topiramate reduces the harm of excessive drinking: implications for public health and primary care. Addiction, 2006; 101: 1561-1568
[PubMed]  

[69] Makarewicz D., Duszczyk M., Gadamski R., Danysz W., Lazarewicz J.W.: Neuroprotective potential of group I metabotropic glutamate receptor antagonists in two ischemic models. Neurochem. Int., 2006; 48: 485-490
[PubMed]  

[70] Maldve R.E., Zhang T.A., Ferrani-Kile K., Schreiber S.S., Lippmann M.J., Snyder G.L., Fienberg A.A., Leslie S.W., Gonzales R.A., Morrisett R.A.: DARPP-32 and regulation of the ethanol sensitivity of NMDA receptors in the nucleus accumbens. Nat. Neurosci., 2002; 5: 641-648
[PubMed]  

[71] Mann K., Lehert P., Morgan M.Y.: The efficacy of acamprosate in the maintenance of abstinence in alcohol dependent individuals: results of a meta-analysis. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2004; 28: 51-63
[PubMed]  

[72] Marinelli P.W., Quirion R., Gianoulakis C.: An in vivo profile of beta-endorphin release in the arcuate nucleus and nucleus accumbens following exposure to stress or alcohol. Neuroscience, 2004; 127: 777-784
[PubMed]  

[73] Marutha Ravindran C.R., Ticku M.K.: Role of CpG islands in the up-regulation of NMDA receptor NR2B gene expression following chronic ethanol treatment of cultured cortical neurons of mice. Neurochem. Int., 2005; 46: 313-327
[PubMed]  

[74] Mason B.J., Goodman A.M., Chabac S., Lehert P.: Effect of oral acamprosate on abstinence in patients with alcohol dependence in a double-blind, placebo-controlled trial: the role of patient motivation. J. Psychiatr. Res., 2006; 40: 383-393
[PubMed]  

[75] Mason G.A., Rezvani A.H., Grady D.R., Garbutt J.C.: The subchronic effects of the TRH analog TA-0910 and bromocriptine on alcohol preference in alcohol-preferring rats: development of tolerance and cross-tolerance. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1994; 18: 1196-1201
[PubMed]  

[76] Meert T.F.: Effects of various serotonergic agents on alcohol intake and alcohol preference in Wistar rats selected at two different levels of alcohol preference. Alcohol, 1993; 28: 157-170
[PubMed]  

[77] Minami K., Gereau R.W.: Minami M., Heinemann S.F., Harris R.A.: Effects of ethanol and anesthetics on type 1 and 5 metabotropic glutamate receptors expressed in Xenopus laevis oocytes. Mol. Pharm., 1998; 53: 148-156
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Miyakawa T., Yagi T., Kitazawa H., Yasuda M., Kawai N., Tsuboi K., Niki, H.: Fyn kinase as a determinant of ethanol sensitivity: relation to NMDA receptor function. Science, 1997; 278: 689-701
[PubMed]  

[79] Naranjo C.A., Poulos C.X., Bremner K.E., Lanctot K.L.: Citalopram decreases desirability, liking, and consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers. Clin. Pharmacol. Ther., 1992; 51: 729-739
[PubMed]  

[80] Naranjo C.A., Sellers E.M., Sullivan J.T., Woodley D.V., Kadlec K., Sykora K.: The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake. Clin. Pharmacol. Ther., 1987; 41: 266-274
[PubMed]  

[81] Nie Z., Madamba S.G., Siggins G.R.: Ethanol inhibits glutamatergic neurotransmission in nucleus accumbens neurons by multiple mechanisms. J. Pharm. Exp. Ther., 1994; 271: 1566-1573
[PubMed]  

[82] Olive M.F., McGeehan A.J., Kinder J.R., McMahon T., Hodge C.W., Janak P.H., Messing R.O.: The mGluR5 antagonist 6-methyl-2-(phenylethynyl)pyridine decreases ethanol consumption via a protein kinase C?-dependent mechanism. Mol. Pharmacol., 2005; 67: 349-355
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Ortiz J., Fitzgerald L.W., Charlton M., Lane S., Trevisan L., Guitart X., Shoemaker W., Duman R.S., Nestler E.J.: Biochemical actions of chronic ethanol exposure in the mesolimbic dopamine system. Synapse, 1995; 21: 289-298
[PubMed]  

[84] Pettinati H.M., Volpicelli J.R., Kranzler H.R., Luck G., Rukstalis M.R., Cnaan A.: Sertraline treatment for alcohol dependence: interactive effects of medication and alcoholic subtype. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2000; 24: 1041-1049
[PubMed]  

[85] Popp R.L., Dertien J.S.: Actin depolymerization contributes to ethanol inhibition of NMDA receptors in primary cultured cerebellar granule cells. Alcohol, 2008; 42: 525-539
[PubMed]  

[86] Powell B.J., Campbell J.L., Landon J.F., Liskow B.I., Thomas H.M., Nickel E.J., Dale T.M., Penick E.C., Samuelson S.D., Lacoursiere R.: A double-blind, placebo-controlled study of nortriptyline and bromocriptine in male alcoholics subtyped by comorbid psychiatric disorders. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1995; 19: 462-468
[PubMed]  

[87] Putzke J., Spanagel R., Tolle T.R., Zieglgansberger W.: The anti-craving drug acamprosate reduces c-fos expression in rats undergoing ethanol withdrawal. Eur. J. Pharmacol., 1996; 317: 39-48
[PubMed]  

[88] Rabe C.S., Tabakoff B.: Glycine site-directed agonists reverse the actions of ethanol at the N-methyl-D-aspartate receptor. Mol. Pharmacol., 1990; 38: 753-757
[PubMed]  

[89] Rezayof A., Sharifi K., Zarrindast M.R., Rassouli Y.: Modulation of ethanol state-dependent learning by dorsal, hippocampal NMDA receptors in mice. Alcohol, 2008; 42: 667-674
[PubMed]  

[90] Riedel G.: Function of metabotropic glutamate receptor in learning and memory. Trends Neurosci., 1996; 19: 219-224
[PubMed]  

[91] Roberto M., Bajo M., Crawford E., Madamba S.G., Siggins G.R.: Chronic ethanol exposure and protracted abstinence alter NMDA receptors in central amygdala. Neuropsychopharmacology, 2006; 31: 988-996
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Roberto M., Schweitzer P., Madamba S.G., Stouffer D.G., Parsons L.H., Siggins G.R.: Acute and chronic ethanol alter glutamatergic transmission in rat central amygdala: an in vitro and in vivo analysis. J. Neurosci., 2004: 1594-1603
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Roberts A.J., McDonald J.S., Heyser C.J., Kieffer B.L., Matthes H.W., Koob G.F., Gold L.H.: Mu-opioid receptor knockout mice do not self-administer alcohol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 293: 1002-1008
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Schroeder J.P., Overstreet D.H., Hodge C.W.: The mGluR5 antagonist MPEP decreases operant ethanol self-administration Turing maintenance and after repeated alcohol deprivations in alcohol-preferring (P) rats. Psychopharmacology (Berl), 2005; 179: 262-270
[PubMed]  

[95] Sevostianova N., Danysz W.: Analgesic effects of mGlu1 and mGlu5 receptor antagonists in the rat formalin test. Neuropharmacology, 2006; 51: 623-630
[PubMed]  

[96] Simonyi A., Christian M.R., Sun A.Y., Sun G.Y.: Chronic ethanol-induced subtype- and subregionspecific decrease in the mRNA expression of metabotropic glutamate receptors in rat hippocampus. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2004; 28: 1419-1423
[PubMed]  

[97] Smothers C.T., Clayton R., Blevins T., Woodward J.J.: Ethanol sensitivity of recombinant human N-methyl-D aspartate receptors. Neurochem. Int., 2001; 38: 333-340
[PubMed]  

[98] Spooren W.P, Vassout A., Neijt H.C., Kuhn R., Gasparini F., Roux S., Porsolt R.D., Gentsch C.: Anxiolytic like effects of the prototypical metabotropic glutamate receptor 5 antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl) pyridine in rodents. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000; 295: 1267-1275
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Stobbs S.H., Ohran A.J., Lassen M.B., Allison D.W., Brn J.E., Seffensen S.C.: Ethanol suppression of ventral tegmental area GABA neuron electrical transmission involves N-methyl-D-aspartate receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004; 311: 282-289
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Storvik M, Häkkinen M, Tupala E, Tiihonen J.: 5-HT(1A) receptors in the frontal cortical brain areas in Cloninger type 1 and 2 alcoholics measured by whole-hemisphere autoradiography. Alcohol Alcohol., 2009: 44: 2-7
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Taverna S., Sancini G., Mantegazza M., Franceschetti S, Avanzini G.: Inhibition of transient and persistent Na+ current fractions by the new anticonvulsant topiramate. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 960-968
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Watanabe T., Nakagawa T., Yamamoto R., Maeda A., Minami M., Satoh M.: Involvement of glutamate receptors within the central nucleus of the amygdala in naloxone-precipitated morphine withdrawal induced conditioned place aversion in rats. Jpn J. Pharmacol., 2002; 88: 399-406
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[103] Weiss F., Mitchiner M., Bloom F.E., Koob G.F.: Free-choice responding for ethanol versus water in alcohol preferring (P) and unselected Wistar rats is differentially modified by naloxone, bromocriptine, and methysergide. Psychopharmacology, 1990; 101: 178-186
[PubMed]  

[104] White H.S., Brown S.D., Woodhead J.H., Skeen G.A., Wolf H.H.: Topiramate enhances GABA-mediated chloride flux and GABA-evoked chloride currents in murine brain neurons and increases seizure threshold. Epilepsy Res., 1997; 28: 167-179
[PubMed]  

[105] Wirkner K., Eberts C., Poelchen W., Allgaier C., Illes P.: Mechanism of inhibition by ethanol of NMDA and AMPA receptor channel function in cultured rat cortical neurons. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2000; 362: 568-576
[PubMed]  

[106] Xi Z.X., Baker D.A., Shen H., Carson D.S., Kalivas P.W.: Group II metabotropic glutamate receptors modulate extracellular glutamate in the nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002; 300: 162-171
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Xi Z.X., Newman A.H., Gilbert J.G., Pak A.C., Peng X.Q., Ashby C.R., Gitajn L., Gardner E.L.: The novel dopamine D3 receptor antagonist NGB 2904 inhibits cocaine’s rewarding effects and cocaine-induced reinstatement of drug-seeking behavior in rats. Neuropsychopharmacology, 2005; 31: 1383-1405
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Yaka R., Tang K., Camarini R., Janak P.H., Ron D.: Fyn kinase and NR2B-containing NMDA receptors regulate acute ethanol sensitivity but not ethanol intake or conditioned reward. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2003; 27: 1736-1742
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[109] Zalewska-Kaszubska J., Gorska D., Dyr W., Czarnecka E.: Effect of acute administration of ethanol on betaendorphin plasma level in ethanol preferring and nonpreferring rats chronically treated with naltrexone. Pharmacol. Biochem. Behav., 2006; 85: 155-159
[PubMed]  

[110] Zhang X., Velumian A.A., Jones O.T., Carlen P.L.: Modulation of high-voltage-activated calcium channels in dentate granule cells by topiramate. Epilepsia, 2000; 41: S52-S60
[PubMed]  

[111] Zhu W., Bie B., Pan Z.Z.: Involvement of non-NMDA glutamate receptors in central amygdala in synaptic actions of ethanol and ethanol-induced reward behavior. J. Neurosci., 2007; 27: 289-298
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu