Streszczenie

Metaloproteinazy (MMPs) tworzące rodzinę enzymów proteolitycznych degradujących białka macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) wydają się pełnić istotną rolę w patogenezie miażdżycy naczyń. Wydzielane przez komórki biorące udział w procesach zapalnych oraz komórki mięśni gładkich, MMPs biorą udział w przebudowie naczyń krwionośnych. Stopień ekspresji i aktyw­ności MMPs jest regulowany na poziomie transkrypcji przez wiele cytokin, na poziomie biał­ka przez aktywację proenzymu przez komórkowe i osoczowe proteinazy, a na poziomie aktyw­nego enzymu przez endogenne i egzogenne inhibitory. Zwiększone wytwarzanie MMPs może się przyczyniać do progresji miażdżycy naczyń. Prowadzi zarówno do powstania płytki miaż­dżycowej, jak i jej rozpadu, co w konsekwencji może powodować groźne następstwa kliniczne w postaci zawału mięśnia sercowego, czy niedokrwienia kończyn. Zwiększone stężenie niektó­rych MMPs w surowicy traktowane jest obecnie jako czynnik prognostyczny miażdżycy i ryzy­ka chorób układu sercowo-naczyniowego. Dyskutowane jest również potencjalne użycie inhibi­torów MMPs w terapii miażdżycy naczyń.

Słowa kluczowe:miażdżyca naczyń • metaloproteinazy • pęknięcie blaszki miażdżycowej

Summary

Matrix metalloproteinases (MMPs), a family of proteolytic enzymes that degrade extracellular matrix (ECM), seem to have an important role in pathogenesis of atherosclerosis. Released by inflammatory cells and smooth muscle cells, MMPs regulate the vascular remodeling process. The expression and activity of MMPs is regulated at the level of transcription by a variety of cy­tokines, proenzyme activation by several cellular and serum proteases, as well as by endogenous and exogenous inhibitors. Overproduction of MMPs could promote arteriosclerosis, leading to atherosclerotic plaque formation, and plaque rupture, resulting in clinical consequences such as myocardial infarction, or critical limb ischemia. Increased plasma levels of some MMPs are now regarded as potential biomarkers of atherosclerosis and cardiovascular risk. The potential signi­ficance of MMP inhibitors in atherosclerosis therapy is discussed.

Key words:atherosclerosis • matrix metalloproteinases • plaque rupture

Wstęp

Metaloproteinazy (matrix metalloproteinases – MMPs) to różnorodna grupa aktywnych biologicznie białek o po­dobnej budowie i zbliżonych funkcjach, będących pro­duktami różnych genów. Metaloproteinazy pełnią główną rolę w embriogenezie, migracji komórek oraz różnicowa­niu tkanek, powstawaniu nowych naczyń krwionośnych, przebudowie tkanek w warunkach fizjologicznych, a tak­że podczas stanów zapalnych lub po urazach. Zwiększoną aktywność MMPs wykazano w licznych stanach chorobo­wych, m.in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, prze­rzutach nowotworowych, miażdżycy naczyń i chorobach serca [28,55,65].

Wspólną cechą MMPs jest zdolność do proteolitycznej de­gradacji wielu białek macierzy zewnątrzkomórkowej (extra­cellular matrix – ECM), takich jak kolageny, proteoglikany, fibronektyna, elastyna oraz mechanizm katalizy enzyma­tycznej zależny od Zn [97]. Metaloproteinazy modyfiku­ją również białka błony komórkowej, powodują uwolnie­nie cytokin i czynników wzrostu związanych z błoną lub białkami zewnątrzkomórkowymi, przez co mają wpływ na regulację oddziaływań komórka-komórka oraz komór­ka-macierz zewnątrzkomórkowa [55,65].

Każda zmiana w budowie naczyń krwionośnych wymaga modyfikacji w strukturze macierzy zewnątrzkomórkowej. Dlatego też MMPs są wiązane z patogenezą wielu zabu­rzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego, takich jak miażdżyca naczyń krwionośnych, restenoza naczyń po za­biegach wewnątrznaczyniowych, tętniaki, zaburzenia pra­cy żylnych przeszczepów naczyniowych. Szczególnym aspektem działalności MMP jest ostre pęknięcie blasz­ki miażdżycowej, które może spowodować przekształce­nie stabilnej choroby wieńcowej w ostry zespół wieńco­wy i nagłą śmierć sercową [56,66] lub udar [70]. W pracy podsumowano informacje na temat metaloproteinaz i ich roli w patogenezie miażdżycy naczyń. Dalsze badania na poziomie molekularnym mogą być podstawą do rozsze­rzenia wiedzy o tych zaburzeniach i przyczynić się do od­krycia nowych strategii terapeutycznych w oparciu o me­tabolizm metaloproteinaz.

Klasyfikacja, budowa i aktywacja metaloproteinaz

Ze względu na podobieństwo sekwencji aminokwasów oraz powinowactwo do określonych substratów MMPs podzie­lono na grupy [97], w skład których wchodzą kolagenazy (MMP-1, MMP-8, MMP-13), żelatynazy (MMP-2, MMP-9), stromielizyny (MMP-3, MMP-10, MMP-11), matrilizyny (MMP-7, MMP-26), metaloproteinazy typu błonowego (MT-MMPs) oraz niesklasyfikowane MMP (MMP-12, -19, -20, -21, -23). Szczegółową klasyfikację, wykaz substratów i rolę biologiczną poszczególnych MMP zawiera tabela 1.

Tabela 1. Klasyfikacja MMPs

Typowe MMP mają wspólne elementy strukturalne (ryc. 1): w N-końcowym fragmencie cząsteczki peptyd sygnałowy (odłączany wewnątrzkomórkowo tuż po translacji) oraz do­menę propeptydową. W części centralnej białka znajdu­je się domena katalityczna zawierająca miejsce aktywne połączona poprzez zmiennej długości peptyd („hinge re­gion”) z domeną podobną do hemopeksyny we fragmen­cie C-końcowym. Domena ta nie występuje w MMP-7 i MMP-26, natomiast w MMP-23 jest zastąpiona domeną podobną do immunoglobuliny. Domena podobna do he­mopeksyny jest wysoce konserwatywna i wykazuje podo­bieństwo pod względem sekwencji do osoczowego białka hemopeksyny. Wykazano, że jest to fragment MMP nie­zbędny podczas wiązania substratów z enzymem lub w cza­sie interakcji enzymu z naturalnymi inhibitorami MMP – TIMPs (tissue inhibitor of metalloproteinase) [65].

Ryc. 1. Budowa strukturalna MMP (opis w tekście)

MMPs są grupą endopeptydaz, których aktywność prote­olityczna jest zależna od cynku (Zn²⁺) oraz wapnia (Ca²⁺), które są niezbędne do utrzymania funkcji biologicznej enzymu. Centrum aktywne metaloproteinaz zawiera dwa jony Zn²⁺ i jeden jon Ca²⁺, przy czym tylko jeden jon Zn²⁺ jest zaangażowany w procesy katalityczne enzymu, nato­miast funkcja pozostałych kationów nie jest do końca po­znana. Sugeruje się ich rolę w stabilizacji centrum aktyw­nego [9,78]. Ogólnie sekrecyjne MMP są syntetyzowane jako nieaktywne zymogeny i wydzielane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej w postaci proenzymów. Tam wiążą się ze swoistymi białkami macierzy zewnątrzkomórkowej i pozostają nieaktywne do chwili proteolitycznej aktywa­cji domeny propeptydowej. W procesie aktywacji MMP nieodwracalne odłączenie propeptydu powoduje odsło­nięcie centrum aktywnego enzymu. Zwykle jest to pro­ces przebiegający w dwu lub więcej etapach. W przypad­ku MMP-9 aktywacja enzymu (z postaci 92 do 86 kDa) w warunkach in vitro zachodzi w obecności katepsyny G, a-chymotrypsyny, trypsyny lub MMP-2, -3, -10, -13 [38], a także plazminy [19,33] oraz kwasu hialuronowego [71]. Proces ten przebiega dwuetapowo: na początku proteazy trawią pro-MMP-9 w obrębie propeptydu w miejscu poło­żonym aminoterminalnie od reszty cysteinowej blokującej jon cynku centrum aktywnego. W drugim etapie dochodzi do reakcji autokatalitycznej oraz pełnej aktywacji enzymu. Aktywacja pro-MMP-9 in vivo związana jest z kaskado­wą aktywacją proteaz serynowych (aktywatory plazmino­genu – tkankowy i typu urokinazowego, plazmina) oraz innych MMP [96]. Pro-MMP-2, w przeciwieństwie do pro-MMP-9, jest niewrażliwa na bezpośrednie działanie proteaz serynowych oraz innych MMP, poza błonowymi [51]. Proteolityczna aktywacja pro-MMP-2 (72 kDa) do aktywnej postaci MMP-2 (66 kDa) w warunkach in vivo zachodzi na powierzchni komórek z udziałem MT1-MMP (m.in. MMP-14) oraz TIMP-2 [83]. Wykazano też, że w ak­tywację pro-MMP-2 może być zaangażowany receptor in­tegryny β1 (prawdopodobnie α1β2) [83].

Aktywacja MMP może zachodzić również pod wpły­wem związków drobnocząsteczkowych (związki rtęci, tlenek azotu, sól sodowa siarczanu dodecylu – SDS). W tym mechanizmie dochodzi do rozerwania wią­zania pomiędzy atomem cynku centrum aktywnego, a grupą tiolową reszty cysteilowej położonej w obrę­bie propeptydu. Miejsce grupy tiolowej w aktywowa­nym enzymie zajmuje cząsteczka wody [10]. W związku z tym, że proces ten jest odwracalny i wiąże się jedy­nie ze zmianą konformacji enzymu, został on nazwany „włącznikiem cysteinowym” (cysteine switch) [30,81]. Mechanizm ten wykorzystywany jest w badaniach ak­tywności MMP w warunkach in vitro (zymografia) [45]. Ostatnie doniesienia sugerują też możliwą aktywację MMP poprzez ich fosforylację [82].

W odróżnieniu od sekrecyjnych MMP, metaloproteinazy związane z błonami komórkowymi (MT-MMP) są wbudo­wywane w błony już jako w pełni aktywne, funkcjonalne enzymy. W swojej strukturze zawierają elementy typowe dla białek błonowych, czyli zewnątrzkomórkową domenę katalityczną, transbłonową i wewnątrzkomórkową. Stanowią rodzaj zakotwiczonej w błonie proteazy o aktywności ze­wnątrzkomórkowej skierowanej przeciwko białkom ECM oraz pro-MMP2 [65,90].

Z kolei MMP-21, MMP-23 oraz MMP-28 mają w swo­jej strukturze tzw. sekwencję rozpoznawczą dla proteoli­tycznej konwertazy furyny. Dlatego też wskazuje się, że mogą być one aktywowane wewnątrzkomórkowo i wydzie­lane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej już jako czyn­ne enzymy [65].

Regulacja ekspresji i aktywności MMP

Ściśle kontrolowana homeostaza białek ECM wydaje się pochodną aktywności enzymów degradujących biał­ka zewnątrzkomórkowe, w tym głównie metaloproteinaz. Aktywność MMPs jest regulowana na kilku poziomach: transkrypcji genu, sekrecji, aktywacji proenzymu, hamo­wania aktywności czynnego enzymu przez czynniki endo­genne oraz czynniki zewnętrzne, m.in. leki.

Na poziomie transkrypcji genów czynnikami stymulu­jącymi ekspresję MMP jest wiele cytokin i czynników wzrostu, m.in. interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α), czynnik wzrostu naskórka (epidermal growth factor – EGF), płytkowy czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor – PDFG), zasadowy czynnik wzrostu fibro­blastów (basic fibroblast growth factor – bFGF), czynnik wzrostu hepatocytów (hepatocyte growth factor – HGF) i inne oraz antygen CD40 [66]. (Szczegółowy opis akty­watorów i inhibitorów ekspresji MMPs i TIMPs został nie­dawno przedstawiony [67] i wykracza poza temat obec­nej pracy.) W odpowiedzi na stymulację większość MMPs i TIMPs jest syntetyzowana w określonych typach komórek z wielogodzinnym opóźnieniem [80]. Wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe biorące udział w aktywacji ekspresji ge­nów dla poszczególnych MMPs i TIMPs to głównie ka­skady kinaz z klasy MAPK (mitogen-activated protein kinase): p38, JNK (C-Jun N-terminal kinase) oraz szla­ki sygnałowe czynników transkrypcyjnych NFκB (nucle­ar factor kappa B) i Smad (Sma and Mad related proteins) [17,80]. Promotory genów MMPs zawierają elementy po­zwalające na regulację ekspresji genów MMP przez wie­le czynników transkrypcyjnych, m.in. AP1 (activator pro­tein 1), PEA3 (polyomavirus enhancer activator 3), Sp 1 (specificity protein 1), β-catenin/Tcf-4 (transcription fac­tor 4), NF-κB [102]. Większość MMP syntetyzowanych jest w sposób konstytutywny podlegający modulacji przez czynniki wymienione wyżej. Jedynie MMP-2 nie ulega tym wpływom [12], natomiast MMP-14 oraz MMP-28 wydają się podlegać tej regulacji w ograniczonym zakresie [102]. Ekspresja genów MMP może być modulowana również na poziomie epigenetycznym poprzez zmienioną acetyla­cję histonów oraz metylację DNA [17,102].

Działanie MMPs jest również regulowane przez aktywację nieczynnej postaci enzymu. Wśród czynników indukują­cych ten proces wskazywano na wolne rodniki tlenowe (re­active oxygen species – ROS), tlenek azotu (NO), różnego typu enzymy proteolityczne krwi i elementów morfotycz­nych (trombinę, plazminę, chymazę, enzym konwertujący angiotensynę w komórkach tucznych), tkankowy aktywator plazminogenu (urokinaza), kalikreinę tkankową, ale również hiperglikemię oraz błonowe MMPs (MT-MMPs) [44,56,102].

Aktywne metaloproteinazy obecne w przestrzeni pozako­mórkowej mogą być hamowane przez naturalne inhibitory tkankowe, białka o masie cząsteczkowej między 21-34 kDa, z którymi MMP tworzą niekowalencyjne komplek­sy w stosunku 1:1. Obecnie znane są cztery naturalnie wy­stępujące TIMP: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4. Dwa z nich, TIMP-1 i TIMP-2 wykazują duże powinowactwo do żelatynaz [10,48]. Spośród wszystkich czterech inhi­bitorów tkankowych MMP jedynie TIMP-2 jest białkiem wykazującym ekspresję konstytutywną. Endogenne inhi­bitory MMPs wiążą się nieselektywnie z enzymem, blo­kując dostęp substratu do miejsca aktywnego.

TIMPs w niewielkim stopniu różnią się swoistością. TIMP-2 w przeciwieństwie do TIMP-1 wykazuje większe powino­wactwo do błonowych MMP (MT-MMP). Ma także możli­wość łączenia się z aktywną i nieaktywną postacią MMP-2 przyczyniając się do aktywacji pro-MMP-2. TIMP-1 może się łączyć z MMP-9 oraz pro-MMP-9, przy czym znacze­nie powstawania kompleksu pro-MMP-9/TIMP-1 nie jest do końca wyjaśnione [10].

TIMP-1, TIMP-2 oraz TIMP-4 są wydzielane w postaci rozpuszczalnej do krwi, natomiast TIMP-3 jest związany z białkami ECM. Źródłem TIMPs są różne rodzaje komó­rek. Główną rolę przypisuje się komórkom mięśni gładkich naczyń, makrofagom i płytkom krwi. Z innych substancji endogennych zdolność do hamowania aktywności MMPs ma również a₂-makroglobulina obecna w surowicy [12].

Wśród egzogennych substancji hamujących aktywność MMPs znajdują się związki syntetyczne, m.in. tetracykliny oraz pochodne hydroksyamin czy merkaptoamidów. Niektóre z nich były lub są na etapie badań klinicznych, wykazują jednak małą selektywność do poszczególnych MMPs i dość duże działania niepożądane, stąd ich potencjalne zastoso­wanie kliniczne jest obecnie znacznie ograniczone [35].

Metaloproteinazy wnaczyniach krwionośnych

Spośród odkrytych 25 MMPs, czternaście zlokalizowano w ścianie naczyń krwionośnych [66]. Głównym stałym źródłem MMPs są komórki mięśni gładkich naczyń oraz komórki śródbłonka, które w warunkach in vitro wydzie­lają konstytutywnie MMP-2 oraz TIMP-1 i TIMP-2 [12]. MMPs i TIMPs prawdopodobnie znacząco wpływają na reorganizację budowy ściany naczyń. Potwierdzono, że mi­gracja komórek mięśni gładkich jest zależna od aktywności MMP-2 oraz MMP-9 [15,25]. Badania z użyciem zwierząt transgenicznych pozbawionych ekspresji TIMP-1 wykazały z kolei nasilenie procesu tworzenia warstwy wewnętrznej naczynia powodujące zwężenia jego światła [54]. Uważa się, że najczęstsze czynniki stymulujące przebudowę ściany naczyń: zaburzenia hemodynamiczne, urazy, stan zapalny czy stres oksydacyjny mają również wpływ na regulację ekspresji i aktywacji MMPs. Bassiouny i wsp. w badaniach na królikach wykazali, że przepływ krwi może być istot­niejszym czynnikiem regulującym ekspresję pro-MMP-2 tętnic niż uraz [5]. Doświadczalne wstrzymanie przepły­wu krwi w tętnicach szyjnych myszy wywoływało wzrost ekspresji MMP-9 powodując intensywną przebudowę ścia­ny naczynia [25], natomiast wywołany sztucznie wzrost ciśnienia krwi w tętnicach świni powodował zwiększenie aktywności MMP-2 i MMP-9 [14]. Wyniki pojedynczych badań dowodzą, że przebudowa ściany naczyń związana z aktywacją MMPs w odpowiedzi na zmianę warunków hemodynamicznych może być regulowana przez interak­cje między NO a lokalnie wytwarzanymi ROS. Prowadzi to do powstawania peroksynitratów, które z jednej strony powodują aktywację zymogenów pro-MMPs w aktywne enzymy poprzez utlenienie grup tiolowych i zniszczenie wiązania z Zn we fragmencie prodomeny bogatej w Cys, z drugiej strony indukują degradację TIMP-1, powodując przesunięcie homeostazy w kierunku degradacji ECM [12]. Tak więc równowaga między ekspresją i aktywno­ścią MMPs a obecnością TIMPs oraz innych inhibitorów MMPs wydaje się podstawowa w zachowaniu integralności naczyń krwionośnych. Dotąd brak jest pełnej charaktery­styki danych dotyczących stężenia MMPs/TIMPs w suro­wicy zdrowej populacji. Rodzaj płci oraz różnice etnicz­ne wydają się nie wpływać na stężenie MMP-2, TIMP-1, TIMP-2 w surowicy krwi zdrowych osób z różnych konty­nentów, z wyjątkiem MMP-9, której stężenie jest obniżone u osób pochodzących z krajów Dalekiego Wschodu [93].

Badania immunocytochemiczne wskazują, że w obrębie ściany prawidłowych naczyń tętniczych występuje stale ekspresja MMP-2, TIMP-1 i TIMP-2. W badaniach zymo­grafii in situ nie wykazano jednak żadnej aktywności en­zymatycznej MMP2, co może świadczyć o ścisłej kontroli aktywności MMPs na poziomie białka. Ogniskowy wzrost ekspresji niektórych MMPs (MMP-1, MMP-12, MMP-13) i ich zwiększoną aktywność obserwowano w zmienionych patologicznie ludzkich tętnicach oraz w eksperymentalnych modelach restenozy naczyń lub miażdżycy. Może to suge­rować, że MMPs mają wpływ na zmianę kształtu i funkcji naczyń krwionośnych, również w powiązaniu z zaistniałą patologią w obrębie ich ściany [103].

Rola metaloproteinaz w miażdżycy naczyń

Miażdżyca naczyń jest to choroba o podłożu zapalnym, za­początkowana i rozwijana pod wpływem hipercholestero­lemii. Uważana jest również za chorobę zwyrodnieniową zapoczątkowaną uszkodzeniem śródbłonka naczyń krwio­nośnych. Istnieją jednak doniesienia wykazujące, że śród­błonek pokrywający wczesne zmiany miażdżycowe pozo­stawał nienaruszony [39]. Wydaje się jednak, że dysfunkcja śróbłonka pozostaje jedną z główych przyczyn powstawa­nia ognisk miażdżycowych naczyń.

Reakcja zapalna w ścianie tętnicy zapoczątkowana jest ak­tywacją makrofagów pod wpływem obecności swoistych an­tygenów, którymi mogą być utlenione lipoproteiny o małej gęstości (oxLDL), fragmenty białek własnych organizmu (m.in. białka szoku termicznego HSP60), czy też endotok­syny bakteryjne [76]. Istotną rolę w tym procesie pełnią ROS, które powodują nieenzymatyczne utlenianie wielo­nienasyconych kwasów tłuszczowych obecnych w fosfoli­pidach i estrach cholesterolu zawartych w LDL. Powstanie oxLDL jest sygnałem do uruchomienia odpowiedzi immu­nologicznej organizmu zapoczątkowanej przez monocyty krwi, które migrują do wewnętrznej ściany tętnicy, gdzie różnicują się w makrofagi. Aktywowane makrofagi i lim­focyty wytwarzają wiele różnorodnych cytokin, zarówno pobudzających, jak i hamujących rozwój miażdżycy. Wśród tych pierwszych, powstających w wyniku odpowiedzi ko­mórkowej, istotną rolę w powstawaniu ognisk miażdżyco­wych pełnią IFN-α (interferon gamma), czynnik martwi­cy nowotworów alfa (TNF-α, tumor necrosis factor alfa), interleukiny (IL) 1, 12 oraz 18. Z kolei obecność cytokin wytwarzanych poprzez odpowiedź humoralną – IL-4, IL-5, IL-10 oraz IL-13, może hamować rozwój ognisk miażdży­cowych [32,60,68].

Naładowane cholesterolem i oxLDL makrofagi i limfo­cyty określane są mianem komórek piankowatych, które są morfologicznym wykładnikiem formującej się blaszki miażdżycowej. Komórki te ulegają akumulacji w pasma li­pidowe, czemu towarzyszy intensywna proliferacja i mi­gracja komórek mięśniówki gładkiej, nadmierne wytwa­rzanie białek macierzy zewnątrzkomórkowej, a następnie tworzenie się włóknistej blaszki miażdżycowej zwężają­cej naczynie. Z czasem dochodzi do odkładania się złogów wapniowych lub powstawania ognisk martwiczych w zmia­nie aterosklerotycznej, co powoduje ścieńczenie warstwy włóknistej blaszki i może doprowadzić do jej pęknięcia, oderwania i utworzenia zakrzepu [44].

Podczas powstawania miażdżycy dokonują się jakościowe zmiany ECM naczyń – obserwowano wzrost ilości siarcza­nowanych glikozaminoglikanów w początkowych stadiach miażdżycy oraz płytkach miażdżycowych z zaznaczoną kalcyfikacją. Zmiany o charakterze włóknistym oraz za­wierające dużą liczbą komórek piankowatych charaktery­zowały się zmniejszoną obecnością proteoglikanów [43]. Powstawanie i degradacja różnego typu kolagenów praw­dopodobnie jest związana z progresją miażdżycy i hiper­plazją warstwy wewnętrznej naczynia w odpowiedzi na uraz. Jednak degradacja zarówno świeżo syntetyzowane­go, jak i dojrzałego kolagenu oraz glikozaminoglikanów i proteoglikanów zależna jest od działalności MMP [75].

Źródłem MMPs w naczyniach są wspomniane wyżej ko­mórki mięśni gładkich naczyń, płytki krwi, jednakże MMPs mogą być również wydzielane przez monocyty, makrofagi oraz limfocyty typu T (tabela 2). Monocyty migrujące do światła naczynia w kierunku zmian miażdżycowych wy­kazują dużą ekspresję wielu metaloproteinaz (MMP-1, -2, -3, -7, -9, -10, -12, -14), których aktywność wydaje się nie­zbędna do penetracji płytki miażdżycowej przez te komórki, choć brak jest bezpośrednich dowodów na potwierdzenie tej tezy [67]. Wykazano natomiast, że w warunkach do­świadczalnych in vivo MMP-14 wpływa na wzrost migra­cji monocytów przez śródbłonek naczyń [63,89].

Tabela 2. Komórki naczyń krwionośnych wytwarzające MMPs

Synteza MMPs w monocytach jest pobudzana przez inte­rakcję z komórkami śródbłonka naczyń [3] i przez kontakt z kolagenem [26]. Niektóre cytokiny pobudzające lub ha­mujące proces miażdżycy prawdopodobnie działają po­przez wpływ na ekspresję i stopień aktywności MMPs. Wykazano, że IL-4, która hamuje arteriosklerozę w zwie­rzęcych modelach eksperymentalnych [59], hamuje jedno­cześnie syntezę i wydzielanie MMP-1 i MMP-9 przez mo­nocyty [18,46]. W komórkach tych synteza i wydzielanie MMP-9 hamowane jest również przez cytokiny przeciw­zapalne – IL-10, czy TGF-b, a także przez witaminę D3 oraz kwas retinojowy – czynniki, które wykazują dzia­łanie „przeciwmiażdżycowe” w modelach zwierzęcych [67]. W warunkach doświadczalnych różnicowanie mo­nocytów w makrofagi, a następnie w komórki piankowa­te – patognomoniczne dla zmian miażdżycowych, wzma­ga wydzielanie wielu metaloproteinaz – MMP-1, -3, -7, -9, -14, co sugeruje udział tych komórek w przebudowie ściany naczynia w patogenezie miażdżycy. W przypadku pochodzącej z makrofagów MMP-12 wykazano, że inak­tywuje ona niektóre chemokiny i białka chemotaktycz­ne monocytów, np. CCL-2, -7, -8, -13 (CCL, chemokine (C-C) motif ligand), co wskazuje, że MMP-12 może mieć właściwości zapobiegające powstawaniu miażdżycy na­czyń krwionośnych [20].

Zwracano również uwagę na występowanie genetycznych wariantów MMPs w powiązaniu z miażdżycą naczyń krwionośnych. Analiza polimorfizmu genów niektórych MMP, głównie MMP-3 oraz MMP-9, ma prawdopodob­nie znaczenie kliniczne w patogenezie miażdżycy, nieza­leżnie od czynników predysponujących jej wystąpienie [1]. W przypadku MMP-3, największe znaczenie wydaje się mieć polimorfizm alleli 5A/6A w odcinku promotora genu MMP-3. Dodatkowa insercja adenozyny w pozycji -1171 generuje allel 6A jako dodatkowy do allelu 5A, co powoduje większe powinowactwo czynnika transkrypcyj­nego ZBP-89 (zinc-binding protein 89) do allelu 6A niż 5A i represję aktywności promotora genu [102]. Pacjenci z ge­notypem 6A/6A narażeni są na szybszą progresję zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych [37], przez co obserwuje się statystycznie większą liczbę pacjentów ze zwężeniem tętnic wieńcowych powyżej 50% [7] i szyb­sze narastanie zmian po angioplastyce [36]. Sugeruje się, że allel 5A związany jest z występowaniem niestabilnej płytki miażdżycowej i możliwością jej oderwania [102], natomiast genotyp 5A/6A koreluje z podwyższonym ry­zykiem zawału mięśnia sercowego [79]. Obecność alle­lu 6A powiązana jest także z występowaniem miażdży­cy tętnic szyjnych, a w połączeniu z genotypem 2G/2G dla MMP-1 (polimorfizm -1607 1G/2G MMP1) jest nie­zależnym czynnikiem prognostycznym ryzyka zwężenia tętnic szyjnych spowodowanych miażdżycą [27]. Inne po­limorfizmy genu MMP-3 (-1986T/C, -1346A/C, -709A/C, -376G/C, +802A/G) są niezwiązane z procesem patogene­tycznym miażdżycy [7]. Podobnie bez większego znacze­nia klinicznego wydają się polimorfizmy genów MMP-2 (-1306 C/T, -1575G/A, -735C/T) oraz MMP-12 (-85A/G) [102]. W odróżnieniu od wspomnianych wyżej, polimor­fizm -1562C/T promotora genu MMP-9 może mieć zwią­zek z występowaniem zmian miażdżycowych w naczy­niach wieńcowych [16,64,105], choć inne badania temu przeczą [8,98]. Pacjenci posiadający allel T mają zwięk­szone stężenie MMP-9 w surowicy [8]. Reasumując, ba­dania genetyczne sugerują pewną rolę występowania po­limorfizmów genów MMPs w procesie patogenetycznym miażdżycy, jednak zastosowanie praktyczne tego typu ba­dań jest ograniczone, tym bardziej że opisywane zależno­ści mogą być wtórne do procesu chorobowego.

Rola metaloproteinaz w blaszce miażdżycowej

Szczególnym aspektem patofizjologicznym i klinicznym miażdżycy naczyń jest powstawanie, stabilizacja i ewentu­alne oderwanie się blaszki miażdżycowej. Aktywna blasz­ka miażdżycowa jest zbudowana z lipidowego rdzenia, zewnętrznego pierścienia włóknistego oraz dużej liczby ko­mórek zapalnych, m.in. makrofagów. Pierścień włóknisty tworzy w głównej mierze macierz zewnątrzkomórkową roz­postartą między komórkami mięśni gładkich. Elementami składowymi pierścienia jest kolagen, głównie typu I i III, w mniejszej ilości typu IV, V, VI oraz elastyna. W prawi­dłowych warunkach procesy tworzenia i niszczenia bia­łek ECM są zrównoważone, pierścień włóknisty ochrania światło naczynia przed ekspozycją na materiał trombogen­ny. Nadmierne uwalnianie i aktywacja MMP przez makro­fagi i komórki mięśni gładkich prowadzi do zniszczenia struktury ECM naczyń, co zostało potwierdzone przez ko­lokalizację MMPs z obszarami degradacji ECM w zmia­nach aterosklerotycznych [67].

W obrębie aktywnych blaszek miażdżycowych wyka­zano zwiększoną obecność metaloproteinaz. Na podsta­wie analizy materiałów histopatologicznych uzyskanych ze zmian miażdżycowych zaobserwowano, że MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP16 są szeroko rozpowszech­nione we wszystkich rodzajach blaszek miażdżycowych. W przypadku MMP-1, MMP-3, MMP-8 wykazywano ich kolokalizację ze zdegradowanym kolagenem [67], nato­miast MMP-11 znajdowano w bardzo zaawansowanych blaszkach miażdżycowych [86]. Zwiększoną aktywność MMP1, MMP-8, MMP-12, MMP-13, MMP-16 obserwo­wano w zmienionych zapalnie, bogatych w lipidy zmia­nach aterosklerotycznych [44,66] w porównaniu ze zmia­nami o typie włóknistym [67]. Z kolei MMP-7 i MMP-12 były wykrywane na granicy między rdzeniem lipidowym a bogatymi w makrofagi zmianami brzeżnymi („shoulder regions”) [31], co można powiązać z wpływem tych meta­loproteinaz na niestabilność blaszki miażdżycowej.

Jako główne źródło MMPs w blaszkach miażdżycowych uważa się makrofagi [67] oraz powstałe z nich komórki piankowate [12]. Aktywacja makrofagów przez cytokiny prozapalne powoduje znaczący wzrost ekspresji i uwalnia­nie MMPs, głównie MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-12 i MMP-13, co prowadzi do degradacji ECM. Wyjątkiem od tej reguły jest IFN-γ, związany z działaniem prozapal­nym limfocytów Th1, który wpływa na zmniejszenie wy­dzielania MMPs [67].

W blaszkach miażdżycowych były również wykrywane TIMP 1-3, przy czym wg różnych źródeł poziom ekspresji TIMP-1 w blaszkach miażdżycowych był podwyższony [62] lub niezmieniony [2]. Obecność TIMPs obserwowana była zwłaszcza w miejscach zwapnienia ściany naczyń krwiono­śnych [69]. Uważa się, że tego typu zmiany patomorfolo­giczne (zwapnienia) w naczyniach mogą stanowić naturalny efekt zahamowania procesu przebudowy naczynia wsku­tek przewagi aktywności TIMP nad MMPs [56]. Ponadto wykonane przez Schmidta i wsp. badania immunohisto­chemiczne blaszek miażdżycowych naczyń wieńcowych wskazały na związek między liczbą komórek wykazują­cych ekspresję MMP-9 w powiązaniu z wewnątrznaczy­niowym występowaniem Chlamydia pneumoniae [85], co może sugerować wpływ czynników infekcyjnych na eks­presję MMP-9 w patogenezie miażdżycy.

Naciek z makrofagów i zwiększona ekspresja MMP-9 są markerami blaszki miażdżycowej wysokiego ryzyka i sil­nymi wskaźnikami jej niestabilności [56]. Zaobserwowano również, że stężenia MMP-1 i MMP-12 są znacząco pod­wyższone w blaszkach miażdżycowych tętnic szyjnych u chorych z niestabilną miażdżycą w porównaniu z osoba­mi ze stabilną postacią choroby [4]. Jakościowy skład bla­szek miażdżycowych ulega zmianom z wiekiem: zawar­tość komórek mięśni gładkich i MMP-2 maleje, natomiast wzrasta odsetek makrofagów oraz MMP-9 [44].

Potwierdzenie istotnej funkcji MMPs w powstawaniu zmian miażdżycowych naczyń przyniosły badania z wykorzysta­niem transgenicznych myszy. Zwierzęta pozbawione apoli­poproteiny E spontanicznie rozwijające miażdżycę skrzy­żowano z osobnikami z wyciszoną ekspresją genu MMP-9. Badania te wykazały, że mimo zwiększonej podaży cho­lesterolu w pokarmie u potomków skrzyżowanych myszy transgenicznych (pozbawionych MMP-9 i apoE) zaobser­wowano znacznie mniej zmian miażdżycowych w naczy­niach oraz osłabioną degradację włókien elastyny w błonie środkowej naczyń [58]. Podobnego rezultatu nie uzyskano w przypadku badań nad zwierzętami pozbawionymi genu MMP-12 [40]. Uzyskane wyniki sugerują, że w obecności podwyższonego stężenia cholesterolu MMP-9 pełni jed­ną z głównych ról w powstawaniu blaszki miażdżycowej i jej przebudowie, choć funkcja innych MMPs wydaje się również bardzo istotna. Genetycznie uwarunkowany spa­dek ilości i aktywności MMP-3 u zwierząt pozbawionych genu dla ApoE powodował zwiększoną ilość kolagenu w blaszce miażdżycowej, powodując wzrost jej stabilno­ści, nie wpływał jednak na zahamowanie jej wzrostu [88]. Podobny efekt zaobserwowano u zwierząt pozbawionych ekspresji genów dla ApoE i MMP-13 [21].

Mechanizmy odpowiedzialne za aktywację MMPs w blasz­kach miażdżycowych nie zostały w pełni poznane. Sugeruje się udział wielu komórkowych i surowiczych enzymów pro­teolitycznych oraz samych MMPs (jak w przypadku opisanej wyżej MMP-2) w ich lokalnej aktywacji [66]. Aktywację MMPs przez proteazy serynowe typu trypsyny czy pocho­dzących z komórek tucznych chymazy i tryptazy wykazy­wano w warunkach in vitro [50], sugerując prawdopodobną aktywację MMPs przez proteazy komórek tucznych in vivo [41]. W warunkach in vitro proteazy serynowe – trombina [47], czy czynnik krzepnięcia Xa [74] aktywują MMP-2. Kalikreina tkankowa uaktywnia MMP-9, podczas gdy pla­zmina aktywuje MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-10 i MMP-13 [53]. Wyłączenie ekspresji genu plazminoge­nu w eksperymentach na zwierzętach hamuje zależną od MMP-9 degradację elastyny, co potwierdza rolę plazmi­ny w aktywacji MMPs, również w warunkach in vivo [13].

Istotną rolę, zwłaszcza w początkowym okresie aktywa­cji MMPs, wydają się pełnić reaktywne formy tlenu oraz azotu pochodzące z komórek piankowatych bezpośrednio aktywujące MMPs [24,73] lub lizosomalne katepsyny i inne enzymy proteolityczne uwolnione po śmierci i rozpadzie komórek piankowatych [73]. W makrofagach płytki miaż­dżycowej obserwowano również wewnątrzkomórkową ak­tywację MT1-MMP z udziałem konwertazy – furyny [92].

MMPs odgrywają główną rolę w procesie destabilizacji i oderwania się płytki miażdżycowej. W wielu badaniach wykazywano immunocytochemiczną lokalizację MMPs w brzeżnych regionach płytki szczególnie podatnych na de­strukcję, jak również kolokalizację MMPs ze zdegradowa­nym kolagenem [12,66]. MMP-9 wydaje się enzymem naj­bardziej związanym z niestabilnością płytki. Genetyczna nadekspresja MMP-9 w doświadczalnych modelach mysich powodowała zwiększone krwawienia wewnątrz płytki z na­stępczym jej oderwaniem [12,34], a potwierdzeniem roli MMP-9 w tym procesie jest obserwacja zwiększonej syn­tezy MMP-9 w zmianach miażdżycowych izolowanych od pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi w porównaniu ze zmianami od pacjentów ze stabilną postacią choroby [11].

W skomplikowanym procesie powstawania zmian miaż­dżycowych naczyń metaloproteinazy prawdopodobnie od­grywają znaczącą rolę na wielu jego etapach. Biorą udział w inicjacji arteriosklerozy poprzez ułatwienie migracji róż­nego typu komórek (mięśni gładkich, monocytów, makro­fagów) do potencjalnego miejsca powstania zmiany, a tak­że przyczyniają się do jego wytworzenia przez przebudowę ściany naczynia oraz destabilizacji i rozpadu blaszki miaż­dżycowej, co wiąże się z poważnymi następstwami klinicz­nymi pod postacią zawału mięśnia sercowego czy udaru. Dlatego też prowadzone są próby wykorzystania poszcze­gólnych MMPs jako czynników prognostycznych oraz za­stosowania różnego typu inhibitorów MMP w zapobiega­niu i leczeniu miażdżycy naczyń.

Znaczenie kliniczne MMPs w miażdżycy naczyń

Wiele ostatnio publikowanych danych sugeruje możli­wość wykorzystania krążących we krwi MMPs jako czyn­nika prognostycznego przebiegu chorób sercowo-naczy­niowych, zwłaszcza ryzyka zawału mięśnia sercowego. Jednak MMPs stają się same potencjalnym celem terapii.

Badania in vivo wykazały, że poziom MMPs w surowicy może być związany w sposób istotny z ostrymi zespoła­mi wieńcowymi. Zwiększoną aktywność MMPs wykazy­wano wielokrotnie w związku z progresją niewydolności mięśnia sercowego [91]. Blankenberg i wsp. odnotowali związek między stężeniem MMP-9 w surowicy a 4-letnim ryzykiem wystąpienia zgonu w przebiegu epizodu ostrego zespołu wieńcowego wśród 1127 osób z rozpoznaną cho­robą wieńcową [8]. W innych badaniach podwyższoną za­wartość MMP-9 w surowicy pacjentów obserwowano już 6 miesięcy przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowe­go [22]. Podwyższone stężenie i aktywność MMP-2 oraz MMP-9 wykryto we krwi pacjentów z ostrą chorobą wień­cową w porównaniu z niewielkim podwyższeniem stężenia i aktywności tych enzymów u pacjentów ze stabilną posta­cią choroby, co wiązano z niestabilnością płytki miażdży­cowej i potencjalnym znaczeniem prognostycznym ode­rwania się płytki. Zwiększone stężenie MMP-9 korelowało z wartościami białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy badanych pacjentów [104], a według niektórych danych znacznie przewyższało wartość diagnostyczną tego pa­rametru czy też troponiny [8]. Czynnikiem prognostycz­nym ryzyka pojawienia się ostrych objawów wieńcowych może być również zwiększone stężenie MMP-3 w surowicy [100]. Podwyższone stężenie MMP-9 obserwowano także we krwi pacjentów z miażdżycowym zwężeniem tętnic ob­wodowych, zwłaszcza w przypadku występowania objawów niedokrwienia [94] oraz z nefropatią cukrzycową. W tym ostatnim przypadku stwierdzono podwyższoną zawartość MMP-8, MMP-9 i MMP-14 w moczu, natomiast zwiększo­ne stężenie MMP-9 w surowicy było czynnikiem wskazu­jącym na możliwość pojawienia się mikroalbuminurii [49].

W związku z rozpowszechnieniem miażdżycy naczyń krwionośnych podejmowano liczne próby farmakologicz­nego oddziaływania na metabolizm MMPs. Dotyczą one zarówno wykorzystania w tym celu już istniejących le­ków, lecz stosowanych z innych wskazań (np. doksycykli­na) lub wykazujących działanie dodatkowe, „uboczne”, do pierwotnego (np. statyny), a także nowego typu substan­cji, których zasadniczym celem jest hamowanie ekspresji lub aktywności MMPs.

Wiele inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) hamuje wytwarzanie MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 komórek piankowatych w warunkach in vivo w modelach zwierzęcych miażdżycy [2,6,57]. Mechanizm działania statyn jest umiej­scowiony na poziomie szlaków biochemicznych indukują­cych transkrypcję MMP i polega na hamowaniu prenylacji białek [6,57]. Hamowanie sekrecji wielu MMPs obserwowa­no po zastosowaniu cerivastatyny, simvastatyny i lewostatyny [57], fluvastatyna wpływała prewencyjnie na przerost war­stwy wewnętrznej naczyń poprzez hamowanie proliferacji i zmiany fenotypu komórek mięśni gładkich [77], inne sta­tyny hamowały proliferację makrofagów w warunkach do­świadczalnych [87], pravastatyna natomiast obniżała liczbę makrofagów w zmianach miażdżycowych w badaniach im­munohistochemicznych u małp, wpływając na większą sta­bilność płytki, niezależnie od stężenia lipoprotein we krwi [99]. Wykazano też, że leczenie atorvastatyną znacząco ob­niża stężenie MMP-9 oraz cytokin prozapalnych w surowicy pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową [95].

Interesujące dane pojawiły się na temat wpływu niektó­rych nowych leków przeciwcukrzycowych na ekspresję MMP-9. Szczególne zainteresowanie dotyczy ligandów re­ceptora PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor). Leczenie pacjentów z cukrzycą za pomocą ligandu PPARg (rosiglitazone) obniżało stężenie MMP-9 w ciągu dwóch tygodni terapii [61]. Zastosowanie Gliclazide redukowało ekspresję MMP-9 indukowaną przez utlenione LDL w ko­mórkach endothelium w warunkach in vitro [52]. Użycie innej tego typu substancji – Pioglitazone powodowało ob­niżenie stężenia MMP-9 u pacjentów z chorobą wieńcową w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo [23]. Podobnie blokery receptora angiotensyny II, a także inhibitory enzymu konwertującego redukowały stężenie MMP-9 we krwi pacjentów ze stabilną chorobą wieńco­wą [84]. Te ostatnie (Captopril) działały tak samo u pa­cjentów z zawałem mięśnia sercowego [101]. Z kolei po­chodne tetracyklin (doksycyklina) wydają się użyteczne w hamowaniu procesu powstawania tętniaków aorty [72].

Wykazano również, że powszechnie stosowana heparyna hamuje ekspresję MMP-9 w komórkach mięśni gładkich w warunkach in vitro [42], natomiast podawanie niskoczą­steczkowych heparyn związane jest z obniżeniem surowi­czego stężenia MMP-9 u pacjentów [29].

Niektóre rodzaje nowoczesnych typów terapii chorób na­czyniowych nie wyszły, jak dotychczas, poza fazę do­świadczalną. Należą tu m.in. próby stosowania przeciw­ciał neutralizujących MMPs, czy też szeroko rozumiana terapia genowa [12].

Nowego typu syntetyczne, małocząsteczkowe inhibitory MMPs testowane są głównie na poziomie badań przedkli­nicznych. Zasadniczą „wadą” tego typu substancji jest to, że są one inhibitorami MMPs o szerokim zakresie, a ich stopień swoistości w stosunku do poszczególnych MMPs jest raczej niski. Mechanizm działania większości tego typu związków polega na chelatowaniu jonów Zn i wiązania się w miejscu aktywnym enzymu, co w znacznym stopniu ogranicza ich selektywność, a przyczynia się do występo­wania wielu działań niepożądanych, co z kolei w znacz­nym stopniu ogranicza ich kliniczne zastosowanie [35].

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę to, że miażdżyca naczyń krwionośnych i jej powikłania są wiodącą przyczyną zgonów w większości krajów, metabolizm i rola MMPs w tych chorobach stały się obiektem badań i celem potencjalnej terapii. O ile funkcja metaloproteinaz w procesie patogenetycznym miażdżycy wydaje się w znacznym stopniu poznana, o tyle skuteczna terapia skierowana przeciwko MMP napotyka trudności. Obiecujące są nieswoiste działania szeroko stosowanych leków z innych wskazań, np. statyn, jednakże swoista te­rapia skierowana przeciwko poszczególnym MMPs wła­ściwie nie istnieje. Pewne znaczenie diagnostyczne wy­daje się mieć oznaczanie niektórych MMPs w surowicy, głównie MMP-9, w chorobach układu sercowo-naczynio­wego spowodowanych miażdżycą naczyń, wymaga to jed­nak dalszych, szeroko zakrojonych badań w większych gru­pach chorych. Tym niemniej, metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej stały się znaczącym celem poten­cjalnej terapii miażdżycy naczyń, a specyficzne związki chemiczne wpływające na metabolizm MMPs mogą sta­nowić rozwiązanie problemu pękania blaszki miażdżyco­wej i jej następstw klinicznych w przyszłości.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abilleira S., Bevan S., Markus H.S.: The role of genetic variants of matrix metalloproteinases in coronary and carotid atherosclerosis. J. Med. Genet., 2006; 43: 897-901
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Aikawa M., Rabkin E., Sugiyama S., Voglic S.J., Fukumoto Y., Furukawa Y., Shiomi M., Schoen F.J., Libby P.: An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro. Circulation, 2001; 103: 276-283
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Amorino G.P., Hoover R.L.: Interactions of monocytic cells with human endothelial cells stimulate monocytic metalloproteinase production. Am. J. Pathol., 1998; 152: 199-207
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[4] Arakaki P.A., Marques M.R., Santos M.C.: MMP-1 polymorphism and its relationship to pathological processes. J. Biosci., 2009; 34: 313-320
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[5] Bassiouny H.S., Song R.H., Hong X.F., Singh A., Kocharyan H., Glagov S.: Flow regulation of 72-kD collagenase IV (MMP-2) after experimental arterial injury. Circulation, 1998; 98: 157-163
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Bellosta S., Via D., Canavesi M., Pfister P., Fumagalli R., Paoletti R., Bernini F.: HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998; 18: 1671-1678
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Beyzade S., Zhang S., Wong Y.K., Day I.N., Eriksson P., Ye S.: Influences of matrix metalloproteinase-3 gene variation on extent of coronary atherosclerosis and risk of myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 2003; 41: 2130-2137
[PubMed]  

[8] Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O., Bickel C., Smieja M., Hafner G., Meyer J., Cambien F., Tiret L., AtheroGene Investigators: Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease. Circulation, 2003; 107: 1579-1585
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Bode W., Reinemer P., Huber R., Kleine T., Schnierer S., Tschesche H.: The X-ray crystal structure of the catalytic domain of human neutrophil collagenase inhibited by a substrate analogue reveals the essentials for catalysis and specificity. EMBO J., 1994; 13: 1263-1269
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[10] Brew K., Dinakarpandian D., Nagase H.: Tissue inhibitors of metalloproteinases: evolution, structure and function. Biochim. Biophys. Acta, 2000; 1477: 267-283
[PubMed]  

[11] Brown D.L., Hibbs M.S., Kearney M., Isner J.M.: Differential expression of 92-kDa gelatinase in primary atherosclerotic versus restenotic coronary lesions. Am. J. Cardiol., 1997; 79: 878-882
[PubMed]  

[12] Busti C., Falcinelli E., Momi S., Gresele P.: Matrix metalloproteinases and peripheral arterial disease. Intern. Emerg. Med., 2010; 5: 13-25
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Carmeliet P., Moons L., Ploplis V., Plow E., Collen D.: Impaired arterial neointima formation in mice with disruption of the plasminogen gene. J. Clin. Invest., 1997; 99: 200-208
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[14] Chesler N.C., Ku D.N., Galis Z.S.: Transmural pressure induces matrix-degrading activity in porcine arteries ex vivo. Am. J. Physiol., 1999; 277: H2002-H2009
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Cho A., Reidy M.A.: Matrix metalloproteinase-9 is necessary for the regulation of smooth muscle cell replication and migration after arterial injury. Circ. Res., 2002; 91: 845-851
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Cho H.J., Chae I.H., Park K.W., Ju J.R., Oh S., Lee M.M., Park Y.B.: Functional polymorphism in the promoter region of the gelatinase B gene in relation to coronary artery disease and restenosis after percutaneous coronary intervention. J. Hum. Genet., 2002; 47: 88-91
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[17] Clark I.M., Swingler T.E., Sampieri C.L., Edwards D.R.: The regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2008; 40: 1362-1378
[PubMed]  

[18] Corcoran M.L., Stetler-Stevenson W.G., Brown P.D., Wahl L.M.: Interleukin 4 inhibition of prostaglandin E2 synthesis blocks interstitial collagenase and 92-kDa type IV collagenase/gelatinase production by human monocytes. J. Biol. Chem., 1992; 267: 515-519
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[19] Cuzner M.L., Gveric D., Strand C., Loughlin A.J., Paemen L., Opdenakker G., Newcombe J.: The expression of tissue-type plasminogen activator, matrix metalloproteases and endogenous inhibitors in the central nervous system in multiple sclerosis: comparison of stages in lesion evolution. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1996; 55: 1194-1204
[PubMed]  

[20] Dean R.A., Cox J.H., Bellac C.L., Doucet A., Starr A.E., Overall C.M.: Macrophage-specific metalloelastase (MMP-12) truncates and inactivates ELR+ CXC chemokines and generates CCL2, -7, -8, and -13 antagonists: potential role of the macrophage in terminating polymorphonuclear leukocyte influx. Blood, 2008; 112: 3455-3464
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Deguchi J.O., Aikawa E., Libby P., Vachon J.R., Inada M., Krane S.M., Whittaker P., Aikawa M.: Matrix metalloproteinase-13/collagenase-3 deletion promotes collagen accumulation and organization in mouse atherosclerotic plaques. Circulation, 2005; 112: 2708-2715
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Ferroni P., Basili S., Martini F., Cardarello C.M., Ceci F., Di Franco M., Bertazzoni G., Gazzaniga P.P., Alessandri C.: Serum metalloproteinase 9 levels in patients with coronary artery disease: a novel marker of inflammation. J. Investig. Med., 2003; 51: 295-300
[PubMed]  

[23] Forst T., Karagiannis E., Lübben G., Hohberg C., Schöndorf T., Dikta G., Drexler M., Morcos M., Dänschel W., Borchert M., Pfützner A.: Pleiotrophic and anti-inflammatory effects of pioglitazone precede the metabolic activity in type 2 diabetic patients with coronary artery disease. Atherosclerosis, 2008; 197: 311-317
[PubMed]  

[24] Galis Z.S., Asanuma K., Godin D., Meng X.: N-acetyl-cysteine decreases the matrix-degrading capacity of macrophage-derived foam cells: new target for antioxidant therapy? Circulation, 1998; 97: 2445-2453
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Galis Z.S., Johnson C., Godin D., Magid R., Shipley J.M., Senior R.M., Ivan E.: Targeted disruption of the matrix metalloproteinase-9 gene impairs smooth muscle cell migration and geometrical arterial remodeling. Circ. Res., 2002; 91: 852-859
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Galt S.W., Lindemann S., Medd D., Allen L.L., Kraiss L.W., Harris E.S., Prescott S.M., McIntyre T.M., Weyrich A.S., Zimmerman G.A.: Differential regulation of matrix metalloproteinase-9 by monocytes adherent to collagen and platelets. Circ. Res., 2001; 89: 509-516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Ghilardi G., Biondi M.L., DeMonti M., Turri O., Guagnellini E., Scorza R.: Matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-3 gene promoter polymorphisms are associated with carotid artery stenosis. Stroke, 2002; 33: 2408-2412
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Groblewska M., Mroczko B., Szmitkowski M.: Rola wybranych metaloproteinaz i ich inhibitorów w rozwoju raka jelita grubego. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 22-30
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Grzela T., Brawura-Biskupski-Samaha R., Jelenska M.M., Szmidt J.: Low molecular weight heparin treatment decreases MMP-9 plasma activity in patients with abdominal aortic aneurysm. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2008; 35: 159-161
[PubMed]  

[30] Gu Z., Kaul M., Yan B., Kridel S.J., Cui J., Strongin A., Smith J.W., Liddington R.C., Lipton S.A.: S-nitrosylation of matrix metalloproteinases: signaling pathway to neuronal cell death. Science, 2002; 297: 1186-1190
[PubMed]  

[31] Halpert I., Sires U.I., Roby J.D., Potter-Perigo S., Wight T.N., Shapiro S.D., Welgus H.G., Wickline S.A., Parks W.C.: Matrilysin is expressed by lipid-laden macrophages at sites of potential rupture in atherosclerotic lesions and localizes to areas of versican deposition, a proteoglycan substrate for the enzyme. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 9748-9753
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[32] Hansson G.K., Libby P.: The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword. Nat. Rev. Immunol., 2006; 6: 508-519
[PubMed]  

[33] Hartung H.P., Kieseier B.C.: The role of matrix metalloproteinases in autoimmune damage to the central and peripheral nervous system. J. Neuroimmunol., 2000; 107: 140-147
[PubMed]  

[34] Hobeika M.J., Thompson R.W., Muhs B.E., Brooks P.C., Gagne P.J.: Matrix metalloproteinases in peripheral vascular disease. J. Vasc. Surg., 2007; 45: 849-857
[PubMed]  

[35] Hu J., Van den Steen P.E., Sang Q.X., Opdenakker G.: Matrix metalloproteinase inhibitors as therapy for inflammatory and vascular diseases. Nat. Rev. Drug Discov., 2007; 6: 480-498
[PubMed]  

[36] Humphries S., Bauters C., Meirhaeghe A., Luong L., Bertrand M., Amouyel P.: The 5A6A polymorphism in the promoter of the stromelysin-1 (MMP3) gene as a risk factor for restenosis. Eur. Heart J., 2002; 23: 721-725
[PubMed]  

[37] Humphries S.E., Luong L.A., Talmud P.J., Frick M.H., Kesäniemi Y.A., Pasternack A., Taskinen M.R., Syvänne M.: The 5A/6A polymorphism in the promoter of the stromelysin-1 (MMP-3) gene predicts progression of angiographically determined coronary artery disease in men in the LOCAT gemfibrozil study. Lopid Coronary Angiography Trial. Atherosclerosis, 1998; 139: 49-56
[PubMed]  

[38] Isnard N., Legeais J.M., Renard G., Robert L.: Effect of hyaluronan on MMP expression and activation. Cell Biol. Int., 2001; 25: 735-739
[PubMed]  

[39] Jawień J.: New insights into immunological aspects of atherosclerosis. Pol. Arch. Med. Wewn., 2008; 118: 127-131
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[40] Johnson J.L., George S.J., Newby A.C., Jackson C.L.: Divergent effects of matrix metalloproteinases 3, 7, 9, and 12 on atherosclerotic plaque stability in mouse brachiocephalic arteries. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 15575-15580
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Johnson J.L., Jackson C.L., Angelini G.D., George S.J.: Activation of matrix-degrading metalloproteinases by mast cell proteases in atherosclerotic plaques. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998; 18: 1707-1715
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Kenagy R.D., Nikkari S.T., Welgus H.G., Clowes A.W.: Heparin inhibits the induction of three matrix metalloproteinases (stromelysin, 92-kD gelatinase, and collagenase) in primate arterial smooth muscle cells. J. Clin. Invest., 1994; 93: 1987-1993
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Kunz J.: Initial lesions of vascular aging disease (arteriosclerosis). Gerontology, 2000; 46: 295-299
[PubMed]  

[44] Kunz J.: Matrix metalloproteinases and atherogenesis in dependence of age. Gerontology, 2007; 53: 63-73
[PubMed]  

[45] Kupai K., Szucs G., Cseh S., Hajdu I., Csonka C., Csont T., Ferdinandy P.: Matrix metalloproteinase activity assays: Importance of zymography. J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 2010; 61: 205-209
[PubMed]  

[46] Lacraz S., Nicod L., Galve-de Rochemonteix B., Baumberger C., Dayer J.M., Welgus H.G.: Suppression of metalloproteinase biosynthesis in human alveolar macrophages by interleukin-4. J. Clin. Invest., 1992; 90: 382-388
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[47] Lafleur M.A., Hollenberg M.D., Atkinson S.J., Knäuper V., Murphy G., Edwards D.R.: Activation of pro-(matrix metalloproteinase-2) (pro-MMP-2) by thrombin is membrane-type-MMP-dependent in human umbilical vein endothelial cells and generates a distinct 63 kDa active species. Biochem. J., 2001; 357: 107-115
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Lambert E., Dassé E., Haye B., Petitfrere E.: TIMPs as multifacial proteins. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2004; 49: 187-198
[PubMed]  

[49] Lauhio A., Sorsa T., Srinivas R., Stenman M., Tervahartiala T., Stenman U.H., Grönhagen-Riska C., Honkanen E.: Urinary matrix metalloproteinase -8, -9, -14 and their regulators (TRY-1, TRY-2, TATI) in patients with diabetic nephropathy. Ann. Med., 2008; 40: 312-320
[PubMed]  

[50] Lees M., Taylor D.J., Woolley D.E.: Mast cell proteinases activate precursor forms of collagenase and stromelysin, but not of gelatinases A and B. Eur. J. Biochem., 1994; 223: 171-177
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Li L., Akers K., Eisen A.Z., Seltzer J.L.: Activation of gelatinase A (72-kDa type IV collagenase) induced by monensin in normal human fibroblasts. Exp. Cell Res., 1997; 232: 322-330
[PubMed]  

[52] Li L., Renier G.: The oral anti-diabetic agent, gliclazide, inhibits oxidized LDL-mediated LOX-1 expression, metalloproteinase-9 secretion and apoptosis in human aortic endothelial cells. Atherosclerosis, 2009; 204: 40-46
[PubMed]  

[53] Lijnen H.R.: Plasmin and matrix metalloproteinases in vascular remodeling. Thromb. Haemost., 2001; 86: 324-333
[PubMed]  

[54] Lijnen H.R., Van Hoef B., Vanlinthout I., Verstreken M., Rio M.C., Collen D.: Accelerated neointima formation after vascular injury in mice with stromelysin-3 (MMP-11) gene inactivation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1999; 19: 2863-2870
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Lipka D., Boratyński J.: Metaloproteinazy MMP. Struktura i funkcja. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 328-336
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Liu P., Sun M., Sader S.: Matrix metalloproteinases in cardiovascular disease. Can. J. Cardiol., 2006; 22 (Suppl. B): 25B-30B
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[57] Luan Z., Chase A.J., Newby A.C.: Statins inhibit secretion of metalloproteinases-1, -2, -3, and -9 from vascular smooth muscle cells and macrophages. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 769-775
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Luttun A., Lutgens E., Manderveld A., Maris K., Collen D., Carmeliet P., Moons L.: Loss of matrix metalloproteinase-9 or matrix metalloproteinase-12 protects apolipoprotein E-deficient mice against atherosclerotic media destruction but differentially affects plaque growth. Circulation, 2004; 109: 1408-1414
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Mallat Z., Tedgui A.: Cytokines as regulators of atherosclerosis in murine models. Curr. Drug Targets, 2007; 8: 1264-1272
[PubMed]  

[60] Mangge H., Hubmann H., Pilz S., Schauenstein K., Renner W., März W.: Beyond cholesterol – inflammatory cytokines, the key mediators in atherosclerosis. Clin. Chem. Lab. Med., 2004; 42: 467-474
[PubMed]  

[61] Marx N., Froehlich J., Siam L., Ittner J., Wierse G., Schmidt A., Scharnagl H., Hombach V., Koenig W.: Antidiabetic PPAR γ-activator rosiglitazone reduces MMP-9 serum levels in type 2 diabetic patients with coronary artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 283-288
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Marx N., Sukhova G., Murphy C., Libby P., Plutzky J.: Macrophages in human atheroma contain PPARgamma: differentiation-dependent peroxisomal proliferator-activated receptor gamma(PPARgamma) expression and reduction of MMP-9 activity through PPARgamma activation in mononuclear phagocytes in vitro. Am. J. Pathol., 1998; 153: 17-23
[PubMed]  

[63] Matias-Román S., Gálvez B.G., Genis L., Yánez-Mó M., de la Rosa G., Sánchez-Mateos P., Sánchez-Madrid F., Arroyo A.G.: Membrane type 1-matrix metalloproteinase is involved in migration of human monocytes and is regulated through their interaction with fibronectin or endothelium. Blood, 2005; 105: 3956-3964
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Morgan A.R., Zhang B., Tapper W., Collins A., Ye S.: Haplotypic analysis of the MMP-9 gene in relation to coronary artery disease. J. Mol. Med., 2003; 81: 321-326
[PubMed]  

[65] Nagase H., Visse R., Murphy G.: Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res., 2006; 69: 562-573
[PubMed]  

[66] Newby A.C.: Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol. Rev., 2005; 85: 1-31
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Newby A.C.: Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationship to atherosclerotic plaque instability. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2008; 28: 2108-2114
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Niedźwiedzka-Rystwej P., Mękal A., Deptuła W.: Komórki układu odpornościowego w miażdżycy – wybrane dane. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 417-422
[PubMed]  

[69] Orbe J., Fernandez L., Rodriguez J.A., Rábago G., Belzunce M., Monasterio A., Roncal C., Páramo J.A.: Different expression of MMPs/TIMP-1 in human atherosclerotic lesions. Relation to plaque features and vascular bed. Atherosclerosis, 2003; 170: 269-276
[PubMed]  

[70] Peeters W., Hellings W.E., de Kleijn D.P., de Vries J.P., Moll F.L., Vink A., Pasterkamp G.: Carotid atherosclerotic plaques stabilize after stroke: insights into the natural process of atherosclerotic plaque stabilization. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2009; 29: 128-133
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Peppin G.J., Weiss S.J.: Activation of the endogenous metalloproteinase, gelatinase, by triggered human neutrophils. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986; 83: 4322-4326
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[72] Prall A.K., Longo G.M., Mayhan W.G., Waltke E.A., Fleckten B., Thompson R.W., Baxter B.T.: Doxycycline in patients with abdominal aortic aneurysms and in mice: comparison of serum levels and effect on aneurysm growth in mice. J. Vasc. Surg., 2002; 35: 923-929
[PubMed]  

[73] Rajagopalan S., Meng X.P., Ramasamy S., Harrison D.G., Galis Z.S.: Reactive oxygen species produced by macrophage-derived foam cells regulate the activity of vascular matrix metalloproteinases in vitro. Implications for atherosclerotic plaque stability. J. Clin. Invest., 1996; 98: 2572-2579
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[74] Rauch B.H., Bretschneider E., Braun M., Schrör K.: Factor Xa releases matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) from human vascular smooth muscle cells and stimulates the conversion of pro-MMP-2 to MMP-2: role of MMP-2 in factor Xa-induced DNA synthesis and matrix invasion. Circ. Res., 2002; 90: 1122-1127
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Rodriguez-Feo J.A., Sluijter J.P., de Kleijn D.P., Pasterkamp G.: Modulation of collagen turnover in cardiovascular disease. Curr. Pharm. Des., 2005; 11: 2501-2514
[PubMed]  

[76] Ross R.: Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med., 1999; 340: 115-126
[PubMed]  

[77] Sakamoto K., Murata T., Chuma H., Hori M., Ozaki H.: Fluvastatin prevents vascular hyperplasia by inhibiting phenotype modulation and proliferation through extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 and p38 mitogen-activated protein kinase inactivation in organ-cultured artery. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 327-333
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Salowe S.P., Marcy A.I., Cuca G.C., Smith C.K., Kopka I.E., Hagmann W.K., Hermes J.D.: Characterization of zinc-binding sites in human stromelysin-1: stoichiometry of the catalytic domain and identification of a cysteine ligand in the proenzyme. Biochemistry, 1992; 31: 4535-4540
[PubMed]  

[79] Samnegard A., Silveira A., Lundman P., Boquist S., Odeberg J., Hulthe J., McPheat W., Tornvall P., Bergstrand L., Ericsson C.G., Hamsten A., Eriksson P.: Serum matrix metalloproteinase-3 concentration is influenced by MMP-3 -1612 5A/6A promoter genotype and associated with myocardial infarction. J. Intern. Med., 2005; 258: 411-419
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Sampieri C.L., Nuttall R.K., Young D.A., Goldspink D., Clark I.M., Edwards D.R.: Activation of p38 and JNK MAPK pathways abrogates requirement for new protein synthesis for phorbol ester mediated induction of select MMP and TIMP genes. Matrix Biol., 2008; 27: 128-138
[PubMed]  

[81] Sang Q.X., Birkedal-Hansen H., Van Wart H.E.: Proteolytic and non-proteolytic activation of human neutrophil progelatinase B. Biochim. Biophys. Acta, 1995; 1251: 99-108
[PubMed]  

[82] Sariahmetoglu M., Crawford B.D., Leon H., Sawicka J., Li L., Ballermann B.J., Holmes C., Berthiaume L.G., Holt A., Sawicki G., Schulz R.: Regulation of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) activity by phosphorylation. FASEB J., 2007; 21: 2486-2495
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., Seiki M.: A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumour cells. Nature, 1994; 370: 61-65
[PubMed]  

[84] Schieffer B., Bunte C., Witte J., Hoeper K., Böger R.H., Schwedhelm E., Drexler H.: Comparative effects of AT1-antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition on markers of inflammation and platelet aggregation in patients with coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol., 2004; 44: 362-368
[PubMed]  

[85] Schmidt R., Redecke V., Breitfeld Y., Wantia N., Miethke T., Massberg S., Fischel S., Neumann F.J., Schömig A., May A.E.: EMMPRIN (CD 147) is a central activator of extracellular matrix degradation by Chlamydia pneumoniae-infected monocytes. Implications for plaque rupture. Thromb. Haemost., 2006; 95: 151-158
[PubMed]  

[86] Schönbeck U., Mach F., Sukhova G.K., Atkinson E., Levesque E., Herman M., Graber P., Basset P., Libby P.: Expression of stromelysin-3 in atherosclerotic lesions: regulation via CD40-CD40 ligand signaling in vitro and in vivo. J. Exp. Med., 1999; 189: 843-853
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Senokuchi T., Matsumura T., Sakai M., Yano M., Taguchi T., Matsuo T., Sonoda K., Kukidome D., Imoto K., Nishikawa T., Kim-Mitsuyama S., Takuwa Y., Araki E.: Statins suppress oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation by inactivation of the small G protein-p38 MAPK pathway. J. Biol. Chem., 2005; 280: 6627-6633
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Silence J., Lupu F., Collen D., Lijnen H.R.: Persistence of atherosclerotic plaque but reduced aneurysm formation in mice with stromelysin-1 (MMP-3) gene inactivation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 1440-1445
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Sithu S.D., English W.R., Olson P., Krubasik D., Baker A.H., Murphy G., D’Souza S.E.: Membrane-type 1-matrix metalloproteinase regulates intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)-mediated monocyte transmigration. J. Biol. Chem., 2007; 282: 25010-25019
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Spinale F.G.: Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiol. Rev., 2007; 87: 1285-1342
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Spinale F.G., Coker M.L., Heung L.J., Bond B.R., Gunasinghe H.R., Etoh T., Goldberg A.T., Zellner J.L., Crumbley A.J.: A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Circulation, 2000; 102: 1944-1949
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Stawowy P., Meyborg H., Stibenz D., Borges Pereira Stawowy N., Roser M., Thanabalasingam U., Veinot J.P., Chrétien M., Seidah N.G., Fleck E., Graf K.: Furin-like proprotein convertases are central regulators of the membrane type matrix metalloproteinase-pro-matrix metalloproteinase-2 proteolytic cascade in atherosclerosis. Circulation, 2005; 111: 2820-2827
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Tayebjee M.H., Lip G.Y., Blann A.D., Macfadyen R.J.: Effects of age, gender, ethnicity, diurnal variation and exercise on circulating levels of matrix metalloproteinases (MMP)-2 and -9, and their inhibitors, tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMP)-1 and -2. Thromb. Res., 2005; 115: 205-210
[PubMed]  

[94] Tayebjee M.H., Tan K.T., MacFadyen R.J., Lip G.Y.: Abnormal circulating levels of metalloprotease 9 and its tissue inhibitor 1 in angiographically proven peripheral arterial disease: relationship to disease severity. J. Intern. Med., 2005; 257: 110-116
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] Tziakas D.N., Chalikias G.K., Parissis J.T., Hatzinikolaou E.I., Papadopoulos E.D., Tripsiannis G.A., Papadopoulou E.G., Tentes I.K., Karas S.M., Chatseras D.I.: Serum profiles of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with acute coronary syndromes. The effects of short-term atorvastatin administration. Int. J. Cardiol., 2004; 94: 269-277
[PubMed]  

[96] Van den Steen P.E., Opdenakker G., Wormald M.R., Dwek R.A., Rudd P.M.: Matrix remodelling enzymes, the protease cascade and glycosylation. Biochim. Biophys. Acta, 2001; 1528: 61-73
[PubMed]  

[97] Visse R., Nagase H.: Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ. Res., 2003; 92: 827-839
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Wang J., Warzecha D., Wilcken D., Wang X.L.: Polymorphism in the gelatinase B gene and the severity of coronary arterial stenosis. Clin. Sci., 2001; 101: 87-92
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington D.M., Libby P.: Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. J. Am. Coll. Cardiol., 1998; 31: 684-691
[PubMed]  

[100] Wu T.C., Leu H.B., Lin W.T., Lin C.P., Lin S.J., Chen J.W.: Plasma matrix metalloproteinase-3 level is an independent prognostic factor in stable coronary artery disease. Eur. J. Clin. Invest., 2005; 35: 537-545
[PubMed]  

[101] Yamamoto D., Takai S., Miyazaki M.: Inhibitory profiles of captopril on matrix metalloproteinase-9 activity. Eur. J. Pharmacol., 2008; 588: 277-279
[PubMed]  

[102] Yan C., Boyd D.D.: Regulation of matrix metalloproteinase gene expression. J. Cell. Physiol., 2007; 211: 19-26
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[103] Yu Y., Koike T., Kitajima S., Liu E., Morimoto M., Shiomi M., Hatakeyama K., Asada Y., Wang K.Y., Sasaguri Y., Watanabe T., Fan J.: Temporal and quantitative analysis of expression of metalloproteinases (MMPs) and their endogenous inhibitors in atherosclerotic lesions. Histol. Histopathol., 2008; 23: 1503-1516
[PubMed]  

[104] Zeng B., Prasan A., Fung K.C., Solanki V., Bruce D., Freedman S.B., Brieger D.: Elevated circulating levels of matrix metalloproteinase-9 and -2 in patients with symptomatic coronary artery disease. Intern. Med. J., 2005; 35: 331-335
[PubMed]  

[105] Zhang B., Ye S., Herrmann S.M., Eriksson P., de Maat M., Evans A., Arveiler D., Luc G., Cambien F., Hamsten A., Watkins H., Henney A.M.: Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis. Circulation, 1999; 99: 1788-1794
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu