Streszczenie

Oporność na leki cytotoksyczne jest obecnie poważnym problemem leczenia systemowego no­wotworów. Jednym z mechanizmów oporności, oprócz inaktywacji leku w komórkach docelo­wych, zmiany punktu uchwytu dla leku, nasilenia procesów naprawy DNA i hamowania apop­tozy, jest aktywny wyrzut leku z komórki nowotworowej. Za transport cytostatyków przez błonę komórkową odpowiadają m.in. białka transportowe z nadrodziny ABC (ATP-binding cassette). W pracy omówiono podrodzinę transporterów ABCC – białek warunkujących wielolekową opor­ność krzyżową komórek nowotworowych na cytostatyki. Opierając się na danych z piśmiennic­twa, autorzy przedstawiają budowę białek ABCC, ich rolę fizjologiczną, zaburzenia chorobowe związane z mutacjami genów kodujących niektóre z tych białek, ich ekspresję w komórkach róż­nych nowotworów złośliwych i jej związek z opornością na stosowane cytostatyki oraz metody odwracania owej oporności.

Słowa kluczowe:białka oporności wielolekowej • glikoproteina P • białka wiążące ATP podrodzina C

Summary

Resistance to cytotoxic drugs is a significant problem of systemic treatment of cancers. Apart from drug inactivation, changes in target enzymes and proteins, increased DNA repair and sup­pression of apoptosis, an important mechanism of resistance is an active drug efflux from cancer cells. Drug efflux across the cell membrane is caused by transport proteins such as ABC prote­ins (ATP-binding cassette). This review focuses on the ABCC protein subfamily, whose mem­bers are responsible for multidrug cross-resistance of cancer cells to cytotoxic agents. The au­thors discuss the structure of ABCC proteins, their physiological function and diseases provoked by mutations of respective genes, their expression in many different malignancies and its con­nection with resistance to anticancer drugs, as well as methods of reversion of such resistance.

Key words:multidrug resistance-associated proteins • P-glycoprotein • ATP-binding cassette subfamily C

Wykaz skrótów:

ABCB1/MDR1 – białko błonowe z kasetą wiążącą ATP z podrodziny B1/białko oporności wielolekowej 1 (ATP-binding cassette, subfamily B, member 1; multidrug resistance 1); BCRP – białko oporności lekowej w raku piersi (breast cancer resistance protein);BSO – butioninosulfoksyimina; CFTR/ABCC7 – regulator przewodnictwa przezbłonowego w mukowiscydozie/białko błonowe z kasetą wiążącą ATP C7 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); CL3 – pętla cytoplazmatyczna 3 (cytoplasmic loop); CMOAT – żółciowy transporter kanalikowy (canalicular multispecific organic anion transporter); MRP – białko spokrewnione z białkiem oporności wielolekowej (multidrug resistance related protein); MSD – domena przezbłonowa (membrane spanning domain); MYCN – czynnik transkrypcyjny; NBD – domena wiążąca nukleotydy (nucleotide binding domain); NRF2 – czynnik jądrowy erytroidopodobny 2 (nuclear factor erythroid 2-like); P-gp – glikoproteina P; PIN – nowotworzenie w nabłonku gruczołu krokowego (prostatic intraepithelial neoplasia); SUR1 i SUR2 – receptory sulfonylomocznika (sulfonylurea receptors).

Wstęp

Poważnym problemem współczesnego leczenia systemo­wego nowotworów jest zjawisko oporności na stosowane leki. Oporność pierwotna istnieje przed zastosowaniem chemioterapii i stwierdzana jest w trakcie leczenia, nato­miast oporność wtórna powstaje w trakcie terapii i ujaw­nia się po przejściowej odpowiedzi na leczenie.

Oporność komórek nowotworowych na stosowane cytosta­tyki może się opierać na różnych mechanizmach, zależą one m.in. od zmian dotyczących [8,21,44,56]: •
Transportu leku między przestrzenią zewnątrzkomórko­wą a wnętrzem komórki oraz między organellami ko­mórkowymi (oporność zależna od transportu).
• Aktywacji leku w komórkach nowotworowych (opor­ność zależna od metabolizmu).
• Aktywności enzymów/białek docelowych zależnej od zwiększenia ich ekspresji w komórkach nowotworowych lub zmniejszenia powinowactwa wobec leku (oporność zależna od punktu uchwytu).
• Procesów naprawy DNA.
• Zdolności komórek nowotworowych do hamowania me­chanizmów apoptozy.

Istotą oporności zależnej od transportu leku jest zmniej­szenie jego efektywnego wewnątrzkomórkowego stężenia z powodu ograniczonego przepływu leku do wnętrza ko­mórki nowotworowej lub jego nasilonego wyrzutu na ze­wnątrz. Mechanizm ten może dotyczyć także transportu leku z cytoplazmy do jądra komórki lub innych kompart­mentów/organelli wewnątrzkomórkowych.

Za wyrzut leku z komórki odpowiadają białka funkcjonu­jące jako transportery przezbłonowe. Pierwszym zidenty­fikowanym transporterem była glikoproteina P (P-gp). To białko o masie 170 kDa związane ze zjawiskiem oporności wielolekowej odkryli w 1976 r. Juliano i Ling. Kodujący je gen ABCB1/MDR1 (ATP-binding cassette, subfamily B, member 1; multidrug resistance 1) znajduje się w długim ramieniu chromosomu 7 [8,15,44].

P-gp (ABCB1) należy do dużej nadrodziny białek trans­portowych ABC (ATP binding cassette transporters) prze­noszących substancje endo- i egzogenne przez błonę ko­mórkową z użyciem energii czerpanej z hydrolizy ATP. W organizmie człowieka zidentyfikowano około 50 ge­nów kodujących białka ABC. Tworzą one siedem podro­dzin [44], którym przypisano kolejne litery alfabetu od A do G. Większość białek ABC to transportery zależne od energii, ale nadrodzina zawiera także przykłady białek transportowych bramkowanych przez wiązanie i hydroli­zę ATP, np. CFTR/ABCC7 (cystic fibrosis transmembra­ne conductance regulator) i zależne od ATP regulatory ka­nału potasowego np. receptory sulfonylomocznika SUR1/ABCC8 i SUR2/ABCC9 [2,8,25,37,44,74,77].

Historia i klasyfikacja białek MRP

Gałąź C jest jedną z największych w nadrodzinie ABC, u ludzi w jej skład wchodzi 13 białek. Ze względu na po­dobieństwo ich funkcji do P-gp dziesięć z nich nazwa­no MRP (multidrug resistance related proteins) [62,66].

W badaniach in vitro wykazano, że białka MRP odpo­wiadają za oporność na niektóre cytostatyki pochodze­nia naturalnego (antracykliny, alkaloidy barwinka, epipo­dofilotoksyny) i ich sprzężone metabolity, także związki platyny, antagonistów kwasu foliowego, analogi nukleoty­dów i nukleozydów, arsenowe i antymonowe oksyaniony oraz leki alkilujące.

Oprócz prawdopodobnego udziału w wytwarzaniu opor­ności na cytostatyki, niektóre białka MRP, podobnie jak P-gp/MDR1 i ABCG2/BCRP (breast cancer resistance protein), są odpowiedzialne za dystrybucję i eliminację wielu innych leków i metabolitów. Dzięki swej obecności w licznych tkankach i barierach krew/tkanka mogą chronić strategiczne kompartmenty przed toksycznym działaniem ksenobiotyków i produktów przemiany materii. P-gp w wa­runkach fizjologicznych pełni istotną funkcję m.in. w utrzy­mywaniu czynnościowej bariery krew-mózg [8,15,61,74].

W trakcie badań, które doprowadziły do odkrycia P-gp, li­nie komórkowe wywodzące się z guzów nowotworowych poddawano działaniu subletalnych stężeń pojedynczych cy­tostatyków: doksorubicyny, winkrystyny czy winblastyny. Dzięki temu uzyskano linie komórek wykazujących krzy­żową oporność wobec czynników przeciwnowotworowych pochodzenia naturalnego charakteryzujących się odmien­nym mechanizmem działania: antracyklin, alkaloidów bar­winka, epipodofilotoksyn i taksoidów [8,18].

Pierwsze białko z rodziny MRP zidentyfikowano w 1992 r. w linii komórkowej ludzkiego drobnokomórkowego raka płuca H69AR wyselekcjonowanej w obecności doksorubi­cyny. Chociaż komórki były poddane ekspozycji na jeden lek, wykazywały krzyżową oporność na wiele leków cy­totoksycznych pochodzenia naturalnego o różnej struktu­rze i różnym mechanizmie działania. Gen odpowiedzialny za uzyskaną lekooporność był położony w chromoso­mie 16p13.1 i ulegał stukrotnej amplifikacji w komórkach H69AR. Odpowiadające mu białko MRP1 wykazywało po­dobieństwo budowy do P-gp/MDR1 i uznano je za praw­dopodobną przyczynę wielolekowej oporności komórek H69AR [8,15,47]. Obecnie, używaną nazwą genu MRP1 jest ABCC1 (ATP-binding cassette, subfamily C, member 1).

Drugie białko z rodziny MRP – MRP2, odkryto 4 lata póź­niej. Okazało się tożsame ze znanym już wcześniej żółcio­wym transporterem kanalikowym (canalicular multispe­cific organic anion transporter – CMOAT). Mutacja genu MRP2/ABCC2 jest przyczyną dziedzicznej postaci hiperbi­lirubinemii znanej jako zespół Dubina-Johnsona [25,30,74].

Pod względem strukturalnym MPR1 jest najbardziej zbli­żone do MRP3/ABCC3 – białka wykazują 60% zgodno­ści. Sekwencję genu kodującego MRP3 opisano częściowo w 1997 r. razem z MRP4/ABCC4 i MRP5/ABCC5. W wa­runkach fizjologicznych MRP3 ma znaczenie w trans­porcie kwasów żółciowych i jest niekiedy określane jako CMOAT2 [70].

Odkrycie kolejnych białek/genów rodziny ABCC było uła­twione dzięki sekwencjonowaniu chromosomu 16, które ujawniło gen spokrewniony z MRP1 – MRP6. Położenie w bliskim sąsiedztwie, orientacja genów w przeciwnym kierunku oraz duże podobieństwo sekwencji nasuwa przy­puszczenie, że powstały one dzięki genowej duplikacji. Jedno z najbardziej zadziwiających odkryć dotyczących genu MRP6/ABCC6 to związek jego mutacji z rzadko występującą chorobą tkanki łącznej – pseudoxanthoma elasticum. U chorych z takim defektem dochodzi do zwap­nienia włókien elastylowych i tworzenia patologicznych włókien kolagenowych w tkance łącznej skóry, siatkówki, tętnic. Jedna z hipotez mówi, że zmutowane białko MRP6 nie może efektywnie usuwać z komórek toksyny odpowie­dzialnej za degenerację tkanki łącznej [34,42].

Duże stężenia transkryptu genu MRP9/ABCC12 wykryto w kanalikach nasiennych oraz w komórkach raka piersi. W tychże komórkach metodą western blottingu zidentyfi­kowano białko o masie 100 kDa kodowane przez MRP9 [3].

W ciągu ostatnich kilku lat odkryto kolejne geny podro­dziny MRP/ABCC. Geny MRP1-9/ABCC1-6,10-12 kodu­ją funkcjonalne transportery zależne od ATP przenoszące substancje endogenne i ksenobiotyki oraz ich koniugaty. Oprócz dziesięciu białek MRP, gałąź C nadrodziny ABC zawiera białko CFTR (cystic fibrosis transmembrane con­ductance regulator) oraz receptory sulfonylomocznika SUR1 i SUR2 A/B. Z tego względu białka (wraz z odpo­wiadającymi im genami) MRP1-6 i MRP7-10 klasyfiko­wane są jako ABCC1-6 i ABCC10-13, natomiast CFTR, SUR1 i SUR2A/B, odpowiednio jako ABCC7, ABCC8 oraz ABCC9 [15].

Budowa białek MRP

Budowa wszystkich białek ABC jest podobna – zawierają one dwa typy domen: hydrofobowe rozciągające się w bło­nie komórkowej (membrane spanning domain, MSD) i hy­drofilowe wewnątrzkomórkowe wiążące nukleotydy (nuc­leotide binding domain, NBD) [8,15,41]. Schemat budowy białek podrodziny ABCC przedstawia ryc. 1.

Ryc. 1. Schemat budowy białek podrodziny ABCC. Większość białek ABC składa się z dwóch domen MSD (membrane spanning domain) i z dwóch domen NBD (nucleotide binding domain). Wyjątkiem są tzw. „półtransportery” np. BCRP/ABCG2 (breast cancer resistance protein; ATP-binding cassette, subfamily G, member 2) – zbudowane z jednej domeny MSD i jednej domeny NBD, a funkcjonujące jako homodimery lub homotetramery. „Krótkie” białka ABCC mają typową strukturę: dwie domeny MSD1 i 2, z których każda zawiera sześć białkowych helis przezbłonowych i dwie domeny NBD1 i 2. Natomiast „długie” białka ABCC mają dodatkowy NH2-końcowy region składający się z około dwustu aminokwasów. Ten NH2-końcowy fragment jest względnie mało konserwatywny, zawsze jednak jest hydrofobowy i zawiera 4-6 helis przezbłonowych tworzących domenę MSD0. Symulacje komputerowe wskazują, że koniec NH2 „długich” białek MRP znajduje się na zewnątrz komórki

Domeny MSD1 i 2 odpowiadają za swoiste wiązanie i prze­noszenie substratu, natomiast domeny NBD wiążą i hydro­lizują ATP, dostarczając energię potrzebną do transportu. Za wiązanie nukleotydów odpowiedzialne są fragmenty NBD zwane motywami Walkera [11].

Uwzględniając obecność domeny MSD0, w podrodzi­nie można wyróżnić „krótkie” i „długie” białka ABCC. „Długie” 5-domenowe białka MRP są blisko spokrewnio­ne z MRP1 (44-56% podobieństwa budowy aminokwa­sowej). Natomiast „krótkie” MRP są najbardziej zbliżone budową do CFTR.

„Krótkie” i „długie” białka ABCC łączy wysoce konserwa­tywna budowa domen NBD, które (a szczególnie NBD1) stanowią element charakterystyczny całej rodziny ABC [34].

W badaniach nad rolą domeny MSD0 wykazano, że utra­ta jej części lub całości powoduje utratę zdolności trans­portowania leukotrienu C4 – naturalnego substratu MRP1 o wysokim powinowactwie. Najprawdopodobniej utra­ta funkcji spowodowana jest utratą fragmentu łączącego CL3 (cytoplasmic loop), a nie całej domeny MSD0. Utrata pętli łączącej CL3 prawdopodobnie powoduje retencję białka w siateczce endoplazmatycznej komórek ssaków. Najważniejszy fragment CL3 zawiera amfipatyczne heli­sy alfa, które mają odpowiedniki w strukturze wszystkich białkach ABCC, nawet w tych niezawierających domeny MSD0. W białku CFTR zidentyfikowano w tym regionie 19 mutacji związanych z różnymi chorobami. MSD0 praw­dopodobnie wchodzi w interakcję z rdzeniem białka w sia­teczce endoplazmatycznej i reguluje jego przeniesienie do błony komórkowej [6,15,30].

Wskazuje się, że geny „długich” białek MRP nabyły pierw­szych 5 eksonów dzięki fuzji genowej, a zważywszy, że odpowiedniki MRP1/ABCC1 istnieją u niższych organi­zmów, zjawisko to musiało nastąpić we wczesnych eta­pach ewolucji [15]. W związku z tym, że białka ABC ob­serwuje się u licznych gatunków ssaków oraz u wielu mniej rozwiniętych organizmów, a jako transportery ksenobioty­ków warunkują oporność na leki pochodzenia naturalnego, przypuszcza się, że powstały one w wyniku ewolucji jako mechanizm obronny przed toksycznym działaniem sub­stancji zawartych w pokarmie i w środowisku [20,29,31].

Fizjologiczna rola białek MRP i ich ekspresja w nowotworach złośliwych

Białka MRP są szeroko rozpowszechnione w organizmie człowieka. Ich tkankowe umiejscowienie przedstawio­no w tab. 1 [8,15,31,41,44]. Duża ekspresja białek MRP w tkankach odpowiedzialnych za eliminację toksycznych metabolitów i ochronę strategicznych kompartmentów or­ganizmu ludzkiego związana jest z ich funkcją.

Tabela 1. Ekspresja tkankowa i umiejscowienie w błonie komórkowej białek MRP/ABCC

Białko MRP1 jest transporterem cytostatyków pochodze­nia naturalnego (antracyklin, epipodofilotoksyn, alkaloidów barwinka) oraz związków metali ciężkich. Jego pierwszym naturalnym substratem odkrytym w badaniach in vitro był leukotrien C4. MRP1 transportuje niektóre substraty w po­staci skoniugowanej (glukuronian etopozydu, glutationo­we koniugaty doksorubicyny), inne w postaci niezmody­fikowanej, ale ich transport stymulowany jest działaniem glutationu (winkrystyna, doksorubicyna) [1,15,32,38].

MRP2/CMOAT (transporter zidentyfikowany w błonie he­patocytów i komórek tucznych) odpowiada za przenoszenie różnorodnych anionów organicznych, wolnego glutationu, kompleksów glutationu i metali ciężkich. Także w przy­padku MRP2 glutation stymuluje przenoszenie niektórych niezmodyfikowanych substancji [38,58].

Substraty MRP1 i MRP2 w dużej mierze są takie same, obejmując koniugaty glutationowe i siarczanowe, gluku­roniany, skoniugowane leukotrieny, steroidy i sole żółcio­we. Oba białka są odpowiedzialne za eliminację z komór­ki względnie hydrofilowych produktów reakcji koniugacji (fazy II) hydrofobowych ksenobiotyków np. aflatoksyny B1 – znanego karcynogenu.

Obecność MRP1 w komórkach bariery krew-mózg oraz w splocie naczyniówkowym chroni mózg przed szkodli­wymi substratami, w syncytiotrofoblaście łożyska – przed działaniem ksenobiotyków i akumulacją szkodliwych en­dobiotyków (np. glukuronianu 17-beta-estradiolu), w ją­drach – przed feminizacją powodowaną przez siarczan estronu, w pneumocytach typu 2 – przed wdychanymi tok­synami, a w hepatocytach – przed toksycznymi składni­kami żółci [32,53].

Zdolność MRP1 do transportu glutationu zredukowane­go i utlenionego sugeruje rolę tego białka w kontroli sta­nu redox komórki. Ekspresja MRP1 zwiększa się w stre­sie oksydacyjnym, a jego transkrypcję promuje czynnik NRF2 (nuclear factor erythroid 2-like). MRP1 transportuje toksyczne produkty oksydacji lipidów powstające w stre­sie oksydacyjnym [65].

MRP1 jest, jak dotychczas, najlepiej zbadanym biał­kiem z rodziny ABCC pod względem obecności w ko­mórkach nowotworowych. Ekspresję białka MRP1 wykryto w komórkach guzów litych: płuca, piersi, pro­staty. Rola prognostyczna białka MRP1 w raku płuca jest przedmiotem znacznych kontrowersji. Według nie­których autorów nadekspresja MRP1 jest obecna pra­wie w 75% raków niedrobnokomórkowych i ma zwią­zek z krótszym czasem przeżycia całkowitego [15,16]. W drobnokomórkowym raku płuca MRP1 rzadziej ule­ga ekspresji, która – jeśli występuje – jest różnie nasilo­na w komórkach poszczególnych obszarów guza i wią­że się z gorszą odpowiedzią na leczenie cytostatykami [15,17,47,69]. Ekspresja MRP1 jest także przez niektó­rych uznawana za niekorzystny czynnik prognostycz­ny w miejscowo zaawansowanym raku piersi wpływa­jący na skrócenie czasu przeżycia wolnego od nawrotu i czasu przeżycia całkowitego [1,15]. Wskazuje się tak­że na większą ekspresję MRP1 w nawrotowych rakach piersi po leczeniu neoadiuwantowym oraz w guzach przerzutowych, ale nie ma ona znaczenia predykcyjne­go dla leczenia systemowego [1,10]. MRP1 ulega śred­nio nasilonej ekspresji w zdrowym nabłonku prostaty, ale znacznie większej w zmianach typu PIN (prosta­tic intraepithelial neoplasia) i gruczolakoraku. Istnieją doniesienia o wzroście ekspresji MRP1 w miarę wzro­stu zaawansowania raka prostaty oraz o związku tej eks­presji z mutacjami TP53 [59,64]. Zaobserwowano tak­że, że flutamid – antyandrogen stosowany w leczeniu raka gruczołu krokowego oraz jego metabolit hydrok­syflutamid są wyrzucane z komórek wykazujących na­dekspresję MRP1, co sugeruje udział tego białka w po­wstawaniu hormonoopornego raka prostaty [19,28,75].

MRP1 jest także jednym z niekorzystnych czynników prognostycznych w nerwiaku płodowym (neuroblasto­ma). Amplifikacja genu MYCN koreluje z nadekspre­sją MRP1, dla którego MYCN jest promotorem trans­krypcji [45,48].

MRP1 ulega ekspresji we wszystkich prawidłowych komór­kach linii krwiotwórczych. Wskazuje się na związek po­między ekspresją MRP1 a zaawansowaniem i rokowaniem w ostrej białaczce szpikowej oraz w przewlekłej białacz­ce limfatycznej. Trudności w interpretacji wyników badań dotyczących białek transportowych w komórkach białacz­kowych wynikają z koekspresji tych białek w badanych komórkach [15]. Niemniej Plasschaert i wsp. w badaniu, które przeprowadzili w grupie ponad stu chorych (doro­słych i dzieci) na ostrą białaczkę limfoblastyczną, wykaza­li związek ekspresji MRP1, MRP2, MRP3, MRP5 i MRP6 w komórkach nowotworowych ze skróceniem czasu prze­życia wolnego od nawrotu [52].

Ekspresję MRP2 o różnym nasileniu i z różną częstością wykryto w komórkach raka nerki, żołądka, piersi, płuca, okrężnicy i jajnika [16], a w koekspresji z MRP1 – w gle­jakach [15].

MRP3 charakteryzuje się powinowactwem do glukuronia­nów, glutationu i soli żółciowych, stąd jego rola w ochro­nie wątroby przed akumulacją toksycznych związków i zaangażowanie w krążenie jelitowo-wątrobowe soli żół­ciowych. Sugeruje się, że ekspresja MRP3 może być sko­ordynowana z indukcją enzymów fazy I przez ksenobioty­ki. Zwiększoną ekspresję białka zaobserwowano u chorych z zespołem Dubina-Johnsona, co zapewne jest mechani­zmem kompensacyjnym przy niedoborze MRP2 i narasta­jącej cholestazie [26,60].

Występowanie MRP2 i MRP3 opisano w raku wątrobo­wokomórkowym [7]. Zwiększenie ekspresji MRP1, MRP2 i MRP3 po zastosowanej chemioterapii zaobserwowa­no w raku pęcherza moczowego. Duże stężenie białka MRP3 obserwuje się w raku trzustki i w ostrych białacz­kach u dzieci źle odpowiadających na chemioterapię [15]. Opisano także ekspresję MRP3 w komórkach glejaka wie­lopostaciowego oraz związek dużego stężenia transkryp­tu jego genu w komórkach guza ze skróceniem przeżycia całkowitego chorych [27].

MRP4 i MRP5 wyróżniają się spośród innych białek ABCC dużą zdolnością do transportowania cyklicznych nukle­otydów. Nasuwa to przypuszczenia co do ich istotnej roli w regulacji wewnątrz- i zewnątrzkomórkowego stężenia cAMP i cGMP [71,76].

MRP4, białko obecne w nerkowych kanalikach proksymal­nych, odpowiada za wydalanie cyklicznych nukleotydów, niektórych anionów organicznych, paraaminohipuronia­nu, bilirubiny podczas cholestazy, prawdopodobnie także współtransportuje zredukowany glutation wraz z solami żółciowymi i jako jedyny przedstawiciel MRP ma zdolność przenoszenia prostaglandyny E1 i E2 [54]. Nadekspresja MRP4, często skorelowana z amplifikacją onkogenu MYCN, to negatywny czynnik prognostyczny w nerwiaku płodo­wym [45]. Obecność MRP5 stwierdza się w raku trzustki [4,15,48] i w glejakach – podobnie jak MRP4 [9].

MRP6 transportuje liczne aniony organiczne skoniugowa­ne z glutationem, epipodofilotoksyny, antracykliny. Jego funkcję hamują nieswoiste aniony, np. probenecyd, indo­metacyna. W patologii pseudoxanthoma elasticum defekt MRP6 często dotyczy domeny NBD2 i powoduje utratę zdolności do transportu substratów. W moczu chorych na pseudoxanthoma elasticum obserwuje się duże stężenie siarczanów glikozaminoglikanów [15,34].

MRP8 przenosi cykliczne nukleotydy, koniugaty siarczano­we, glutationu, glukuronidów i prawdopodobnie bierze udział w homeostazie kwasów żółciowych. MRP8 oraz nieprawidłowe mRNA MRP9 wykryto w komórkach raka piersi [4,5,15,68].

Substraty białek MRP

Na podstawie licznych badań określono udział poszcze­gólnych białek MRP w oporności na cytostatyki i nie­które leki przeciwwirusowe [8,15,22,27,44,45,55,68,71]. Przedstawia się on następująco:
• MRP1: antracykliny, alkaloidy barwinka, epipodofilo­toksyny, taksoidy (w niewielkim stopniu), irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38, FK-228 (depsipeptyd), immunokoniugaty; transport kilku substancji pochodze­nia naturalnego jest stymulowany przez glutation.
• MRP2: antracykliny, alkaloidy barwinka, epipodofilo­toksyny, taksoidy, irynotekan, SN-38, pochodne platy­ny (w niewielkim stopniu), inhibitory proteazy HIV.
• MRP3: epipodofilotoksyny, metotreksat.
• MRP4: in vitro – lamiwudyna, gancyklowir, zydowu­dyna, adefowir, tioguanina, 6-merkaptopuryna, iryno­tekan, SN-38.
• MRP5: tioguanina, 6-merkaptopuryna, fluorouracyl, me­totreksat, gemcytabina.
• MRP6: tenipozyd, etopozyd (w średnim stopniu), an­tracykliny, cisplatyna (w małym stopniu).
• MRP7: taksoidy, alkaloidy barwinka (w małym stopniu).
• MRP8: adefowir, fluorouracyl i inne fluoropirymidyny, metotreksat, pemetreksed.

„Krótkie” MRP w większym stopniu warunkują oporność na analogi nukleotydów i nukleozydów. Wszystkie MRP mogą transportować antymetabolity i inhibitory topoizo­merazy I np. irynotekan, ale MRP1, MRP2, MRP3, MRP4 i MRP8 powodują oporność już po krótkiej ekspozycji na irynotekan i transportują lek w jego niezmienionej postaci.

Substancje odwracające oporność na leki warunkowaną przez białka MRP i ich znaczenie kliniczne

Jednocześnie z badaniem cytostatyków, wobec których białka MRP warunkują oporność, identyfikowano substancje opor­ność ową odwracające. Nazywane są one modulatorami albo inhibitorami MRP. Są to substraty białek ABC, które kon­kurują z chemioterapeutykami o miejsca wiązania z trans­porterem przez co kompetetywnie hamują ich transport. Po uwzględnieniu mechanizmu ich działania i ewentualnych interakcji z cytostatykami dzieli się je na trzy generacje:

I generacja – związki te skutecznie hamują wyrzut cyto­statyków z komórek in vitro, ale in vivo odwrócenie opor­ności wymaga ich dużego stężenia w surowicy, stąd duże prawdopodobieństwo działań niepożądanych.

II generacja – związki charakteryzują się lepszym profi­lem farmakologicznym, odwracają oporność in vitro i in vivo, ale istotnie hamują enzym CYP3A4, co zmniejsza metabolizm licznych leków przeciwnowotworowych i pro­wadzi do zwiększenia ich toksyczności i stwarza koniecz­ność zmniejszenia dawki.

III generacja – związki potencjalnie odwracają oporność in vitro i in vivo, a jednocześnie nie wpływają istotnie na aktywność CYP3A4 przez co nie zmieniają profilu farma­kokinetycznego cytostatyków [12].

Zauważono także, że niektóre substancje pochodzenia ro­ślinnego wpływają na ekspresję genów dla transporterów ABC. Przykładem są pochodne kurkuminy, które hamują ekspresję genu P-gp w hodowlach komórek nowotworo­wych [35]. Nie mniej ciekawe są obserwacje dotyczące od­wracania oporności warunkowanej przez białko ABCG2. Jest to możliwe dzięki związkom, które po przyłączeniu do transportera hamują jego aktywność – zjawisko nazy­wane jest wtedy hamowaniem biernym. Inne substancje po przyłączeniu do ABCG2 indukują jego internalizację i degradację w lizosomach, co nazywane jest hamowaniem aktywnym. Istnieją hipotezy, że te dwa mechanizmy za­leżą od miejsca wiązania cząsteczki do transportera, któ­re może powodować tylko dezaktywującą zmianę konfor­macji albo umożliwiać endocytozę [49].

Do substancji odwracających oporność wielolekową należą:
• MK571 (antagonista receptora leukotrienu D4) – hamuje aktywność transportową MRP1, MRP2, MRP4 [15,73].
• Glibenklamid (pochodna sulfonylomocznika) – SUR1/ABCC8, MRP1, ABCA1 [65].
• Probenecyd – hamuje transport anionów organicznych [2,15]. 8,15,23].
• Pochodne chinoliny, np. MS209, pochodna kwasu pipe­kolinowego VX710, dofequidar – P-gp, MRP1, BCRP/ABCG2 [8,15,19,24].
• Tetrahydrokurkumina – P-gp, MRP1, BCRP/ABCG2 [17,36].
• Cyklosporyna A i jej analog PSC833 – P-gp/MDR1/ABCB1 [8,15,40].
• Indometacyna – MRP1, MRP4, MRP6 [54,73].
• Pochodne kwasu wanadowego – MRP1 [73].
• Sulindak – MRP1 [46].
• Werapamil – MRP1 [8,75].
• Trifluoperazyna – MRP1 [8].
• Dihydropirydyny (nikardypina, niguldypina, nitrendy­pina) – P-gp, BCRP/ABCG2 [78].
• Rimonabant i inni antagoniści receptora kannabinoido­wego CB1 – MRP1, MRP4 [72].

Ze względu na kotransport glutationu z niektórymi substra­tami MRP1, podejmowano próby zahamowania tego zjawi­ska przez blokowanie syntezy zredukowanego glutationu np. z użyciem BSO (butioninosulfoksyiminy) – inhibito­ra syntetazy gamma-glutamylocysteinowej, S-transferazy glutationowej i proteazoopornych pochodnych zredukowa­nego glutationu [15,19].

Początkowo inhibitory transporterów przezbłonowych zi­dentyfikowano wśród leków stosowanych do innych celów. Są to związki o różnej budowie i funkcji, np. werapamil, cyklosporyna. Jednak stosowane w dużych stężeniach jako inhibitory ABC miały poważne działania niepożądane (ge­neracja I). Nowe związki charakteryzują się większym po­winowactwem wobec białek ABC i zaprojektowano je tak, by uniknąć ich działania niepożądanego przy efektywnych stężeniach, np. (R)-werapamil, deksniguldypina [77,78].

Deksniguldypina jest enancjomerem blokera kanału wapnio­wego – niguldypiny. Charakteryzuje się zmniejszonym powi­nowactwem do tego kanału, wywołuje minimalny wpływ na ciśnienie tętnicze krwi, ale równie skutecznie hamuje funk­cje transportowe P-gp. Jej działanie odwracające oporność na cytostatyki udowodniono w doświadczeniach na liniach komórkowych i w pewnym stopniu także w badaniach kli­nicznych na grupach dorosłych z ostrą białaczką szpikową. Nie uniknięto u nich jednak powikłań sercowo-naczyniowych [8]. Obecnie kładzie się nacisk także na własną aktywność przeciwnowotworową deksniguldypiny. Przypisuje się jej działanie antagonistyczne wobec kalmoduliny i hamowanie białkowej kinazy C oraz hamowanie topoizomerazy I [63]. W badaniach na liniach komórek drobnokomórkowego raka płuca H69AR i gruczolakoraka trzustki PANC-1 wykazano skuteczność pochodnych niguldypiny w odwracaniu opor­ności na winblastynę i daunomycynę [78].

Skuteczność (R)-werapamilu w odwracaniu oporności warunkowanej przez P-gp obserwowano wśród chorych z chłoniakami nieziarniczymi i ziarnicą złośliwą [8]. Ocenie klinicznej poddano skuteczność (R)-werapamilu w połączeniu z paklitakselem u pacjentek z rozsianym ra­kiem piersi. Jakkolwiek udało się osiągnąć w surowicy krwi chorych stężenie (R)-werapamilu oceniane w bada­niach in vitro jako skuteczne w odwracaniu oporności na cytostatyki, to leczenie wiązało się ze zwiększeniem tok­syczności neurologicznej i hematologicznej chemioterapii [5,67]. Badania przedkliniczne wykazały, że podczas gdy (R)-werapamil hamuje transport winkrystyny zależny od MRP1, enancjomer (S)-werapamil może indukować śmierć komórek transfekowanych MRP1 przez zmniejszenie we­wnątrzkomórkowego stężenia glutationu [51].

Ostatnio prowadzone są prace nad nowymi substancjami o bardo dużym powinowactwie wobec białek MRP i sku­teczności już w stężeniach nanomolowych, niektóre z nich, np. MS209 stosowane są obecnie w ramach badań klinicz­nych [15,50,66,77,78].

Zwrócono także uwagę na leki ukierunkowane na cel mo­lekularny, jakimi są drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz, które mają już praktyczne zastosowanie w farmakoterapii nowotworów i cieszą się coraz większym zainteresowaniem. Związki te hamują aktywność enzymatyczną kinaz poprzez przyłączanie się do miejsc wiążących ATP. W podobnym mechanizmie mogą one blokować transportery błonowe. W doświadczeniach na liniach komórkowych wykazano, że sunitynib, lapatynib czy apatynib mogą skutecznie hamo­wać transport warunkowany przez MRP1, P-gp czy BCRP. Jednak badania te w aspekcie odwracania oporności wie­lolekowej nie wyszły poza fazę przedkliniczną [13,14,43].

Niestety, jak dotąd białka MRP nie stały się celem sku­tecznej terapii, która miałaby zastosowanie w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Oporność komórek nowotworowych pierwotna lub wtór­na jest przyczyną niepowodzeń farmakoterapii u chorych na nowotwory złośliwe. Jeden z odpowiedzialnych za to mechanizmów zależy od białkowych transporterów błono­wych aktywnie „wyrzucających” lek z komórki. Badanie udziału tych białek w oporności wielolekowej komórek no­wotworowych oraz poszukiwanie leków odwracających to zjawisko może się przyczynić do poprawy skuteczności le­czenia obecnie dostępnymi cytostatykami. Warto jednak pamiętać, że efekt farmakologiczny substancji odwracają­cych oporność warunkowaną przez transportery ABC nie powinien być rozpatrywany w oderwaniu od podawanych jednocześnie cytostatyków. Inhibitory kanałów transporto­wych mogą także wykazywać własne działanie cytotoksycz­ne. Wpływają ponadto na farmakokinetykę cytostatyków i mogą zmieniać ich metabolizm poprzez oddziaływanie na cytochrom P450. Nie można zapominać o fizjologicz­nej roli białek ABC, która może być zaburzona przez ich inhibitory. Wszystko to czyni niniejsze zagadnienie bar­dziej złożonym i wymagającym dalszych badań.

PIŚMIENNICTWO

[1] Atalay C., Demirkazik A., Gunduz U.: Role of ABCB1 and ABCC1 gene induction on survival in locally advanced breast cancer. J. Chemother., 2008; 20: 734-739
[PubMed]  

[2] Barrand M.A., Bagrij T., Neo S.Y.: Multidrug resistance-associated protein: a protein distinct from P-glycoprotein involved in cytotoxic drug expulsion. Gen. Pharmacol., 1997; 28: 639-645
[PubMed]  

[3] Bera T.K., Iavarone C., Kumar V., Lee S., Lee B., Pastan I.: MRP9, an unusual truncated member of the ABC transporter superfamily, is highly expressed in breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002; 99: 6997-7002
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Bera T.K., Lee S., Salvatore G., Lee B., Pastan I.: MRP8, a new member of ABC transporter superfamily, identified by EST database mining and gene prediction program, is highly expressed in breast cancer. Mol. Med, 2001; 7: 509-516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Berg S.L., Tolcher A., O’Shaughnessy J.A., Denicoff A.M., Noone M., Ognibene F.P., Cowan K.H., Balis F.M.: Effect of R-verapamil on the pharmacokinetics of paclitaxel in women with breast cancer. J. Clin. Oncol., 1995; 13: 2039-2042
[PubMed]  

[6] Bomparde S.G., Hwang T.C.: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: a chloride channel gated by ATP binding and hydrolysis. Sheng. Li. Xue. Bao, 2007; 59: 431-442
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[7] Bonin S., Pascolo L., Crocé L.S., Stanta G., Tiribelli C.: Gene expression of ABC proteins in hepatocellular carcinoma, perineoplastic tissue, and liver diseases. Mol. Med., 2002; 8: 318-325
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Bradshaw D.M., Arceci R.J.: Clinical relevance of transmembrane drug efflux as a mechanism of multidrug resistance. J. Clin. Oncol., 1998; 16: 3674-3690
[PubMed]  

[9] Bronger H., König J., Kopplow K., Steiner H.H., Ahmadi R., Herold-Mende C., Keppler D., Nies A.T.: ABCC drug efflux pumps and organic anion uptake transporters in human gliomas and the blood-tumor barrier. Cancer Res., 2005; 65: 11419-11428
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Burger H., Foekens J.A., Look M.P., Meijer-van Gelder M.E., Klijn J.G., Wiemer E.A., Stoter G., Nooter K.: RNA expression of breast cancer resistance protein, lung resistance-related protein, multidrug resistance-associated proteins 1 and 2, and multidrug resistance gene 1 in breast cancer: correlation with chemotherapeutic response. Clin. Cancer Res., 2003; 9: 827-836
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Conrad S., Kauffmann H.M., Ito K., Leslie E.M., Deeley R.G., Schrenk D., Cole S.P.: A naturally occurring mutation in MRP1 results in a selective decrease in organic anion transport and in increased doxorubicin resistance. Pharmacogenetics, 2002; 12: 321-330
[PubMed]  

[12] Dai C.L., Liang Y.J., Chen L.M., Zhang X., Deng W.J., Su X.D., Shi Z., Wu C.P., Ashby C.R. Jr., Akiyama S., Ambudkar S.V., Chen Z.S., Fu L.W.: Sensitization of ABCB1 overexpressing cells to chemotherapeutic agents by FG020326 via binding to ABCB1 and inhibiting its function. Biochem. Pharmacol., 2009; 78: 355-364
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Dai C.L., Liang Y.J., Wang Y.S., Tiwari A.K., Yan Y.Y., Wang F., Chen Z.S., Tong X.Z., Fu L.W.: Sensitization of ABCG2-overexpressing cells to conventional chemotherapeutic agent by sunitinib was associated with inhibiting the function of ABCG2. Cancer Lett., 2009; 279: 74-83
[PubMed]  

[14] Dai C.L., Tiwari A.K., Wu C.P., Su X.D., Wang S.R., Liu D.G., Ashby C.R. Jr., Huang Y., Robey R.W., Liang Y.J., Chen L.M., Shi C.J., Ambudkar S.V., Chen Z.S., Fu L.W.: Lapatinib (Tykerb, GW572016) reverses multidrug resistance in cancer cells by inhibiting the activity of ATP-binding cassette subfamily B member 1 and G member 2. Cancer Res., 2008; 68: 7905-7914
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P.: Transmembrane transport of endo- and xenobiotics by mammalian ATP-binding cassette multidrug resistance proteins. Physiol. Rev., 2006; 86: 849-899
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Filipits M., Haddad V., Schmid K., Huynh A., Dunant A., André F., Brambilla E., Stahel R., Pignon J.P., Soria J.C., Popper H.H., Le Chevalier T., Pirker R.: Multidrug resistance proteins do not predict benefit of adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer: International Adjuvant Lung Cancer Trial Biologic Program. Clin. Cancer Res., 2007; 13: 3892-3898
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Gandhi L., Harding M.W., Neubauer M., Langer C.J., Moore M., Ross H.J., Johnson B.E., Lynch T.J.: A phase II study of the safety and efficacy of the multidrug resistance inhibitor VX-710 combined with doxorubicin and vincristine in patients with recurrent small cell lung cancer. Cancer, 2007; 109: 924-932
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Germann U.A., Chambers T.C.: Molecular analysis of the multidrug transporter, P-glycoprotein. Cytotechnology, 1998; 27: 31-60
[PubMed]  

[19] Grzywacz M.J., Yang J.M., Hait W.N.: Effect of the multidrug resistance protein on the transport of the antiandrogen flutamide. Cancer Res., 2003; 63: 2492-2498
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Hipfner D.R., Deeley R.G., Cole S.P.: Structural, mechanistic and clinical aspects of MRP1. Biochem. Biophys. Acta,1999; 1461: 359-376
[PubMed]  

[21] Huang Y., Ibrado A.M., Reed J.C., Bullock G., Ray S., Tang C., Bhalla K.: Co-expression of several molecular mechanisms of multidrug resistance and their significance for paclitaxel cytotoxicity in human AML HL-60 cells. Leukemia, 1997; 11: 253-257
[PubMed]  

[22] Ito K., Olsen S.L., Qiu W., Deeley R.G., Cole S.P.: Mutation of a single conserved tryptophan in multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1) results in loss of drug resistance and selective loss of organic anion transport. J. Biol. Chem., 2001; 276: 15616-15624
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Jakubowicz-Gil J., Rzeski W., Zdzisińska B., Piersiak T., Weiksza K., Glowniak K., Gawron A.: Different sensitivity of neurons and neuroblastoma cells to quercetin treatment. Acta Neurobiol. Exp., 2008; 68: 463-476
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[24] Katayama R., Koike S., Sato S., Sugimoto Y., Tsuruo T., Fujita N.: Dofequidar fumarate sensitizes cancer stem-like side population cells to chemotherapeutic drugs by inhibiting ABCG2/BCRP-mediated drug export. Cancer Sci., 2009; 100: 2060-2068
[PubMed]  

[25] Koike K., Oleschuk C.J., Haimeur A., Olsen S.L., Deeley R.G., Cole S.P.: Multiple membrane-associated tryptophan residues contribute to the transport activity and substrate specificity of the human multidrug resistance protein, MRP1. J. Biol. Chem., 2002; 277: 49495-49503
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Kool M., van der Linden M., de Haas M., Scheffer G.L., de Vree J.M., Smith A.J., Jansen G., Peters G.J., Ponne N., Scheper R.J., Elferink R.P., Baas F., Borst P.: MRP3, an organic anion transporter able to transport anti-cancer drugs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 6914-6919
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Kuan C.T., Wakiya K., Herndon J.E.2^nd., Lipp E.S., Pegram C.N., Riggins G.J., Rasheed A., Szafranski S.E., McLendon R.E., Wikstrand C.J., Bigner D.D.: MRP3: a molecular target for human glioblastoma multiforme immunotherapy. BMC Cancer, 2010; 10: 468
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Lee J.T., Steelman L.S., McCubrey J.A.: Phosphatidylinositol 3 -kinase activation leads to multidrug resistance protein-1 expression and subsequent chemoresistance in advanced prostate cancer cells. Cancer Res., 2004; 64: 8397-8404
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P.: Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense. Toxicol. Appl. Pharmacol., 2005; 204: 216-237
[PubMed]  

[30] Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P.: Toxicological relevance of the multidrug resistance protein 1, MRP1 (ABCC1) and related transporters. Toxicology, 2001; 167: 3-23
[PubMed]  

[31] Leslie E.M., Ghibellini G., Nezasa K., Brouwer K.L.: Biotransformation and transport of the tobacco-specific carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) in bile duct-cannulated wild-type and Mrp2/Abcc2-deficient (TR2) Wistar rats. Carcinogenesis, 2007; 28: 2650-2656
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Leslie E.M., Ito K., Upadhyaya P., Hecht S.S., Deeley R.G., Cole S.P.: Transport of the β-O-glucuronide conjugate of the tobacco-specific carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL) by the multidrug resistance protein 1 (MRP1) requirement for gluthatione or a non-sulfur-containing analog. J. Biol. Chem., 2001; 276: 27846-27854
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Leslie E.M., Létourneau I.J., Deeley R.G., Cole S.P.: Functional and structural consequences of cysteine substitutions in the NH₂ proximal region of the human multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1). Biochemistry, 2003; 42: 5214-5224
[PubMed]  

[34] Li Q., Jiang Q., Pfendner E., Váradi A., Uitto J.: Pseudoxanthoma elasticum: clinical phenotypes, molecular genetics and putative pathomechanisms. Exp. Dermatol., 2009; 18: 1-11
[PubMed]  

[35] Limtrakul P., Anuchapreeda S., Buddhasukh D.: Modulation of human multidrug-resistance MDR-1 gene by natural curcuminoids. BMC Cancer, 2004; 4: 13
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Limtrakul P., Chearwae W., Shukla S., Phisalphong C., Ambudkar S.V.: Modulation of function of three ABC drug transporters, P-glycoprotein (ABCB1), mitoxantrone resistance protein (ABCG2) and multidrug resistance protein 1 (ABCC1) by tetrahydrocurcumin, a major metabolite of curcumin. Mol. Cell. Biochem., 2007; 296: 85-95
[PubMed]  

[37] Ling V.: Multidrug resistance: molecular mechanisms and clinical relevance. Cancer Chemother. Pharmacol., 1997; 40: S3-S8
[PubMed]  

[38] Loe D.W., Almquist K.C., Cole S.P., Deeley R.G.: ATP-dependent 17β-estradiol 17-(β-D-glucuronide) transport by multidrug resistance protein (MRP) inhibition by cholestatic steroids. J. Biol. Chem., 1996; 271: 9683-9689
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Loe D.W., Almquist K.C., Deeley R.G., Cole S.P.: Multidrug resistance protein (MRP)-mediated transport of leukotriene C₄ and chemotherapeutic agents in membrane vesicles demonstration of gluthatione-dependent vincristine transport. J. Biol. Chem., 1996; 271: 9675-9682
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Lopes E.C., Garcia M., Benavides F. Shen J., Conti C.J., Alvarez E., Hajos S.E.: Multidrug resistance modulators PSC 833 and CsA show differential capacity to induce apoptosis in lymphoid leukemia cell lines independently of their MDR phenotype, 2003; 27: 413-423
[PubMed]  

[41] Mao Q., Unadkat J.D.: Role of the breast cancer resistance protein (ABCG2) in drug transport. AAPS J., 2005; 7: E118-E133
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Marchione R., Kim N., Kirsner R.S.: Pseudoxanthoma elasticum: new insights. J. Invest. Dermatol., 2009; 129: 258
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Mi Y.J., Liang Y.J., Huang H.B., Zhao H.Y., Wu C.P., Wang F., Tao L.Y., Zhang C.Z., Dai C.L., Tiwari A.K., Ma X.X., To K.K., Ambudkar S.V., Chen Z.S., Fu L.W.: Apatinib (YN968D1) reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters. Cancer Res, 2010; 70: 7981-7991
[PubMed]  

[44] Nasiłowska B.: Geny oporności na leki. Postepy Nauk Med., 2003; 3: 99-105

[45] Norris M.D., Smith J., Tanabe K., Tobin P., Flemming C., Scheffer G.L., Wielinga P., Cohn S.L., London W.B., Marshall G.M., Allen J.D., Haber M.: Expression of multidrug transporter MRP4/ABCC4 is a marker of poor prognosis in neuroblastoma and confers resistance to irinotecan in vitro. Mol. Cancer Ther., 2005; 4: 547-553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] O’Connor R., Heenan M., Connolly L., Larkin A., Clynes M.: Increased anti-tumour efficacy of doxorubicin when combined with sulindac in a xenograft model of an MRP-1-positive human lung cancer. Anticancer Res.,2004; 24: 457-464
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[47] Pakunlu R.I., Wang Y., Tsao W., Pozharov V., Cook T.J., Minko T.: Enhancement of the efficacy of chemotherapy for lung cancer by simultaneous suppression of multidrug resistance and antiapoptotic cellular defense: novel multicomponent delivery system. Cancer Res., 2004; 64: 6214-6224
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Peaston A.E., Gardaneh M., Franco A.V., Hocker J.E., Murphy K.M., Farnsworth M.L., Catchpoole D.R., Haber M., Norris M.D., Lock R.B., Marshall G.M.: MRP1 gene expression level regulates the death and differentiation response of neuroblastoma cells. Br. J. Cancer, 2001; 85: 1564-1571
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Peng H., Qi J., Dong Z., Zhang J.T.: Dynamic vs static ABCG2 inhibitors to sensitize drug resistant cancer cells. PLoS. One, 2010; 5: e15276
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Pérez-Tomás R.: Multidrug resistance: retrospect and prospects in anti-cancer drug treatment. Curr. Med. Chem., 2006; 13: 1859-1876
[PubMed]  

[51] Perrotton T., Trompier D., Chang X.B., Di Pietro A., Baubichon-Cortay H.: R- and S-verapamil differentially modulate the multidrug resistance protein MRP1. J. Biol. Chem., 2007; 282: 31542-31548
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Plasschaert S.L., de Bont E.S., Boezen M., vander Kolk D.M., Daenen S.M., Faber K.N., Kamps W.A., de Vries E.G., Vellenga E.: Expression of multidrug resistance-associated proteins predicts prognosis in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia. Clin. Cancer Res., 2005; 11: 8661-8668
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[53] Qian Y.M., Song W.C., Cui H., Cole S.P., Deeley R.G.: Glutathione stimulates sulfated estrogen transport by multidrug resistance protein 1. J. Biol. Chem., 2001; 276: 6404-6411
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Reid G., Wielinga P., Zelcer N., van der Heijden I., Kuil A., de Haas M., Wijnholds J., Borst P.: The human multidrug resistance protein MRP4 functions as a prostaglandin efflux transporter and is inhibited by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 2003; 100: 9244-9249
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Renes J., de Vries E.G., Nienhuis E.F., Jansen P.L., Müller M.: ATP- and glutathione-dependent transport of chemotherapeutic drugs by the multidrug resistance protein MRP1. Br. J. Pharmacol., 1999; 126: 681-688
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Riedel R.F., Porrello A., Pontzer E., Chenette E.J., Hsu D.S., Balakumaran B., Potti A., Nevins J., Febbo P.G.: A genomic approach to identify molecularpathways associated with chemotherapy resistance. Mol. Cancer Ther., 2008; 7: 3141-3149
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Rothnie A., Conseil G., Lau A.Y., Deeley R.G., Cole S.P.: Mechanistic differences between GSH transport by Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1/ABCC1) and GSH modulation of MRP1-mediated transport. Mol. Pharmacol., 2008; 74: 1630-1640
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Salerno M., Garnier-Suillerot A.: Kinetics of glutathione and daunorubicin efflux from multidrug resistance protein overexpressing small-cell lung cancer cells. Eur. J. Pharmacol., 2001; 421: 1-9
[PubMed]  

[59] Sampath J., Sun D., Kidd V.J., Grenet J., Gandhi A., Shapiro L.H., Wang Q., Zambetti G.P., Schuetz J.D.: Mutant p53 cooperates with ETS and selectively up-regulates human MDR1 not MRP1. J. Biol. Chem., 2001; 276: 39359-39367
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Sasaki T., Hirota T., Ryokai Y., Kobayashi D., Kimura M., Irie S., Higuchi S., Ieiri I.: Systematic screening of human ABCC3 polymorphisms and their effects on MRP3 expression and function. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2011 (w druku)
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[61] Schinkel A.H.: The physiological function of drug-transporting P-glycoproteins. Semin. Cancer Biol., 1997; 8: 161-170
[PubMed]  

[62] Stein U., Lage H., Jordan A., Walther W., Bates S.E., Litman T., Hohenberger P., Dietel M.: Impact of BCRP/MXR, MRP1 and MDR1/P-Glycoprotein on thermoresistant variants of atypical and classical multidrug resistant cancer cells. Int. J. Cancer, 2002; 97: 751-760
[PubMed]  

[63] Straub T., Boesenberg C., Gekeler V., Boege F.: The dihydropyridine dexniguldipine hydrochloride inhibits cleavage and religation reactions of eukaryotic DNA topoisomerase I. Biochemistry, 1997; 36: 10777-10783
[PubMed]  

[64] Sullivan G.F., Yang J.M., Vassil A., Yang J., Bash-Babula J., Hait W.N.: Regulation of expression of the multidrug resistance protein MRP1 by p53 in human prostate cancer cells. J. Clin. Invest., 2000; 105: 1261-1267
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Takahashi K., Shibata T., Oba T., Ishikawa T., Yoshikawa M., Tatsunami R., Takahashi K., Tampo Y.: Multidrug-resistance-associated protein plays a protective role in menadione-induced oxidative stress in endothelial cells. Life Sci., 2009; 84: 211-217
[PubMed]  

[66] Teodori E., Dei S., Martelli C., Scapecchi S., Gualtieri F.: The functions and structure of ABC transporters: implications for the design of new inhibitors of Pgp and MRP1 to control multidrug resistance (MDR). Curr. Drug Targets, 2006; 7: 893-909
[PubMed]  

[67] Tolcher A.W., Cowan K.H., Solomon D., Ognibene F., Goldspiel B., Chang R., Noone M.H., Denicoff A.M., Barnes C.S., Gossard M.R., Fetsch P.A., Berg S.L., Balis F.M., Venzon D.J., O’Shaughnessy J.A.: Phase I crossover study of paclitaxel with r-verapamil in patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 1996; 14: 1173-1184
[PubMed]  

[68] Toyoda Y., Ishikawa T.: Pharmacogenomics of human ABC transporter ABCC11 (MRP8): potential risk of breast cancer and chemotherapy failure. Anticancer Agents Med. Chem., 2010; 10: 617-624
[PubMed]  

[69] Triller N., Korošec P., Kern I., Kosnik M., Debeljak A.: Multidrug resistance in small cell lung cancer: Expression of P-glycoprotein, multidrug resistance protein 1 and lung resistance protein in chemo-naive patients and in relapsed disease. Lung Cancer, 2006; 54: 235-240
[PubMed]  

[70] Uchiumi T., Hinoshita E., Haga S., Nakamura T., Tanaka T., Toh S., Furukawa M., Kawabe T., Wada M., Kagotani K., Okumura K., Kohno K., Akiyama S., Kuwano M.: Isolation of a novel human canalicular multispecific organic anion transporter, cMOAT2/MRP3, and its expression in cisplatin-resistant cancer cells with decreased ATP-dependent drug transport. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998; 252: 103-110
[PubMed]  

[71] Wijnholds J., Mol C.A., van Deemter L., de Haas M., Scheffer G.L., Baas F., Beijnen J.H., Scheper R.J., Hatse S., De Clercq E., Balzarini J., Borst P.: Multidrug-resistance protein 5 is a multispecific organic anion transporter able to transport nucleotide analogs. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000; 97: 7476-7481
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Wittgen H.G., van den Heuvel J.J., van den Broek P.H., Dinter-Heidorn H., Koenderink J.B., Russel F.G.: Cannabinoid CB1 receptor antagonists modulate transport activity of multidrug resistance-associated proteins MRP1, MRP2, MRP3, and MRP4. Drug Metab. Dispos., 2011; 39: 1294-1302
[PubMed]  

[73] Yeheskely-Hayon D., Regev R., Katzir H., Eytan G.D.: Competition between innate multidrug resistance and intracellular binding of rhodamine dyes. FEBS J., 2009; 276: 637-648
[PubMed]  

[74] Yu X.Q., Xue C.C., Wang G., Zhou S.F.: Multidrug resistance associated proteins as determining factors of pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs. Curr. Drug Metab., 2007; 8: 787-802
[PubMed]  

[75] Zalcberg J., Hu X.F., Slater A., Parisot J., El-Osta S., Kantharidis P., Chou S.T., Parkin J.D.: MRP1 not MDR1 gene expression is the predominant mechanism of acquired multidrug resistance in two prostate carcinoma cell lines. Prostate Cancer Prostatic. Dis., 2000; 3: 66-75
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[76] Zelcer N., Reid G., Wielinga P., Kuil A., van der Heijden I., Schuetz J.D., Borst P.: Steroid and bile acid conjugates are substrates of human multidrug-resistance protein (MRP) 4 (ATP-binding cassette C4). Biochem. J., 2003; 371: 361-367
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Zhou S.F., Wang L.L., Di Y.M., Xue C.C., Duan W., Li C.G., Li Y.: Substrates and inhibitors of human multidrug resistance associated proteins and the implications in drug development. Curr. Med. Chem., 2008; 15: 1981-2039
[PubMed]  

[78] Zhou X.F., Coburn R.A., Morris M.E.: Effects of new 4-aryl-1,4-dihydropyridines and 4-arylpyridines on drug efflux mediated by multidrug resistance-associated protein 1. J. Pharm. Sci., 2005; 94: 2256-2265
[PubMed]  

[79] Zhou X.F., Yang X., Wang Q., Coburn R.A., Morris M.E.: Effects of dihydropyridines and pyridines on multidrug resistance mediated by breast cancer resistance protein: in vitro and in vivo studies. Drug Metab. Dispos., 2005; 33: 1220-1228
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu