Streszczenie

Insulinoopornością określa się zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę. Najczęściej jest ona związana z defektem receptora insulinowego i/lub kaskady kinaz insulinowego przekaźnic­twa wewnątrzkomórkowego. Insulinooporność hepatocytów ujawnia się przede wszystkim nad­miernym wytwarzaniem i uwalnianiem glukozy do krążenia, czego skutkiem jest hiperglikemia, zaburzeniu ulega również wewnątrzwątrobowa gospodarka lipidowa. Hiperglikemia w połącze­niu z hiperinsulinemią konsekwentnie nasilają wewnątrzhepatocytarną lipogenezę i estryfikację kwasów tłuszczowych do triacylogliceroli (TAG), diacylogliceroli (DAG) i ceramidów (CER). Akumulacja lipidów, głównie DAG i CER, bezpośrednio interferuje z insulinowym szlakiem prze­kaźnictwa sygnału, nasilając insulinooporność hepatocytów. Molekularnym podłożem zaburzeń wydają się zarówno nadmierna aktywność kinazy białkowej C (PKC), spowodowana wzrostem zawartości diacylogliceroli wewnątrz hepatocytów, jak też zwiększona inaktywacja kinazy biał­kowej B (PKB), spowodowana nadmierną akumulacją ceramidów. Skutkiem, w obu przypad­kach, jest fosforylacja i dezaktywacja substratu receptora insulinowego (IRS-1) i upośledzenie insulinowego szlaku przekaźnictwa sygnału prowadzące w konsekwencji do nasilenia hipergli­kemii z następczą hiperinsulinemią i kolejnego nasilenia wątrobowej lipogenezy.

Słowa kluczowe:insulinooporność • hepatocyty • ceramidy • triacyloglicerole • diacyloglicerole

Summary

Insulin resistance (IR) is commonly defined as a lack of insulin effects on target tissues, due to impaired post-receptor signaling pathways. Generally, liver IR is manifested by uncontrolled glu­cose release to the blood stream (hyperglycemia). However, metabolic consequences of hepatic insulin resistance are more profound, involving also lipid imbalances. Accumulation of intracel­lular lipids such as diacylglycerols (DAG) and ceramides (CER) was found to interfere directly with the insulin signaling cascade, inducing hepatic IR. Molecular targets of elevated DAG and/or CER levels include activation of protein kinase C (PKC) and/or protein phosphatase that de­phosphorylates Akt/PKB. In either case as a result insulin resistance develops, enhancing hyper­glycemia and subsequent hyperinsulinemia, which in turn aggravate liver lipogenesis and fatty acid accumulation.

Key words:hepatocytes • insulin resistance • ceramides • triacylglycerols • diacylglycerols

1. Podstawowe metody oceny insulinooporności

Ocena insulinooporności ogólnoustrojowej najczęściej opiera się na jednoczesnych pomiarach stężeń glukozy i insuliny w surowicy, po 6-8-godzinnej przerwie między posiłkami. Stosowany jest wówczas tzw. homeostatyczny model oceny insulinooporności (HOMA-IR homeostatic model assessment – insulin resistance). Wyliczony zosta­je współczynnik insulinooporności:

Wartość tego współczynnika u osób zdrowych, w wieku <35 lat i przy prawidłowej należnej masie ciała wynosi około 1, natomiast wartości wyższe przemawiają za insu­linoopornością [56]. Stosowany jest także test doustnego obciążenia glukozą (OGTT-oral glucose tolerance test), który w praktyce klinicznej ocenia możliwość utylizacji glukozy w organizmie po doustnym obciążeniu glukozą (po 2 godzinach stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej poniżej 140 mg/dl świadczy o prawidłowej wrażliwości komórek na insulinę, zaś powyżej 200 mg/dl o insulino­oporności) [56].

Istnieje także możliwość oceny insulinooporności na po­ziomie poszczególnych tkanek i narządów. Przykładem może być tzw. „adipo-IR index”, rzadziej stosowany wskaźnik insulinooporności tkanki tłuszczowej, któ­ry zakłada pomiary w surowicy zarówno insuliny, jak i wolnych kwasów tłuszczowych (na czczo) [21]. W mo­delach doświadczalnych można także ocenić bezpośred­nio insulinooporność np. mięśni szkieletowych. W takiej ocenie mięśni szkieletowych na działanie insuliny stosu­je się tzw. klamrę hiperinsulinemiczną normoglikemicz­ną. Natomiast w badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych, insulinooporność mięśni szkieletowych i/lub adipocytów może być oceniana na podstawie stymu­lowanej insuliną translokacji GLUT-4 (białkowych trans­porterów glukozy) do błony komórkowej. Zmniejszenie translokacji transporterów GLUT-4 do błony komórko­wej, a tym samym spadek stymulowanego insuliną trans­portu dokomórkowego glukozy jest miarą insulinoopor­ności tych mięśni [25].

Możliwy jest także pomiar insulinooporności wątrobowej, który wymaga jednak zastosowania glukozy znakowanej izotopem promieniotwórczym i nie jest rutynowo stosowa­ny w praktyce klinicznej [7]. W badaniu tym, u osób z in­sulinoopornością, stymulowany insuliną wychwyt radioak­tywnej glukozy przez hepatocyty jest istotnie zmniejszony w porównaniu z osobami zdrowymi [2,3].

2. Patogeneza stłuszczenia wątroby

Jednym z następstw insulinooporności hepatocytów jest stłuszczenie wątroby, określane mianem niealkoholowej choroby stłuszczeniowej wątroby (NAFLD – nonalcoho­lic fatty liver disease). Niealkoholowe stłuszczenie wątro­by to nagromadzenie substancji tłuszczowych w cytopla­zmie ponad 5% hepatocytów lub przekraczającej 5-10% masy narządu u osób, które nie nadużywają alkoholu. Nie jest do końca pewne czy insulinooporność hepatocytów jest przyczyną czy też konsekwencją nadmiernej akumu­lacji lipidów w wątrobie [16]. Niektóre badania wskazu­ją, iż insulinooporność może być czynnikiem inicjują­cym akumulację lipidów i rozwój zmian stłuszczeniowych w przebiegu NAFLD. Potwierdzeniem wydają się badania stwierdzające nadmierne gromadzenie lipidów wewnątrz­komórkowych w mięśniach szkieletowych, kardiomiocy­tach i hepatocytach u zwierząt z farmakologicznie indu­kowaną cukrzycą (streptozocyną) czy też modyfikowanych genetycznie (np. Zucker Diabetic Rats) [88,89,90]. Istnieją także doniesienia stwierdzające nadmierną akumulację li­pidów wewnątrzwątrobowych u zwierząt poddanych diecie bogatotłuszczowej [95]. Należy podkreślić, że zwłaszcza zastosowanie diety bogatej w nasycone kwasy tłuszczo­we skutkuje gromadzeniem się lipidów w hepatocytach. Dieta bogatotłuszczowa powoduje także nadmierną aku­mulację kwasów tłuszczowych w samej tkance tłuszczo­wej, co w konsekwencji prowadzi do insulinooporności tej tkanki, z następczym zmniejszonym hamowaniem przez insulinę hormonowrażliwej lipazy lipoproteinowej (HSL). W następstwie insulinooporności adipocytów dochodzi do zwiększonego uwalniania wolnych kwasów tłuszczo­wych (WKT) z tkanki tłuszczowej do krwi, co powoduje ich zwiększony napływ do wątroby. Zwiększony napływ WKT i towarzysząca otyłości hiperinsulinemia nasila­ją wewnątrzwątrobową lipogenezę (np. przez aktywację czynników transkrypcyjnych SREBP – sterol regulatory element-binding proteins) z jednoczesnym, względnym, zwolnieniem tempa oksydacji kwasów tłuszczowych [30]. Efektem jest nadmierna akumulacja lipidów w hepatocy­tach, niejednokrotnie obserwowana jako nasilenie formo­wania wewnątrzkomórkowych drobnych kropli lipidowych, bogatych przede wszystkim we frakcję triacylogliceroli (TAG). Tym niemniej wydaje się, że akumulacja triacylo­gliceroli jest zjawiskiem stosunkowo bezpiecznym, a raczej nadmiar innych, bardziej bioaktywnych, frakcji lipidowych bezpośrednio przyczynia się do upośledzenia działania in­suliny w hepatocytach (zob. molekularne podłoże insuli­nooporności). Należy zaznaczyć, że tempo oksydacji kwa­sów tłuszczowych jest względnie zmniejszone w stosunku do nadmiernego napływu kwasów tłuszczowych i w tych warunkach dochodzi do wzmożonego utleniania kwasów tłuszczowych w peroksysomach, co skutkuje nasileniem procesów peroksydacji [17,51]. Lipidy podlegające wzmo­żonej peroksydacji (np. powstające wówczas w nadmiarze toksyczne aldehydy, takie jak 4-hydroxynonenal), nasila­ją stres oksydacyjny hepatocytów, co doprowadza do ich martwicy, a uwolnione z uszkodzonych hepatocytów pe­roksydowane lipidy indukują stan zapalny i uszkodzenia żył wątrobowych. Przewlekły stan zapalny powoduje nad­mierną syntezę m.in. TNF-α (tumor necrosis factor, czyn­nika martwicy nowotworów) oraz interleukin, w tym przede wszystkim IL-1 i IL-6 [65,94]. Bezpośrednio w hepato­cytach podwyższone stężenie TNF-α nasila fosforylację seryny/treoniny w IRS-1 hamując aktywność kinaz tyro­zynowych receptora insulinowego [34]. Czynnik martwi­cy nowotworów hamuje także ścieżkę sygnałową insuliny w wątrobie poprzez aktywację kinaz serynowych, takich jak JNK-1 (Jun N-terminal kinase-1) [38], które również hamują aktywność IRS-1, a sugerowany jest dodatkowo wpływ TNF-α na utrzymywanie kinaz białkowych B w nie­aktywnym, defosforylowanym stanie [26,63,86].

Kolejnym etapem progresji stłuszczenia wątroby jest jej włóknienie i tworzenie przegród łącznotkankowych [51]. Postępujące włóknienie wątroby dotyczy również pacjen­tów z HCV. Infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) jest główną przyczyną przewlekłej choroby wątro­by i dotyczy ponad 3% światowej populacji z czego u oko­ło 3-9% pacjentów z postępującego włóknienia może się rozwinąć marskość wątroby [80]. Powszechne wśród pa­cjentów z zapaleniem wirusowym wątroby typu C są tak­że nieprawidłowości metaboliczne. Wykazano, iż osoby cierpiące na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C są narażone na rozwój insulinooporności, a w końcu cukrzycę [55]. Insulinooporność w przebiegu HCV wy­nika zarówno bezpośrednio z obecności wirusa w organi­zmie, jak i pośrednio w wyniku zapalenia tego narządu. Charakterystyczny dla zakażenia HCV jest przewlekły stan zapalny w wątrobie, ze zwiększonym wytwarzaniem cyto­kin prozapalnych, zwłaszcza TNF-α, który bierze udział w rozwoju insulinooporności, przez hamowanie sygnału insulinowego na poziomie receptorowym i postreceptoro­wym [61]. Stwierdzono, że białko rdzeniowe wirusa za­palenia wątroby typu C powoduje również insulinoopor­ność hepatocytów przez redukcję lub aktywność molekuł zaangażowanych w ścieżkę sygnałową insuliny, szczegól­nie IRS-1 i IRS-2. Jednakże nie jest do końca pewne czy zaburzenia w ścieżce sygnałowej wynikają ze zmian eks­presji genów IRS, degradacji samych cząstek sygnałowych czy też ze zmienionej ich aktywności [39].

Wykazano, że u pewnej części chorych na NAFLD może się rozwinąć niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH – nonalcoholic steatohepatitis), marskość, włóknie­nie, a nawet rak wątroby [14]. Niejednokrotnie w stłuszczo­nej wątrobie dochodzi bowiem do rozwoju zmian zapalnych [53,54]. Obecny stan wiedzy pozwala jedynie sugerować, że główną rolę w patogenezie NASH odgrywają wszyst­kie procesy opisane wyżej włącznie z nadmierną lipolizą tkanki tłuszczowej, wzmożonym dowątrobowym napły­wem lipidów oraz względnie zmniejszoną β-oksydacją li­pidów w mitochondriach i nasiloną peroksydacją lipidów.

Nadużywanie alkoholu prowadzi do zwyrodnienia komó­rek wątrobowych bezpośrednio na skutek toksycznego od­działywania na strukturę hepatocytów oraz pośrednio przez zaburzenie metabolizmu komórek wątrobowych [18,36]. Etanol hamuje bowiem insulinowy szlak przekaźnictwa sy­gnału w hepatocytach przez upośledzenie autofosforylacji tyrozyny receptora insulinowego oraz zmniejszenie aktyw­ności kinazy tyrozynowej [57,96]. Dochodzi wówczas do rozwoju insulinooporności hepatocytów, prowadzącej do nadmiernej lipogenezy wątrobowej, z towarzyszącym jej stłuszczeniem, co opisywane jest jako alkoholowa choro­ba wątroby (ALD – alcoholic liver disease). Postępujące zmiany stłuszczeniowe mogą prowadzić do zapalenia, zwłóknienia i marskości wątroby, a nawet raka wątroby [29,44,49,66,68,69,79].

3. Molekularne podłoże insulinooporności hepatocytów

Receptor insulinowy jest glikoproteiną, składającą się z dwóch podjednostek α i dwóch podjednostek β i nale­ży do rodziny receptorów mających aktywność kinazy ty­rozynowej. Obie podjednostki α występują na zewnątrz błony komórkowej, są połączone ze sobą mostkami dwu­siarczkowymi i w ten sam sposób łączą się z zewnątrz­błonową częścią podjednostek β [70,93]. Insulina wiążąc się ze swoistym regionem podjednostki α powoduje zmia­ny w konfiguracji receptora i autofosforylację reszt tyro­zyny w wewnątrzkomórkowej części podjednostki β [47]. Zmiany te powodują aktywację receptora insuliny i fos­forylację reszt tyrozyny w białkach substratowych, bio­rących udział w dalszym przekazywaniu sygnału insuli­ny. Białek substratowych receptora insulinowego jest 10, a należą do nich m.in. proteiny określane jako substraty receptora insuliny (IRS 1-4 – insulin receptor substrate), z których najważniejsze są IRS-1 i IRS-2 [91]. Aktywacja IRS poprzez fosforylację reszt tyrozyny pobudza dwa naj­ważniejsze szlaki sygnalizacji insuliny związane z 3-ki­nazą fosfatydyloinozytolu (PI3K) oraz białkową kinazą aktywowaną mitogenami (MAPK). Kaskada MAPK po­średniczy w przekazywaniu sygnału mitogennego do ją­dra komórkowego (procesy wzrostu, różnicowania i proli­feracji komórek), natomiast w metaboliczną odpowiedź na insulinę zaangażowana jest PI3K [4,82,91]. W skład PI3K wchodzi podjednostka regulacyjna, odpowiedzialna za po­łączenie PI3K z cząstkami IRS oraz podjednostka katali­tyczna, aktywująca fosforylację fosfatydyloinozytoli błon komórkowych. Reakcja ta prowadzi do fosforylacji i akty­wacji białkowej kinazy B (PKB), określanej również jako białko Akt [1,48]. Aktywność PKB reguluje translokację insulinowrażliwego transportera glukozy (GLUT-2) z cy­toplazmy do błony komórkowej hepatocytów, który odgry­wa główną rolę w transporcie glukozy do wnętrza komó­rek wątroby. Do pobudzenia translokacji GLUT-2 może również dojść za pośrednictwem aktywowanych przez PI3K izoform białkowej kinazy C (PKC) [20,41] (ryc. 1). Mechanizm wewnątrzkomórkowego szlaku przekaźnictwa sygnału insulinowego jest skomplikowany i podlega pre­cyzyjnej regulacji, zaś upośledzenie jednego z elementów w całym szlaku transmisji sygnału komórkowego może sta­nowić molekularne podłoże insulinooporności. Ogniwem patogenetycznym może więc być nieprawidłowe wytwa­rzanie insuliny, zmiany w receptorach insulinowych i ich substratach, a zwłaszcza defekty w sygnalizacji postre­ceptorowej [9,46]. Proteiny, które biorą udział w ścieżce sygnałowej insuliny mogą ulec potranslacyjnym modyfi­kacjom w wyniku czego zmieniona jest ich aktywność. Najczęściej zmiany obejmują zmniejszenie stymulowanej przez insulinę fosforylacji tyrozyny w IRS-1 oraz zaburze­nie łączenia IRS-1 z PI3K [43]. Fosforylacja reszt sery­ny w IRS-1 upośledza stymulowaną przez insulinę fosfo­rylację tyrozyny w IRS-1 [71]. Nieaktywny IRS-1 nie jest w stanie uczestniczyć w dalszych mechanizmach sygnali­zacyjnych insuliny w komórkach [38].

Ryc. 1. Schemat zaburzeń insulinowego szlaku przekaźnictwa sygnału w wy­niku nadmiernej akumulacji lipi­dów; PKC – kinaza białkowa C; GLUT-2 – transporter glukozy 2; IRS – substrat receptora insulino­wego; PDK-1 – kinaza 1 zależna od fosfatydyloinozytolu; PI3K – kinaza fosfatydyloinozytolu 3; PIP2 – 4,5-difosforan fosfatydyloinozy­tolu; PIP3 – 3,4,5-trifosforan fos­fatydyloinozytolu; PKB/Akt – ki­naza białkowa B; „+” – działanie pobudzające; „O” – działanie ha­mujące; LCFA-CoA – estry acylo-koenzymu A z długołańcuchowy­mi kwasami tłuszczowymi; DAG – diacyloglicerole; TAG – triacylo­glicerole; CER – ceramidy; MITO – mitochondria; WKT – wolne kwasy tłuszczowe; FAT/CD36 – transloka­za kwasów tłuszczowych

W otyłości, której skutkiem jest nadmierna akumulacja lipi­dów wewnątrz hepatocytów najczęściej dochodzi do postre­ceptorowego upośledzenia sygnału insulinowego. Wykazano m.in., że wzmożona akumulacja WKT w komórkach wą­trobowych indukuje insulinooporność związaną ze wzro­stem translokacji PKC-δ z cytosolu do błony komórkowej hepatocytów, gdyż to w niej obecny jest IRS wykazujący bliskość substratową z PKC [45]. PKC-δ uczestniczy w pro­cesie fosforylacji reszt seryny i treoniny w IRS-1, dopro­wadzając do jego inaktywacji. Zatem stanom insulinoopor­ności hepatocytów towarzyszy zmniejszenie stymulowanej przez insulinę fosforylacji tyrozyny w IRS-1, wskutek cze­go dochodzi do spadku aktywności PI3K, a także do jed­noczesnego wzrostu aktywności PKC-δ [12,15].

WKT (wolne kwasy tłuszczowe) indukują także rozwój in­sulinooporności w hepatocytach przez bezpośrednie hamo­wanie aktywności kinazy tyrozynowej i upośledzenie auto­fosforylacji tyrozyny receptora insulinowego [40,52,62,77]. W kolejnych badaniach dotyczących wpływu WKT na he­patocyty wykazano, że długołańcuchowe kwasy tłuszczo­we hamują translokację i aktywność glukokinazy, która odgrywa główną, regulatorową rolę w utrzymaniu odpo­wiedniego gradientu stężeniowego glukozy w poprzek bło­ny komórkowej [85]. Zmniejszenie aktywności glukokinazy prowadzi do wzrostu stężenia wolnej glukozy w hepato­cytach i w konsekwencji do zmniejszenia wychwytu glu­kozy przez te komórki [35].

Wątrobowa insulinooporność jest związana z nadmierną akumulacją w hepatocytach nie tylko WKT, ale także długo­łańcuchowych estrów kwasów tłuszczowych (LCFA-CoA), diacylogliceroli (DAG), triacylogliceroli (TAG) i cerami­dów (CER) [32] (ryc. 1). Długołańcuchowe kwasy tłusz­czowe dostają się do wnętrza komórek w wyniku dyfuzji biernej (tzw. mechanizm flip-flop) lub też przy współudzia­le białkowych przenośników FAT/CD36 (fatty acid translo­kase), białko wiążące kwasy tłuszczowe FABPpm (plasma membrane associated binding protein), białko transportu­jące kwasy tłuszczowe FATP (fatty acid binding protein). Po wejściu do wnętrza komórki WKT są albo aktywowa­ne do LCFA-CoA (long chain fatty acid acylo-CoA) albo łączą się z białkami wiążącymi kwasy tłuszczowe (FABPc – fatty acid binding proteins cytosolic). LCFA-CoA są me­tabolicznie aktywnymi postaciami wewnątrzkomórkowych kwasów tłuszczowych, a ich powstawanie katalizowane jest przez syntetazę acylo-CoA. Część LCFA-CoA jest trans­portowana bezpośrednio do mitochondriów, gdzie jest utle­niana w procesie β-oksydacji, zaś reszta stanowi substraty do estryfikacji w różnych frakcjach lipidowych. W wątro­bie długołańcuchowe estry kwasów tłuszczowych modulują także aktywność niektórych enzymów, takich jak: syntaza acylo-CoA, glukokinaza, glukozo-6-fosfataza co skutkuje zaburzeniem metabolizmu glukozy. Ponadto zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie LCFA-CoA może powodo­wać zwiększoną aktywację kinaz PKC, a przez to zaburzać działanie wewnątrzkomórkowego szlaku przekaźnictwa sy­gnału insulinowego [11,64,67]. Akumulacja LCFA-CoA może być również pośrednim wskaźnikiem zwiększonego stężenia triacylogliceroli, diacylogliceroli lub ceramidów wewnątrz hepatocytów [67], gdyż ich nadmiar podlega in­tensywnym procesom estryfikacji do tych frakcji lipidowych.

Tym niemniej, wydaje się, że zwiększona pula TAG może być akumulowana w wątrobie w postaci kropli lipidowych, nie interferując ze szlakiem insulinowego przekaźnictwa sygnału. Jednocześnie wykazano, że wyciszenie ekspresji acylotransferazy diacyloglicerolowej (DGAT2), które zapo­biegło akumulacji triacylogliceroli, skutkowało wzrostem akumulacji DAG i nie powstrzymało rozwoju insulino­oporności i lipotoksyczności [60,73,75]. Jednak nadmier­nie gromadzone w hepatocytach w postaci kropli lipido­wych triacyloglicerole, mogą być bezpośrednią przyczyną uszkodzenia wątroby, gdy dojdzie do zaburzenia wątrobo­wego przepływu krwi, poprzez ucisk zatok doprowadza­jący do nekrozy hepatocytów [92]. Wydaje się, że to nad­mierna akumulacja DAG może być bezpośrednią przyczyną lipotoksyczności w hepatocytach. Wykazano bowiem, że akumulacja DAG w znacznej mierze jest odpowiedzialna za wzmożoną aktywację PKC (szczególnie PKC-βII i PKC-δ) i następcze upośledzenie insulinowego szlaku przekaźnic­twa sygnału [45,81,27] (ryc. 1). Badania doświadczalne potwierdzają, że blokowanie powstawania DAG [estryfi­kacja dwóch cząsteczek długołańcuchowych estrów kwa­sów tłuszczowych, w reakcji katalizowanej przez fosfatazę fosfatydylową 1 (PAP 1)] skutecznie zapobiega rozwojowi insulinooporności [10]. Podobnie jak i nasilenie tworzenia TAG z diacylogliceroli (nadekspresja DGAT) również ma działanie zapobiegające rozwojowi upośledzenia szlaku in­sulinowego. DAG odgrywają także ważną rolę w biosynte­zie glicerofosfolipidów, które są głównym komponentem błon komórkowych i również mogą interferować z insuli­nowym szlakiem przekaźnictwa [8].

Ceramidy mogą powstawać w wyniku syntezy de novo i hy­drolizy sfingomieliny. Synteza de novo zachodzi początko­wo w retikulum endoplazmatycznym i kontynuowana jest w aparacie Golgiego. Proces syntezy ceramidów rozpoczy­na się kondensacją palmitylo-CoA i seryny, a w końcowym etapie, z udziałem desaturazy dihydroceramidu powstaje ceramid, który jest transportowany do aparatu Golgiego i tam metabolizowany do sfingolipidów. Synteza sfingo­mieliny, z której powstaje po hydrolizie ceramid, jest za­leżna od przemieszczenia ceramidu z cytoplazmy do we­wnętrznej powierzchni błon Golgiego. Tam z udziałem syntazy sfingomieliny (SMS) tworzona jest sfingomieli­na. Powstawanie ceramidu ze sfingomieliny zachodzi na cytoplazmatycznej powierzchni błony komórkowej i kata­lizowane jest przez sfingomielinazę [32,72,83]. Ceramidy pełnią rolę w przekazie sygnałów wewnątrzkomórkowych. Wyniki badań doświadczalnych wykazały, że nadmierna ilość CER prawdopodobnie zaburza sygnał insuliny głów­nie na poziomie kinazy białkowej B (PKB). Przypuszcza się, iż ceramidy w hepatocytach mogą jednocześnie inak­tywować PKB, a także aktywować PKC-ζ, która to izo­forma odpowiada za zachowanie ścieżki lipogenezy [84]. Inaktywacja PKB może się odbywać zarówno przez de­fosforylację tego białka, jak też i przez zahamowanie jego translokacji do błony komórkowej. Ponadto ceramid upo­śledza translokację transportera glukozy (GLUT-2) do bło­ny komórkowej, co zmniejsza transport glukozy do wnętrza hepatocytów [45,81,83] (ryc. 1). Kolejnym mechanizmem, poprzez który ceramidy mogą upośledzać działanie insuli­ny jest zwiększona ekspresja cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α. Z kolei zwiększone stężenie TNF-α w hepato­cytach, zwłaszcza w stanach otyłości, powoduje wzmożo­ny metabolizm sfingolipidów przez aktywację sfingomieli­nazy, a także syntezę de novo ceramidów. W konsekwencji powoduje nadmierną akumulację CER w komórce i nasi­la insulinooporność hepatocytów [33,59].

4. Konsekwencje insulinooporności hepatocytów

Głównym następstwem insulinooporności hepatocytów jest niekontrolowane uwalnianie glukozy do krążenia (wskutek m.in. hamowania aktywności dwóch enzymów: karboksykinazy fosfoenolopirogronianu [PEPCK] i glu­kozo-6-fosfatazy [G6Pase]), co prowadzi do następczej hi­perglikemii i hiperinsulinemii [78]. Jednakże konsekwencje metaboliczne insulinooporności wątrobowej nie ogranicza­ją się tylko do zaburzeń gospodarki węglowodanowej, ale prowadzą także do zaburzeń gospodarki lipidowej, kaskady krzepnięcia i fibrynolizy oraz nadmiernej aktywacji sta­nu zapalnego [23,87]. W zaburzeniach lipidowych pod­stawowym wydają się zaburzenia w postaci nadmiernego uwalniania bogatych w triacyloglicerole lipoprotein VLDL (very low density lipoproteins), co powoduje wzrost stęże­nia triacylogliceroli w osoczu. Napływ dużej ilości lipidów (pochodzących z różnych źródeł) do wątroby prowadzi do potranslacyjnej stabilizacji apolipoproteiny B, głównego składnika białkowego VLDL, a jej degradacja jest zależ­na od działania insuliny. Innymi słowy insulinooporność sprzyja biosyntezie VLDL, poprzez nadmiar wewnątrzwą­trobowych triacylogliceroli, jak i apolipoproteiny B [22]. Insulinooporność wpływa także na osłabienie aktywności enzymatycznej lipazy lipoproteinowej, której działanie de­terminuje tempo usuwania lipoprotein bogatych w triacylo­glicerole, a spadkowi aktywności hormonowrażliwej lipa­zy lipoproteinowej adipocytów towarzyszy wzrost stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy. Obserwowane jest także zmniejszone stężenie frakcji lipoprotein HDL (high den­sity lipoproteins) i LDL (low density lipoproteins), co jest konsekwencją zmian w składzie tych lipoprotein i zaburze­niem ich prawidłowego metabolizmu. Hipertriglicerydemia i duże stężenie VLDL stymuluje wymianę estrów chole­sterolu i triacylogliceroli między lipoproteinami VLDL a HDL (high density lipoproteins) i LDL (low density li­poproteins). Na skutek tego w VLDL zwiększa się ilość estrów cholesterolu, a w HDL i LDL zwiększa się ilość triacylogliceroli. Proces ten prowadzi do powstania cząste­czek HDL i LDL bogatych w TAG [6,19,24]. W związku ze zmniejszeniem hamowania aktywności lipazy wątro­bowej powstające lipoproteiny, są także bardziej podat­ne na glikację i oksydację [13,31]. Wymienione zaburze­nia lipidowe stanowią niezależny czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy, co ściśle wiąże się ze wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych [28]. Innym czynnikiem rozwoju chorób serca i naczyń jest podwyższone stężenie fibryno­genu oraz białek ostrej fazy, syntetyzowanych w wątrobie [6]. Wykazano, iż u pacjentów z nadmierną akumulacją lipidów w hepatocytach, zwiększona wątrobowa synteza fibrynogenu jest indukowana przez towarzyszącą insulino­oporności hiperinsulinemię oraz przez cytokiny związane z toczącym się stanem zapalnym (zwłaszcza IL-6) [5,58,74]. Kolejnym czynnikiem krzepnięcia będącym przyczyną za­burzeń procesów krzepliwości krwi jest inhibitor aktywa­tora plazminogenu (PAI-1 – plasminogen activator inhi­bitor 1). Wykazano bezpośredni wpływ wolnych kwasów tłuszczowych, insuliny i jej prekursora proinsuliny, a tak­że hiperinsulinemii i hipertriglicerydemii na zwiększenie aktywności PAI-1 [6,37,42,50]. PAI-1 może mieć wpływ na rozwój insulinooporności związanej z otyłością, a prze­wlekłe podwyższone stężenie PAI-1 sprzyja procesowi pro­zakrzepowemu i progresji miażdżycy [37,42].

5. Podsumowanie

Zjawisko insulinooporności hepatocytów towarzyszy wie­lu chorobom, w tym m.in.: niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby, niealkoholowemu stłuszczeniowemu za­paleniu wątroby, alkoholowemu stłuszczeniu wątroby i wi­rusowemu zapaleniu wątroby. Molekularny mechanizm wą­trobowej insulinooporności, jak i przyczyny jej klinicznych objawów nie są dokładnie wyjaśnione. Wiadomo, że w sta­nach insulinooporności może dochodzić do zaburzenia in­sulinowego sygnału przekaźnictwa, najczęściej związanego z defektem receptorowym i postreceptorowym. W trakcie rozwoju insulinooporności wątrobowej dochodzi do nad­miernej akumulacji m.in. LCFA-CoA, DAG, TAG i CER.

Nadmierna akumulacja głównie DAG i CER bezpośred­nio interferuje z insulinowym szlakiem przekaźnictwa sy­gnału, doprowadzając do insulinooporności hepatocytów.

PIŚMIENNICTWO

[1] Alessi D.R., Downes C.P.: The role of PI3K in insulin action. Biochim. Biophys. Acta, 1998; 1436: 151-164
[PubMed]  

[2] Amiel S.A.: Regional brain insulin resistance in metabolic syndrome. 2nd International Congress on „Prediabetes” and the metabolic syndrome. Barcelona, April 2007; 25-28

[3] Anthony K., Bingham E., Dunn J., Reed L., Marsden P., Amiel S.A.: Altered brain glucose uptake in insulin resistance syndrome: a mechanism for cognitive impairment and abnormal feeding behaviour? 1st International Congress on „Prediabetes” and the metabolic syndrome. Berlin, April 2005; 13-16

[4] Antonetti D.A., Algenstaedt P., Kahn C.R.: Insulin receptor substrate 1 binds two novel splice variants of the regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase in muscle and brain. Mol. Cell. Biol., 1996; 16: 2195-2203
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Barazzoni R., Kiwanuka E., Zanetti M., Cristini M., Vettore M., Tessari P.: Insulin acutely increases fibrinogen production in individuals with type 2 diabetes but not in individuals without diabetes. Diabetes, 2003; 52: 1851-1856
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Barter P.: The realities of dyslipidaemia in metabolic syndrome and diabetes. Br. J. Diabetes Vasc. Dis., 2005; 5 (suppl.1): S7-S11

[7] Belfort R., Harrison S.A., Brown K., Darland C., Finch J., Hardies J., Balas B., Gastaldelli A., Tio F., Pulcini J., Berria R., Ma J.Z., Dwivedi S., Havranek R., Fincke C., DeFronzo R., Bannayan G.A., Schenker S., Cusi K.: A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N. Engl. J. Med., 2006; 355: 2297-2307
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Carrasco S., Merida I.: Diacylglycerol, when simplicity becomes complex. Trends Biochem. Sci., 2007; 32: 27-36
[PubMed]  

[9] Chang L., Chiang S.H., Saltiel A.R.: Insulin signaling and the regulation of glucose transport. Mol. Med., 2004; 10: 65-71
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Chavez J.A., Knotts T.A., Wang L.P, Li G., Dobrowsky R.T., Florant G.L., Summers S.A.: A role for ceramide, but not diacylglycerol, in the antagonism of insulin signal transduction by saturated fatty acids. J. Biol. Chem., 2003; 278: 10297-10303
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Chen M.T., Kaufman L.N., Spennetta T., Shrago E.: Effects of high fatfeeding to rats on the interrelationship of body weight, plasma insulin, and fatty acyl-coenzyme A esters in liver and skeletal muscle. Metabolism, 1992; 41: 564-569
[PubMed]  

[12] Chin J.E., Dickens M., Tavare J.M., Roth R.A.: Overexpression of protein kinase C isoenzymes α, βI, γ, and ε in cells overexpressing the insulin receptor. Effects on receptor phosphorylation and signaling. J. Biol. Chem., 1993; 268: 6338-6347
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[13] Czyżyk A.: Patofizjologia i klinika cukrzycy. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1997

[14] Day C.P.: Pathogenesis of steatohepatitis. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 2002; 16: 663-678
[PubMed]  

[15] De Fea K., Roth R.A.: Protein kinase C modulation of insulin receptor substrate-1 tyrosine phosphorylation requires serine 612. Biochemistry, 1997; 36: 12939-12947
[PubMed]  

[16] Diraison F., Moulin P., Beylot M.: Contribution of hepatic de novo lipogenesis and reesterification of plasma non-esterified fatty acids to plasma triglyceride synthesis during non-alcoholic fatty liver disease. Diabetes Metab., 2003; 29: 478-485
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J.: Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest., 2005; 115: 1343-1351
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Duguay L., Coutu D., Hetu C., Joly J.G.: Inhibition of liver regeneration by chronic alcohol administration. Gut, 1982; 23: 8-13
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z.: The metabolic syndrome. Lancet, 2005; 365: 1415-1428
[PubMed]  

[20] Etgan G.J., Valasek K.M., Broderick C.L.: In vivo adenoviral delivery of recombinant human protein kinase C-ζ stimulates glucose transport activity in rat skeletal muscle. J. Biol. Chem., 1999; 274: 22139-22142
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Gastaldelli A., Harrison S.A., Belfort-Aguilar R., Hardies L.J., Balas B., Schenker S., Cusi K.: Importance of changes in adipose tissue insulin resistance to histological response during thiazolidinedione treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2009; 50:1087-1093
[PubMed]  

[22] Gibbons G.F., Brown A.M., Wiggins D., Pease R.: The roles of insulin and fatty acids in the regulation of hepatic very-low-density lipoprotein assembly. J. R. Soc. Med., 2002; 95, Suppl. 42: 23-32
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Giddings S.J., Carnaghi L.R.: Insulin receptor gene expression during development: developmental regulation of insulin receptor mRNA abundance in embryonic rat liver and yolk sac, developmental regulation of insulin gene splicing, and comparison to abundance of insulin-like growth factor 1 receptor mRNA. Mol. Endocrinol., 1992; 6: 1665-1672
[PubMed]  

[24] Ginsberg H.N.: Efficiacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 383-392
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Govers R., Coster A.C., James D.E.: Insulin increases cell surface GLUT4 levels by dose dependently discharging GLUT4 into a cell surface recycling pathway. Mol. Cell Biol., 2004; 24: 6456-6466
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Greenberg A.S., Nordan R.P., Mclntosh J., Calvo J.C., Scow R.O., Jablons D.: Interleukin-6 reduces lipoprotein lipase activity in adipose tissue of mice in vivo and in 3T3-L1 adipocytes: a possible role for interleukin 6 in cancer cachexia. Cancer Res., 1992; 52: 4113-4116
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Griffin M.E., Marcucci M.J., Cline G.W., Bell K., Barucci N., Lee D., Goodyear L.J., Kraegen E.W., White M.F., Shulman G.I.: Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase Cθ and alterations in the insulin cascade. Diabetes, 1999; 48: 1270-1274
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Grundy S.M., Brewer H.B.Jr, Cleeman J.I., Smith S.C.Jr, Lenfant C.: Definition of metabolic syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to definition. Circulation, 2004; 109: 433-438
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Hassan M.M., Hwang L.Y., Hatten C.J., Swaim M., Li D., Abbruzzese J.L., Beasley P., Patt Y.Z.: Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology, 2002; 36: 1206-1213
[PubMed]  

[30] Hellemans K., Kerckhofs K., Hannaert J.C., Martens G., Van Veldhoven P., Pipeleers D.: Peroxisome proliferator-activated receptor alpha-retinoid X receptor agonists induce beta-cell protection against palmitate toxicity. FEBS J., 2007; 274: 6094-6105
[PubMed]  

[31] Hellerstein M.K., Neese R.A., Schwarz J.M., Turner S., Faix D., Wu K.: Altered fluxes responsible for reduced hepatic glucose production and gluconeogenesis by exogenous glucose in rats. Am. J. Physiol., 1997; 272: E163-E172
[PubMed]  

[32] Holland W.L., Knotts T.A., Chavez J.A., Wang L.P., Hoehn K.L., Summers S.A.: Lipid mediators of insulin resistance. Nutr. Rev., 2007; 65: S39-S46
[PubMed]  

[33] Holland W.L., Summers S.A.: Sphingolipids, insulin resistance, and metabolic disease: new insights from in vivo manipulation of sphingolipid metabolism. Endocr. Rev., 2008; 29: 381-402
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A., Ellis R., White M.F., Spiegelman B.M.: IRS-1 mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-α and obesity-induced insulin resistance. Science, 1996; 271: 665-668
[PubMed]  

[35] Hue L., Maisin L., Rider M.H.: Palmitate inhibits liver glycolisis; involment of fructose 2, 6-biophosphatase in the glucose/fatty acid cycle. Bioch. J., 1988; 251: 541-545
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Jelski W., Chrostek L., Szmitkowski M.: Biochemiczne podstawy alkoholowego uszkodzenia wątroby. Pol. Merk. Lek., 2006; 124: 376-380
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[37] Juhan-Vague I., Alessi M.C., Mavri A., Morange P.E.: Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistance and vascular risk. J. Thromb. Haemost., 2003; 1: 1575-1579
[PubMed]  

[38] Kanety H., Feinstein R., Papa M.Z., Hemi R., Karasik A.: Tumor necrosis factor α-induced phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1). Possible mechanism for suppression of insulin-stimulated tyrosine phosphorylation of IRS-1. J. Biol. Chem., 1995; 270: 23780-23784
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Kawaguchi T., Yoshida T., Harada M., Hisamoto T., Nagao Y., Ide T., Taniguchi E., Kumemura H., Hanada S., Maeyama M., Baba S., Koga H., Kumashiro R., Ueno T., Ogata H., Yoshimura A., Sata M.: Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3. Am. J. Pathol., 2004; 165: 1499-1508
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Kim J.K., Fillmore J.J., Chen Y., Yu C., Moore I.K., Pypaert M., Lutz E.P., Kako Y., Velez-Carrasco W., Goldberg I.J., Breslow J.L., Shulman G.I.: Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tisue-specific insulin resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 7522-7527
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Klip A., Paquet M.R.: Glucose transport and glucose transporters in muscle and their metabolic regulation. Diabetes Care, 1990; 13: 228-243
[PubMed]  

[42] Kohler H.P. Grant P.J.: Plasminogen activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 1792-1801
[PubMed]  

[43] Krook A., Bjornholm M., Galuska D., Jiang X.J., Fahlman R., Myers M.G.Jr, Wallberg-Henriksson H., Zierath J.R.: Characterization of signal transduction and glucose transport in skeletal muscle from type 2 diabetic patients. Diabetes, 2000; 49: 284-292
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[44] Kuper H., Tzonou A., Kaklamani E., Hsieh C.C., Lagiou P., Adami H.O., Trichopoulos D., Stuver S.O.: Tobacco smoking, alcohol consumption and their interaction in the causation of hepatocellular carcinoma. Int. J. Cancer, 2000; 85: 498-502
[PubMed]  

[45] Lam T.K., Yoshii H., Haber C.A., Bogdanovic E., Lam L., Fantus I.G., Giacca A.: Free fatty acid induced hepatic insulin resistance: a potential role protein kinase C-δ. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002; 283: E682-E691
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Le Roith D., Zick Y.: Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance. Diabetes Care, 2001; 24: 588-597
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Lee J., Pilch P.F., Shoelson S.E., Scarlata S.F.: Conformational changes of the IR upon insulin binding and activation as monitored fluorescence spectroscopy. Biochemisty, 1997; 36: 2701-2708
[PubMed]  

[48] Li X.L., Man K., Ng K.T., Sun C.K., Lo C.M., Fan S.T.: The influence of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway on the ischemic injury during rat liver graft preservation. Am. J. Transplant., 2005; 5: 1264-1275
[PubMed]  

[49] Lieber C.S.: Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. Alcohol, 2004; 34: 9-19
[PubMed]  

[50] Loskutoff D.J., Samad F.: The adipocyte and hemostatic balance in obesity. Studies of PAI-1. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998; 18: 1-6
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Machado M., Cortez-Pinto H.: Non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2005; 17: 823-826
[PubMed]  

[52] Magnusson I., Rothman D.L., Katz L.D., Shulman G.I.: Increased rate of gluconeogenesis in type II diabetes mellitus. A 13C nuclear magnetic resonance study. J. Clin. Invest., 1992; 90: 1323-1327
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Bugianesi E., Lenzi M., McCullough A.J., Forlani G., Natale S., Melchionda N.: Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes, 2001; 50: 1844-1850
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A.M., Bianchi G., Bugianesi E., McCullough A.J., Forlani G., Melchionda N.: Association on nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am. J. Med., 1999; 107: 450-455
[PubMed]  

[55] Mason A.L., Lau J.Y., Hoang N., Qian K., Alexander G.J., Xu L., Guo L., Jacob S., Regenstein F.G., Zimmerman R., Everhart J.E., Wasserfall C., Maclaren N.K., Perrillo R.P.: Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology, 1999; 29: 328-333
[PubMed]  

[56] McAuley K.A., Williams S.M., Mann J.I., Walker R.J., Lewis-Barned N.J., Temple L.A., Duncan A.W.: Diagnosing insulin resistance in the general population. Diabetes Care, 2001; 24: 460-464
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] McVicker B.L., Tuma D.J., Kubik J.L., Tuma P.L., Casey C.A.: Ethanol-induced apoptosis in polarized hepatic cells possibly through regulation of the Fas pathway. Alcohol. Clin. Exp. Res., 2006; 30: 1906-1915
[PubMed]  

[58] Mertens I., Van Gaal L.F.: Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system. Obes. Rev., 2002; 3: 85-101
[PubMed]  

[59] Meyer S.G., de Groot H.: Cycloserine and threo-dihydrosphingosine inhibit TNF-α-induced cytotoxicity: evidence for the importance of de novo ceramide synthesis in TNF-α signaling. Biochim. Biophys. Acta, 2003; 1643: 1-4
[PubMed]  

[60] Monetti M., Levin M.C., Watt M.J., Sajan M.P., Marmor S., Hubbard B.K., Stevens R.D., Bain J.R., Newgard C.B., Farese R.V. Sr, Hevener A.L., Farese R.V. Jr.: Dissociation of hepatic steatosis and insulin resistance in mice overexpressing DGAT in the liver. Cell Metab., 2007; 6: 69-78
[PubMed]  

[61] Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H., Painter D.M., McCaughan G.W.: Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Th1-associated cytokines. Hepatology, 1996; 24: 759-765
[PubMed]  

[62] Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H.: Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology, 2003; 37: 1202-1219
[PubMed]  

[63] Nonogaki K., Fuller G.M., Fuentes N.L., Moser A.H., Staprans I., Grunfeld C., Feingold K.R.: Interleukin-6 stimulates hepatic trigliceride secretion in rats. Endocrinology, 1995; 136: 2143-2148
[PubMed]  

[64] Oakes N.D., Cooney G.J., Camilleri S., Chisholm D.J., Kraegen E.W.: Mechanisms of liver and muscle insulin resistance induced by chronic high-fat feeding. Diabetes, 1997; 46: 1768-1774
[PubMed]  

[65] Olszanecka-Glinianowicz M., Zahorska-Markiewicz B., Kocełak P., Janowska J., Holecki M., Semik-Grabarczyk E.: Wpływ redukcji masy ciała na stężenie interleukiny-6 (IL-6) i insulinooporność. Endokrynol. Pol., 2006; 57: 131-135
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[66] Onishi Y, Honda M., Ogihara T., Sakoda H., Anai M., Fujishiro M., Ono H., Shojima N., Fukushima Y., Inukai K., Katagiri H., Kikuchi M., Oka Y., Asano T.: Ethanol feeding induces insulin resistance with enhanced PI 3-kinase activation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 303: 788-794
[PubMed]  

[67] Orellana A., Hidalgo P.C., Morales M.N., Mezzano D., Bronfman M.: Palmitoyl-CoA and the acyl-CoA thioester of the carcinogenic peroxisome- proliferator ciprofibrate potentiate diacylglycerol-activated protein kinase C by decreasing the phosphatidylserine requirement of the enzyme. Eur. J. Biochem., 1990; 190: 57-61
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Otani K., Korenaga M., Beard M.R., Li K., Qian T., Showalter L.A., Singh A.K., Wang T., Weinman S.A.: Hepatitis C virus core protein, cytochrome P450 2E1, and alcohol produce combined mitochondrial injury and cytotoxicity in hepatoma cells. Gastroenterology, 2005; 128: 96-107
[PubMed]  

[69] Patel B.C., D’Arville C., Iwahashi M., Simon F.R.: Impairment of hepatic insulin receptors during chronic ethanol administration. Am. J. Physiol., 1991; 261: G199-G205
[PubMed]  

[70] Patti M.E., Kahn C.R.: The insulin receptor-a critical link in glucose homeostasis and insulin action. J. Basic. Clin. Physiol. Pharmacol., 1998; 9: 89-109
[PubMed]  

[71] Paz K., Hemi R., Le Roith D., Karasik A., Elhanany E., Kanety H., Zick Y.: A molecular basis for insulin resistance: elevated serine/threonine phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 inhibits their binding to the juxtamembrane region of the insulin receptor and impairs their ability to undergo insulin-induced tyrosine phosphorylation. J. Biol. Chem., 1997; 272: 29911-29918
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Pettus B.J., Chalfant C.E., Hannun Y.A.: Sphingolipids in inflammation: roles and implications. Curr. Mol. Med., 2004; 4: 405-418
[PubMed]  

[73] Puri P., Mirshahi F., Cheung O., Natarajan R., Maher J.W., Kellum J.M., Sanyal A.J.: Activation and dysregulation of the unfolded protein response in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology, 2008; 134: 568-576
[PubMed]  

[74] Raynaud E., Perez-Martin A., Brun J., Aissa-Benhaddad A., Fedou C., Mercier J.: Relationships between fibrinogen and insulin resistance. Atherosclerosis, 2000; 150: 365-370
[PubMed]  

[75] Ricchi M., Odoardi M.R., Carulli L., Anzivino C., Ballestri S., Pinetti A., Fantoni L.I., Marra F., Bertolotti M., Banni S., Lonardo A., Carulli N., Loria P.: Differential effect of oleic and palmitic acid on lipid accumulation and apoptosis in cultured hepatocytes. J. Gastroenterol. Hepatol., 2009; 24: 830-840
[PubMed]  

[76] Rigamonti C., Mottaran E., Reale E., Rolla R., Cipriani V., Capelli F., Boldorini R., Vidali M., Sartori M., Albano E.: Moderate alcohol consumption increases oxidative stress in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2003; 38: 42-49
[PubMed]  

[77] Rothman D.L., Magnusson I., Katz L.D., Shulman R.G., Shulman G.I.: Quantitation of hepatic glycogenolysis and gluconeogenesis in fasting humans with 13C NMR. Science, 1991; 254: 573-576
[PubMed]  

[78] Rutter G.A.: Diabetes: The importance of the liver. Curr. Biol., 2000; 10: R736-R738
[PubMed]  

[79] Sasaki Y., Wands J.R.: Ethanol impairs insulin receptor substrate-1 mediated signal transduction during rat liver regeneration. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 199: 403-409
[PubMed]  

[80] Seeff L.B.: Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology, 2002; 36: S35-S46
[PubMed]  

[81] Seifert R., Schachtele C., Rosenthal W., Schultz G.: Activation of protein kinase C by cis- and trans-fatty acids and its potentiation by diacylglycerol. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988; 154: 20-26
[PubMed]  

[82] Skolnik E.Y., Batzer A., Li N., Lee C.H., Lowenstein E., Mohammadi M., Margolis B., Schlessinger J.: The function of GRB2 in linking the insulin receptor to ras signalling pathways. Science, 1993; 260: 1953-1955
[PubMed]  

[83] Summers S.A.: Ceramides in insulin resistance and lipotoxicity. Prog. Lipid Res., 2006; 45: 42-72
[PubMed]  

[84] Taniguchi C.M., Kondo T., Sajan M., Luo J., Bronson R., Asano T., Farese R., Cantley L.C., Kahn C.R.: Divergent regulation of hepatic glucose and lipid metabolism by phosphoinositide 3-kinase via Akt and PKC-lambda/zeta. Cell Metab., 2006; 3: 343-353
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Tappy L., Minehira K.: New data and new concepts on the role of the liver in glucose homeostasis. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2001; 4: 273-277
[PubMed]  

[86] Teruel T., Hernandez R., Lorenzo M.: Ceramide mediates insulin resistance by TNF-α in brown adipocytes by maintaining Akt in an inactive dephosphorylated state. Diabetes, 2001; 50: 2563-2571
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Thomas E.L., Hamilton G., Patel N., O’Dwyer R., Doré C.J., Goldin R.D., Bell J.D., Taylor-Robinson S.D.: Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity: a magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy study. Gut, 2005; 54: 122-127
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Unger R.H.: Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol. Metab., 2003; 14: 398-403
[PubMed]  

[89] Unger R.H.: Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology, 2003; 144: 5159-5165
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Unger R.H.: The physiology of cellular liporegulation. Annu. Rev. Physiol., 2003; 65: 333-347
[PubMed]  

[91] Virkamaki A., Ueki K., Kahn C.R.: Protein-protein interaction in insulin signalling and the molecular mechanism of insulin resistance. J. Clin. Invest., 1999; 103: 931-943
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Wanless I.R., Shiota K.: The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver disease: a four-step model including the role of lipid release and hepatic venular obstruction in the progression to cirrhosis. Semin. Liver Dis., 2004; 24: 99-106
[PubMed]  

[93] White M.F., Kahn C.R.: The insulin-signaling system. J. Biol. Chem., 1994; 269: 1-4
[PubMed]  

[94] Wieckowska A., Papouchado B.G., Li Z., Lopez R., Zein N.N., Feldstein A.E.: Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol., 2008; 103: 1372-1379
[PubMed]  

[95] Wierzbicki M., Chabowski A., Zendzian-Piotrowska M., Harasim E., Górski J.: Chronic, in vivo, PPARalpha activation prevents lipid overload in rat liver induced by high fat feeding. Adv. Med. Sci., 2009; 54: 59-65
[PubMed]  

[96] Yeon J.E., Califano S., Xu J., Wands J.R., De La Monte S.M.: Potential role of PTEN phosphatase in ethanol-impaired survival signaling in the liver. Hepatology, 2003; 38: 703-714
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu