Streszczenie

Proces glikacji polega na tworzeniu się produktów zaawansowanej glikacji (AGE) podczas nie­enzymatycznej reakcji między cukrami redukującymi a białkami, lipidami lub kwasami nukle­inowymi. W pracy omówiono glikację kolagenu i rolę tego procesu w rozwoju chorób naczy­niowych. Kolagen jest białkiem macierzy zewnątrzkomórkowej o unikalnej strukturze tworzącej fibryle wytrzymałe na rozciąganie i rozerwanie. Białko to buduje tkankę łączną i jest odpowie­dzialne za utrzymywanie integralności naczyń krwionośnych, a także za ich właściwości biome­chaniczne. Stwierdzono, że większa zawartość glikowanego kolagenu jest skorelowana z mniej­szą sprężystością i większą twardością ścian naczyń krwionośnych, a w konsekwencji szybszym tempem rozwoju zmian miażdżycowych. Z aterogenezą i tworzeniem AGE związanych jest wiele mechanizmów, m.in. generowanie wolnych rodników na skutek interakcji AGE z receptorem, sty­mulowanie procesu zapalnego, aktywacja leukocytów i trombocytów, ułatwianie wiązania LDL, zmiany w poziomie ekspresji czynników wzrostu, cząsteczek adhezyjnych, MMP i innych bia­łek. Opisywane badania pozwalają na opracowywanie strategii dietetycznych i terapeutycznych mających zapobiegać lub spowolnić rozwój patologicznych procesów związanych z glikacją ko­lagenu i innych białek w ścianie tętnic. Główne działania w tej dziedzinie polegają na ogranicza­niu przyjmowania egzogennych AGE, spożywaniu produktów zawierających rutynę, stosowaniu leków mających zahamować tworzenie się AGE, takich jak pirydoksamina oraz środków mają­cych przełamywać wiązania krzyżowe w białkach, np. ALE-711.

Słowa kluczowe:AGE • produkty zaawansowanej glikacji • kolagen • tętnice • miażdżyca

Summary

Glycation consists in formation of advanced glycation end-products (AGE) during non-enzyma­tic reaction between reducing sugars and proteins, lipids or nucleic acids. This review is focused mainly on glycation of collagen and its role in acceleration of vascular disease. Collagen is an extracellular matrix protein characterized by unique structure forming fibrils with great anti-ten­sile and anti-breaking strength. The protein builds the connective tissue and is responsible for biomechanical properties of blood vessels. It is reported that higher content of glycated collagen correlates with lower elasticity and greater toughness of the vessel walls and, as a consequence, a faster rate of atherosclerosis development. Numerous mechanisms connected with AGE for­mation are involved in atherogenesis, among others: receptor-mediated production of free radi­cals, triggering an inflammatory process, activation of leukocytes and thrombocytes, facilitation of LDL binding, change in level of growth factors, adhesion molecules, MMP and some other proteins’ expression. The coverages allow the development of therapeutic strategies to prevent or slow down the pathological processes connected with glycation of collagen and other prote­ins in the artery wall. The main strategies are based on limitation of exogenous AGE, consump­tion of products which contain rutin, treatment with drugs which inhibit AGE formation, such as pyridoxamine, and chemicals which are able to cleave already formed AGE protein-protein cros­slinks, such as ALT-711.

Key words:AGE • advanced glycation end-products • collagen • arteries • atherosclerosis

Wykaz skrótów:

AGE – końcowe produkty zaawansowanej glikacji (advanced glycation end-products); CML – karboksymetylolizyna (carboxymethyllysine); EPC – śródbłonkowe komórki progenitorowe (endothelial progenitor cells); esRAGE – endogenne wydzielane receptory dla AGE (endogenous secretory receptor for AGEs); GM-CSF – czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte and macrophage colony stimulating factor); ICAM-1 – międzykomórkowy czynnik adhezji komórek; LDL – lipoproteiny o niskiej gęstości (low density lipoproteins); MCP1 – białko chemotaktyczne monocytów 1 (monocyte chemoattractant protein 1); M-SCF – czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów (macrophage colony stimulating factor); NF-κB – transkrypcyjny czynnik jądrowy κB (nuclear factor κB); PAI-1 – inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu typu 1 (plazminogen activator inhibitor-1); RAGE – receptory produktów zaawansowanej glikacji (receptor for advanced glycation end-products); RFT – reaktywne formy tlenu; SR-A – receptory zmiatające klasy A (scravenger receptors A); sRAGE – skrócone rozpuszczalne RAGE (soluble receptor for advanced glycation end-products); TGF-β₂ – transformujący czynnik wzrostowy β₂ (transforming growth factor β₂); V-CAM – cząsteczka adhezji do śródbłonka naczyń (vascular cell adhesion molecule); VEGF – śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń krwionośnych (vascular endothelial growth factor).

Wprowadzenie

Glikacja jest wieloetapowym, nieenzymatycznym proce­sem, polegającym na reakcji cukrów redukujących, takich jak glukoza, fruktoza czy glukozo-6-fosforan z grupami aminowymi białek. Zjawisko to, choć w mniejszym stop­niu, dotyczy również lipidów i kwasów nukleinowych, wy­wołując zmiany właściwości makrocząsteczek, a tym sa­mym rozwijając choroby, takie jak powikłania naczyniowe u diabetyków, oporność insulinowa, choroba Alzheimera, choroby degeneracyjne kości czy procesy degeneracyjne związane z wiekiem [27].

Proces glikacji zachodzi w żywych organizmach bardzo po­woli w ciągu wielu tygodni. Jest to spowodowane tym, że tylko mała część glukozy występuje w postaci otwartej, czy­li zawierającej wolną grupę aldehydową, która może reago­wać z grupami aminowymi białek [21]. Dlatego też problem nieprawidłowego funkcjonowania glikowanych struktur doty­czy głównie białek z długim okresem półtrwania, takich jak kolagen czy inne białka macierzy zewnątrzkomórkowej [26].

Kolagen jest powszechnie występującym białkiem struktu­ralnym żywych organizmów. Jego sekwencja aminokwa­sowa charakteryzuje się regularnością występowania mo­tywu glicyna-X-Y, gdzie w miejscu X często obecna jest prolina, a w miejscu Y – hydroksyprolina, co nadaje ko­lagenowi unikatową konformację pozwalającą na utwo­rzenie niezwykle wytrzymałej, potrójnej helisy. Białko to cechuje duży polimorfizm molekularny; dotąd opisano 29 typów kolagenu [22], z czego 14 zidentyfikowano w ścia­nach naczyń krwionośnych [8,17]. Najwięcej występu­je tam kolagenu typu fibrylarnego (I, III, V) tworzącego włókna, które zapewniają odpowiednie właściwości me­chaniczne tkanek. Białko to odgrywa szczególnie ważną rolę w ścianach tętnic, nadając im odpowiednią wytrzy­małość i sprężystość. W wyniku zmian w strukturze ko­lagenu zachodzących pod wpływem glikacji rozwijają się stany patologiczne, takie jak miażdżyca [17].

Przebieg glikacji

Przebieg glikacji można podzielić na kilka etapów. Najpierw dochodzi do oddziaływania wolnej grupy aminowej, zwłasz­cza lizyny lub argininy – białka z grupami karbonylowymi cukrów. W ten sposób powstaje zasada Schiffa, która w ko­lejnym etapie, przez przegrupowanie Amadoriego, zostaje przekształcona do enaminolu. Opisane reakcje są odwracal­ne. Następny etap, polegający na przekształceniu powstałego produktu w ketoaminę, jest nieodwracalny. Zarówno enami­nole, jak i ketoaminy są uważane za tzw. wczesne produk­ty glikacji. Z nich powstają – w ramach reakcji Maillarda – końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGE – ad­vanced glycation end-product), takie jak: furoilo-furany­lo-imidazol (FFI), karboksymetylolizyna (CML), pirali­na, pentozydyna. AGEs mają zdolność tworzenia wiązań krzyżowych między białkami. Występują one w liczbie jedno połączenie krzyżowe na kilka setek cząsteczek [21].

Formowanie AGE jest katalizowane przez metale przej­ściowe, np. miedź i cynk, a hamowane przez czynniki re­dukujące, np. askorbinian. Dwudodatni jon żelaza funk­cjonuje w tych reakcjach jako kofaktor [26].

W przypadku cząsteczek kolagenu w tworzeniu zasady Schiffa biorą udział grupy asparaginy, glutaminy lub po­liproliny, które reagują z grupą karbonylową cukru (głów­nie grupą aldehydową glukozy i galaktozy lub ketonową fruktozy) formując następnie produkty Amadoriego, a osta­tecznie AGE w reakcjach Maillarda.

Przyczyny glikacji białek

Glikacja jest procesem naturalnym i nie jest możliwa do zablokowania, a jej zwykły poziom nie szkodzi człowie­kowi. Jednak w wyniku pewnych czynników dochodzi do intensyfikacji tego procesu. Do przyczyn wzrostu pozio­mu glikacji białek zalicza się:
• nasilenie działania czynników oksydacyjnych, np. w przebiegu cukrzycy, stanu zapalnego, infekcji;
• obniżenie poziomu czynników antyoksydacyjnych, ta­kich jak witaminy A i E, selen, zredukowany glutation;
• obniżenie poziomu prekursorów detoksyfikujących AGE, np. reduktazy 3-deoksyglukozonu;
• mniejszą wydolność nerek w oczyszczaniu organizmu z prekursorów AGE;
• hiperglikemię, insulinooporność;
• nieprawidłowości w metabolizmie lipidów, np. zredu­kowana aktywność lipaz [12].

AGE mogą być pochodzenia nie tylko endogennego, ale także egzogennego. Ich źródłem mogą być produkty spo­żywcze zawierające AGE [24]. Powstają w czasie obrób­ki cieplnej pożywienia zawierającego cukry i/lub lipidy oraz białka. Szczególnie dużo AGE powstaje w procesach, w których tłuste lub mięsne produkty są poddawane wyso­kiej temperaturze, np. podczas smażenia [23].

Specyfika glikacji kolagenu

W czasie prawidłowego formowania fibryli kolagenowych niektóre e-aminowe grupy lizyn i hydroksylizyn w kola­genie są przekształcane przez oksydazę lizynową do grup aldehydowych, które następnie ulegają reakcji wiązania krzyżowego z lizyną lub hydroksylizyną sąsiadującej fi­bryli kolagenowej. Proces ten jest regulowany samorzutnie przez to, że dostępność lizyn dla oksydazy jest ograniczo­na sterycznie, w ten sposób fibryle są tworzone z optymal­ną wytrzymałością i sprężystością. Ta naturalna regulacja jest zaburzona, kiedy glikacja zmienia konformację cząste­czek kolagenu. Przekształcenia te następują w ściśle okre­ślonej kolejności. Najpierw dotyczą łańcucha głównego, potem stopniowo łańcuchów bocznych. Na skutek obecno­ści wiązań krzyżowych tworzonych z AGE fibryle są moc­niej między sobą usieciowane, a to powoduje, że naczy­nia krwionośne tracą sprężystość i są bardziej kruche [26].

Reddy i wsp. [19] przeprowadzili doświadczenia mające na celu określenie wpływu glikacji na ilościowe i jakościowe zmiany w kolagenie ściany aorty szczurów z wyindukowa­ną za pomocą streptozotocyny cukrzycą. Analiza bioche­miczna wykazała, że ilość kolagenu całkowitego w ścianie aorty wzrosła o 21%, w tym ilość kolagenu rozpuszczalne­go w neutralnych solach wzrosła o 34%, a ilość nierozpusz­czalnego kolagenu, o bardzo wysokim stopniu usieciowania między fibrylami, wzrosła aż o 56%. Prawidłowy stopień usieciowania jest niezbędny do stabilizowania fibryli i od­powiada za właściwości mechaniczne tkanki. Zwiększenie usieciowania na skutek glikacji może mieć bardzo nieko­rzystny wpływ na strukturę i właściwości ścian tętnic, gdyż stają się one bardziej sztywne i twarde, z mniejszą zdolno­ścią do przeciwstawiania się deformacjom. W konsekwen­cji zwiększa się ich wytrzymałość na ciśnienie krwi, ale stają się bardziej podatne na przerwanie [19]. Potwierdzają to wyniki analizy biomechanicznej, prowadzonej jednocze­śnie z wyżej opisanym doświadczeniem, które wykazały wzrost maksymalnego naprężenia ścian aort o 22%, wzrost wartości modułu Younga będącego wskaźnikiem spręży­stości o 60% i wzrost twardości o 32% u grupy badanej w porównaniu z kontrolną. Ponadto maksymalne napięcie aort u szczurów z cukrzycą było zredukowane o 20%, co wskazuje na utratę sprężystości ścian naczyń [19].

Sugeruje się, że wzrost wytwarzania kolagenu usztyw­niającego ściany naczyń jest skutkiem nadekspresji czyn­ników wzrostu stymulujących syntezę kolagenu [20], podwyższenia poziomu receptorów kotwiczących kolagen w naczyniach [3] oraz obniżenia poziomu metaloproteinaz (MMP) regulujących katabolizm kolagenu [13].

Mechanizmy powstawania miażdżycy związane z glikacją w ścianach tętnic

Miażdżyca jest przewlekłą chorobą naczyń krwionośnych, prowadzącą do patologicznych zmian w ścianach tętnic, wskutek czego są one bardziej sztywne. Stąd pochodzi na­zwa łacińska arteriosclerosis oznaczająca stwardnienie tęt­nic. Etiologia miażdżycy wciąż nie jest do końca poznana.

Stwierdzono, że w blaszkach miażdżycowych aorty nastę­puje akumulacja AGE, co jest związane z utratą spręży­stości naczynia, zwłaszcza u osób z nadciśnieniem, nie­zależnie od wieku, występowania cukrzycy czy chorób nerek [11]. Potwierdzono też, że poziom AGE koreluje ze stopniem zaawansowania chorób naczyń wieńcowych [9].

Związek między glikacją a miażdżycą opiera się na wie­lu różnorodnych mechanizmach. Na początku utworzone AGE łączą się z receptorami. Najpowszechniejszymi z nich są RAGE – receptory błonowe przenoszące sygnały, esRA­GE – endogenne rozpuszczalne RAGE, sRAGE – skrócone rozpuszczalne RAGE oraz AGER-1, galektyna 3 (lektyna), receptory zmiatające, tj. SR-AI, S-AII, CD36, SR-BI i inne [16]. Interakcja między AGE a RAGE powoduje aktywację oksydazy NADPH, a w następstwie wywołuje stres oksyda­cyjny w różnych typach komórek [16]. Skutkuje to indukcją procesów zapalnych w ścianach tętnic, aktywacją makrofa­gów i płytek krwi oraz zakrzepicą. Czynniki te odgrywa­ją znaczącą rolę w rozwoju schorzeń naczyniowych [27].

Mechanizm powstawania procesów zapalnych wiąże się z aktywacją czynnika transkrypcyjnego NF-κB (nuclear factor kappa B – czynnik jądrowy kappa B) przez tworzo­ne reaktywne formy tlenu (RFT). NF-κB aktywuje wiele genów prozapalnych, takich jak geny interleukin (IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8), interferonu β i γ, białka chemotaktycz­nego monocytów 1 (MCP1 – monocyte chemoattractant protein 1), czynników pobudzających kolonie: granulo­cytów-makrofagów (GM-CSF), granulocytów (G-CSF), makrofagów (M-CSF), a także geny czynników wzrostu i różnicowania: VEGF, transformującego czynnika wzro­stowego β2 (TGF-β2) oraz cząsteczek adhezyjnych: naczy­niowej (VCAM-1) i międzykomórkowej (ICAM-1) [16,25].

Akumulacja AGE jest też związana z ograniczeniem do­stępności tlenku azotu, który ma właściwości przeciwza­palne (obkurcza naczynia krwionośne, hamuje agregację płytek krwi, ma właściwości antyproliferacyjne), przez in­aktywację tego związku do postaci peroksyazotku przez RFT [14]. Powstałe reaktywne formy azotu przekształca­ją LDL – lipoproteinę głównie odpowiedzialną za powsta­wanie miażdżycy, w postać bardzo łatwo przenikającą do ścian naczyń: NO₂-LDL [18].

Obecność AGE wpływa też na aktywację monocytów, któ­re nadekspresjonują receptor zmiatający CD36. Białko to ma wysokie powinowactwo do AGE, jest głównym recep­torem glikowanych lipidów. W ten sposób lipoproteiny in­tensywniej są pobierane z krwi, formowane są komórki piankowate, a rozwój miażdżycy jest przyspieszony [12].

Generowanie w płytkach krwi przez produkty glikacji RFT skutkuje zwiększeniem wytwarzania prostanoidów, zaha­mowaniem wytwarzania prostacyklin oraz aktywacją dzia­łania inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1. W wyniku tych zmian płytki krwi ulegają agregacji, proces rozpusz­czania skrzepów jest zahamowany, fibryna jest stabilizo­wana, a w obrębie zmienionej miażdżycowo tkanki roz­budowywane są zakrzepy [30].

Na skutek zwiększonej ekspresji białka MCP-1 działające­go chemotaktycznie oraz immunoglobulinowych białek ad­hezyjnych ICAM-1 i VCAM-1, do których wiążą się integry­ny leukocytów, wzmożona zostaje mobilizacja i adhezja tych komórek do ścian naczyń [27]. Po diapedezie monocyty prze­kształcają się w makrofagi, te uwalniają wiele enzymów, m.in. metaloproteinazy odpowiedzialne za pękanie pokrywy i two­rzenie zakrzepów, a następnie przekształcają się w komór­ki piankowate, które budują rdzeń blaszki miażdżycowej [6].

Jak już zasygnalizowano, skutkiem obecności dużej ilości AGE w naczyniach krwionośnych jest degradacja macie­rzy zewnątrzkomórkowej. W badaniach in vitro na komór­kach HUVEC wykazano, że obecność glukozy w stężeniu powyżej 25 mM indukuje w śródbłonku ekspresję kolage­nazy 1 (MMP-1; enzym degradujący kolagen typu I, II, III, VII, VIII, X oraz żelatynę – zdenaturowany kolagen) i że­latynazy A (MMP-2; enzym degradujący żelatynę, kolagen typu I, II, III, IV, VII, X) oraz obniża ekspresję stromieli­zyny 1 (MMP-3; trawi kolagen typu II, IV, IX, X, XI, że­latynę), a w monocytach indukuje ekspresję żelatynazy B (MMP-9; degraduje żelatynę, kolagen IV, V). Bez zmian pozostaje ekspresja inhibitora metaloproteinaz (TIMP-1). Z badań wysunięto wniosek, że wysokie stężenie cukru powoduje zachwianie równowagi MMP/TIMP w komór­kach ścian naczyń, zwiększając udział metaloproteinaz, co powoduje, że przeważają procesy degradacyjne macierzy w tkance, a to z kolei wzmaga rozwój miażdżycy i powodu­je, że płytka miażdżycowa jest bardziej niestabilna [4,10].

Nadekspresjonowany na skutek działania NF-κB czynnik VEGF jest mitogenem dla komórek śródbłonka naczynio­wego, przez co zwiększona zostaje przepuszczalność naczy­niowa [27], a co za tym idzie więcej lipoprotein i leukocy­tów może wniknąć do ściany tętnicy, co przyspiesza rozwój miażdżycy. Ponadto czynnik NF-κB przez oddziaływanie na szlak metaboliczny związany z apoptozą wpływa na obniże­nie stosunku Bcl/Bax, a wzrost aktywności kaspazy 3 [27]. Stwierdzono, że w obszarach tętnic zmienionych miażdży­cowo apoptozie ulegają szczególnie makrofagi i komórki mięśniowe, a liczba komórek, które ulegają procesowi pro­gramowanej śmierci jest tym większa im bardziej zaawanso­wana jest miażdżyca [1]. Ma to przełożenie na wyniki eks­perymentalne – glikowany kolagen wytwarzany w reakcji katalizowanej przez dwudodatni jon żelaza ma właściwo­ści cytotoksyczne i indukuje in vitro śmierć HUVEC, pier­wotnych ludzkich monocytów i komórek innych linii [26].

Rozwój miażdżycy i innych chorób sercowo-naczyniowych może być również związany z dysfunkcją śródbłonka na skutek powstawania zniszczeń w obrębie tej warstwy, któ­re nie zostają naprawione przez krążące śródbłonkowe ko­mórki progenitorowe (endothelial progenitor cells – EPC), jak to się dzieje w prawidłowych warunkach fizjologicznych [7]. Mechanizm działania AGE w tym przypadku polega m.in. na glikacji adhezyjnego motywu RGD w fibronek­tynie, co sprawia, że EPC w mniejszym stopniu ulegają adhezji i migracji. Oddziaływanie RAGE może też powo­dować apoptozę EPC [27].

Dodatkowo AGE wpływają na różnicowanie się z pericy­tów (komórki przydanki) osteoblastów, co powoduje, że obszar podlegający glikacji może ulegać zwapnieniom [29]. Powstawanie w obrębie blaszki miażdżycowej depo­zytów wapnia jest charakterystyczne dla zaawansowanych stadiów miażdżycy i jest związane z dużym prawdopodo­bieństwem wystąpienia zawału serca [5].

Sposoby hamowania miażdżycy przez inhibicję glikacji

W żywych organizmach naturalnie funkcjonują pewne strategie ograniczania destrukcyjnego działania glikowa­nych białek. Podczas gdy połączenie AGE z RAGE i CD36 skutkuje serią niekorzystnych zmian w nabłonku i śród­błonku naczyniowym, oddziaływanie AGE z innymi re­ceptorami może zniwelować szkodliwe właściwości AGE. Zaobserwowano, że oddziaływanie AGE z receptorem 1 (AGER1) hamuje generowanie RFT zależne od AGE i ak­tywację NF-κB przynajmniej w niektórych komórkach [2].

Najprostszym sposobem na świadome ograniczanie glikacji białek, a więc i rozwoju miażdżycy jest restrykcyjne podejście w doborze produktów spożywczych tak, aby zawierały moż­liwie najmniej AGE [27]. Jak wykazały badania na modelu zwierzęcym oraz wśród pacjentach z cukrzycą dieta z nie­wielką zawartością produktów glikacji powoduje znacznie mniejszą ekspresję cząstek adhezyjnych, mediatorów proza­palnych i innych czynników sprawczych rozwoju miażdżycy, tj. VCAM-1, MCP-1, TGF-β, TNF-α, kolagenu typu IV [27].

Powszechnie wiadomo, że w zapobieganiu chorobom na­czyniowym korzystne jest spożywanie warzyw, owoców, zielonej herbaty czy wina. Za antymiażdżycowe działa­nie tych produktów odpowiedzialny jest występujący tam flawonoid – rutyna. Mikroflora jelitowa przetwarza ten związek w metabolity, które hamują działanie AGE. Są to pochodne kwercetyny i fenolu, takie jak kwas 3,4-dihy­droksyfenylooctowy (3,4-DHPAA), 3,4-dihydroksytolu­en (3,4-DHT), kwas 3-hydroksyfenylooctowy (3-HPAA) i kwas 4-hydroksy-3-metofenylooctowy (kwas homowani­liowy, HVA) [15]. Dowiedziono, że hamują one autook­sydację glukozy. Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że ketochinoinowe intermediaty tych metabolitów bloku­ją odpowiednie grupy aminowe kolagenu czyniąc je nie­zdolnymi do reakcji z glukozą. Te spośród wyżej wymie­nionych związków (3,4-DHPAA i 3,4-DHT), które ponadto zawierają sąsiadujące grupy dihydroksylowe, wpływają na zdolność fenoli do hamowania katalizowanych przez jony żelaza i miedzi wytwarzanych wolnych rodników, stąd ich większa efektywność [15].

Opracowywane są farmakologiczne strategie celowane na zredukowanie patomechanizmów powodowanych przez AGE. Potencjalnymi czynnikami działającymi w ten spo­sób są związki należące do następujących grup:
• inhibitory glikacji i glikozylacji, czyli inhibitory two­rzenia AGE de novo, tj. aminoguanidyna i pirydoksami­na – są to związki, które reagują z ketonami i aldehyda­mi, blokując proces tworzenia się AGE; dowiedziono, że podawanie tych leków hamuje rozwój chorób naczy­niowych u otyłych szczurów; jest to strategia efektywna, ale wiąże się też z działaniami niepożądanymi, gdyż są one cytotoksyczne [21];
• związki przełamujące wiązania krzyżowe w AGE, m.in. fenylotiazol, DPTC (chlorek 4,5-dimetylo-3-fenylo-acy­lo-tiazolu), ALT-711 (chlorek 4,5-dimetylo-3-(2-okso­-2-fenylo-etylo)-tiazolu) oraz LR-90 (4,40-(2-chloro-fe­nylo-ureid) – ich działanie polega na tym, że zniszczenie połączeń krzyżowych w kolagenie powoduje zniwelo­wanie usztywnienia struktury tętnicy [21];
• związki wpływające na obniżenie ekspresji RAGE po­wstających z udziałem RFT, np. beraprost – analog pro­stacyklin lub forskolina – aktywator cyklazy adenylo­wej, supresory generowania RFT [28];
• związki chelatujące jony metali – udowodniono, że two­rzenie CML z fruktozolizyny w PBS jest hamowane je­śli do układu doda się chelatorów metali [21];
• związki obniżające poziom stresu oksydacyjnego, np. inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę II, blo­ker receptora angiotensyny II typu 1 [12].

Podsumowanie

Panuje przekonanie, że rozwój miażdżycy jest powodowany przez utrzymywanie diety wysokotłuszczowej. Tymczasem coraz więcej przybywa dowodów na to, że dzieje się tak też za sprawą produktów zawierających cukry, mogące być substratami w reakcji nieenzymatycznej glikacji. Drugim substratem często jest kolagen, a skutkiem glikacji tego białka jest usztywnienie jego struktury i w konsekwencji obniżenie sprężystości ściany tętnic. Mechanizmy bezpo­średnio odpowiedzialne za wpływ AGE na miażdżycę są różnorodne i polegają m.in. na generowaniu stresu oksyda­cyjnego, aktywacji makrofagów i płytek krwi, promowaniu tworzenia zakrzepów i obszarów zwapnienia, przyspiesza­niu pobierania LDL, degradacji macierzy zewnątrzkomór­kowej, stymulowaniu apoptozy makrofagów i komórek mięśniowych oraz uniemożliwianiu naprawy śródbłonka przez EPC. Istnieje już wiele metod leczenia miażdżycy, również oparte na hamowaniu glikacji lub niwelowaniu jej skutków. Miażdżyca pozostaje jednak jednym z głów­nych problemów medycyny w krajach rozwiniętych, stąd wniosek, że należy zwrócić szczególną uwagę na profilak­tykę – w tym wypadku związaną z higieną jedzenia, tak aby maksymalnie opóźnić moment, kiedy trzeba będzie farmakologicznie hamować już zapoczątkowane procesy.

PIŚMIENNICTWO

[1] Akishima Y., Akasaka Y., Ishikawa Y., Lijun Z., Kiguchi H., Ito K., Itabe H., Ishii T.: Role of macrophage and smooth muscle cell apoptosis in association with oxidized low-density lipoprotein in the atherosclerotic development. Mod. Pathol., 2005; 18: 365-373
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Cai W., He J.C., Zhu L., Lu C., Vlassara H.: Advanced glycation end product (AGE) receptor 1 suppresses cell oxidant stress and activation signaling via EGF receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 13801-13806
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Clyman R.I., McDonald K.A., Kramer R.H.: Integrin receptors on aortic smooth muscle cells mediate adhesion to fibronectin, laminin, and collagen. Circ. Res., 1990; 67: 175-186
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[4] Death A.K., Fisher E.J., McGrath K.C., Yue D.K.: High glucose alters matrix metalloproteinase expression in two key vascular cells: potential impact on atherosclerosis in diabetes. Atherosclerosis, 2003; 168: 263-269
[PubMed]  

[5] Doherty T.M., Asotra K., Fitzpatrick L.A., Qiao J.H., Wilkin D.J., Detrano R.C., Dunstan C.R., Shah P.K., Rajavashisth T.B.: Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 11201-11206
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Glass C.K., Witztum J.L.: Atherosclerosis: the road ahead. Cell, 2001; 104: 503-516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Hoenig M.R., Bianchi C., Rosenzweig A., Sellke F.W.: Decreased vascular repair and neovascularization with ageing: mechanisms and clinical relevance with an emphasis on hypoxia-inducible factor-1. Curr. Mol. Med., 2008; 8: 754-767
[PubMed]  

[8] Jin X., Iwasa S., Okada K., Ooi A., Mitsui K., Mitsumata M.: Shear stress-induced collagen XII expression is associated with atherogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 308: 152-158
[PubMed]  

[9] Kiuchi K., Nejima J., Takano T., Ohta M., Hashimoto H.: Increased serum concentrations of advanced glycation end products: a marker of coronary artery disease activity in type 2 diabetic patients. Heart, 2001; 85: 87-91
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Lipka D., Boratyński J.: Metaloproteinazy MMP. Struktura i funkcja. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 328-336
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] McNulty M., Mahmud A., Feely J.: Advanced glycation end-products and arterial stiffness in hypertension. Am. J. Hypertens., 2007; 20: 242-247
[PubMed]  

[12] Meerwaldt R., van der Vaart M.G., van Dam G.M., Tio R.A., Hillebrands J.L., Smit A.J., Zeebregts C.J.: Clinical relevance of advanced glycation endproducts for vascular surgery. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg., 2008; 36: 125-131
[PubMed]  

[13] Mondy J.S., Anstadt M.P., Franga D.L., Portik-Dobos V., Hutchinson J., Ergul A.: Decreased vascular matrix metalloproteinase abundance in diabetic patients with symptomatic macroangiopathy. Ethn. Dis., 2002; 12 (Suppl. 3): 18-22
[PubMed]  

[14] Pacher P., Beckman J.S., Liaudet L.: Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease. Physiol Rev., 2007; 87: 315-424
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Pashikanti S., de Alba D.R., Boissonneault G.A., Cervantes-Laurean D.: Rutin metabolites: novel inhibitors of nonoxidative advanced glycation end products. Free Radic. Biol. Med., 2010; 48: 656-663
[PubMed]  

[16] Pietkiewicz J., Seweryn E., Bartyś A., Gamian A.: Receptory końcowych produktów zaawansowanej glikacji – znaczenie fizjologiczne i kliniczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 511-523
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Plenz G.A., Deng M.C., Robenek H., Völker W.: Vascular collagens: spotlight on the role of type VIII collagen in atherogenesis. Atherosclerosis, 2003; 166: 1-11
[PubMed]  

[18] Podrez E.A., Febbraio M., Sheibani N., Schmitt D., Silverstein R.L., Hajjar D.P., Cohen P.A., Frazier W.A., Hoff H.F., Hazen S.L.: Macrophage scavenger receptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J. Clin. Invest., 2000; 105: 1095-1108
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Reddy G.K.: AGE-related cross-linking of collagen is associated with aortic wall matrix stiffness in the pathogenesis of drug-induced diabetes in rats. Microvasc. Res., 2004; 68: 132-142
[PubMed]  

[20] Rumble J.R., Cooper M.E., Soulis T., Cox A., Wu L., Youssef S., Jasik M., Jerums G., Gilbert R.E.: Vascular hypertrophy in experimental diabetes. Role of advanced glycation end products. J. Clin. Invest., 1997; 99: 1016-1027
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Slatter D.A., Avery N.C., Bailey A.J.: Collagen in its fibrillar state is protected from glycation. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2008; 40: 2253-2263
[PubMed]  

[22] Söderhäll C., Marenholz I., Kerscher T., Rüschendorf F., Esparza-Gordillo J., Worm M., Gruber C., Mayr G., Albrecht M., Rohde K., Schulz H., Wahn U., Hubner N., Lee Y.A.: Variants in a novel epidermal collagen gene (COL29A1) are associated with atopic dermatitis. PLoS Biol., 2007; 5: e242
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Uribarri J., Cai W., Sandu O., Peppa M., Goldberg T., Vlassara H.: Diet-derived advanced glycation end products are major contributors to the body’s AGE pool and induce inflammation in healthy subjects. Ann. NY Acad. Sci., 2005; 1043: 461-466
[PubMed]  

[24] Uribarri J., Woodruff S., Goodman S., Cai W., Chen X., Pyzik R., Yong A., Striker G.E., Vlassara H.: Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J. Am. Diet. Assoc., 2010; 110: 911-916.e12
[PubMed]  

[25] Więcławek A., Wydmuch Z., Mazurek U., Besser P., Pacha J.: Czynniki aktywujące NFkB w procesach zapalnych. Ann. Acad. Med. Siles., 2006; 60: 66-70

[26] Xiao H., Cai G., Liu M.: Fe²⁺-catalyzed non-enzymatic glycosylation alters collagen conformation during AGE-collagen formation in vitro. Arch. Biochem. Biophys., 2007; 468: 183-192
[PubMed]  

[27] Yamagishi S.: Role of advanced glycation end products (AGEs) and receptor for AGEs (RAGE) in vascular damage in diabetes. Exp. Gerontol., 2011; 46: 217-224
[PubMed]  

[28] Yamagishi S., Amano S., Inagaki Y., Okamoto T., Takeuchi M., Makita Z.: Beraprost sodium, a prostaglandin I2 analogue, protects against advanced glycation end products-induced injury in cultured retinal pericytes. Mol. Med., 2002; 8: 546-550
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[29] Yamagishi S., Fujimori H., Yonekura H., Tanaka N., Yamamoto H.: Advanced glycation endproducts accelerate calcification in microvascular pericytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999; 258: 353-357
[PubMed]  

[30] Yamagishi S., Fujimori H., Yonekura H., Yamamoto Y., Yamamoto H.: Advanced glycation endproducts inhibit prostacyclin production and induce plasminogen activator inhibitor-1 in human microvascular endothelial cells. Diabetologia, 1998; 41: 1435-1441
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu