Streszczenie

Mycobacterium to zróżnicowana grupa prątków kwasoopornych, wśród których wyróżniamy bezwzględnie patogenne prątki gruźlicy Mycobacterium tuberculosis complex i prątki trądu M. leprae oraz grupę prątków niegruźliczych. Wiele prątków niegruźliczych wywołuje choroby u osób z niedoborami immunologicznymi, jednak znane są także gatunki zdolne do wywoływa­nia stanów chorobowych u osób niewykazujących niedoborów odporności. Takimi prątkami są m.in. M. marinum, M. ulcerans oraz M. xenopi. Są to prątki środowiskowe, występujące głównie w rozwijających się krajach Afryki, ale mogą być także przenoszone na inne kontynenty. Prątki takie powodują głównie zmiany skórne (przebarwienia, guzy, owrzodzenia) oraz zapalenie sta­wów. Ze względu na rzadkość ich występowania mikobakterie te są stosunkowo mało poznane. Skuteczne sposoby leczenia chorób wywoływanych przez te prątki są nadal w trakcie badań.

Słowa kluczowe:prątki niegruźlicze • M. marinum • M. xenopi • M. ulcerans

Summary

Mycobacterium is a variable group of acid-fast bacillus which contains pathogenic bacteria cau­sing tuberculosis (MTC – Mycobacterium tuberculosis complex) and leprosy (M. leprae) as well as numerous nontuberculous mycobacteria (NTM) causing diseases mostly in people with immu­nodeficiency, although some NTM strains are capable of causing illnesses in non-immunocom­promised patients. This group includes for example Mycobacterium marinum, Mycobacterium ulcerans and Mycobacterium xenopi. These microorganisms are environmental mycobacteria, present in developing countries of Africa, but they may also be transferred to other continents. The most common symptoms of diseases caused by these species are skin lesions (hyperpigmen­tation, tumors, ulcers) and arthritis. Because of the rarity of their occurrence, these mycobacte­ria are relatively poorly known. Effective ways of treating the diseases caused by these bacilli are still under study.

Key words:nontuberculous mycobacteria • M. marinum • M. xenopi • M. ulcerans

Ogólna charakterystyka prątków

Prątki (Mycobacterium) to zróżnicowana grupa bakterii kwasoopornych, charakteryzująca się niewielką wrażli­wością na działanie niekorzystnych czynników środowi­skowych. W metodzie Grama mikobakterie wybarwia­ją się na kolor ciemnofioletowy, dając wynik dodatni. Jednym z najlepiej poznanych prątków jest Mycobacterium tuberculosis, będący głównym czynnikiem etiologicznym gruźlicy. Według statystyk WHO z 2008 roku, na gruźlicę zachorowało aż 9,4 mln osób na świecie. Liczba osób za­każonych prątkami gruźlicy, przebywających latentne za­każenie tymi bakteriami, oceniono na 2-3 mld [43,89,90]. Oprócz M. tuberculosis opisano dotychczas prawie 50 in­nych przedstawicieli prątków będących czynnikami etiolo­gicznymi chorób wywoływanych u człowieka [40]. Prątki mają kształt wydłużony, pałeczkowaty (zazwyczaj pro­sty lub nieznacznie zakrzywiony). Średnica ich komó­rek waha się w zakresie 0,2-0,4 µm, natomiast długość 2-10 µm. Drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium nie wytwarzają otoczek, są nieruchliwe oraz nie wytwarza­ją rzęsek i przetrwalników. Charakterystyczną cechą prąt­ków jest budowa ściany komórkowej, której skład nawet w 60% mogą stanowić lipidy. Dzięki takiej budowie ścia­na komórkowa prątków ma charakter hydrofobowy, zapew­nia im dużą kwasooporność oraz ochronę przed wysusze­niem, niskim i wysokim pH oraz względnie podwyższoną temperaturą. W ścianie komórkowej Mycobacterium znaj­dują się również liczne substancje o właściwościach anty­genowych [5,8,14,26].

Podział prątków

Do rodzaju Mycobacteria należy obecnie 120 gatunków, zarówno chorobotwórczych jak i środowiskowych [48]. Przyporządkowano je do trzech następujących grup [50]:
• prątki gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis complex; MTC),
• prątki trądu (Mycobacterium leprae),
• prątki niegruźlicze (NTM – nontuberculous mycobacteria).

Opisane w 1882 r. przez R. Kocha prątki gruźlicy [38] oraz prątki trądu scharakteryzowane po raz pierwszy przez G. H. A. Hansena w 1873 r. [74] są jednymi z najstarszych znanych ludzkości patogenów, których ślady odnajdywa­ne są nawet w liczących kilka tysięcy lat zmumifikowa­nych szczątkach ludzkich [61,65].

Do Mycobacterium tuberculosis complex (MTC) należy 7 gatunków bakterii. Człowiek jest jedynym naturalnym gospodarzem tylko prątków M. tuberculosis [71]. Prątek ten odpowiada za kliniczną postać gruźlicy, rozwijając kompleksowe strategie przetrwania w organizmie gospo­darza [26,27,28]. Pozostałe prątki są patogenne dla wielu organizmów, w tym również człowieka, np. M bovis wy­wołujące infekcje przede wszystkim u bydła [29,52] czy M. microti izolowane głównie od nornic, ryjówek, lam, ale też kotów czy świń [39]. Do tej grupy prątków należą rów­nież: M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. pinnipedii.

Mycobacterium leprae jest wyjątkowym prątkiem ze wzglę­du na długi okres podziału (generation time) oraz brak wzro­stu na sztucznych podłożach [66]. Infekcje prątkiem trądu ograniczają się przede wszystkim do człowieka. U chorych występują dwie postaci trądu (choroba Hansena, [74]): bar­dziej zaraźliwa postać lepromatyczna oraz postać mniej za­raźliwa, ale bardziej niebezpieczna dla samego zarażone­go – tuberkuloidalna [66]. Jak dotąd, oprócz pancerników, nie udało się zidentyfikować innych dziko żyjących zwie­rząt będących gospodarzami dla tego gatunku prątka [56].

Dla odróżnienia od bezwzględnie patogennych prątków gruźlicy i trądu, w latach trzydziestych ubiegłego wie­ku Pinner zaproponował nazwę prątków atypowych [59]. Tradycyjnie nazwą tą obejmuje się gatunki mikobakterii inne niż prątki MTC i M. leprae. Prątki te są różnie na­zwane: MOTT (mycobacteria other than tuberculosis) mikobakterie inne niż gruźlicze, NTM (nontuberculous mycobacteria) niegruźlicze mikobakterie, a także prąt­ki środowiskowe, oportunistyczne i saprofityczne [18,92]. Żadna z tych nazw nie została powszechnie przyjęta. Najbardziej akceptowanym terminem opisującym tę gru­pę prątków jest określenie prątków niegruźliczych NTM, zatwierdzone przez Amerykańskie Towarzystwo Schorzeń Klatki Piersiowej (ATS – American Thoracic Society) [37]. Według klasyfikacji Runyona, opisującej prątki pod względem tempa wzrostu, wyglądu kolonii na podłożu Löwensteina-Jensena oraz zdolności do wytwarzania pig­mentu, prątki niegruźlicze można podzielić na cztery gru­py: fotochromogeny (powolny wzrost, wytwarzanie barw­nika pod wpływem światła, np. M. marinum, M. kansasii), skotochromogeny (powolny wzrost, wytwarzanie barwnika w obecności lub przy braku światła, np. M. scrofulaceum, M. gordonae), niefotochromogeny (powolny wzrost, np. M. avium-intracellular, M. xenopi) oraz prątki szybko rosną­ce niechromogenne (wzrost zazwyczaj w ciągu ok. 7 dni, np. M. fortuitum, M. chelonae) [25,63].

Prątki NTM to drobnoustroje o wysmukłym kształcie ko­mórek, nieruchliwe, kwasooporne, szeroko rozpowszech­nione w różnych środowiskach [18]. Wprawdzie pierw­sze prątki NTM zaobserwowano wkrótce po odkryciu M. tuberculosis przez R. Kocha, to nie były one uważane za chorobotwórcze dla człowieka aż do lat pięćdziesiątych ub.w [40,48]. Obecnie wiadomo, iż mogą być patogenne dla ludzi, a najczęstsze postaci kliniczne zmian przez nie wywoływanych to choroby płuc, choroby skóry, zapalenie węzłów chłonnych, rzadziej infekcje układu kostnego czy infekcje rozsiane (disseminated) [40]. Niemal wszystkim gatunkom prątków NTM przypisuje się zdolność do wy­woływania zmian chorobowych skóry. W Europie i Stanach Zjednoczonych Ameryki jednym z najpowszechniej wy­stępujących prątków atypowych jest M. marinum, podczas gdy występowanie M. ulcerans ma charakter endemiczny i obejmuje 32 kraje Afryki, zachodniego Pacyfiku, Azji i Ameryki Południowej. Oba wspomniane gatunki cha­rakteryzują się wybitną zdolnością do inwazji tkanek skó­ry [18]. W przeciwieństwie do nich M. xenopi powoduje najczęściej infekcje płucne [82], a obszarami o najwięk­szym odsetku jego izolacji spośród prątków NTM są: po­łudnie Ontario (Kanada), południowo-wschodnia Anglia oraz centralna i wschodnia Europa [83,92].

W pracy opisano trzy wybrane gatunki mikobakterii gru­py NTM, które podobnie jak prątki z grupy MTC czy M. leprae, wywołują stany chorobowe u osób nieobarczonych defektami immunologicznymi (immunokompetentnych), a o których to chorobach stosunkowo niewiele wiadomo ze względu na rzadkość ich występowania.

Mycobacterium marinum

M. marinum to prątek występujący powszechnie na całym świecie, zwłaszcza na obszarach znajdujących się w po­bliżu akwenów wodnych. Powszechnie występuje w wo­dzie morskiej, wodach słonawych np. na obszarach, gdzie woda morska zasala wodę słodką, w wodach stojących i pły­nących [57]. W klasyfikacji Runyona, M. marinum nale­ży do grupy I obejmującej wolno rosnące (2-3 tyg.) foto­chromogeny [25]. Optymalna temperatura wzrostu dla M. marinum, to 25-35°C, przy czym słaby wzrost zachodzi w temperaturze 37°C [77].

Mycobacterium marinum wyizolowano po raz pierwszy w 1926 r. z ciała ryby słonowodnej pochodzącej z ho­dowli Filadelfijskiego Akwarium [4,25]. W 1951 r. Linell i Norden jako pierwsi wyizolowali M. marinum ze zmian skórnych u człowieka, wskazując na te prątki jako przy­czynę obserwowanej infekcji skórnej [1,25].

W warunkach naturalnych M. marinum jest patogenem po­nad 150 gatunków ryb i żab, a także słodkowodnych wę­gorzy i ostryg. Zakażać mogą się delfiny i manaty hodo­wane poza środowiskiem naturalnym. Prątki te izolowano również od afrykańskich ropuch i pytonów królewskich. Odnajdywano je także w glebie i na niezmienionej choro­bowo skórze u Afrykańczyków [57]. Infekcje wywołane przez M. marinum u ludzi są stosunkowo rzadkie, chociaż w ostatnich latach odnotowuje się wzrost ich występowa­nia. Szacuje się, iż w skali światowej rocznie odsetek za­chorowań wynosi poniżej 1 przypadku na 100 000 osób [21,75]. Istnieją jednak regiony o zdecydowanie więk­szym odsetku zachorowań. Szczególnym przykładem jest tu wyspa Satowan wchodząca w skład Mikronezji (cen­tralny Pacyfik), gdzie aż 10% populacji jej mieszkańców cierpi na dolegliwości skórne, wywołane przez niezwy­kle blisko spokrewnione z M. marinum prątki niegruź­licze. Powszechność zakażenia na wyspie jest związana z uprawą taroku (kolokazja, roślina o jadalnych bulwach, bogata w skrobię), wymagającą wielogodzinnego klęcze­nia lub kucania w stojącej wodzie [42]. M. marinum jest gatunkiem prątka najczęściej wywołującym choroby u lu­dzi spośród wszystkich znanych prątków niegruźliczych [1,91]. Według ostatnich badań, przypadki zachorowań wywołanych przez prątki NTM stanowią w USA śred­nio 2,7 na 100 000 [11]. W ostatnich latach zasięg infek­cji wywoływanych przez prątki NTM wzrasta ze względu na zwiększone występowanie zjawiska immunosupresji oraz wzrost liczby zabiegów chirurgicznych dotyczących skóry [40]. Zakażenie M. marinum występuje niezależnie od wieku oraz płci. Najbardziej narażone są na nie osoby mające kontakt ze słoną wodą oraz ze zwierzętami mor­skimi. [1] Zmiany chorobowe wywoływane przez ten ga­tunek prątków określane są często w nomenklaturze me­dycznej jako „fish tank granuloma” lub „swimming pool granuloma” – ziarniniak „akwarystyczny” bądź ziarniniak basenów kąpielowych [71].

Szeroko zakrojone badania mające na celu poznanie dokładnej sekwencji genomu gatunków należących do Mycobacteria wykazały średnio 85% identyczność ge­nomu M. marinum z genomem M. tuberculosis, wskazu­jąc te dwa gatunki jako najbardziej ze sobą spokrewnione [71,77]. Analiza 16S RNA u 80 gatunków mikobakterii su­geruje istnienie wspólnego przodka dla M. marinum i M. tuberculosis o szerokim zakresie siedliskowym, obejmu­jącym zarówno wnętrze makroorganizmu, charaktery­styczne dla obecnego gatunku M. tuberculosis, jak i licz­ne nisze środowiskowe typowe dla M. marinum [71,77]. Niezależnie od dużego podobieństwa genomowego, roz­miar genomu M. marinum jest około półtorakrotnie więk­szy od genomu prątka gruźlicy i wynosi 6,6 Mbp. Różnica ta wynika najprawdopodobniej z kilku powodów. Po pierw­sze, w przypadku M. tuberculosis środowisko bytowania ogranicza się w istocie do jednego żywiciela, jakim jest człowiek, w organizmie którego głównymi komórkami docelowymi są monocyty/makrofagi. Nisze ekologiczne zajmowane przez M. marinum są zdecydowanie bardziej różnorodne. Ponadto prątek ten jest patogenny dla wielu gatunków zwierząt, zwłaszcza ryb, a także dla człowieka. Przypuszcza się również, że w transmisji tego drobnoustroju mogą uczestniczyć pierwotniaki, zakażając prątkami zwie­rzęta wodne na drodze pokarmowej, a nie tylko poprzez uszkodzone powłoki skórne. W przypadku M. tuberculosis mamy natomiast do czynienia zazwyczaj z transmisją bak­terii drogą powietrzną, poprzez wdychany aerozol [71,77]. Na różnicę w rozmiarze genomów może się też składać zdolność M. marinum do wytwarzania żółtego pigmentu w koloniach poddanych działaniu światła. Jest to zapew­ne wynik adaptacji do warunków środowiska wodnego, w którym narażone na działanie światła prątki podejmują wytwarzanie beta-karotenu, chroniąc się tym samym przed destrukcyjnym działaniem promieni UV i w konsekwen­cji fotooksydacji [71]. Hipotezę tę może potwierdzać brak genu crtB w genomie M. tuberculosis (a obecnego u M. marinum), koniecznego do zaistnienia pigmentacji, pod­czas gdy inne geny, od których zależy zarówno pigmenta­cja jak i ochrona przed działaniem tlenu singletowego wy­twarzanego przez gospodarza, obecne są u obu gatunków prątków [77]. Odmienne wielkości genomów obu gatun­ków prątków mogą też być skutkiem wyjątkowej zdolno­ści M. marinum do ucieczki z fagosomu zainfekowanej ko­mórki. Wykazano, iż prątek ten po dostaniu się do wnętrza makrofaga, podobnie do prątka gruźlicy, może hamować proces dojrzewania pęcherzyków fagosomalnych (arrest phagosome maturation) na etapie wczesnych fagosomów, czego wyrazem jest obecność fagosomalnego markera Rab 5, a brak typowego dla późnych endosomów i lizosomów markera Rab7 [62]. Dodatkowo prątki M. marinum mogą się wydostawać z fagosomu i przechodzić do cytosolu, któ­rej to cechy nie wykazują prątki gruźlicy M. tuberculosis. Prątki M. marinum po przedostaniu się do cytosolu zaka­żonej komórki powodują polimeryzację aktyny na jednym swoim końcu z wytworzeniem charakterystycznego „ogona” (actin tail), wykorzystując go do przesuwania się ku błonie komórki gospodarza, a następnie do przechodzenia do ko­mórki sąsiedniej [71,76]. W ten sposób M. marinum może się rozprzestrzeniać w tkankach zakażonego gospodarza, tak jak czynią to inne wewnątrzkomórkowe patogeny bak­teryjne, np. z rodzaju Listeria, Shigella lub Rickettsia [31]. Pod względem wywoływanych zmian patologicznych, te wywołane u ryb przez M. marinum są podobne do tych bę­dących następstwem infekcji M. tuberculosis u ludzi [71], stąd też M. marinum jest bardzo użytecznym modelem słu­żącym poznaniu mechanizmów zachodzących w trakcie za­każenia prątkiem gruźlicy [10,12,13,15,78]. Na modelu do­świadczalnym, jakim jest wywoływana przez M. marinum infekcja u ryby danio pręgowany, udało się m.in. wykazać jaką rolę we wczesnych etapach infekcji prątkami odgry­wają formujące się w organizmie gospodarza ziarniniaki (granuloma). Rzuca to nowe światło na ich funkcję, która według dotychczasowych przekonań polegała głównie na ograniczaniu zasięgu infekcji. Volkman i wsp. wykazali, że wczesne ziarniniaki służą jako miejsca, w których do­chodzi do zwiększania liczby bakterii. Zainfekowana prąt­kami komórka makrofaga indukuje proces formowania się granuloma poprzez ułatwienie rekrutacji kolejnych fago­cytów, które pochłaniają fragmenty obumarłych zakażo­nych fagocytów i w ten sposób same ulegają zakażeniu. Formowanie się granuloma jest właśnie efektem wielokrot­nego powtarzania się tej sekwencji zdarzeń. Prątki kierują tym procesem za pośrednictwem białek kodowanych przez region RD1, takich jak białko ESAT-6 (early secreted anti­genic target). Białko to indukuje wytwarzanie metalopro­teinazy macierzy pozakomórkowej MMP9 (matrix metal­loproteinase-9) w komórkach nabłonkowych gospodarza, umiejscowionych najbliżej zainfekowanych makrofagów. Wzmaga to wyraźnie rekrutację makrofagów, przyczy­niając się tym samym do formowania granuloma i sprzy­ja wzrostowi liczebności bakterii. Paradoksalnie zatem komórki, które powinny odpowiadać za skuteczne zneu­tralizowanie patogenu stają się miejscem jego przeżywa­nia i namnażania [84].

Zmiany chorobowe wywoływane przez Mycobacterium marinum

M. marinum wywołuje przede wszystkim zmiany choro­bowe skóry, co najprawdopodobniej jest związane z opti­mum temperaturowym wzrostu tych prątków wynoszącym około 30°C, [71]. W początkowych stadiach najczęściej po­jawiają się guzki oraz przebarwienia na skórze, głównie rąk, stóp, kolan i łokci. Guzki mogą być pojedyncze, ale częściej występują licznie tworząc skupienia lub są roz­przestrzenione na całej powierzchni atakowanej części cia­ła [1]. Infekcji może towarzyszyć obrzęk brzuszny, utra­ta masy ciała czy też brak koordynacji ruchów w trakcie pływania [71]. Dochodzić może również do infekcji głębiej położonych tkanek, np. zapalenia pochewki ścięgna oraz septycznego zapalenie stawów. W niektórych przypadkach obserwuje się również włókniste zapalenie pęcherzyków płucnych, zapalenie mięśni i kości [1]. Zakażenie prątkiem M. marinum przybiera postać postępującej chronicznej in­fekcji obejmującej również takie narządy wewnętrzne jak wątroba, nerki i śledziona, w których obserwuje się bia­łe guzki, identyfikowane w obrazie mikroskopowym jako ziarniniaki (granuloma) [71]. Zmiany ziarniniakowe ob­serwowane są również na powierzchni skóry, zwłaszcza na kończynach, w miejscach gdzie przeniknęły do skóry drobnoustroje. Pod względem patologicznym owe granu­loma umiejscowione na skórze są podobne do tych wywo­ływanych przez M. tuberculosis w płucach [71]. Istnieją doniesienia o rzadko obserwowanej rozsianej postaci infek­cji M. marinum u osób z obniżoną odpornością, co może sugerować konieczność rozwijania kompleksowej odpo­wiedzi immunologicznej w celu skutecznego ogranicza­nia infekcji [55,71,73].

Do zakażenia dochodzi przede wszystkim poprzez kon­takt ze środowiskiem wodnym (zarówno samą wodą, jak i zwierzętami wodnymi), w którym obecne są bakterie M. marinum. Wśród grup zwiększonego ryzyka znajdują się m.in. rybacy, osoby pracujące przy obróbce ryb, osoby posiadające akwaria zarówno ze słoną, jak i słodką wodą. Do zakażenia może dochodzić w czasie rutynowych za­biegów oczyszczania akwarium lub karmienia wodnych zwierząt, a także w trakcie uprawiania sportów wodnych, poprzez kontakt uszkodzonej skóry z koralowcem lub sko­rupiakami. Opisano również pojedynczy przypadek za­każenia M. marinum u osoby pływającej kajakiem, u któ­rej doszło do kontaktu wcześniej uszkodzonej skóry rąk z wodą w rzece [75]. Miejscem stwarzającym zwiększo­ne ryzyko narażenia na kontakt z M. marinum może być również basen. Właśnie od pacjenta korzystającego z ba­senu, M. marinum po raz pierwszy został wyizolowany w 1951 roku [53]. Skórne zmiany chorobowe spowodo­wane infekcją M. marinum u osób korzystających z ba­senów początkowo są umiejscowione w okolicach łokci. Przypuszczalnie jest to związane z opieraniem się łokcia­mi o brzegi basenu [57]. Podniesienie standardów właści­wego utrzymania higienicznego tego typu urządzeń oraz stosowanie mocno chlorowanej wody znacznie ogranicza możliwość infekcji sprawiając, iż obecnie ryzyko infekcji M. marinum podczas wizyty na basenie jest bardzo nie­wielkie [6,91]. Skuteczność ochronnej roli chlorowania wody potwierdza to, iż wraz z ograniczeniem stosowania chloru w szwedzkim delfinarium zaobserwowano częstsze infekcje skórne i podskórne u zwierząt tam hodowanych. Najprawdopodobniej było to związane z obfitszym wzro­stem M. marinum w wodzie zbiornika delfinarium [57].

Wciąż trwają badania nad opracowaniem schematu terapii skutecznej dla wszystkich postaci klinicznych zachorowań spowodowanych przez M. marinum. Postawienie właści­wej diagnozy jest często utrudnione i opóźnione o średnio 3-4 miesiące ze względu na okres inkubacji trwający od 2 tygodni do 4 miesięcy [30]. Rozpoznanie opiera się na podstawie badania histologicznego obejmującego identyfi­kację zmian ziarniniakowych, wykrycie obecności kwaso­opornych bakterii potwierdzone hodowlą, a także na pod­stawie badania PCR. Okazuje się jednak, iż tylko u około 30% chorych udaje się potwierdzić obecność prątków M. marinum, a u 76% można w biopsji stwierdzić klasyczne granuloma. Stąd też bardzo istotne dla postawienia wła­ściwej diagnozy jest przeprowadzenie dokładnego wywia­du lekarskiego z uwzględnieniem przebytych uszkodzeń skóry, zainteresowań hobbistycznych (posiadanie akwa­rium), czy korzystania z basenów i kąpielisk [24]. U osób, u których stwierdzono łagodną postać choroby, może ona ustąpić spontanicznie, jednak jest to proces długotrwały obejmujący nawet dwa-trzy lata [35]. W niektórych sytu­acjach stosuje się krioterapię, radioterapię i naświetlanie promieniami X. Czasem konieczna jest również interwen­cja chirurgiczna, zwłaszcza, gdy występują głębokie guzy na dłoniach lub stopach. Najskuteczniejszą metodą lecze­nia, jak do tej pory, okazuje się jednak antybiotykoterapia. M. marinum wykazuje wprawdzie oporność na działanie takich chemioterapeutyków jak: izoniazyd, pirazynamid oraz kwas paraaminosalicylowy, istnieje jednak wiele pre­paratów, które skutecznie działają na ten gatunek prątka. Należą do nich m.in. amikacyny, tetracykliny, doksycykli­ny, rifampicyny oraz etambutol. Często stosuje się różne kombinacje leków w zależności od indywidualnych wy­mogów związanych z danym pacjentem oraz od stopnia zaawansowania choroby. Kuracja trwa od kilku miesię­cy nawet do półtora roku. Przyjmuje się, że średni okres trwania antybiotykoterapii nie powinien być krótszy niż 3 miesiące, a leki należy stosować do 4-6 tygodni od chwili ustąpienia zmian chorobowych [3,7,54]. Szczególnie trud­ne i istotne jest rozpoznanie infekcji u osób poddanych te­rapii immunosupresorami, przyjmujących preparaty blo­kujące działanie TNF-α. Infekcja M. marinum, zwłaszcza we wczesnych etapach, może być mylnie rozpoznana jako zapalenie stawów o podłożu reumatoidalnym i skutkować wprowadzeniem do leczenia inhibitorów TNF-α. Sugeruje się, iż może to doprowadzić do objęcia zmianami choro­bowymi dużej części powierzchni ciała utrudniając wła­ściwe leczenie [24,41,76].

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium xenopi po raz pierwszy został wyizolowany w Wielkiej Brytanii przez H. Schwabachera w 1959 roku ze zmian chorobowych skóry u południowoafrykańskiej żaby szponiastej Xenopus leavis [67]. Ten szeroko rozpo­wszechniony, wolno rosnący, termofilny (optimum wzro­stu w 42°C) prątek, należący do grupy skotochromogenów [70,83], długo był uważany za wyłącznie saprofityczny lub środowiskowy [64]. Wykazano, iż najczęściej naturalnym środowiskiem bytowania mikobakterii środowiskowych jest wilgotna gleba lub wody gruntowe będące w kontakcie z glebą, skąd mikroorganizmy te wypłukiwane są do rzek i jezior, by na końcu znaleźć się w wodzie morskiej [79]. M. xenopi został niedawno wykryty w naturalnych wodach w Finlandii [80]. Drobnoustrój ten jest powszechnie izolo­wany ze źródeł ciepłej wody, w tym z końcówek pryszni­ca czy szpitalnych instalacji wodnych [83]. Mikobakterie, podobnie jak i inne drobnoustroje, mogą się dostać do sys­temów dystrybucji wody wykorzystując luki w systemach jej uzdatniania, poprzez cieknące rury, nieszczelne zawory, uszczelki, złącza, rozgałęzienia, odpływy, niewłaściwe po­stępowanie z materiałem zakaźnym czy sprzętem medycz­nym. Kiedy już prątki znajdą się w instalacji wodnej mogą w niej przeżyć i przetrwać, czemu sprzyja im zdolność do wzrostu w środowisku ubogim w substancje odżywcze, zdolność formowania biofilmów, wchodzenie w interakcje z pierwotniakami czy oporność na środki dezynfekcyjne na bazie chloru [79]. Szeroko zakrojone badania przeprowa­dzone w Czechach na próbkach wody pochodzącej z insta­lacji szpitalnych, w których stosowano cztery różne metody jej uzdatniania: nadtlenek wodoru, nanosrebro, dezynfek­cję termiczną lub dwutlenek chloru (oraz woda nieuzdat­niana jako kontrola), wykazały w 47% próbek obecność czterech gatunków mikobakterii środowiskowych, wśród których dominował M. xenopi. Drobnoustrój ten udało się wyizolować z 51 prób na 120 badanych. Pozostałymi ga­tunkami były M. kansasii, M. fortuitum i saprofityczny M. gordonae. Okazało się, iż częstość występowania można powiązać ze sposobem dezynfekcji wody. Najbardziej sku­tecznym okazała się termiczna obróbka oraz użycie ClO₂, najmniej efektywnym – zastosowanie H₂O₂ i nanosrebra (97% pozytywnych izolacji) [68].

W 1965 r., prątki M. xenopi uznano za oportunistycznie patogenne, po wyizolowaniu ich z plwociny pochodzącej od chorego cierpiącego na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD – chronic obstructive pulmonary disease) [46]. Mimo powszechności występowania M. xenopi w środowi­sku, zwłaszcza w wodzie i glebie, częstość jego izolacji od pacjentów jest bardzo zróżnicowana w zależności od regio­nu geograficznego [64,83]. W Europie prątek ten jest bardzo często izolowany od pacjentów w południowo-wschodniej Anglii, Włoszech, Francji [64]. Spośród prątków niegruź­liczych stanowi trzeci pod względem częstości typ prąt­ka, powodujący choroby płuc, po M. avium-intracellulare i M. kansasii [19]. W Chorwacji jest on natomiast najczę­ściej izolowanym prątkiem z grupy mikobakterii NTM [48]. Dane zebrane z 14 krajów Europy, wschodniej Azji i Ameryki Południowej, dotyczące częstości zachorowań wywoływanych przez prątki atypowe, wskazują na wyraź­ny przyrost odsetka izolacji M. xenopi w ciągu ostatnich lat [47]. Na drugim biegunie liczby zachorowań wywoły­wanych przez ten typ prątka znajdują się z kolei takie kra­je jak Japonia, Australia oraz Stany Zjednoczone, w któ­rych jest on izolowany stosunkowo rzadko [17].

Choroby wywoływane przez M. xenopi

Nieznany jest dokładny sposób zakażenia M. xenopi u lu­dzi. Przyjmuje się, że drobnoustrój ten dostaje się do or­ganizmu człowieka bezpośrednio ze środowiska w wyni­ku inhalacji aerozolu lub w trakcie spożywania skażonego pokarmu. Przenoszenie infekcji z człowieka na człowieka lub ze zwierzęcia na człowieka pozostaje kontrowersyjne ze względu na brak jednoznacznych dowodów [82]. Przyczyną zakażenia M. xenopi może być kontakt uszkodzonej skó­ry z zanieczyszczoną prątkami wodą. Ze względu na to, że gatunek ten może kolonizować systemy wodociągowe z ciepłą wodą, duże zagrożenie stanowią również mate­riały chirurgiczne, które miały kontakt ze skażoną wodą i były źle wysterylizowane [64]. Infekcja M. xenopi naj­częściej dotyczy płuc, powodując objawy kliniczne podob­ne do tych, wywoływanych przez M. tuberculosis complex lub M. avium-intracellulare [83]. Rzadziej infekcja może dotyczyć również układu kostnego prowadząc do stanów zapalnych krążków międzykręgowych oraz sąsiednich ele­mentów kostnych (spondylodiscitis), może też obejmować stawy z objawami typowymi dla artretyzmu, czy też wresz­cie może dotyczyć mięśni powodując powstawanie ropni [34,64,70]. Odnotowywano również nieliczne przypadki rozsianych postaci infekcji [82]. Niewątpliwie najczęściej drobnoustrój ten izolowany jest z dróg oddechowych, a na choroby płuc przypada aż 70-80% wszystkich przypadków infekcji wywoływanych przez M. xenopi [64]. Czynnikami sprzyjającymi kolonizacji płuc przez M. xenopi są wcze­śniej powstałe uszkodzenia narządu związane z przebyty­mi lub współistniejącymi chorobami, zwłaszcza chorobą obturacyjną płuc lub wcześniejszą gruźlicą [83]. Do gru­py zwiększonego ryzyka należą również osoby cierpiące na schorzenia układowe, takie jak np. nowotwory pocho­dzenia hematologicznego, pacjenci przyjmujący preparaty immunosupresorowe, czy też osoby z niedoborami odpor­ności, w szczególności zakażeni wirusem HIV, u których liczba komórek CD4⁺ spadła poniżej 50 w mm³ [64,82].

Skuteczne schematy leczenia schorzeń wywoływa­nych przez M. xenopi są ciągle na etapie opracowywa­nia. Najczęściej stosowana jest antybiotykoterapia, przy czym monoterapia nie przynosi oczekiwanych efektów. Powszechnie używane antybiotyki, na które M. xenopi jest wrażliwe to: rifampicyna (RMP), izoniazyd (INH), etam­butol (EMB) i pirazynamid (PZA). Kuracja antybiotyko­wa może trwać nawet 18-29 miesięcy [64]. Według zale­ceń Brytyjskiego Towarzystwa Schorzeń Klatki Piersiowej (BTS – British Thoracic Society) standardowa terapia za­każeń płuc wywołanych M. xenopi powinna obejmować dwuletni okres przyjmowania RMP i EMB, natomiast rekomendacje Amerykańskiego Towarzystwa Schorzeń Klatki Piersiowej i Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (ATS – American Thoracic Society; IDSA – Infectious Disease Society of America) obejmują łączne stosowanie RMP, EMB i INH w połączeniu z makrolida­mi i opcjonalnie z fluorochinolami (FQ) [83]. U niektó­rych pacjentów konieczna jest także ingerencja chirurgicz­na. W przypadku zapalenia stawów i zakażenia głębszych tkanek ostatecznością może się okazać artroplastyka [64].

Mycobacterium ulcerans

Mycobacterium ulcerans należy do atypowych prątków środowiskowych, o szczególnie długim okresie wzrostu na podłożach hodowlanych sięgającym 5-8 tygodni, cza­sami nawet 6 miesięcy [51]. Analiza genomowa wskazu­je, iż jest on blisko spokrewniony z M. marinum (ponad 98% zgodności sekwencji DNA) i prawdopodobnie wy­ewoluował od wspólnego z nim przodka [58,60]. W od­różnieniu jednak od M. marinum, prątek ten odznacza się brakiem systemu reduktazy azotanowej i fumaranowej, co nie sprzyja jego przeżywaniu w warunkach ubogich w tlen. Dodatkowo prątek ten ma znacznie uboższy zestaw genów odpowiedzialnych za transport żelaza i syntezę lipidów w porównaniu z genami M. tuberculosis i M. marinum. Jedną z cech najbardziej wyróżniających M. ulcerans spo­śród innych prątków jest wyjątkowo wąski przedział tem­peraturowy wzrostu bakterii, wahający się od 28 do 34°C, z optimum między 30-33°C. Przypuszcza się, iż tak re­strykcyjny przedział temperaturowy związany jest z pa­togennością M. ulcerans, ograniczającą się wyłącznie do powłok skórnych. Jak dotąd prątek ten nie został bowiem wyizolowany ani z narządów wewnętrznych, ani z kości czy krwi [51]. Mycobacterium ulcerans jest przyczyną martwi­czych, skórnych zmian chorobowych, zwanych owrzodze­niem Buruli (Buruli ulcer – BU). Głównym czynnikiem chorobotwórczości odpowiedzialnym za powstawanie owrzodzenia jest wytwarzana przez ten drobnoustrój eg­zotoksyna zwana mikolaktonem, wykazująca właściwości cytotoksyczne i immunosupresorowe [87]. Innym immuno­dominującym antygenem wytwarzanym przez M. ulcerans jest związane ze ścianą komórkową bakterii 18 kDa biał­ko szoku cieplnego – Hsp18. Jego ewentualna rola w po­wstawaniu owrzodzenia nie jest znana, natomiast sugeru­je się jego udział w formowaniu biofilmu. Co ciekawe, M marinum ma niemalże identyczny gen hsp18, jednakże nie podlega on ekspresji [58]. Chociaż pierwszy opis owrzo­dzenia Buruli, sporządzony przez brytyjskiego lekarza sir Alberta Ruskina Cooka, powstał już w 1897 r., to dopie­ro w 1948 roku choroba i wywołujący ją patogen zostały opisane przez Petera MacCalluma, któremu udało się wy­izolować drobnoustrój od sześciu chorych pochodzących z Bairnsdale w Australii (stąd pierwotna nazwa choroby – Bairnsdale ulcer) [44,86].

Owrzodzenie Buruli jako główna choroba wywoływana przez M. ulcerans

Nazwa opisująca zmiany chorobowe skóry powstające na skutek infekcji M. ulcerans została zaproponowana w 1962 r. i pochodzi od nazwy regionu Ugandy (okręg Buruli, obecnie dystrykt Nakasongola), gdzie w latach 60 ub.w. odnotowano bardzo wiele przypadków zachoro­wań [87]. Wśród chorób pochodzenia prątkowego, owrzo­dzenie Buruli ze względu na częstość zachorowań, zajmuje trzecie miejsce, po gruźlicy i trądzie, natomiast w niektó­rych krajach jego endemicznego występowania znajduje się na miejscu drugim [9,51]. Liczba zachorowań wywoływa­nych przez M. ulcerans jest jednak znacznie mniejsza, niż liczba zachorowań wywoływanych przez M. tuberculosis oraz M. leprae. Przypadki wystąpienia owrzodzenia Buruli odnotowano dotychczas u pacjentów z przynajmniej 32 różnych krajów świata, głównie w zachodniej i środkowej Afryce (m.in. Wybrzeże Kości Słoniowej, Ghana, Angola, Kongo, Burkina Faso, Sudan, Nigeria), Australii, Azji (naj­więcej zachorowań w Nowej Gwinei, Chinach, Indonezji czy Malezji), Ameryce Łacińskiej i Południowej [51,86]. Niewielką liczbę przypadków owrzodzenia Buruli odnoto­wuje się również w krajach Ameryki Północnej i Europy, a więc na terenach niebędących obszarami endemiczne­go występowania M. ulcerans. Przypadki owrzodzenia Buruli w krajach wysoko uprzemysłowionych dotyczą przede wszystkim emigrantów przybywających z rejonów subtropikalnych oraz turystów odwiedzających kraje stre­fy występowania M. ulcerans [23,49]. Odnotowano poje­dynczy przypadek, kiedy do rozwoju infekcji doszło po 7 miesiącach od zaledwie jednodniowej wizyty na obszarze endemicznego występowania owrzodzenia Buruli w połu­dniowo-wschodniej Australii [36]. Na terenach endemicz­nych choroba najczęściej dotyka osoby zamieszkujące tere­ny wiejskie w bezpośrednim sąsiedztwie bagien, stawów, mokradeł, wolno płynących rzek oraz mieszkańców tere­nów poddawanych okresowym podtopieniom i zlokali­zowanych blisko spiętrzeń wody (zapory, tamy) [45,51].

M. ulcerans może powodować zakażenia osób w różnym wieku, choć najbardziej narażone są dzieci, które nie prze­kroczyły 15 roku życia (około 75% wszystkich zachorowań). Droga transmisji zakażenia nie została w pełni poznana. Przyjmuje się, że najbardziej prawdopodobną przyczyną zakażenia jest kontakt uszkodzonej skóry z czynnikiem śro­dowiskowym, w którym obecny jest M. ulcerans [32,86,87]. Prątek ten udało się wyizolować z kilku gatunków owa­dów związanych ze środowiskiem wodnym, małży i ryb, przy czym u organizmów tych nie dochodzi do rozwoju infekcji. Niektóre kręgowce lądowe (koala, poturu, oposy, alpaki) zamieszkujące tereny endemicznego występowa­nia owrzodzenia Buruli podlegają naturalnej infekcji M. ulcerans. Istnieją doniesienia wskazujące, iż biologicznymi wektorami dla tego patogenu mogą być moskity i niektóre wodne pluskwiaki (z rodzin Naucoridae i Belostomatidae), jednakże ich rola w transmisji infekcji na człowieka po­zostaje bardzo niepewna. Dotychczas odnotowano jedynie dwa przypadki, gdzie przyjmuje się, iż do zakażenia doszło na skutek przeniesienia infekcji z człowieka na człowieka [16,20,51,81,85]. W około 80% przypadków infekcja doty­ka przede wszystkim skóry kończyn, zarówno ramion jak i nóg [51]. Pierwsze objawy infekcji to pojawienie się na skórze zmian grudkowatych, guzkowatych, z towarzyszą­cym im obrzękiem. Z czasem dochodzi do rozwoju zmian wrzodziejących z podwijającymi się brzegami rozchodzą­cymi na boki. Wytwarzany przez M. ulcerans mikolak­ton dyfunduje do skóry i warstw podskórnych indukując powstanie obszarów martwicy, niszcząc zakażone tkanki w procesie apoptozy i nekrozy. Toksyna bakteryjna wyka­zuje także działanie supresorowe, skutecznie ograniczając aktywność zarówno mechanizmów odporności wrodzonej, jak i nabytej komórkowej. Działanie to nie ogranicza się je­dynie do miejsca infekcji, ale obejmuje również leukocyty krwi obwodowej i narządów limfatycznych [87]. Na sku­tek rozwoju infekcji może dojść do uszkodzenia ścięgien, nerwów oraz stawów, atrofii mięśni, a nawet do uszkodze­nia powiek i oczodołów. Powikłaniami choroby mogą być zapalenie kości oraz zapalenie szpiku kostnego. W bardzo rzadkich przypadkach owrzodzenie Buruli może dopro­wadzić do śmierci w wyniku rozwoju beztlenowych bak­terii zgorzeli gazowej lub tężca [33,86]. Sposobem lecze­nia owrzodzenia Buruli jest przede wszystkim ingerencja chirurgiczna. Wycięcie miejsc zmienionych oraz sąsiadu­jących zdrowych tkanek hamuje rozwój choroby, nie za­wsze jednak zapobiega jej nawrotom. We wcześniejszych stadiach choroby takie leczenie jest bardzo efektywne. W przypadku późniejszych stadiów koniecznym może się okazać także przeszczep skóry. Konsekwencją rozległych zmian chorobowych jest powstawanie blizn, rozwój przy­kurczy prowadzących do deformacji i dysfunkcji rucho­wych, czasami konieczna jest amputacja [51,81,86,87]. Minimalizacji rozsiewu zakażenia sprzyja podanie anty­biotyków, przy czym stosowanie monoterapii antybiotyko­wej jest zazwyczaj nieefektywne. Stąd często stosuje się łącznie: ciprofloksacynę i rifampicynę na 1-2 dni przed i do kilku tygodni po zabiegu chirurgicznym. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca stosowanie rifampi­cyny i streptomycyny lub amikacyny przez 8 tygodni. Wraz z antybiotykami sugerowane jest również podawanie he­paryny, która poprawia krążenie krwi, a przez to dyfuzję leków w organizmie [69,81,87,88]. Alternatywnymi bądź wspomagającymi standardowe leczenie terapiami są: miej­scowe ogrzewanie skóry w 40°C (hipertermia), oddziały­wanie tlenem w warunkach hiperbarycznych, stosowanie pudru zawierającego fenytoinę, czy wreszcie stosowanie okładów z mieszaniny gliny i minerałów (medicinal clay) [69,81]. Pewne nadzieje w zapobieganiu infekcji wią­że się ze szczepionką BCG (Bacillus Calmette-Guérin), która wykazuje umiarkowane działanie ochronne w sto­sunku do M. ulcerans, ale tylko przez 6-12 miesięcy. Inne szczepionki oparte na DNA oraz czynnikach zjadliwości M. ulcerans są nadal w fazie badań [81,86].

Obserwowany od lat 80 ubiegłego wieku dramatyczny wzrost zachorowań zwłaszcza w Afryce (150-280 przy­padków na 100 000 w Ghanie, Wybrzeżu Kości Słoniowej, Beninie [80]) był powodem ogłoszenia przez WHO w 1998 r. Globalnej Inicjatywy do spraw owrzodzenia Buruli (Global Buruli ulcer Initiatyve), a w 2004 r. podczas 57 Światowego Zgromadzenia WHO uznania tej choroby za naglący pro­blem, wymagający pilnego opracowania schematów terapii, raportowania zachorowań, metod zapobiegania rozprzestrze­niania się infekcji [80]. Zapobieganie owrzodzeniu Buruli w krajach rozwijających się, głównie w Afryce, jest wyjąt­kowo trudne ze względu na uwarunkowania socjoekono­miczne. Ekstremalnie niski poziom higieny oraz warunków sanitarnych uniemożliwia w praktyce efektywną profilak­tykę dotyczącą M. ulcerans np. w postaci ochrony źródeł wody przed zanieczyszczeniami, co mogłoby w pewnym stopniu zredukować możliwość kontaktu człowieka z tym drobnoustrojem [5,6]. Ponadto zaobserwowano, iż wzrost zachorowań towarzyszy gwałtownym zmianom środowi­skowym polegającym na: eutrofizacji, nieracjonalnej go­spodarce wodnej związanej ze stawianiem zapór czy nie­przemyślanej irygacji terenów, rabunkowej wycince lasów, fragmentaryzacji naturalnych habitatów, a nawet może się wiązać z intensyfikacją hodowli ryb [51].

Podsumowanie

Spośród znanych ponad 90 gatunków prątków atypowych, około jedna trzecia z nich może wywoływać zmiany choro­bowe u ludzi [37]. W większości są to mikroorganizmy sze­roko rozpowszechnione w przyrodzie, w dużej części zwią­zane ze środowiskiem wodnym bądź wilgotnym. Chociaż drobnoustroje te towarzyszą człowiekowi najprawdopodob­niej od tysięcy lat, to dopiero stosunkowo niedawno uzna­ne zostały za istotny i poważny czynnik chorobotwórczości wymagający podjęcia energicznych i pilnych działań zwią­zanych z ograniczeniem liczby zachorowań przez nie wy­woływanych. Na ten stan rzeczy złożyły się m.in. będące konsekwencją intensywnego przekształcania środowiska naturalnego zmiany przyrodnicze, zmiany w sposobie ży­cia współczesnego człowieka uwzględniające także ogromny postęp w medycynie i związane z tym stosowanie środków immunosupresorowych, postępy w mikrobiologii środowi­skowej i diagnostyce mikrobiologicznej pozwalające np. na odkrycie, iż gorąca woda w szpitalnych systemach instalacji wodnej może być kolonizowana przez tę grupę prątków [68]. Chociaż niektóre badania zdają się sugerować, iż niekiedy dramatyczny wzrost liczby odnotowywanych zachorowań wy­woływanych przez prątki grupy NTM (jak domniemywa się to w odniesieniu do np. M. xenopi) jest raczej konsekwen­cją coraz doskonalszych testów diagnostycznych niż realne­go wzrostu częstości tych infekcji [2], to faktem pozostaje, iż M. marinum, M. xenopi czy M. ulcerans znajdują się w czo­łówce grupy prątków NTM pod względem liczby wywoły­wanych infekcji, plasując się w niektórych rejonach świata na trzecim bądź drugim miejscu wśród wszystkich prątków.

Dużą trudnością związaną z prątkami atypowymi jest trafne rozpoznanie czynnika etiologicznego zmian chorobowych, z którymi pacjent zgłasza się po pomoc medyczną. W konsekwencji może dojść do znacznego opóźnienia we wdrożeniu właściwej terapii. Postępowanie terapeutyczne jest zróżnicowane, najczęściej jednak obej­muje zastosowanie kombinacji przeciwprątkowych che­mioterapeutyków. Często niezbędnym okazuje się postępo­wanie chirurgiczne, szczególnie w infekcjach związanych z M. ulcerans [22]. Chociaż prątek ten, w przeciwieństwie do M. marinum i M. xenopi szeroko rozpowszechnionych w różnych rejonach świata, występuje głównie na obsza­rach subtropikalnych, to jego znaczenie nabiera nowe­go wymiaru w kontekście wyraźnej intensyfikacji ruchu turystycznego do i z krajów jego endemicznego wystę­powania, jak również w świetle narastających procesów migracyjnych do zamożniejszych krajów tzw. świata za­chodniego [91].

PIŚMIENNICTWO

[1] Afzal A., Nadeem M., Aman S., Kazmi A.H.: Mycobacterium marinum infection: A case report. J. Pak. Assoc. Dermatol., 2009; 19: 48-51
[Full Text PDF]  

[2] Andréjak C., Thomsen V.O., Johansen I.S., Riis A., Benfield T.L., Duhaut P., Sorensen H.T., Lescure F.X., Thomsen R.W.: Nontuberculous pulmonary mycobacteriosis in Denmark: incidence and prognostic factors. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2010; 181: 514-521
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Arias-Santiago S., Aneiros-Fernández J., Husein-Elahmed H., Girón-Prieto S.M., Munoz-Medina L., Naranjo-Sintes R.: Painful red nodule on the right hand. Cleve. Clin. J. Med., 2010; 77: 512-515
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Aronson J.D.: Spontaneous tuberculosis in salt water fish. J. Infect. Dis., 1926; 39: 315-320
[Abstract]  

[5] Barksdale L., Kim K.S.: Mycobacterium. Bacteriol. Rev., 1977; 41: 217-372
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[6] Barton A., Bernstein R.M., Struthers J.K., O`Neill T.W.: Mycobacterium marinum infection causing septic arthritis and osteomyelitis. Br. J. Rheumatol., 1997; 36: 1207-1209
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[7] Belić M., Miljković J., Marko P.B.: Sporotrichoid presentation of Mycobacterium marinum infection of the upper extremity. A case report. Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat., 2006; 15: 135-139
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[8] Belisle J.T., Vissa V.D., Sievert T., Takayama K., Brennan P.J., Besra G.S.: Role of the major antigen of Mycobacterium tuberculosis in cell wall biogenesis. Science, 1997; 276: 1420-1422
[PubMed]  

[9] Buruli ulcer. Mycobacterium ulcerans infection. Wkly Epidemiol. Rec., 2000; 75: 106-108
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[10] Carvalho R., de Sonneville J., Stockhammer O.W., Savage N.D., Veneman W.J., Ottenhoff T.H., Dirks R.P., Meijer A.H., Spaink H.P.: A high-throughput screen for tuberculosis progression. PLoS One, 2011; 6: e16779
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Chen H.Y., Chen C.Y., Huang C.T., Ruan S.Y., Chou C.H., Lai C.C., Liao C.H., Tan C.K., Huang Y.T., Yu C.J., Hsueh P.R.: Skin and soft-tissue infection caused by non-tuberculous mycobacteria in Taiwan, 1997-2008. Epidemiol. Infect., 2011; 139: 121-129
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[12] Clay H., Davis J.M., Beery D., Huttenlocher A., Lyons S.E., Ramakrishnan L.: Dichotomous role of the macrophage in early Mycobacterium marinum infection of the zebrafish. Cell Host Microbe, 2007; 2: 29-39
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[13] Clay H., Volkman H.E., Ramakrishnan L.: Tumor necrosis factor signaling mediates resistance to mycobacteria by inhibiting bacterial growth and macrophage death. Immunity, 2008; 29: 283-294
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[14] Cole S.T., Brosch R., Parkhill J., Garnier T., Churcher C., Harris D., Gordon S.V., Eiglmeier K., Gas S., Barry C.E. 3^rd, Tekaia F., Badcock K., Basham D., Brown D., Chillingworth T., Connor R., Davies R., Devlin K., Feltwell T., Gentles S., Hamlin N., Holroyd S., Hornsby T., Jagels K., Krogh A., McLean J., Moule S., Murphy L., Oliver K., Osborne J., Quail M.A., Rajandream M.A., Rogers J., Rutter S., Seeger K., Skelton J., Squares R., Squares S., Sulston J.E., Taylor K., Whitehead S., Barrell B.G.: Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature, 1998; 393: 537-544
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Davis J.M., Clay H., Lewis J.L., Ghori N., Herbomel P., Ramakrishnan L.: Real-time visualization of mycobacterium-macrophage interactions leading to initiation of granuloma formation in zebrafish embryos. Immunity, 2002; 17: 693-702
[PubMed]  

[16] Debacker M., Zinsou C., Aguiar J., Meyers W., Portaels F.: Mycobacterium ulcerans disease (Buruli ulcer) following human bite. Lancet, 2002; 360: 1830
[PubMed]  

[17] Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. This official statement of the American Thoracic Society was approved by the Board of Directors, March 1997. Medical Section of the American Lung Association. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997; 156: S1-S25
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Dodiuk-Gad R., Dyachenko P., Ziv M., Shani-Adir A., Oren Y., Mendelovici S., Shafer J., Chazan B., Raz R., Keness Y., Rozenman D.: Nontuberculous mycobacterial infections of the skin: a retrospective study of 25 cases. J. Am. Acad. Dermatol., 2007; 57: 413-420
[PubMed]  

[19] Donnabella V., Salazar-Schicchi J., Bonk S., Hanna B., Rom W.N.: Increasing incidence of Mycobacterium xenopi at Bellevue Hospital: An emerging pathogen or a product of improved laboratory methods? Chest, 2000; 118: 1365-1370
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Eddyani M., Ofori-Adjei D., Teugels G., De Weirdt D., Boakye D., Meyers W.M., Portaels F.: Potential role for fish in transmission of Mycobacterium ulcerans disease (Buruli ulcer): an environmental study. Appl. Environ. Microbiol., 2004; 70: 5679-5681
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] El Amrani M.H., Adoui M., Patey O., Asselineau A.: Upper extremity Mycobacterium marinum infection. Orthop. Traumatol. Surg. Res., 2010; 96: 706-711
[PubMed]  

[22] Esteban J., Ortiz-Pérez A.: Current treatment of atypical mycobacteriosis. Expert Opin. Pharmacother., 2009; 10: 2787-2799
[PubMed]  

[23] Ezzedine K., Pistone T., Guir V., Malvy D.: Painful Buruli ulcer in a Malian visitor to France. Acta Derm. Venereol., 2010; 90: 424
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[24] Fabricius S., Fogh H., Jemec G.B., Baslund B., Agner T.: Widespread Mycobacterium marinum infection. Acta Derm. Venereol., 2009; 89: 91-92
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Fabroni C., Buggiani G., Lotti T.: Therapy of environmental mycobacterial infections. Dermatol. Ther., 2008; 21: 162-166
[PubMed]  

[26] Flynn J.L., Chan J.: Immune evasion by Mycobacterium tuberculosis living with the enemy. Curr. Opin. Immunol., 2003; 15: 450-455
[PubMed]  

[27] Flynn J.L., Chan J.: Immunology of tuberculosis. Annu. Rev. Immunol., 2001; 19: 93-129
[PubMed]  

[28] Fol M.: Mycobacterium tuberculosis – jak przetrwać na wrogim terenie? Postępy Mikrobiol., 2008; 47: 387-392

[29] Gavier-Widén D., Cooke M.M., Gallagher J., Chambers M.A., Gortázar C.: A review of infection of wildlife hosts with Mycobacterium bovis and the diagnostic difficulties of the „no visible lesion” presentation. NZ Vet. J., 2009; 57: 122-131
[PubMed]  

[30] Gluckman S.J.: Mycobacterium marinum. Clin. Dermatol., 1995; 13: 273-276
[PubMed]  

[31] Gouin E., Welch M.D., Cossart P.: Actin-based motility of intracellular pathogens. Curr. Opin. Microbiol., 2005; 8: 35-45
[PubMed]  

[32] Hayman J.: Postulated epidemiology of Mycobacterium ulcerans infection. Int. J. Epidemiol., 1991; 20: 1093-1098
[PubMed]  

[33] Houngbédji G.M., Bouchard P., Frenette J.: Mycobacterium ulcerans infections cause progressive muscle atrophy and dysfunction, and mycolactone impairs satellite cell proliferation. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2011; 300: R724-R732
[PubMed]  

[34] Huang D.B, Gupta A., Gupta G.: Psoas abscess due to Mycobacterium xenopi infection. Am. J. Med., 2003; 114: 247-249
[PubMed]  

[35] Jogi R., Tyring S.K.: Therapy of nontuberculous mycobacterial infections. Dermatol. Ther., 2004; 17: 491-498
[PubMed]  

[36] Johnson P.D., Azuolas J., Lavender C.J., Wishart E., Stinear T.P., Hayman J.A., Brown L., Jenkin G.A., Fyfe J.A.: Mycobacterium ulcerans in mosquitoes captured during outbreak of Buruli ulcer, Southeastern Australia. Emerg. Infect. Dis., 2007; 13: 1653-1660
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Katoch V.M.: Infections due to non-tuberculous mycobacteria (NTM). Indian J. Med. Res., 2004; 120: 290-304
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[38] Koch R.: The Aetiology of Tuberculosis. New York: National Tuberculosis Association, 1882
[Full Text PDF]  

[39] Kremer K., van Soolingen D., van Embden J., Hughes S., Inwald J., Hewinson G.: Mycobacterium microti: more widespread than previously thought. J. Clin. Microbiol., 1998; 36: 2793-2794
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Lee W.J., Kang S.M., Sung H., Won C.H., Chang S.E., Lee M.W., Kim M.N., Choi J.H., Moon K.C.: Non-tuberculous mycobacterial infections of the skin: a retrospective study of 29 cases. J. Dermatol., 2010; 37: 965-972
[PubMed]  

[41] Levesque B.G., Sandborn W.J.: Mycobacterium marinum infection in the setting of antitumor necrosis factor alpha therapy for Crohn’s disease. Inflamm. Bowel. Dis., 2011; 17: 1443-1444
[PubMed]  

[42] Lillis J.V., Ansdell D.: Outbreak of nontuberculous mycobacterial disease in the central Pacific. Dermatol. Clin., 2011; 29: 9-13
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Lin P.L., Flynn J.L.: Understanding latent tuberculosis: a moving target. J. Immunol., 2010; 185: 15-22
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] MacCallum P., Tolhurst J.C., Buckle G., Sissons H.A.: A new mycobacterial infection in man. J. Pathol. Bacteriol., 1948; 60: 93-122
[PubMed]  

[45] Marion E., Landier J., Boisier P., Marsollier L., Fontanet A., Le Gall P., Aubry J., Djeunga N., Umboock A., Eyangoh S.: Geographic expansion of Buruli ulcer disease, Cameroon. Emerg. Infect. Dis., 2011; 17: 551-553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Marks J., Schwabacher H.: Infection due to Mycobacterium xenopei. Br. Med. J., 1965; 1: 32-33
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[47] Martin-Casabona N., Bahrmand A.R., Bennedsen J., Thomsen V.O., Curcio M., Fauville-Dufaux M., Feldman K., Havelkova M., Katila M.L., Köksalan K., Pereira M.F., Rodrigues F., Pfyffer G.E., Portaels F., Urgell J.R., Rüsch-Gerdes S., Tortoli E., Vincent V., Watt B.: Non-tuberculous mycobacteria: patterns of isolation. A multi-country retrospective survey. Int. J. Tuberc. Lung Dis., 2004; 8: 1186-1193
[PubMed]  

[48] Marušić A., Katalinić-Janković V., Popović-Grle S., Janković M., Mazuranić I., Puljić I., Sertić Milić H.: Mycobacterium xenopi pulmonary disease – epidemiology and clinical features in non- immunocompromised patients. J. Infect., 2009; 58: 108-112
[PubMed]  

[49] McGann H., Stragier P., Portaels F., Gascoyne-Binzi D., Collyns T., Lucas S., Mawer D.: Buruli ulcer in United Kingdom tourist returning from Latin America. Emerg. Infect. Dis., 2009; 15: 1827-1829
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] McMurray D.N.: Mycobacteria & Nocaria. W: Medical microbiology. Red.: S. Baron. University of Texas Medical Branch at Galveston, Galveston (TX) 1996, Chapter 33

[51] Merritt R.W., Walker E.D., Small P.L., Wallace J.R., Johnson P.D., Benbow M.E., Boakye D.A.: Ecology and transmission of Buruli ulcer disease: a systematic review. PLoS Negl. Trop. Dis., 2010; 4: e911
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Mostowy S., Inwald J., Gordon S., Martin C., Warren R., Kremer K., Cousins D., Behr M.A.: Revisiting the evolution of Mycobacterium bovis. J. Bacteriol., 2005; 187: 6386-6395
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Norden A., Linell F.A.: A new type of pathogenic mycobacterium. Nature, 1951; 168: 826
[PubMed]  

[54] Osorio F., Magina S., Carvalho T., Goncalves M.H., Azevedo F.: Mycobacterium marinum skin infection with tenosynovitis successfully treated with doxycycline. Dermatol. Online J., 2010; 16: 7
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[55] Parenti D.M., Symington J.S., Keiser J., Simon G.L.: Mycobacterium kansasii bacteremia in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin. Infect. Dis., 1995; 21: 1001-1003
[PubMed]  

[56] Pedrini S.C., Rosa P.S., Medri Í.M., Mourao G., Bagagli E., Lopes C.A.: Search for Mycobacterium leprae in wild mammals. Braz. J. Infect. Dis., 2010; 14: 47-53
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Petrini B.: Mycobacterium marinum: ubiquitous agent of waterborne granulomatous skin infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2006; 25: 609-613
[PubMed]  

[58] Pidot S.J., Porter J.L., Tobias N.J., Anderson J., Catmull D., Seemann T., Kidd S., Davies J.K., Reynolds E., Dashper S., Stinear T.P.: Regulation of the 18 kDa heat shock protein in Mycobacterium ulcerans: an alpha-crystallin orthologue that promotes biofilm formation. Mol. Microbiol., 2010; 78: 1216-1231
[PubMed]  

[59] Pinner M.: Atypical acid-fast microorganisms. Am. Rev. Tuberc., 1935; 32: 424-445

[60] Qi W., Käser M., Röltgen K., Yeboah-Manu D., Pluschke G.: Genomic diversity and evolution of Mycobacterium ulcerans revealed by next-generation sequencing. PLoS Pathog., 2009; 5: e1000580
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Robbins G., Tripathy V.M., Misra V.N., Mohanty R.K., Shinde V.S., Gray K.M., Schug M.D.: Ancient skeletal evidence for leprosy in India (2000 B.C.). PLoS One, 2009; 4: e5669
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Rohde K., Yates R.M., Purdy G.E., Russell D.G.: Mycobacterium tuberculosis and the environment within the phagosome. Immunol. Rev., 2007; 219: 37-54
[PubMed]  

[63] Runyon E.H.: Anonymous mycobacteria in pulmonary disease. Med. Clin. North Am., 1959; 43: 273-290
[PubMed]  

[64] Salliot C., Desplaces N., Boisrenoult P., Koeger A.C., Beaufils P., Vincent V., Mamoudy P., Ziza J.M.: Arthritis due to Mycobacterium xenopi: a retrospective study of 7 cases in France. Clin. Infect. Dis., 2006; 43: 987-993
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Salo W.L., Aufderheide A.C., Buikstra J., Holcomb T.A.: Identification of Mycobacterium tuberculosis DNA in a pre-Columbian Peruvian mummy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994; 91: 2091-2094
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[66] Sasaki S., Takeshita F., Okuda K., Ishii N.: Mycobacterium leprae and leprosy: a compendium. Microbiol. Immunol., 2001; 45: 729-736
[PubMed]  

[67] Schwabacher H.: A strain of Mycobacterium isolated from skin lesions of a cold-blooded animal, Xenopus leavis, and its relation to atypical acid-fast bacilli occurring in man. J. Hyg., 1959; 57: 57-67
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[68] Sebakova H., Kozisek F., Mudra R., Kaustova J., Fiedorova M., Hanslikova D., Nachtmannova H., Kubina J., Vraspir P., Sasek J.: Incidence of nontuberculous mycobacteria in four hot water systems using various types of disinfection. Can. J. Microbiol., 2008; 54: 891-898
[PubMed]  

[69] Sizaire V., Nackers F., Comte E., Portaels F.: Mycobacterium ulcerans infection: control, diagnosis, and treatment. Lancet Infect. Dis., 2006; 6: 288-296
[PubMed]  

[70] Sobottke R., Zarghooni K., Seifert H., Faetkenheuer G., Koriller M., Michael J.W., Delank K.S., Eysel P.: Spondylodiscitis caused by Mycobacterium xenopi. Arch. Orthop. Trauma Surg., 2008; 128: 1047-1053
[PubMed]  

[71] Stamm L.M., Brown E.J.: Mycobacterium marinum: the generalization and specialization of a pathogenic mycobacterium. Microbes Infect., 2004; 6: 1418-1428
[PubMed]  

[72] Stamm L.M., Morisaki J.H., Gao L.Y., Jeng R.L., McDonald K.L., Roth R., Takeshita S., Heuser J., Welch M.D., Brown E.J.: Mycobacterium marinum escapes from phagosomes and is propelled by actin-based motility. J. Exp. Med., 2003; 198: 1361-1368
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Streit M., Böhlen L.M., Hunziker T., Zimmerli S., Tscharner G.G., Nievergelt H., Bodmer T., Braathen L.R.: Disseminated Mycobacterium marinum infection with extensive cutaneous eruption and bacteremia in an immunocompromised patient. Eur. J. Dermatol., 2006; 16: 79-83
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[74] Tan S.Y., Graham C.: Armauer Hansen (1841-1912): discoverer of the cause of leprosy. Singapore Med. J., 2008; 49: 520-521
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[75] Tebruegge M., Connell T., Ritz N., Orchard D., Curtis N.: Mycobacterium marinum infection following kayaking injury. Int. J. Infect. Dis., 2010; 14 (Suppl. 3): e305-e306
[PubMed]  

[76] Thanou-Stavraki A., Sawalha A.H., Crowson A.N., Harley J.B.: Noodling and Mycobacterium marinum infection mimicking seronegative rheumatoid arthritis complicated by anti-tumor necrosis factor α therapy. Arthritis Care Res., 2011; 63: 160-164
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Tobin D.M., Ramakrishnan L.: Comparative pathogenesis of Mycobacterium marinum and Mycobacterium tuberculosis. Cell. Microbiol., 2008; 10: 1027-1039
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Tobin D.M., Vary J.C.Jr., Ray J.P., Walsh G.S., Dunstan S.J., Bang N.D., Hagge D.A., Khadge S., King M.C., Hawn T.R., Moens C.B., Ramakrishnan L.: The lta4h locus modulates susceptibility to mycobacterial infection in zebrafish and humans. Cell, 2010; 140: 717-730
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[79] Vaerewijck M.J., Huys G., Palomino J.C., Swings J., Portaels F.: Mycobacteria in drinking water distribution systems: ecology and significance for human health. FEMS Microbiol. Rev., 2005; 29: 911-934
[PubMed]  

[80] van der Werf T.S., Stienstra Y., Johnson R.C., Phillips R., Adjei O., Fleischer B., Wansbrough-Jones M.H., Johnson P.D., Portaels F., van der Graaf W.T., Asiedu K.: Mycobacterium ulcerans disease. Bull. World Health Organ., 2005; 83: 785-791
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[81] van der Werf T.S., van der Graaf W.T., Tappero J.W., Asiedu K.: Mycobacterium ulcerans infection. Lancet, 1999; 354: 1013-1018
[PubMed]  

[82] van Ingen J., Boeree M.J., de Lange W.C., Hoefsloot W., Bendien S.A., Magis-Escurra C., Dekhuijzen R., van Soolingen D.: Mycobacterium xenopi clinical relevance and determinants, the Netherlands. Emerg. Infect. Dis., 2008; 14: 385-389
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Varadi R.G., Marras T.K.: Pulmonary Mycobacterium xenopi infection in non-HIV-infected patients: a systematic review. Int. J. Tuberc. Lung. Dis., 2009; 13: 1210-1218
[PubMed]  

[84] Volkman H.E., Pozos T.C., Zheng J., Davis J.M., Rawls J.F., Ramakrishnan L.: Tuberculous granuloma induction via interaction of a bacterial secreted protein with host epithelium. Science, 2010; 327: 466-469
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[85] Wallace J.R., Gordon M.C., Hartsell L., Mosi L., Benbow M.E., Merritt R.W., Small P.L.: Interaction of Mycobacterium ulcerans with mosquito species: implications for transmission and trophic relationship. Appl. Environ. Microbiol., 2010; 76: 6215-6222
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Walsh D.S., Portaels F., Meyers W.M.: Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans infection). Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2008; 102: 969-978
[PubMed]  

[87] Walsh D.S., Portaels F., Meyers W.M.: Buruli ulcer: advances in understanding Mycobacterium ulcerans infection. Dermatol. Clin., 2011; 29: 1-8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Walsh D.S., Portaels F., Meyers W.M.: Recent advances in leprosy and Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans infection). Curr. Opin. Infect. Dis., 2010; 23: 445-455
[PubMed]  

[89] WHO. Global tuberculosis control: a short update to the 2009 report (30.01.2011)
www.who.int/tb/publications/global_report/2009/update/en/index.html

[90] WHO. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing. WHO report (2009) Geneva (30.01.2011)
www.who.int/tb/publications/global_report/2009/en/index.html

[91] Zeegelaar J.E., Faber W.R.: Imported tropical infectious ulcers in travelers. Am. J. Clin. Dermatol., 2008; 9: 219-232
[PubMed]  

[92] Zwolska Z., Augustynowicz-Kopeć E., Kostrzewa E., Swiderska A., Klatt M., Jaworski A.: Sensitivity of microscopy for detection of Mycobacterium tuberculosis and MOTT (Mycobacteria other than tuberculosis) on the basis of analysis 22.218 clinical materials submitted in 1998-2001 to the Department of Microbiology in National Tuberculosis and Lung Diseases Research Institute in Warsaw, Poland. Pneumonol. Alergol. Pol., 2002; 70: 368-377
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu