Streszczenie

HLA-E jest najlepiej poznanym antygenem MHC klasy Ib i najmniejszą polimorficzną cząstecz­ką ze wszystkich molekuł MHC klasy I. W ludzkiej populacji opisano zaledwie dziesięć alleli, które kodują trzy różne białka. Tylko dwa z tych alleli HLA-E*0101 oraz HLA-E*0103 występu­ją w populacji z dużą częstością (około 50% każdy z nich). Allele te różnią się między sobą jed­nym aminokwasem w pozycji 107 w domenie a2 łańcucha ciężkiego HLA-E. W białku kodowa­nym przez allel HLA-E*0101 jest to arginina, a w kodowanym przez allel HLA-E*0103 glicyna. Białka te wykazują różnice w ekspresji powierzchniowej, powinowactwie do peptydów lidero­wych oraz w stabilności termicznej.
HLA-E jest ligandem receptorów CD94/NKG2 umiejscowionych na komórkach NK oraz re­ceptorów TCR obecnych na limfocytach NK-CTL (NK-cytotoxic T lymphocyte), pełniąc w ten sposób podwójną rolę, zarówno w odporności wrodzonej, jak i nabytej. W pracy przedstawiono znaczenie cząsteczek HLA-E w odpowiedzi immunologicznej, ze szczególnym uwzględnieniem związków między polimorfizmem HLA-E*0101/HLA-E*0103 a przebiegiem takich chorób jak: cukrzyca typu 1, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, rak jamy nosowo-gardłowej, in­fekcje wirusem HCV oraz HIV, poronienia nawykowe oraz wynikiem przeszczepiania komórek hematopoetycznych.

Słowa kluczowe:HLA-E • polimorfizm • ekspresja • znaczenie kliniczne

Summary

The HLA-E protein is one of the most extensively studied MHC class Ib antigens and the least polymorphic one compared to other MHC class I molecules. In the human population there have been reported just ten alleles encoding three different peptides. Only two of these alleles, name­ly HLA-E*0101 and HLA-E*0103, are widely distributed (around 50% each). The proteins en­coded by these alleles differ from each other in one amino acid at position 107. In HLA-E*0101 it is arginine and in HLA-E*0103 it is glycine. The difference between these proteins manife­sts itself in surface expression levels, affinities to leader peptides and thermal stabilities of their complexes.
The HLA-E molecule is a ligand for CD94/NKG2 receptors on NK cells and TCR receptors on NK-CTL (NK-cytotoxic T lymphocyte) cells, so it plays a double role in both innate and adapti­ve immunity. This paper reviews the knowledge on the role of the HLA-E molecule in the im­munological response. Aspects related to polymorphism of the HLA-E gene and the course of several diseases including type I diabetes, ankylosing spondylitis, HCV and HIV infections, na­sopharyngeal cancer and recurrent spontaneous abortions, as well as the outcome of hematopo­ietic stem cell transplantation, are presented and discussed in more detail.

Key words:HLA-E • polymorphism • expression • clinical significance

Cząsteczka HLA-E- budowa i funkcje

Nieklasyczne cząsteczki należące do klasy MHC Ib: HLA-E, HLA-G i HLA-F zostały odkryte w latach 1987-1990 przez zespół Geraghty’ego [22,23]. Odznaczają się znacznie mniejszym stopniem polimorfizmu i mają bardziej za­wężoną dystrybucję tkankową od białek MHC klasy Ia. Najlepiej poznaną cząsteczką MHC klasy Ib jest HLA-E, która w przeciwieństwie do innych molekuł tej klasy wy­kazuje ekspresję w większości tkanek, ale niższą niż an­tygeny pochodzące z MHC klasy Ia [68].

Białko HLA-E ma masę około 45 kDa, a kodujący je gen składa się z ośmiu eksonów. Ekson pierwszy koduje pep­tyd liderowy, drugi, trzeci i czwarty kodują kolejno do­meny α1, α2 i α3, piąty koduje region transmembrano­wy, a dwa ostatnie eksony część cytoplazmatyczną białka.

Ogólna struktura HLA-E jest bardzo podobna do budowy molekuł MHC klasy Ia [58]. Cząsteczka HLA-E zbudowa­na jest z łańcuchów ciężkiego i lekkiego. Na łańcuch cięż­ki składają się trzy domeny zewnątrzkomórkowe (α1, α2 i α3) stanowiące 80% długości łańcucha, krótki fragment przechodzący przez błonę i krótka część wewnątrzcytopla­zmatyczna. Łańcuch lekki to β2-mikroglobulina. Domeny α1 oraz α2 tworzą wspólnie rowek wiążący peptydy. Jego brzegi utworzone są przez dwie helisy α, a dno stanowią struktury b. Rowek ten osadzony jest na β2-mikroglobu­linie i domenie α3, które znajdują się między nim a błoną komórkową. Większość peptydów liderowych wykazuje właściwości hydrofobowe, w związku z tym, aby ułatwić ich wiązanie, rowek w HLA-E jest również wysoce hydro­fobowy [57]. Znajduje się w nim pięć kieszonek wiążących łańcuchy boczne aminokwasów danego peptydu. Kieszonki te zajmują pozycje P2, P3, P6, P7 i P9. Trzy z nich, w po­zycjach P2, P7 i P9, to kieszonki głębokie, wiążące odpo­wiednio metioninę, walinę i leucynę. Dwie pozostałe P3 i P6, to płytkie kieszonki wiążące alaninę oraz treoninę. Wielkość rowka jest podobna do wielkości rowka wystę­pującego w cząsteczkach MHC klasy Ia, jednak mimo to, że cząsteczki te mają sześć kieszonek, to do przyłączenia przez nie peptydu wymagana jest interakcja tylko w dwóch lub trzech pozycjach. W przeciwieństwie do nich, do zako­twiczenia peptydu na HLA-E potrzebna jest interakcja we wszystkich jego pięciu kieszonkach. Obecność większej liczby wymaganych miejsc wiążących narzuca większe ograniczenia na sekwencje peptydów zdolnych do związa­nia się z HLA-E, co kontrastuje ze znacznie swobodniej­szym mechanizmem przyłączania peptydów przez mole­kuły MHC klasy Ia [58,70].

W standardowych warunkach fizjologicznych HLA-E łączy się przede wszystkim z peptydami pochodzącymi z reszt aminokwasowych 3-11 sekwencji sygnałowych większo­ści molekuł HLA klasy Ia [9,39,58]. Podczas transloka­cji tych molekuł ich peptydy sygnałowe są odcinane przez peptydazy sygnałowe (SPase). Odcięte fragmenty pozosta­ją zakotwiczone w błonie, gdzie przecinane są przez pep­tydazy peptydów sygnałowych (SPPase) i hydrofilowe oli­gopeptydy uwalniane są do cytosolu [41]. Oligopeptydy te rozkładane są następnie przez proteasom dając w rezul­tacie peptydy liderowe [4]. Białko transportujące związa­ne z przetwarzaniem antygenów (transporters associated with antigen processing – TAP) oraz tapazyna przeno­szą peptydy liderowe do retikulum endoplazmatyczne­go, gdzie peptydy te mogą wchodzić w interakcje z biał­kami HLA-E umożliwiając ich ekspresję powierzchniową [9,12,39]. Proces ten jest więc ściśle kontrolowany i zale­ży w pewnym stopniu od ekspresji molekuł MHC klasy Ia, które służą jako główne źródło peptydów liderowych oraz od prawidłowego funkcjonowania maszynerii prze­twarzającej antygeny.

HLA-E potrafi również wiązać peptydy pochodzące z se­kwencji sygnałowych molekuł HLA-G, białek szoku ter­micznego Hsp60 [49], a także białek związanych z oporno­ścią wielolekową (multidrug resistance-associated protein – MRP7) [81]. Wykazano także, że niektóre peptydy kse­nogeniczne zdolne są do tworzenia kompleksów z HLA-E umożliwiając jego ekspresję na powierzchni komórki. Należą tutaj peptydy wirusowe pochodzące z cytomegalowirusów (CMV) [19,43,74], wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV) [53], wirusów HIV [54], wirusów Epsteina-Barr (EBV) [78], wirusów grypy [78], a także peptydy bakteryjne pochodzą­ce z Salmonella vaccine [66] i Mycobacterium sp. [27].

Interakcja HLA-E z CD94-NKG2

Białko HLA-E jest ligandem receptorów CD94/NKG2 [8,11,13,40,63] występujących głównie na komórkach NK [44] oraz subpopulacji limfocytów CTL [10,48,51] i w związku z tym odgrywa istotną rolę w regulacji cy­totoksycznej odpowiedzi komórek immunologicznych. Receptory CD94/NKG2 należą do lektyn typu C i zbudowa­ne są z podjednostki CD94 połączonej mostkiem disiarcz­kowym z różnymi białkami z rodziny NKG2 [14,16,38]. Rodzina NKG2 składa się z izoform zarówno pobudzają­cych (NKG2C), jak i inhibujących (NKG2A, B) aktyw­ność cytotoksyczną, a więc ich kompleksy z CD94 zdolne są do przekazywania różnych sygnałów w czasie interakcji z HLA-E [15]. Oddziaływanie między HLA-E a komór­kami NK odbywa się głównie za pośrednictwem interak­cji z receptorem CD94/NKG2A. Na prawidłowo działają­cej komórce receptor ten rozpoznaje prezentowane przez HLA-E peptydy liderowe pochodzące z klasycznych bia­łek MHC klasy Ia i przekazuje sygnał blokujący aktywację komórek NK [8]. Dzięki temu mechanizmowi komórki NK monitorują zarówno syntezę molekuł MHC klasy Ia, jak i zdolność komórek do prezentowania antygenów [4,36].

Infekcja wirusowa lub transformacja nowotworowa wy­wierają wpływ na liczbę dostępnych peptydów liderowych pochodzących z białek MHC klasy Ia albo wskutek zaha­mowania ich ekspresji [3] albo poprzez zaburzenie funk­cjonowania maszynerii TAP [20]. Przy niewielkiej liczbie dostępnych peptydów liderowych nie dochodzi do ekspresji białek HLA-E na powierzchni komórki, w związku z czym komórki NK nie otrzymują sygnału hamującego za pośred­nictwem receptora CD94/NKG2A, a to powoduje ich ak­tywację i lizę komórek docelowych. Wykazano również, że aktywujący receptor CD94/NKG2C może oddziaływać z białkiem HLA-E [11], jednakże wykazuje on kilkakrot­nie mniejsze powinowactwo do tego białka niż receptor CD94/NKG2A [34,79]. Funkcjonalne znaczenie tej inte­rakcji nie zostało jednak do końca wyjaśnione.

Interakcja HLA-E z TCR

Kompleksy HLA-E – peptyd mogą być również rozpo­znawane przez subpopulację limfocytów CD8⁺ zwanych NK-CTL (NK-cytotoxic T lymphocyte) w wyniku inte­rakcji tych kompleksów z receptorami TCR (T-cell recep­tor) [52,61]. NK-CTL reprezentują frakcję limfocytów T CD8⁺ CD28^– z fenotypem typowym dla komórek pamię­ci charakteryzującą się koekspresją receptorów TCR Vβ oraz hamujących receptorów swoistych dla komórek NK (inhibitory NK receptors – iNKR) [61].

NK-CTL są zdolne do identyfikowania prezentowanych przez białko HLA-E peptydów wirusowych pochodzących m.in. z CMV, HCV lub EBV i generowania odpowiedzi cytotoksycznej przeciwko takim komórkom, co może sta­nowić istotny komponent odpowiedzi przeciwwirusowej [21,62,67]. Komórki NK-CTL mogą również odgrywać rolę w odpowiedzi przeciwbakteryjnej. Aktywację tych komórek mogą za pośrednictwem receptora TCR wywo­ływać prezentowane przez białko HLA-E peptydy bak­teryjne pochodzące z Mycobacterium tuberculosis lub Salmonella enterica [27,66].

Proces indukowania odpowiedzi komórek NK-CTL poprzez interakcje kompleksów HLA-E/peptyd z receptorami TCR jest dodatkowym mechanizmem obrony gospodarza prze­ciwko infekcjom bakteryjnym i wirusowym.

Ewolucja HLA-E

Odpowiedniki HLA-E we wszystkich gatunkach naczelnych również wykazują niski stopień polimorfizmu. Odnotowano występowanie tylko jednego allelu u szympansów (Pan troglodytes) i orangutanów (Pongo sp.), dwóch alleli u go­ryli (Gorilla sp.), bonobo (Pan paniscus), makaków ja­wajskich (Macaca fascicularis), koczkodanów zielonych (Cercopithecus aethiops) oraz ośmiu u rezusów (Macaca mulatta). Ekson 3 koduje w pozycji 107 glicynę u czte­rech przebadanych pod tym kątem gatunków naczelnych (H. sapiens, Gorilla sp., P. troglodytes i P. paniscus), co sugeruje, że allel HLA-E*0103 jest starszym wariantem HLA-E odziedziczonym po wspólnym przodku naczel­nych, a substytucja glicyna-arginina nastąpiła w obrębie ga­łęzi ewolucyjnej człowiekowatych. Mutacja ta pojawiła się najprawdopodobniej w okresie poprzedzającym ekspansję geograficzną H. sapiens, o czym świadczy to, że obecność tego allelu została zaobserwowana we wszystkich ludzkich populacjach. Biorąc pod uwagę, że ani w genach ortolo­gicznych naczelnych, ani w allelu HLA-E*0101 nie zaob­serwowano mutacji w pozycji 424 gDNA (294 cDNA), naj­prawdopodobniej pojawiła się ona na allelu HLA-E*0103 po oddzieleniu się od niego allelu HLA-E*0101 [26].

Allele HLA-E*0103 oraz HLA-E*0101 występują w nie­mal równych proporcjach we wszystkich ludzkich popu­lacjach. Równomierna dystrybucja obu alleli jest najpraw­dopodobniej wynikiem selekcji stabilizującej i wskazuje na istnienie różnic funkcjonalnych między tymi allelami. Homozygotyczność w tym locus, kształtuje się na niż­szym poziomie od przewidywanego wg prawa Hardyego-Weinberga, co sugeruje, że heterozygoty charakteryzują się wyższym dostosowaniem. Selekcja stabilizująca, promu­jąca homozygotyczność, powoduje utrzymywanie się rów­nomiernego rozkładu obu alleli w populacjach.

Dane z różnych populacji wykazują, że allel HLA-E*0101 występuje z bardzo zróżnicowanymi haplotypami MHC klasy Ia na sprzężonych loci. Jest mało prawdopodobne, że te różne kombinacje HLA-E*0101 i haplotypu wyewo­luowały kilkakrotnie, niezależnie od siebie, co sugeruje, że allel ten rozprzestrzenił się na skutek rekombinacji lub konwersji genów. Rekombinacja sprzężonych loci zacho­dzi rzadko, więc teoretycznie takich rekombinantów powin­no być niewiele, a w populacji powinien przeważać allel HLA-E*0101 w sprzężeniu z haplotypami, wśród których powstał. Bardzo częste występowanie tego allelu z różny­mi haplotypami świadczy o istnieniu nacisków selekcyj­nych, które z jednej strony dążyły do utrzymania w popu­lacji wysokiej frekwencji allelu HLA-E*0101, a z drugiej strony do zdywersyfikowania sprzężonych z nim alleli MHC klasy Ia [26].

Zmienność etniczna

U człowieka opisano zaledwie dziesięć alleli genu HLA-E (tabela 1), które kodują trzy różne białka. Do niedawna wy­mieniano wśród nich również allel HLA-E*0102, lecz ko­lejne badania nie zdołały tego potwierdzić i obecnie kwe­stionuje się jego istnienie [64,65]. Być może z podobną sytuacją mamy do czynienia również w przypadku allelu HLA-E*0104, gdyż jego obecność wykazały tylko pierw­sze analizy [59], w kolejnych natomiast nie udało się tego zweryfikować [1,25]. Alternatywnie rozbieżności te można wyjaśnić bardzo rzadkim występowaniem tego allelu w po­pulacji. Z kolei nie ma żadnych wątpliwości co do istnienia alleli HLA-E*0101 i HLA-E*0103, ponieważ zostały one odnotowane w każdej z dotychczas przebadanych populacji. Allele te definiowane są przez SNP (A/G) leżący w pozycji 756 gDNA (382 cDNA) genu HLA-E, który skutkuje na po­ziomie sekwencji aminokwasowej podstawieniem argininy (HLA-E*0101) w miejsce glicyny (HLA-E*0103) w pozycji 107 domeny α2 łańcucha ciężkiego HLA-E [64,65]. Z ko­lei mutacja punktowa w pozycji 424 gDNA (294 cDNA) w drugim eksonie pozwala na rozróżnienie dwóch warian­tów allelu HLA-E*0103: HLA-E*0103: 01 i HLA-E*0103: 02, każdy z nich o częstości występowania przekraczającej 10%. Pierwszy z nich ma w tej pozycji cytozynę, a drugi ty­minę. Polimorfizm w pozycji 424 gDNA nie wpływa na se­kwencję aminokwasów, co sugeruje, że niekoniecznie dzia­ła na niego presja selekcyjna i być może to efekt migracyjny odpowiada za występowanie różnic w częstości jego wystę­powania w różnych populacjach [1].

Tabela 1. Pozycje SNP w gDNA i cDNA HLA-E [64,65]

W ciągu ostatnich kilkunastu lat opublikowano wyniki kil­ku badań nad genetyką populacyjną polimorfizmu HLA-E. Mimo różnic w pochodzeniu etnicznym badanych popu­lacji w każdym z tych doniesień można zauważyć kilka wyraźnych trendów. Najnowszą jest publikacja Antouna i wsp. z 2008 roku. W badaniu uwzględniono trzy grupy etniczne pochodzące ze Zjednoczonego Królestwa: kau­kaską, afrokaraibską i azjatycką. W każdej z tych grup al­lele HLA-E*0101 oraz HLA-E*0103 występowały w pra­wie równych proporcjach i nie zaobserwowano znaczących różnic w ich częstości między rozpatrywanymi grupami. Jednakże w każdej grupie wynik dla allelu HLA-E*0101 był nieznacznie wyższy [1]. Wyniki te w przypadku po­pulacji typu kaukaskiego są zgodne w pozostałych wspo­mnianych publikacjach [2,25,26]. Jednakże dwie z tych prac przedstawiają odmienne wyniki dla populacji japoń­skiej i chińskiej, w których stwierdzono niższą częstość allelu HLA-E*0101 niż HLA-E*0103 (tabela 2) [25,26].

Tabela 2. Dystrybucja alleli HLA-E*0101 i HLA-E*0103 w różnych populacjach

Natomiast dystrybucja alleli HLA-E*010301 i HLA-E*010302 przedstawia się odmiennie w różnych grupach. W badaniu Antouna i wsp. allel HLA-E*010302 występował w grupie kaukaskiej znacznie częściej w po­równaniu do azjatyckiej oraz afrokaraibskiej [1]. Dla populacji kaukaskiej oraz azjatyckiej trend ten widocz­ny był również we wcześniejszych badaniach [2,25]. W przypadku typu negroidalnego trudno o porówna­nia wyników z różnych publikacji ze względu na duże różnice wynikające najprawdopodobniej z różnic ge­netycznych między populacjami określanymi tym ty­pem. Osoby deklarujące się w Ameryce Północnej jako Afroamerykanie posiadają prawdopodobnie w swoim genomie większy komponent pochodzenia kaukaskiego niż osoby o podobnym fenotypie przebadane w Ameryce Południowej, czy w Afryce.

Analizując różnice w częstości alleli wewnątrz populacji, w obrębie grupy kaukaskiej allel HLA-E*010302 był bar­dziej rozpowszechniony niż allel HLA-E*010301. Proporcje te ulegały natomiast odwróceniu w grupie azjatyckiej, alle­lem dominującym był HLA-E*010301. W grupie afrokara­ibskiej oba allele występowały w równych proporcjach [1].

Polimorfizm HLA-E*0101/HLA-E*0103

Ekspresja powierzchniowa

Molekuły kodowane przez allele HLA-E*0101 i HLA-E*0103 ulegają zróżnicowanej ekspresji na po­wierzchni komórki. W doświadczeniu z użyciem wprowa­dzonych do komórek genów hybrydowych, składających się z sekwencji kodujących HLA-E*0101 i HLA-E*0103 połączonych z sekwencjami sygnałowymi pochodzącymi z HLA-A, -B, -C, -G, badano poziom ekspresji obu wa­riantów HLA-E, zarówno wewnątrz komórki, jak i na jej powierzchni [69]. W każdym przypadku nastąpiło ufor­mowanie kompleksu między cząsteczkami HLA-E, zarów­no 0101 jak i 0103, a peptydami z sekwencji sygnałowych HLA klasy Ia. Mimo podobnych poziomów wewnątrzko­mórkowych produktów obu alleli HLA-E, na powierzchni komórek przeważał wariant HLA-E*0103, co implikuje, że ulega on ekspresji powierzchniowej znacznie bardziej efektywnie niż HLA-E*0101.

Ekspresja powierzchniowa obu wariantów modulowa­na jest również przez rodzaj dostępnych peptydów lide­rowych, które w zróżnicowany sposób promują ekspresję kompleksów na zewnątrz komórki. Najmniej korzystny wpływ odnotowano z użyciem peptydów liderowych po­chodzących z białka HLA-B27. Kompleksy zawierające nonamer pochodzący z tego białka nie ulegały ekspresji na powierzchni komórki w przypadku związania z warian­tem 0101 białka HLA-E. Co więcej, okazało się, że róż­ne allotypy HLA-A, -B lub -C wywierają różny wpływ na ekspresję powierzchniową HLA-E, mimo że mają w swo­ich sekwencjach liderowych taką samą sekwencję nona­merów. Sugeruje to, że różnice w sekwencjach odcinków peptydów liderowych niewchodzących w skład sekwencji nonamerowych mają zdolność modulacji interakcji dane­go nonameru z HLA-E [69].

Powinowactwo peptydów

Pomiary powinowactwa różnych peptydów do cząsteczki HLA-E wykazały znaczące różnice między produktami alleli HLA-E*0101 i HLA-E*0103 [69]. Białko kodowa­ne przez allel HLA-E*0103 prezentuje ogólnie zdecydo­wanie większe powinowactwo do peptydów niż wariant HLA-E*0101. W przeprowadzonym badaniu najmniejszą zdolność do przyłączania się do cząsteczki HLA-E wyka­zywał peptyd pochodzący z HLA-B27. W przypadku wa­riantu HLA-E*0101 nawet przy dużym stężeniu tego pep­tydu nie zaobserwowano kompleksów HLA-E-peptyd. Powinowactwo tego peptydu do wariantu HLA-E*0103 było większe niż do HLA-E*0101, ale również utrzymy­wało się na bardzo niskim poziomie.

Porównano również wydajność reakcji wiązania peptydów do cząsteczek kodowanych przez oba allele HLA-E definio­waną jako stężenie peptydu potrzebne, by związać połowę dostępnych cząsteczek HLA-E. Dla każdego z użytych pep­tydów zaobserwowano co najmniej dziesięciokrotnie wy­dajniejsze wiązanie w przypadku wariantu HLA-E*0103 w porównaniu z HLA-E*0101. Największą różnicę odnoto­wano w przypadku interakcji białek HLA-E z nonamerem pochodzącym z HLA-B7, gdzie liczba peptydów potrzebna do związania połowy dostępnych HLA-E była stokrotnie wyższa dla wariantu HLA-E*0101 niż dla HLA-E*0103.

Stabilność termiczna

Pod nieobecność w środowisku peptydów liderowych, biał­ko kodowane przez allel HLA-E*0103 odznaczało się lep­szą stabilnością termiczną, wykazując temperaturę topnie­nia o cztery stopnie Celsjusza wyższą niż białko kodowane przez allel HLA-E*0101 [69]. Analogiczne wyniki uzyskano badając temperatury topnienia kompleksów HLA-E z pepty­dami liderowymi pochodzącymi z HLA-B7, HLA-B27 oraz HLA-G. Dla każdego użytego peptydu kompleksy z warian­tem HLA-E*0103 ulegały przejściu fazowemu w tempera­turze wyższej w porównaniu do kompleksów tych samych peptydów z wariantem HLA-E*0101. Temperatury topnienia kompleksów HLA-E z peptydami pochodzącymi z HLA-B7 i -G były podobne. Peptydy te różnią się od siebie amino­kwasami w pozycjach P7 i P8, można zatem wnioskować, że pozycje te nie mają znaczenia dla stabilności termicznej wiązania z HLA-E. Z kolei absolutne wartości temperatur topnienia kompleksów HLA-E z peptydami pochodzącymi z HLA-B27 były o kilka stopni niższe od wartości uzyska­nych dla wcześniej wspomnianych peptydów, co wskazuje na relatywnie małą stabilność termiczną takiego kompleksu.

Struktura

Mutacja punktowa definiująca allele HLA-E*0101 i HLA-E*0103 powoduje zamianę argininy na glicynę w cząsteczce białka. Podstawienie glicyny argininą, umiej­scowione w pętli pomiędzy pasmami β w domenie α2 łań­cucha ciężkiego (ryc. 1), wykazuje bardzo ograniczone działanie na strukturę cząsteczki HLA-E. Pozycje reszt ami­nokwasowych sąsiadujących z miejscem substytucji oraz ich łańcuchy boczne przyjmują w białkach kodowane przez oba allele porównywalne konformacje. Zamiana argininy na glicynę powoduje jedynie eliminację wiązania wodoro­wego między łańcuchami bocznymi Arg¹⁰⁷ i His³ oraz nie­wielkie przegrupowanie sieci wiązań wodorowych wokół reszt otaczających pozycję 107 w wariancie HLA-E*0101. Porównując strukturę krystaliczną kompleksów obu warian­tów z różnymi peptydami nie zaobserwowano znaczących różnic wynikających z rodzaju przyłączonego peptydu lub substytucji w pozycji 107 [69].

Ryc. 1. Pozycje polimorficzne w genie – kolor czerwony; na szaro oznaczone są introny, cDNA – kolor zielony i w białku HLA-E – kolor czerwony (wg [64,65] zmodyfikowano)

Jest mało prawdopodobne, by istnienie tak niewielkich róż­nic strukturalnych między cząsteczkami kodowanymi przez allele HLA-E*0101 i HLA-E*0103 w pełni wyjaśniało ob­serwowane różnice w powinowactwie do peptydów, czy sta­bilności termicznej pomiędzy tymi wariantami. Różnice w stabilności termicznej kompleksów cząsteczek kodowa­nych przez oba allele HLA-E z różnymi peptydami korelu­ją z różnicami w powinowactwie tych peptydów do HLA-E oraz różnicami w ekspresji powierzchniowej takich kom­pleksów. Odwzorowanie tych zależności można zaobserwo­wać na przykładzie nonameru pochodzącego z HLA-B27. Jego kompleks z HLA-E*0101 ma temperaturę topnienia zbliżoną do uzyskanej dla tego wariantu niezwiązanego z żadnym peptydem. O jego niewielkim powinowactwie do tego białka świadczy to, że nie stwierdzono tworzenia się takich kompleksów w zastosowanym środowisku eks­perymentalnym. Oba te czynniki przekładają się na zaob­serwowaną wcześniej nieobecność na powierzchni komó­rek kompleksów HLA-E* 0101 z peptydem pochodzącym z HLA-B27. Można zatem wnioskować, że różnice w po­ziomie ekspresji powierzchniowej molekuł kodowanych przez oba allele nie są spowodowane wyłącznie różnica­mi w powinowactwach peptydów lub jakimkolwiek innym pojedynczym czynnikiem, lecz są wypadkową co najmniej dwóch czynników: różnic w powinowactwie do peptydów oraz różnic w stabilności termicznej ich kompleksów [69].

Kliniczne znaczenie polimorfizmu HLA-E*0101/HLA-E*0103

Choroby o podłożu autoimmunologicznym

Polimorfizm HLA-E jest jednym z czynników predyspo­nujących do niekorzystnego przebiegu niektórych chorób o podłożu autoimmunologicznym. Wykryto związek poli­morfizmu HLA-E w pozycji 107 z zesztywniającym zapa­leniem stawów kręgosłupa (ZZSK), które jest przewlekłą, postępującą chorobą tkanki łącznej, związaną z antygenem głównego układu zgodności tkankowej klasy Ia – HLA-B27. W badaniu przeprowadzonym na mieszkańcach Sardynii wykazano znaczący wzrost częstości występowania allelu HLA-E*0101 u chorych na ZZSK w porównaniu do gru­py kontrolnej [60]. Wskazuje to na udział komórek NK w patogenezie tej choroby poprzez interakcje między re­ceptorami CD94/NKG2A komórek NK a HLA-E. Peptydy liderowe pochodzące z HLA-B27 wykazują słabsze powi­nowactwo do wariantu HLA-E*0101 [69]. Brak alterna­tywnego wariantu HLA-E*0103 u pacjentów prowadzi do obniżonej ekspresji HLA-E na powierzchni komórki i tym samym do niewystarczającej inhibicji komórek NK, któ­rych aktywność cytotoksyczna zostaje skierowana prze­ciwko własnym komórkom.

Ochronne działanie allelu HLA-E*0103 zaobserwowano również w przebiegu cukrzycy typu 1, podczas której proces chorobowy prowadzi do uszkodzenia wytwarzających insu­linę komórek β wysp trzustkowych. W badaniu przeprowa­dzonym w grupie Brytyjczyków typu kaukaskiego wyka­zano, że allel HLA-E*0101 związany jest ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 1 [29]. Wśród osób chorych częściej wykrywano allel HLA-E*0101 oraz geno­typ 0101/0101 i 0101/0103 niż w reszcie populacji. Biorąc pod uwagę, że allel HLA-E*0101 charakteryzuje się obniżo­ną zdolnością do wiązania i prezentowania peptydów na po­wierzchni komórki, to efekt ten tłumaczy się niedostatecznym hamowaniem aktywności komórek NK, które przeprowadza­ją lizę komórek prawidłowych. Istnieje również związek po­między polimorfizmem w tym genie a wiekiem, w którym choroba się ujawnia. Genotyp 0101/0101 jest związany z cu­krzycą zdiagnozowaną po ukończeniu 10 roku życia, podczas gdy genotyp 0101/0103 jest jednym z czynników odpowia­dających za ujawnienie się choroby przed 10 rokiem życia.

Rak jamy nosowo-gardłowej

Rak jamy nosowo-gardłowej (nasopharyngeal carcinoma – NPC) jest nowotworem złośliwym umiejscowionym w no­sowej części gardła, w którego etiologii odgrywają rolę zarówno czynniki genetyczne jak i środowiskowe, m.in. zakażenie wirusem EBV [42]. W krajach europejskich za­padalność na ten nowotwór jest niska. Natomiast występu­je on endemicznie we wschodniej Azji, gdzie znajduje się w czołówce zapadalności na nowotwory złośliwe. Wyniki badania przeprowadzonego w Tajlandii wskazują, że zacho­rowalność może być po części uwarunkowana genetycznie i związana z obecnością allelu HLA-E*0103, co sugeru­je, że polimorfizm HLA-E może być jednym z czynników predysponujących do rozwoju tej choroby [28]. Wykazano, że częstość występowania allelu HLA-E*0103 i genotypu 0103/0103 była istotnie wyższa wśród cierpiących na raka jamy nosowo-gardłowej w porównaniu do grupy kontrolnej. W kontekście powyższych danych zaproponowano nastę­pujące możliwe wyjaśnienia negatywnego wpływu allelu HLA-E*0103 na rozwój tej choroby. Allel ten odpowiada za wyższy poziom ekspresji HLA-E na powierzchni komór­ki i wykazuje większe powinowactwo do peptydów lidero­wych, co może powodować nadmierne hamowanie aktywno­ści komórek NK przez komórki nowotworowe zawierające ten allel, a to pozwala na rozrost guza. W podobny sposób polimorfizm HLA-E może mieć wpływ na aktywność lim­focytów CTL za pośrednictwem obecnych na nich recepto­rów CD94/NKG2 [47] lub TCR [21]. W przypadku pierw­szego z nich mechanizm byłby identyczny z tym opisanym dla komórek NK. Jeśli chodzi o receptor TCR, to jako po­tencjalny czynnik, który wpływa na wzrost zachorowalno­ści na raka jamy nosowo-gardłowej zaproponowano nega­tywny wpływ allelu HLA-E*0103 na stabilność wiązania peptydu EBV. Obecność w komórce EBV jest silnie związa­na z rozwojem tego nowotworu [33,56], więc efektywność układu immunologicznego w wykrywaniu i niszczeniu ko­mórek zainfekowanych tym wirusem odgrywa istotną rolę w zwalczaniu komórek nowotworowych. Przy zaburzonej prezentacji peptydów wirusowych przez HLA-E limfocyty CTL nie są wystarczająco stymulowane do odpowiedzi cy­totoksycznej przeciwko zainfekowanym, a co za tym idzie prawdopodobnie nowotworowym, komórkom.

Infekcja wirusem HCV

Infekcja wirusem HCV (hepatitis C virus) prowadząca do chronicznego zapalenia wątroby typu C związana jest ze wzrostem ekspresji HLA-E. Pochodzące z HCV pepty­dy aa35-44 wiążą się z HLA-E, mogą być prezentowane na powierzchni komórki i rozpoznawane przez hamujące receptory CD94/NKG2A komórek NK [53]. Zachodząca wówczas dezaktywacja komórek NK jest jednym z czyn­ników przyczyniających się do chronicznego zapalenia wą­troby. Peptyd aa35-44 ma w pozycji P5 asparaginę, któ­ra umożliwia interakcję z CD94/NKG2A [50]. Wykazano również wpływ polimorfizmu HLA-E na przebieg infek­cji [67]. Allel HLA-E*0101 związany jest ze zwiększoną opornością na infekcje HCV. Zaproponowano dwa moż­liwe scenariusze wyjaśniające pozytywny wpływ alle­lu HLA-E*0101 podczas infekcji HCV. Być może jego działanie ochronne wynika z oddziaływania HLA-E z re­ceptorem CD94/NKG2A, a niski poziom ekspresji allelu HLA-E*0101 na powierzchni zainfekowanej komórki odpo­wiada za nieefektywną inhibicję komórek NK i tym samym umożliwia im niszczenie komórek zaatakowanych przez wi­rusa. Jednak wykazano, że kompleksy peptyd aa35-44 – HLA-E mogą być również rozpoznawane przez limfocyty CD8⁺ za pośrednictwem obecnego na ich komórkach re­ceptora TCR. Zaobserwowano, że odpowiedź limfocytów CD8⁺ poprzez interakcje z HLA-E na komórki zainfeko­wane HCV występowała znacznie częściej u osób posia­dających genotyp 0101/0101 [67]. Białko kodowane przez allel HLA-E*0101 ze względu na mniejsze powinowactwo do peptydów liderowych tworzy z HLA-E mniej stabilne kompleksy niż w przypadku białka kodowanego przez al­lel HLA-E*0103. Istnieje więc możliwość, że peptyd po­chodzący z HCV może znacznie efektywniej zastępować peptydy liderowe w przypadku wariantu HLA-E*0101 niż w przypadku silniej wiążącego wariantu HLA-E*0103.

Infekcja wirusem HIV

Podczas rozwoju infekcji wirusem HIV (human immuno­deficiency virus) w komórce obniżona zostaje ekspresja HLA-A i -B w wyniku działania wirusowego białka Nef [17,80]. Molekuły HLA-A i -B odpowiadają za prezenta­cję obecnych w komórce antygenów limfocytom CTL, co w wypadku infekcji może prowadzić do prezentacji pepty­dów wirusowych i wzbudzenia odpowiedzi cytotoksycznej. Obniżenie ekspresji tych molekuł sprawia, że infekcje są niewykrywalne dla CTL, jednak takie komórki narażone są na atak komórek NK. Aktywność komórek NK jest zależna od ekspresji cząsteczek HLA klasy Ia i brak takich molekuł na powierzchni komórek docelowych prowadzi do ich roz­poznania i zniszczenia [75]. Aby przeciwdziałać temu me­chanizmowi zainfekowane komórki utrzymują wysoki po­ziom ekspresji HLA-E, -G i -C [17,45,76]. Modulują w ten sposób aktywność komórek NK poprzez interakcję białek HLA-E, połączonych z peptydami liderowymi pochodzącymi z HLA-G lub -C, z hamującymi receptorami CD94/NKG2A. Również kodowany przez wirusa HIV peptyd p24 jest zdol­ny do tworzenia kompleksów z HLA-E i zwiększania jego ekspresji powierzchniowej [54]. Peptyd p24 wykazuje znacz­ne podobieństwo do standardowych peptydów liderowych. W pozycji 2 ma izoleucynę, która odgrywa istotną rolę w wią­zaniu HLA-E oraz asparaginę w pozycji 5, które są odpo­wiedzialne za interakcje z receptorem CD94/NKG2A [50]. Zaobserwowano również, że kompleksy HLA-E – p24 mogą hamować aktywność komórek NK w wyniku interakcji z in­hibującym receptorem CD94-NKG2A [54].

Grupa Lajoie’a wykazała, że istnieje związek między po­limorfizmem HLA-E a podatnością na infekcje wirusem HIV w grupie kobiet pochodzących z Zimbabwe [37]. Wyniki wskazują, że allel 0103 działa ochronnie przed in­fekcją i czterokrotnie obniża jej ryzyko. W celu wyjaśnienia tych rezultatów autorzy zaproponowali hipotezę sprzeczną z przytoczonymi wyżej wynikami badań Nattermanna i wsp. Hipoteza ta zakłada, że kompleks HLA-E – p24 ulega eks­presji na powierzchni komórki, ale nie jest rozpoznawany przez receptory CD94/NKG2A i nie hamuje aktywności komórek NK. Jest prawdopodobne, że przy braku lub nie­wystarczającej liczbie standardowych peptydów liderowych HLA-E wiąże zamiast nich peptydy wirusowe i w ten sposób stymuluje komórki NK. Wariant HLA-E*0103, wykazują­cy wyższy poziom ekspresji powierzchniowej i zwiększone powinowactwo do peptydów liderowych, będzie ze znacz­nie większą wydajnością wiązał i prezentował komórkom NK peptydy wirusowe, co może stanowić ochronę przed infekcją wirusem HIV. Analogiczny mechanizm zachodzi w warunkach stresu komórkowego, kiedy wzrasta ekspre­sja białka szoku cieplnego (Hsp60), a pochodzące z niego peptydy tworzą kompleksy z HLA-E, które nie są zdolne do interakcji z receptorami CD94/NKG2A na komórkach NK [49]. Zachodząca wówczas aktywacja komórek NK eli­minuje komórki nowotworowe lub zainfekowane wirusem.

Ciąża

Białko HLA-E zaangażowane jest w modulowanie odpo­wiedzi układu odpornościowego matki podczas ciąży tak, aby nie stanowił on zagrożenia dla rozwijającego się płodu. Komórki trofoblastu odznaczają się unikalnym fenotypem immunologicznym. Aby uniknąć rozpoznania przez lim­focyty T matki nie mają one na swojej powierzchni więk­szości antygenów MHC klas I i II. Utrzymywana jest jedy­nie ekspresja HLA-C [35] oraz nieklasycznych antygenów klasy Ia: HLA-E i HLA-G [32], które dzięki zdolności do interakcji z receptorem CD94/NKG2A hamują aktywność komórek NK i zapobiegają przed ich atakiem na komór­ki trofoblastu [32]. Kompleksy HLA-E z peptydem po­chodzącym z HLA-G mają kilkadziesiąt razy większe po­winowactwo do receptorów NKG2 niż HLA-E połączone z jakimkolwiek innym peptydem liderowymi [34]. Dzięki temu komórki, w których występuje koekspresja HLA-E i HLA-G niezwykle efektywnie inhibują komórki NK.

Komórki NK w błonie doczesnej również wyróżniają się fenotypem odmiennym od komórek NK pochodzących z krwi obwodowej. Prawie 90% z nich to komórki charak­teryzujące się wysoką ekspresją powierzchniową recepto­rów CD56⁺ i CD94/NKG2, brakiem receptorów CD16+ oraz zdolnością do wytwarzania dużej ilości cytokin i niewiel­ką cytotoksycznością. Komórki te gromadzą się w miej­scu implantacji, rozpoznają komórki płodu i regulują ich inwazję. Kompleksy HLA-E z peptydem pochodzącym z HLA-G pełnią tutaj podwójną rolę. Są ligandami recep­torów CD94/NKG2A i za ich pośrednictwem hamują cyto­toksyczność komórek NK, a także poprzez interakcję z ak­tywującymi receptorami CD94/NKG2C, być może również NKG2E, stymulują komórki immunologiczne do wytwarza­nia cytokin niezbędnych w procesie waskularyzacji łoży­ska [31]. Na sprawność funkcjonowania tego mechanizmu wpływa polimorfizm HLA-E. Wyniki badania przeprowa­dzonego przez Tripathiego i wsp. wykazały znaczący wzrost częstości występowania allelu HLA-E*0101 u kobiet cier­piących na poronienia nawykowe (recurrent spontaneous abortion – RSA) w porównaniu do grupy kontrolnej [77]. Wskazuje to, że występowanie tego allelu w układzie ho­mozygotycznym może mieć negatywny wpływ na prze­bieg ciąży. Niższa ekspresja powierzchniowa tego warian­tu HLA-E oraz jego słabsze powinowactwo do peptydów liderowych pochodzących z HLA-G mogą nie zapewniać wystarczającej ochrony komórkom płodu przed aktywno­ścią cytotoksyczną komórek NK.

Przeszczepianie komórek hematopoetycznych

Wykazano związek między polimorfizmem HLA-E a po­wodzeniem przeszczepu komórek hematopoetycznych. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft ver­sus host disease – GvHD) jest jedną z głównych kompli­kacji towarzyszących przeszczepowi komórek hematopo­etycznych (HSCT) (tabela 3). Zaobserwowano, że genotyp 0103 u biorcy jest związany z obniżonym ryzykiem wy­stąpienia GvHD oraz obniżoną śmiertelnością związa­ną z przeszczepem (transplant related mortality – TRM) u chorych poddanych alogenicznemu przeszczepowi ko­mórek krwiotwórczych zarówno od zgodnego dawcy ro­dzinnego, jak i od dawcy niespokrewnionego [6,7,18,72]. Allel HLA-E*0103 w układzie homozygotycznym dzia­ła więc jako czynnik ochronny przed komplikacjami po­przeszczepowymi przyczyniając się do wydłużenia przeży­cia pacjentów. Wykazano również, że niezgodność między dawcą a biorcą pod względem allelu HLA-E związana jest ze wzrostem ryzyka wystąpienia GvHD [6].

Tabela 3. Znaczenie polimorfizmu HLA-E w przeszczepach komórek hematopoetycznych

Zaproponowano dwie, niewykluczające się wzajemnie, hipo­tezy dotyczące wpływu polimorfizmu HLA-E na występowa­nie powikłań po przeszczepie. Przeżywalność zależeć może od różnic między allelami wpływających na ich oddziaływa­nia z receptorami komórek NK. Różnice w przeżywalności między nosicielami różnych alleli mogą wynikać także z ich zróżnicowanego wpływu na interakcje komórek z receptorami limfocytów T. Komórki NK w początkowych stadiach swojej ontogenezy charakteryzują się wysoką ekspresją receptorów CD94/NKG2A oraz podwyższoną sekrecją cytokin, głów­nie IFN-γ. Cytokiny te pobudzają okoliczne komórki m.in. do ekspresji białek HLA-E, co w połączeniu ze wspomnianą obecnością receptorów inhibujących na dojrzewających ko­mórkach NK jest ważnym mechanizmem zapobiegającym incydentom autoimmunologicznym, które mogłyby być spo­wodowane przez niekompletnie wykształcone komórki NK [55]. W ten sposób, komórki zawierające allel HLA-E*0103, odznaczający się wyższą ekspresją powierzchniową, skutecz­niej hamują, poprzez interakcje z CD94/NKG2A, aktywność dojrzewających komórek NK pochodzących z komórek he­matopoetycznych dawcy, chroniąc w ten sposób komórki biorcy przed uszkodzeniami cytotoksycznymi w środowi­sku poprzeszczepowym. Z kolei białko kodowane przez allel HLA-E*0101 charakteryzujący się znacznie niższą ekspresją powierzchniową molekuł HLA-E nie zapewnia dostatecznej ochrony przed atakiem komórek NK.

Choroba GvHD przy przeszczepie tkanek od niezgodnego dawcy spowodowana jest aktywacją limfocytów T wykry­wających różnice w głównych antygenach zgodności tkan­kowej. W przypadku przeszczepu od dawcy zgodnego pod względem głównych antygenów zgodności tkankowej lim­focyty T dawcy mają zdolność rozpoznawania mniejszych antygenów zgodności tkankowej (mHAG) biorcy, co w razie ich aktywacji po wykryciu niezgodności może prowadzić do reakcji GvHD [30]. Molekuły mHAG prezentowane są głównie przez cząsteczki HLA klasy Ia. Istnieje możli­wość, że HLA-E*0103 jest zdolny do wiązania cząsteczek mHAG [5], jednak ich prezentacja limfocytom T przebie­ga nieefektywnie i nie powoduje ich aktywacji. Według tej hipotezy HLA-E*0103 współzawodniczy z cząstecz­kami MHC klasy Ia o wiązanie molekuł mHAG, obniża­jąc efektywność ich prezentacji limfocytom T, a co za tym idzie ryzyko wystąpienia GvHD [72].

W przypadku przeszczepów od niespokrewnionego daw­cy zaobserwowano również związek między allelem HLA-E*0101 dawcy a rozwojem infekcji bakteryjnych oraz przeżyciem pacjentów po transplantacji. Wskazuje to, że allel ten jest czynnikiem predysponującym do roz­woju infekcji poprzeszczepowych [73]. Podobne wyni­ki uzyskano w przypadku anemii sierpowatej, gdzie ge­notyp 0101/0101 związany był za zwiększoną częstością występowania infekcji bakteryjnych [71]. Podczas infekcji obecność nieefektywnie prezentującego peptydy warian­tu HLA-E*0101 w układzie homozygotycznym wpływa negatywnie na prezentację peptydów bakteryjnych przez HLA-E, czego konsekwencją jest brak aktywacji limfocy­tów T zdolnych do niszczenia zainfekowanych komórek.

Podsumowanie

Białko HLA-E odgrywa istotną rolę w regulacji odpowie­dzi immunologicznej zarówno w wyniku interakcji z re­ceptorami CD94/NKG2A obecnymi na komórkach NK, jak i poprzez oddziaływanie z receptorami TCR na limfo­cytach NK-CTL. W ostatnich kilkunastu latach wykazano, że polimorfizm HLA-E ma związek z przebiegiem chorób o podłożu immunologicznym, chorób nowotworowych (rak jamy nosowo-gardłowej) oraz infekcji wirusowych (HIV, HCV). Polimorfizm ten jest również czynnikiem wpływa­jącym na powodzenie przeszczepiania komórek hemato­poetycznych oraz prawidłowy przebieg ciąży. Dane przy­toczone w pracy wskazują na istotne kliniczne znaczenie zmienności białka HLA-E oraz sugerują, że polimorfizm HLA-E*0101/HLA-E*0103 może być czynnikiem progno­stycznym w przypadku infekcji wirusowych, poronień na­wykowych czy poprzeszczepowych komplikacji.

PIŚMIENNICTWO

[1] Antoun A., Jobson S., Cook M., Moss P., Briggs D.: Ethnic variability in human leukocyte antigen-E haplotypes. Tissue Antigens, 2009; 73: 39-45
[PubMed]  

[2] Arnaiz-Villena A., Parga-Lozano C., Moreno E., Areces C., Rey D., Gomez-Prieto P.: The origin of Amerindians and the peopling of the Americas according to HLA genes: admixture with Asian and Pacific people. Curr. Genomics, 2010; 11: 103-114
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Barnes P.D., Grundy J.E.: Down regulation of class I HLA heterodimer and beta 2-microglobulin on the surface of cells infected with cytomegalovirus. J. Gen. Virol., 1992; 73: 2395-2403
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[4] Bland F.A., Lemberg M.K., McMichael A.J., Martoglio B., Braud V.M.: Requirement of the proteasome for the trimming of signal peptide-derived epitopes presented by the nonclassical major histocompatibility complex class I molecule HLA-E. J. Biol. Chem., 2003; 278: 33747-33752
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Bleakley M., Riddell S.R.: Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect. Nat. Rev. Cancer, 2004; 4: 371-380
[PubMed]  

[6] Bogunia-Kubik K., Jaskuła E., Gębura K., Marzec A., Iwaszko M., Polak M., Kościńska K., Sędzimirska M., Lange A.: The impact of donor-recipient matching for non-classical HLA-E and HLA-G, and HSP70-hom (HSPA1L) on HSCT outcome. Bone Marrow Transplant., 2011; 46 (suppl. 1); S95 (P453)

[7] Bogunia-Kubik K., Polak M., Kościńska K., Jaskuła E., Lange A.: Chromosome 6 gene polymorphisms as the factors affecting the risk of HSCT outcome. Eur. J. Immunol., 2009; 39 (suppl. 1/09, S734, abs. PD12/10)

[8] Borrego F., Ulbrecht M., Weiss E.H., Coligan J.E., Brooks A.G.: Recognition of human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-E complexed with HLA class I signal sequence-derived peptides by CD94/NKG2 confers protection from natural killer cell-mediated lysis. J. Exp. Med., 1998; 187: 813-818
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Braud V., Jones E.Y., McMichael A.: The human major histocompatibility complex class Ib molecule HLA-E binds signal sequence-derived peptides with primary anchor residues at positions 2 and 9. Eur. J. Immunol., 1997; 27: 1164-1169
[PubMed]  

[10] Braud V.M., Aldemir H., Breart B., Ferlin W.G.: Expression of CD94-NKG2A inhibitory receptor is restricted to a subset of CD8⁺ T cells. Trends Immunol., 2003; 24: 162-164
[PubMed]  

[11] Braud V.M., Allan D.S., O’Callaghan C.A., Söderström K., D’Andrea A., Ogg G.S., Lazetic S., Young N.T., Bell J.I., Phillips J.H., Lanier L.L., McMichael A.J.: HLA-E binds to natural killer cell receptors CD94/NKG2A, B and C. Nature, 1998; 391: 795-799
[PubMed]  

[12] Braud V.M., Allan D.S., Wilson D., McMichael A.J.: TAP- and tapasin-dependent HLA-E surface expression correlates with the binding of an MHC class I leader peptide. Curr. Biol., 1998; 8: 1-10
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Brooks A.G., Borrego F., Posch P.E., Patamawenu A., Scorzelli C.J., Ulbrecht M., Weiss E.H., Coligan J.E.: Specific recognition of HLA-E, but not classical HLA class I molecules by soluble CD94/NKG2A and NK cells. J. Immunol., 1999; 162: 305-313
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Brooks A.G., Posch P.E., Scorzelli C.J., Borrego F., Coligan J.E.: NKG2A complexed with CD94 defines a novel inhibitory natural killer cell receptor. J. Exp. Med., 1997; 185: 795-800
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Brostjan C., Bellon T., Sobanov Y., Lopez-Botet M., Hofer E.: Differential expression of inhibitory and activating CD94/NKG2 receptors on NK cell clones. J. Immunol. Methods, 2002; 264: 109-119
[PubMed]  

[16] Carretero M., Cantoni C., Bellon T., Bottino C., Biassoni R., Rodríguez A., Pérez-Villar J.J., Moretta L., Moretta A., López-Botet M.: The CD94 and NKG2-A C-type lectins covalently assemble to form a natural killer cell inhibitory receptor for HLA class I molecules. Eur. J. Immunol., 1997; 27: 563-567
[PubMed]  

[17] Cohen G.B., Gandhi R.T., Davis D.M., Mandelboim O., Chen B.K., Strominger J.L., Baltimore D.: The selective downregulation of class I major histocompatibility complex proteins by HIV-1 protects HIV-infected cells from NK cells. Immunity, 1999; 10: 661-671
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Danzer M., Polin H., Pröll J., Haunschmid R., Hofer K., Stabentheiner S., Hackl C., Kasparu H., König J., Hauser H., Binder M., Weiss R., Gabriel C., Krieger O.: Clinical significance of HLA-E*0103 homozygosity on survival after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. Transplantation, 2009; 88: 528-532
[PubMed]  

[19] Falk C.S., Mach M., Schendel D.J., Weiss E.H., Hilgert I., Hahn G.: NK cell activity during human cytomegalovirus infection is dominated by US2-11-mediated HLA class I down-regulation. J. Immunol., 2002; 169: 3257-3266
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Fruh K., Ahn K., Djaballah H., Sempé P., van Endert P.M., Tampé R., Peterson P.A., Yang Y.: A viral inhibitor of peptide transporters for antigen presentation. Nature, 1995; 375: 415-418
[PubMed]  

[21] García P., Llano M., de Heredia A.B., Willberg C.B., Caparrós E., Aparicio P., Braud V.M., López-Botet M.: Human T cell receptor-mediated recognition of HLA-E. Eur. J. Immunol., 2002; 32: 936-944
[PubMed]  

[22] Geraghty D.E., Koller B.H., Orr H.T.: A human major histocompatibility complex class I gene that encodes a protein with a shortened cytoplasmic segment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987; 84: 9145-9149
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Geraghty D.E., Wei X.H., Orr H.T., Koller B.H.: Human leukocyte antigen F (HLA-F) An expressed HLA gene composed of a class I coding sequence linked to a novel transcribed repetitive element. J. Exp. Med., 1990; 171: 1-18
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Gomez-Casado E., Martinez-Laso J., Vargas-Alarcón G., Varela P., Diaz-Campos N., Alvarez M., Alegre R., Arnaiz-Villena A.: Description of a new HLA-E (E*01031) allele and its frequency in the Spanish population. Hum. Immunol., 1997; 54: 69-73
[PubMed]  

[25] Grimsley C., Kawasaki A., Gassner C., Sageshima N., Nose Y., Hatake K., Geraghty D.E., Ishitani A.: Definitive high resolution typing of HLA-E allelic polymorphisms: Identifying potential errors in existing allele data. Tissue Antigens, 2002; 60: 206-212
[PubMed]  

[26] Grimsley C., Ober C.: Population genetic studies of HLA-E: evidence for selection. Hum. Immunol., 1997; 52: 33-40
[PubMed]  

[27] Heinzel A.S., Grotzke J.E., Lines R.A., Lewinsohn D.A., McNabb A.L., Streblow D.N., Braud V.M., Grieser H.J., Belisle J.T., Lewinsohn D.M.: HLA-E-dependent presentation of Mtb-derived antigen to human CD8⁺ T cells. J. Exp. Med., 2002; 196: 1473-1481
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Hirankarn N., Kimkong I., Mutirangura A.: HLA-E polymorphism in patients with nasopharyngeal carcinoma. Tissue Antigens, 2004; 64: 588-592
[PubMed]  

[29] Hodgkinson A.D., Millward B.A., Demaine A.G.: The HLA-E locus is associated with age at onset and susceptibility to type 1 diabetes mellitus. Hum. Immunol., 2000; 61: 290-295
[PubMed]  

[30] Ichiki Y., Aoki C.A., Bowlus C.L., Shimoda S., Ishibashi H., Gershwin M.E.: T cell immunity in autoimmune hepatitis. Autoimmun. Rev., 2005; 4: 315-321
[PubMed]  

[31] Ishitani A., Sageshima N., Hatake K.: The involvement of HLA-E and -F in pregnancy. J. Reprod. Immunol, 2006; 69: 101-113
[PubMed]  

[32] Ishitani A., Sageshima N., Lee N., Dorofeeva N., Hatake K., Marquardt H., Geraghty D.E.: Protein expression and peptide binding suggest unique and interacting functional roles for HLA-E, F, and G in maternal-placental immune recognition. J. Immunol., 2003; 171: 1376-1384
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Janse van Rensburg E., Van Heerden W.F., Robson B.A., Swart T.J., Engelbrecht S.: Epstein-Barr virus strain characterisation in South African patients with nasopharyngeal carcinomas. Anticancer Res., 2000; 20: 1953-1957
[PubMed]  

[34] Kaiser B.K., Barahmand-Pour F., Paulsene W., Medley S., Geraghty D.E., Strong R.K.: Interactions between NKG2x immunoreceptors and HLA-E ligands display overlapping affinities and thermodynamics. J. Immunol., 2005; 174: 2878-2884
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] King A., Burrows T.D., Hiby S.E., Bowen J.M., Joseph S., Verma S., Lim P.B., Gardner L., Le Bouteiller P., Ziegler A., Uchanska-Ziegler B., Loke Y.W.: Surface expression of HLA-C antigen by human extravillous trophoblast. Placenta, 2000; 21: 376-387
[PubMed]  

[36] Lajoie J., Hargrove J., Zijenah L.S., Humphrey J.H., Ward B.J., Roger M.: Genetic variants in nonclassical major histocompatibility complex class I human leukocyte antigen (HLA)-E and HLA-G molecules are associated with susceptibility to heterosexual acquisition of HIV-1. J. Infect. Dis., 2006; 193: 298-301
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Lanier L.L.: NK cell receptors. Annu. Rev. Immunol., 1998; 16: 359-393
[PubMed]  

[38] Lazetic S., Chang C., Houchins J.P., Lanier L.L., Phillips J.H.: Human natural killer cell receptors involved in MHC class I recognition are disulfide-linked heterodimers of CD94 and NKG2 subunits. J. Immunol., 1996; 157: 4741-4745
[PubMed]  

[39] Lee N., Goodlett D.R., Ishitani A., Marquardt H., Geraghty D.E.: HLA-E surface expression depends on binding of TAP-dependent peptides derived from certain HLA class I signal sequences. J. Immunol., 1998; 160: 4951-4960
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Lee N., Llano M., Carretero M., Ishitani A., Navarro F., López-Botet M., Geraghty D.E.: HLA-E is a major ligand for the natural killer inhibitory receptor CD94/NKG2A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 5199-5204
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Lemberg M.K., Bland F.A., Weihofen A., Braud V.M., Martoglio B.: Intramembrane proteolysis of signal peptides: an essential step in the generation of HLA-E epitopes. J. Immunol., 2001; 167: 6441-6446
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Liebowitz D.: Nasopharyngeal carcinoma: the Epstein-Barr virus association. Semin. Oncol., 1994; 21: 376-381
[PubMed]  

[43] Llano M., Gumá M., Ortega M., Angulo A., López-Botet M.: Differential effects of US2, US6 and US11 human cytomegalovirus proteins on HLA class Ia and HLA-E expression: impact on target susceptibility to NK cell subsets. Eur. J. Immunol., 2003; 33: 2744-2754
[PubMed]  

[44] López-Botet M., Carretero M., Bellón T., Pérez-Villar J.J., Llano M., Navarro F.: The CD94/NKG2 C-type lectin receptor complex. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1998; 230: 41-52
[PubMed]  

[45] Lozano J.M., Gonzalez R., Kindelan J.M., Rouas-Freiss N., Caballos R., Dausset J., Carosella E.D., Pena J.: Monocytes and T lymphocytes in HIV-1 positive patients express HLA-G molecule. AIDS, 2002; 16: 347-351
[PubMed]  

[46] Ludajic K., Rosenmayr A., Fae I., Fischer G.F., Balavarca Y., Bickeboller H., Kalhs P., Greinix H.T.: Association of HLA-E polymorphism with the outcome of hematopoietic stem-cell transplantation with unrelated donors. Transplantation, 2009; 88: 1227-1228
[PubMed]  

[47] Malmberg K.J., Levitsky V., Norell H., de Matos C.T., Carlsten M., Schedvins K., Rabbani H., Moretta A., Söderström K., Levitskaya J., Kiessling R.: IFN-γ protects short-term ovarian carcinoma cell lines from CTL lysis via a CD94/NKG2A-dependent mechanism. J. Clin. Invest., 2002; 110: 1515-1523
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] McMahon C.W., Raulet D.H.: Expression and function of NK cell receptors in CD8⁺ T cells. Curr. Opin. Immunol., 2001; 13: 465-470
[PubMed]  

[49] Michaelsson J., Teixeira de Matos C., Achour A., Lanier L.L., Karre K., Soderstrom K.: A signal peptide derived from hsp60 binds HLA-E and interferes with CD94/NKG2A recognition. J. Exp. Med., 2002; 196: 1403-1414
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Miller J.D., Weber D.A., Ibegbu C., Pohl J., Altman J.D., Jensen P.E.: Analysis of HLA-E peptide-binding specificity and contact residues in bound peptide required for recognition by CD94/NKG2. J. Immunol., 2003; 171: 1369-1375
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Mingari M.C., Vitale C., Cambiaggi A., Schiavetti F., Melioli G., Ferrini S., Poggi A.: Cytolytic T lymphocytes displaying natural killer (NK)-like activity: expression of NK-related functional receptors for HLA class I molecules (p58 and CD94) and inhibitory effect on the TCR-mediated target cell lysis or lymphokine production. Int. Immunol., 1995; 7: 697-703
[PubMed]  

[52] Moretta L., Romagnani C., Pietra G., Moretta A., Mingari M.C.: NK-CTLs, a novel HLA-E-restricted T-cell subset. Trends Immunol., 2003; 24: 136-143
[PubMed]  

[53] Nattermann J., Nischalke H.D., Hofmeister V., Ahlenstiel G., Zimmermann H., Leifeld L., Weiss E.H., Sauerbruch T., Spengler U.: The HLA-A2 restricted T cell epitope HCV core 35-44 stabilizes HLA-E expression and inhibits cytolysis mediated by natural killer cells. Am. J. Pathol., 2005; 166: 443-453
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Nattermann J., Nischalke H.D., Hofmeister V., Kupfer B., Ahlenstiel G., Feldmann G., Rockstroh J., Weiss E.H., Sauerbruch T., Spengler U.: HIV-1 infection leads to increased HLA-E expression resulting in impaired function of natural killer cells. Antivir. Ther., 2005; 10: 95-107
[PubMed]  

[55] Nguyen S., Dhedin N., Vernant J.P., Kuentz M., Al Jijakli A., Rouas-Freiss N., Carosella E.D., Boudifa A., Debré P., Vieillard V.: NK-cell reconstitution after haploidentical hematopoietic stem-cell transplantations: immaturity of NK cells and inhibitory effect of NKG2A override GvL effect. Blood, 2005; 105: 4135-4142
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Niemhom S., Maeda S., Raksakait K., Petchclai B.: Epstein-Barr virus DNA in nasopharyngeal carcinoma in Thai patients at Ramathibodi Hospital, Bangkok. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 1995; 26 (Suppl. 1): 325-328
[PubMed]  

[57] O’Callaghan C.A., Bell J.I.: Structure and function of the human MHC class Ib molecules HLA-E, HLA-F and HLA-G. Immunol. Rev., 1998; 163: 129-138
[PubMed]  

[58] O’Callaghan C.A., Tormo J., Willcox B.E., Braud V.M., Jakobsen B.K., Stuart D.I., McMichael A.J., Bell J.I., Jones E.Y.: Structural features impose tight peptide binding specificity in the nonclassical MHC molecule HLA-E. Mol. Cell, 1998; 1: 531-541
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Ohya K., Kondo K., Mizuno S.: Polymorphism in the human class I MHC locus HLA-E in Japanese. Immunogenetics, 1990; 32: 205-209
[PubMed]  

[60] Paladini F., Belfiore F., Cocco E., Carcassi C., Cauli A., Vacca A., Fiorillo M.T., Mathieu A., Cascino I., Sorrentino R.: HLA-E gene polymorphism associates with ankylosing spondylitis in Sardinia. Arthritis Res. Ther., 2009; 11: R171
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Pietra G., Romagnani C., Falco M., Vitale M., Castriconi R., Pende D., Millo E., Anfossi S., Biassoni R., Moretta L., Mingari M.C.: The analysis of the natural killer-like activity of human cytolytic T lymphocytes revealed HLA-E as a novel target for TCR α/β-mediated recognition. Eur. J. Immunol., 2001; 31: 3687-3693
[PubMed]  

[62] Pietra G., Romagnani C., Mazzarino P., Falco M., Millo E., Moretta A., Moretta L., Mingari M.C.: HLA-E-restricted recognition of cytomegalovirus-derived peptides by human CD8⁺ cytolytic T lymphocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 10896-10901
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Posch P.E., Borrego F., Brooks A.G., Coligan J.E.: HLA-E is the ligand for the natural killer cell CD94/NKG2 receptors. J. Biomed. Sci., 1998; 5: 321-331
[PubMed]  

[64] Robinson J., Malik A., Parham P., Bodmer J.G., Marsh S.G.: IMGT/HLA – a sequence database for the human major histocompatibility complex. Tissue Antigens, 2000; 55: 280-287
[PubMed]  

[65] Robinson J., Mistry K., McWilliam H., Lopez R., Parham P., Marsh S.G.: The IMGT/HLA Database. Nucleic Acids Res., 2011; 39 (Suppl 1): D1171-D1176
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Salerno-Gonçalves R., Fernandez-Vina M., Lewinsohn D.M., Sztein M.B.: Identification of a human HLA-E-restricted CD8⁺ T cell subset in volunteers immunized with Salmonella enterica serovar Typhi strain Ty21a typhoid vaccine. J. Immunol., 2004; 173: 5852-5862
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Schulte D., Vogel M., Langhans B., Krämer B., Körner C., Nischalke H.D., Steinberg V., Michalk M., Berg T., Rockstroh J.K., Sauerbruch T., Spengler U., Nattermann J.: The HLA-E^R/HLA-E^R genotype affects the natural course of hepatitis C virus (HCV) infection and is associated with HLA-E-restricted recognition of an HCV-derived peptide by interferon-γ-secreting human CD8⁺ T cells. J. Infect. Dis., 2009; 200: 1397-1401
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Shawar S.M., Vyas J.M., Rodgers J.R., Rich R.R.: Antigen presentation by major histocompatibility complex class I-B molecules. Annu. Rev. Immunol., 1994; 12: 839-880
[PubMed]  

[69] Strong R.K., Holmes M.A., Li P., Braun L., Lee N., Geraghty D.E.: HLA-E allelic variants. Correlating differential expression, peptide affinities, crystal structures, and thermal stabilities. J. Biol. Chem., 2003; 278: 5082-5090
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Sullivan L.C., Clements C.S., Rossjohn J., Brooks A.G.: The major histocompatibility complex class Ib molecule HLA-E at the interface between innate and adaptive immunity. Tissue Antigens, 2008; 72: 415-424
[PubMed]  

[71] Tamouza R., Busson M., Fortier C., Diagne I., Diallo D., Sloma I., Contouris H., Krishnamoorthy R., Labie D., Girot R., Charron D.: HLA-E*0101 allele in homozygous state favors severe bacterial infections in sickle cell anemia. Hum. Immunol., 2007; 68: 849-853
[PubMed]  

[72] Tamouza R., Busson M., Rocha V., Fortier C., Haddad Y., Brun M., Boukouaci W., Bleux H., Socié G., Krishnamoorthy R., Toubert A., Gluckman E., Charron D.: Homozygous status for HLA-E*0103 confers protection from acute graft-versus-host disease and transplant-related mortality in HLA-matched sibling hematopoietic stem cell transplantation. Transplantation, 2006; 82: 1436-1440
[PubMed]  

[73] Tamouza R., Rocha V., Busson M., Fortier C., El Sherbini S.M., Esperou H., Filion A., Socié G., Dulphy N., Krishnamoorthy R., Toubert A., Gluckman E., Charron D.: Association of HLA-E polymorphism with severe bacterial infection and early transplant-related mortality in matched unrelated bone marrow transplantation. Transplantation, 2005; 80: 140-144
[PubMed]  

[74] Tomasec P., Braud V.M., Rickards C., Powell M.B., McSharry B.P., Gadola S., Cerundolo V., Borysiewicz L.K., McMichael A.J., Wilkinson G.W.: Surface expression of HLA-E, an inhibitor of natural killer cells, enhanced by human cytomegalovirus gpUL40. Science, 2000; 287: 1031
[PubMed]  

[75] Trinchieri G.: Biology of natural killer cells. Adv. Immunol., 1989; 47: 187-376
[PubMed]  

[76] Tripathi P., Agrawal S.: The role of human leukocyte antigen E and G in HIV infection. AIDS, 2007; 21: 1395-1404
[PubMed]  

[77] Tripathi P., Naik S., Agrawal S.: HLA-E and immunobiology of pregnancy. Tissue Antigens, 2006; 67: 207-213
[PubMed]  

[78] Ulbrecht M., Modrow S., Srivastava R., Peterson P.A., Weiss E.H.: Interaction of HLA-E with peptides and the peptide transporter in vitro: implications for its function in antigen presentation. J. Immunol., 1998; 160: 4375-4385
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Vales-Gomez M., Reyburn H.T., Erskine R.A., Lopez-Botet M., Strominger J.L.: Kinetics and peptide dependency of the binding of the inhibitory NK receptor CD94/NKG2-A and the activating receptor CD94/NKG2-C to HLA-E. EMBO J., 1999; 18: 4250-4260
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Williams M., Roeth J.F., Kasper M.R., Fleis R.I., Przybycin C.G., Collins K.L.: Direct binding of human immunodeficiency virus type 1 Nef to the major histocompatibility complex class I (MHC-I) cytoplasmic tail disrupts MHC-I trafficking. J. Virol., 2002; 76: 12173-12184
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Wooden S.L., Kalb S.R., Cotter R.J., Soloski M.J.: Cutting edge: HLA-E binds a peptide derived from the ATP-binding cassette transporter multidrug resistance-associated protein 7 and inhibits NK cell-mediated lysis. J. Immunol., 2005; 175: 1383-1387
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu