Streszczenie

Zespół Gillesa de la Tourette’a (GTS) jest złożonym, heterogennym, uwarunkowanym genetycznie schorzeniem. W rodzinach z GTS zidentyfikowano prawie 20 rearanżacji chromosomowych (m.in.: 7q22-q31, 8q13-q22 oraz 18q22), które wskazały regiony w genomie związane z etiologią schorze­nia. Ponadto wykryto mutacje patogenne w genach: SLITRK1 i Dekarboksylazy L-histydynowej (HDC) odpowiedzialne za rozwój GTS. Mutacja W317X w genie HDC wskazała na możliwą rolę procesów neurotransmisji z udziałem układu histaminergicznego w powstawaniu i modulacji cho­roby tików. Z użyciem metody analizy asocjacji genetycznych testowano rozkład polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w co najmniej 14 genach kandydujących (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, MAOA, 5HTR2A, 5HTR3A, TDO2, CNR1, HL-DRB, IL1RA, MOG oraz SGCE). Jednak wciąż nie uzyskano jednoznacznych i powtarzalnych wyników. Niedawno u chorych wy­kryto występowanie rzadkich wariantów strukturalnych genów związanych z rozwojem układu nerwowego uwarunkowanych zmiennością liczby kopii określonych sekwencji DNA (CNVs).

Słowa kluczowe:chromosomowe rearanżacje • polimorfizm pojedynczych nukleotydów • zmienność liczby kopii

Summary

Gilles de la Tourette syndrome (GTS) is a complex, heterozygous genetic disorder. Twenty chromo­somal rearrangements (7q22-q31, 8q13-q22, and 18q22) indicating genomic regions which may be involved in the etiology of the disorder have been reported in families with GTS. Moreover, patho­genic mutations responsible for GTS were found in the SLITRK1 and the L-histidine decarboxylase (HDC) genes. The W317X mutation in the HDC gene points to a possible role for histaminergic neurotransmission in the mechanism and modulation of tic disorder. The distribution of single nucleotide polymorphisms (SNPs) was examined in at least 14 candidate genes (DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, MAOA, 5HTR2A, 5HTR3A, TDO2, CNR1, HLA-DRB, IL1RA, MOG, and SGCE) using a case-control genetic association analysis. Still, a lack of replicated and consistent results was observed. Recently, rare structural variants of different genes involved in neurode­velopment determined by recurrent exonic copy number variations (CNVs) have been found in a subset of patients suffering from GTS.

Key words:chromosomal rearrangements • CNVs (copy number variations) • SNP (single nucleotide polymorphisms)

1. Rearanżacje chromosomowe oraz zmienność liczby kopii wybranych sekwencji DNA

Jedną z możliwości poznawania genetycznych uwarunko­wań danego fenotypu klinicznego schorzenia jest współ­występowanie zmian na poziomie klinicznym ze zmianami chromosomowymi w kariotypie. Badania te są prowadzone z zastosowaniem zarówno klasycznych metod cytogenetycz­nych wykorzystujących analizę chromosomów w stadium pro- i metafazy barwionych metodą GTG (prążki G) oraz RBG (prążki R), jak i metod cytogenetyki molekularnej z wykorzystaniem reakcji hybrydyzacji in situ z użyciem sond znakowanych fluorescencyjnie (FISH). Zmiany mogą mieć charakter cytogenetycznie zrównoważony i jeśli są patogenne, to możemy podejrzewać obecność zmian sub­mikroskopowych albo działania tzw. efektu pozycji genów. Zmiany w położeniu genów w genomie wskutek rearanża­cji chromosomowych mogą uniemożliwiać właściwy spo­sób regulacji ich ekspresji. Po złamaniu chromosomu mogą też tworzyć się geny fuzyjne kodujące białka o zmienionej funkcji. Niezrównoważony zaś kariotyp może wskazywać na utratę genów, w tym na utratę genów istotnych w etio­patogenezie schorzenia.

Ciekawe są badania nad pierwszym regionem krytycznym, którego utrata może być jednym z powodów występowa­nia GTS. Badania Commingsa i wsp. wskazały na związek między obecnością fenotypu GTS a występowaniem zrów­noważonej translokacji chromosomowej zinterpretowanej wówczas jako t(7;18)(q22;q22.1) [10]. Bardziej szczegóło­we badania tej translokacji chromosomowej przeprowadzo­ne 10 lat później z wykorzystaniem bardziej precyzyjnych metod wykazały, że punkt złamania leży pomiędzy 7q22 a 7q31 i jest połączony z wystąpieniem delecji submikro­skopowej [4]. Kolejne niezależne doniesienie o duplikacji de novo tego regionu potwierdzily zaangażowanie tego re­gionu [35], a dalsze badania tej grupy doprecyzowały, że duplikacja była połączona z inwersją, wskazując na znacze­nie locus w pozycji 7q31, jako miejsce genu kandydujące­go. W dalszych badaniach wykryto przerwanie w wyniku przegrupowania nieznanego wcześniej genu, a mianowicie genu IMMP2L [44]. W ubiegłym roku pojawiła się publi­kacja o t(2;7)(p24.2;q31) de novo dostarczająca kolejne­go przykładu translokacji z zaangażowaniem locus 7q31.1 w punkcie złamania translokacji. Współwystępowanie de­lecji submikroskopowej w regionie 7q31.1-7q31.2 wielkości 7,2Mb pozwoliło wykazać utratę obejmującą gen IMMP2L wraz z innymi genami, w tym z genem FOXP2 zwanym „genem gramatyki” odpowiedzialnym za powstawanie za­burzeń komunikacji werbalnej [42].

Później w rodzinach z GTS zidentyfikowano kolejne zmia­ny cytogenetyczne, które ujawniły umiejscowienie co naj­mniej kilku genów kandydujących, których mutacje mogą być związane z wystąpieniem GTS. Poza opisanym wcze­śniej genem IMMP2L obecność przegrupowania chro­mosomowego obejmującego długie ramię chromosomu 7 der(7)ins(7;2)(q35-q36;p213p23) może wskazywać na gen CNTNAP2, którego działanie jest regulowane rów­nież przez białko kodowane przez gen FOXP2 [55]. W in­nej rodzinie obecność inwersji w obrębie chromosomu 13: inv(13)(q31.1;q33.1) wskazywała na związek GTS z ge­nem SLITRK-1 ze współistniejącymi objawami trichoti­lomanii [1]. Mutacje wykryte w obrębie genu SLITRK-1 u osób z GTS bez zmian chromosomowych potwierdziły, że przegrupowanie chromosomowe prowadzące do zaburzeń funkcji tego genu miało związek z powstałym fenotypem. Ponadto badania przeprowadzone przez Matsumoto i wsp. u chorego będącego nosicielem translokacji 1;8 wskazały na możliwy związek GTS z genem CBFA2T1 zlokalizo­wanym na chromosomie 8 w pozycji q22 [37]. Dotychczas wykryto prawie 20 różnych rearanżacji chromosomowych, głównie translokacji i delecji (rzadziej inwersji i duplika­cji) dużych fragmentów chromosomów (tabela 1) [5,6,15,17,19,24,35,37,42,44,46,49,50,54,55].

Tabela 1. Aberracje chromosomowe wykryte w rodzinach z GTS

W genomie oprócz dużych, ale stosunkowo rzadkich aber­racji chromosomowych (zwykle obejmujących fragmen­ty genomu o długości ponad 5 megapar zasad), znacznie częściej występują mniejsze, nieuchwytne w rutynowym kariotypowaniu, strukturalne rearanżacje genomu znane jako zmienność liczby kopii określonej sekwencji DNA (CNV: copy number variation) [38]. Zmiana liczby ko­pii powstaje w wyniku delecji lub duplikacji fragmentu DNA o długości od kilku tysięcy do kilkuset tysięcy par zasad. Określenie profilu CNV w genomie chorego wy­maga zastosowania najnowocześniejszych metod analizy molekularnej, tj.: mikromacierze chromosomowe, tech­niki sekwencjonowania DNA nowej generacji z użyciem wielu sekwencji starterowych jednocześnie (MLPA: mul­tiple ligation-dependent probe amplification), ilościo­wy PCR w czasie rzeczywistym z zastosowaniem prime­rów przygotowanych w technologii TaqMan [38]. Zmiany w rozkładzie CNV w obrębie genów związanych z rozwo­jem układu nerwowego wykryto w wielu chorobach OUN [25]. Warianty strukturalne genów CNTNAP2 i IMMP2L uwarunkowane CNV znaleziono u chorych zarówno z ze­społem Tourette’a jak i z ADHD, autyzmem czy schizo­frenią [30]. Analiza CNV, w przeciwieństwie do badania sprzężeń genetycznych, nie wymaga dużych rodowodów i może być wykorzystana w poszukiwaniu zmian w ge­nomie chorych z postacią sporadyczną GTS. Niedawno opublikowano wyniki badań nad profilem rozkładu CNV w grupie 111 chorych z GTS wykonanych przez Sundarama i wsp. [52]. U 10 chorych wykryto 5 rzadkich powtarza­jących się zmian typu delecja (u 9 chorych) i duplikacja (u 1 chorego) o rozmiarach 31-445 kilopar zasad, które nie występowały w równolegle analizowanej grupie kontrol­nej 73 zdrowych osób. Wyłonione delecje były umiejsco­wione w sekwencjach kodujących następujących genów: NRXN1, AADAC, CTNNA3 oraz FSCB. Pojedynczą dupli­kację znaleziono tylko u jednego chorego w regionie obej­mującym geny: KCHE1, KCHE2 oraz RCAN1 (tabela 2).

Tabela 2. Zmiany w sekwencji DNA wykryte w genomie chorych z GTS

2. Mutacje patogenne warunkujące zespół Tourette’a

Dotychczas pełne potwierdzenie związku z GTS uzyska­no dla regionu chromosomu 13q31.1, w którym najpierw wykryto inwersję inv(13)(q31.1;q33.1) w kilku rodzinach z GTS, a później zidentyfikowano mutacje patogenne w ob­rębie genu SLITRK1 [1]. Dalsze badania wykazały obecność klasteru 6 genów SLITRK na chromosomie 13 wyznaczając region krytyczny zespołu GTS [2]. Gen SLITRK1 koduje białko błonowe o szczególnym znaczeniu dla funkcjono­wania i rozwoju wypustek nerwowych neuronów (dendry­tów); w hodowlach komórkowych wspomaga ich wzrost.

Podobnie inne geny z rodziny SLITRK kodują białka błono­we zawierające domeny bogate w leucynę oraz region homo­logiczny do neurotrofinowej kinazy tyrozynowej (NTRK).

Niedawno potwierdzono wysoki poziom ekspresji genu SLITRK1 w dotkniętych zmianami regionach kory mó­zgowej chorych z GTS [51]. W 2005 r. opisano pierwsze dwie patogenne mutacje w genie SLITRK1:
• delecję pojedynczego nukleotydu w sekwencji kodują­cej białko oraz
• pojedynczą substytucję nukleotydową w regione nieko­dującym 3’UTR warunkującą powstanie wariantu genu SLITRK1 (var321) [1].

Pierwsza mutacja zmieniała ramę odczytu w procesie trans­lacji w wyniku czego powstawało białko o całkowicie zmie­nionej strukturze drugo- i trzeciorzędowej. Druga zmiana występowała w sekwencji o potencjalnych właściwościach regulatorowych rozpoznawanej przez cząsteczki mikroR­NA (miR-189). Wykryta mutacja zaburzała interakcję czą­steczki mRNA wariantu genu SLITRK1 (var321) z miR-189, co prowadziło do zmian w metabolizmie białka [1]. Obie mutacje zidentyfikowano w dużej kohorcie chorych obejmującej 174 osoby z GTS z różnych grup etnicznych. W późniejszych badaniach populacyjnych u kilku chorych znaleziono też inne pojedyncze zmiany w sekwencji DNA genu SLITRK1, m.in.: c.3225 T>C; 708 C>T (Ile236Ile); 3383 G>A [57]. Natomiast żadnych mutacji nie wykryto u chorych z Austrii (n=92), Włoch (n=15), USA (n=82) i Tajwanu (n=160) [9,20,27,39]. Z danych tych wynika, iż:
• rozpowszechnienie mutacji w genie SLITRK1 w popu­lacji chorych jest bardzo małe,
• rola zarówno białka slitrk1, jak i opisanych mutacji w rozwoju GTS pozostaje wciąż niewyjaśniona.

W 2010 r. w jednej z rodzin z GTS wykryto mutację pa­togenną W317X w genie Dekarboksylazy L-histydynowej (HDC) enzymu odpowiedzialnego za główną w syntezie hi­staminy reakcję dekarboksylacji L-histydyny [26]. Tranzycja G na A w pozycji 951 eksonu 9 genu HDC generowała po­wstanie kodonu stop zamiast kodonu kodującego tryptofan.

Mutacja uniemożliwia syntezę cząsteczki Dekarboksylazy L-histydynowej, co prowadzi do zahamowania wytwarza­nia histaminy. Identyfikacja zmiany w kodonie 317 genu HDC rzuciła nowe światło na rolę receptorów histamino­wych w rozwoju choroby. Przypuszczenie, iż zaburzony metabolizm histaminy i nieprawidłowe funkcjonowanie układu histaminergicznego ma związek z GTS może być impulsem do poszukiwań nowych rozwiązań terapeutycz­nych. Niestety bardzo mało wiadomo na temat złożonych mechanizmów wzajemnych oddziaływań receptorów hi­staminowych z innymi cząsteczkami regulatorowymi (in­terakcje histamina-dopamina-kwas glutaminowy) [31].

3. Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP)

W poszukiwaniach czynników ryzyka genetycznego w cho­robach uwarunkowanych wieloczynnikowo nadal powszech­nie stosowaną metodą jest analiza asocjacji genetycznych (case-control studies). Badania polegają na znalezieniu statystycznie istotnych różnic w rozkładzie częstości okre­ślonych polimorfizmów DNA, najczęściej SNP, w grupach chorych i osobników kontrolnych. Asocjacja istotna staty­stycznie między określonym polimorfizmem DNA a cho­robą, o ile nie jest przypadkowa, występuje wtedy gdy:
• dany polimorfizm ma rzeczywisty wpływ na ryzyko choroby bądź
• dany polimorfizm jest w nierównowadze sprzężeń (lin­kage disequilibrium) z „prawdziwym” polimorfizmem powodującym chorobę.

Badania asocjacji genetycznych w zespole Tourette’a nie wy­łoniły dotąd genu, który mógłby zostać powszechnie uznanym czynnikiem ryzyka. Przebadano kilkadziesiąt różnych genów związanych głównie z procesami neurotransmisji z udzia­łem receptorów dopaminowych i serotoninowych (tabela 2). Uzyskane wyniki pozostają wciąż niejednoznaczne. Wykryte asocjacje nie znalazły pełnego potwierdzenia w kohortach chorych z różnych grup etnicznych [8,12,16,21,34,41,53].

W analizie asocjacji genetycznych istnieje wiele trudności interpretacyjnych prowadzących do braku powtarzalności i sprzeczności uzyskiwanych wyników. Badania z wyko­rzystaniem analizy asocjacji genetycznych są niedoskona­łe z kilku powodów: niewystarczająco dokładnych testów statystycznych, braku związanych z chorobą biochemicz­nych odpowiedników genotypowanych polimorfizmów oraz nierzadko także niezgodności w diagnozach klinicznych. Często interpretacja wyników jest bardzo trudna, zwłasz­cza wtedy, gdy dokładne zasady, takie jak: odpowiednia wielkość próby czy właściwa obróbka danych genetycz­nych i statystycznych nie są rzetelnie przestrzegane. Mimo wszystkich tych problemów, metodyka badań jest na tyle nieskomplikowana i niewymagająca dużych nakładów fi­nansowych, że wciąż zachęca do kontynuacji poszukiwań.

Duże nadzieje na wykrycie nowych czynników ryzyka ge­netycznego w GTS wiąże się ze strategią GWAS (genome wide association studies) pozwalającą za pomocą mikroma­cierzy na poznanie rozkładu setek tysięcy polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP – single nucleotide poly­morphism) w całym genomie chorego [14]. Badania z wy­korzystaniem GWAS powinny zaowocować w najbliższej przyszłości identyfikacją swoistych haplotypów/genotypów predysponujących do rozwoju choroby. Określenie struk­tury haplotypów/genotypów i częstości ich występowania w populacji chorych umożliwi też poznanie podłoża mo­lekularnego różnorodności klinicznej GTS. Znajomość ha­plotypu (rozkład SNP-ów występujących w danym chro­mosomie) lub genotypu (rozkład SNP-ów występujących w całym genomie) chorego uzupełniona danymi z anali­zy ekspresji genów (profil transkryptomu) i białek (profil proteomu) będzie najprawdopodobniej stanowić w przy­szłości podstawę precyzyjnej diagnostyki i identyfikacji poszczególnych endofenotypów choroby.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abelson J.F., Kwan K.Y., O’Roak B.J., Baek D.Y., Stillman A.A., Morgan T.M., Mathews C.A., Pauls D.L., Rasin M.R., Gunel M., Davis N.R., Ercan-Sencicek A.G., Guez D.H., Spertus J.A., Leckman J.F., Dure L.S.4th, Kurlan R., Singer H.S., Gilbert D.L., Farhi A., Louvi A., Lifton R.P., Sestan N., State M.W.: Sequence variants in SLITRK1 are associated with Tourette’s syndrome. Science, 2005; 310: 317-320
[PubMed]  

[2] Aruga J., Mikoshiba K.: Identification and characterization of Slitrk, a novel neuronal transmembrane protein family cotrolling neurite outgrowth. Mol. Cell. Neurosci., 2003; 24: 117-129
[PubMed]  

[3] Belloso J.M., Bache I., Guitart M., Caballin M.R., Halgren C., Kirchhoff M., Ropers H.H., Tommerup N., Tümer Z.: Disruption of the CNTNAP2 gene in a t(7;15) translocation family without symptoms of Gilles de la Tourette syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2007; 15: 711-713
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Boghosian-Sell L., Comings D. E., Overhauser J.: Tourette syndrome in a pedigree with a 7;18 translocation: identification of a YAC spanning the translocation breakpoint at 18q22.3. Am. J. Hum. Genet., 1996; 59: 999-1005
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Breedveld G.J., Fabbrini G., Oostra B.A., Berardelli A., Bonifati V.: Tourette disorder spectrum maps to chromosome 14q31.1 in an Italian kindred. Neurogenetics, 2010; 11: 417-423
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Brett P.M., Curtis D., Robertson M.M., Dahlitz M., Gurling H.M.: Linkage analysis and exclusion of regions of chromosomes 3 and 8 in Gilles de la Tourette syndrome following the identification of a balanced reciprocal translocation 46 XY, t(3:8)(p21.3 q24.1) in a case of Tourette syndrome. Psychiatr. Genet., 1996; 6: 99-105
[PubMed]  

[7] Chou I.C., Lin H.C., Wang C.H., Lin W.D., Lee C.C., Tsai C.H., Tsai F.J.: Polymorphisms of interleukin 1 gene IL1RN are associated with Tourette syndrome. Pediatr. Neurol., 2010; 42: 320-324
[PubMed]  

[8] Chou I.C., Tsai C.H., Lee C.C., Kuo H.T., Hsu Y.A., Li C.I., Tsai F.J.: Association analysis between Tourette’s syndrome and dopamine D1 receptor gene in Taiwanese children. Psychiatr. Genet., 2004; 14: 219-221
[PubMed]  

[9] Chou I.C., Wan L., Liu S.C., Tsai C.H., Tsai F.J.: Association of the Slit and Trk-line 1 gene in Taiwanese patients with Tourette syndrome. Pediatr. Neurol., 2007; 37: 404-406
[PubMed]  

[10] Comings D.E., Comings B.G., Devor E.J., Cloninger C.R.: Detection of major gene for Gilles de la Tourette syndrome. Am. J. Hum. Genet., 1984; 36: 586-600
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Comings D.E., Gade R., Muhleman D., Chiu C., Wu S., To M., Spence M., Dietz G., Winn-Deen E., Rosenthal R.J., Lesieur H.R., Rugle L., Sverd J., Ferry L., Johnson J.P., MacMurray J.P.: Exon and intron variants in the human tryptophan 2, 3- dioxygenase gene: potential association with Tourette syndrome, substance abuse and other disorders. Pharmacogenetics, 1996; 6: 307-318
[PubMed]  

[12] Comings D.E., Muhleman D., Dietz G., Dino M., LeGro R., Gade R.: Association between Tourette’s syndrome and homozygosity at the dopamine D3 receptor gene. Lancet, 1993; 341: 906
[PubMed]  

[13] Comings D.E., Wu S., Chiu C., Ring R.H., Gade R., Ahn C., MacMurray J.P., Dietz G., Muhleman D.: Polygenic inheritance of Tourette syndrome, stuttering, attention deficit hyperactivity, conduct and oppositional defiant disorder: the additive and subtractive effect of the three dopaminergic genes. Am. J. Med. Genet., 1996; 67: 264-288
[PubMed]  

[14] Cowperthwaite M., Mohanty D., Burnett M.G.: Genome-wide association studies: a powerful tool for neurogenomics. Neurosurg. Focus, 2010; 28: E2
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Crawford F.C., Ait-Ghezala G., Morris M., Sutcliffe M.J., Hauser R.A., Silver A.A., Mullan M.J.: Translocation breakpoint in two unrelated Tourette syndrome cases, within a region previously linked to the disorder. Hum. Genet., 2003; 113: 154-161
[PubMed]  

[16] Cruz C., Camarena B., King N., Páez F., Sidenberg D., de la Fuente J.R., Nicolini H.: Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorders with tics. Neurosci. Lett., 1997; 231: 1-4
[PubMed]  

[17] Cuker A., State M.W., King RA., Davis N., Ward D.C.: Candidate locus for Gilles de la Tourette syndrome/obsessive compulsive disorder/chronic tic disorder at 18q22. Am. J. Med. Genet. A., 2004; 130A: 37-39
[PubMed]  

[18] de Carvalho Aguiar P, Fazzari M., Jankovic J., Ozelius L.J.: Examination of the SGCE gene in Tourette syndrome patients with obsessive-compulsive disorder. Mov. Disord., 2004; 19: 1237-1238
[PubMed]  

[19] Dehning S., Riedel M., Muller N.: Father-to son transmission of 6; 17 translocation in Tourette’s syndrome. Am. J. Psychiatry, 2008; 165: 1051-1052
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Deng H., Le W.D., Xie W.J., Jankovic J.: Examination of the SLITRK1 gene in Caucasian patients with Tourette syndrome. Acta Neurol. Scand., 2006; 114: 400-402
[PubMed]  

[21] Devor E.J.: The D2 dopamine receptor and tourette’s syndrome. JAMA, 1992; 267: 651
[PubMed]  

[22] Diaz-Anzaldua A., Joober R., Riviere J.B., Dion Y., Lespérance P., Richer F., Chouinard S., Rouleau G.A., Montreal Tourette Syndrome Study Group: Tourette syndrome and dopaminergic genes: a family-based association study in the French Canadian founder population. Mol. Psychiatry, 2004; 9: 272-277
[PubMed]  

[23] Dickel D.E., Veenstra-VanderWeele J., Bivens N.C., Wu X., Fischer D.J., Van Etten-Lee M., Himle J.A., Leventhal B.L., Cook E.H.Jr, Hanna G.L.: Association studies of serotonin system candidate genes in early-onset obessive-compulsive disorder. Biol. Psychiatry, 2007; 61: 322-329
[PubMed]  

[24] Donnai D.: Gene location in Tourette syndrome. Lancet, 1987; 329: 627
[PubMed]  

[25] Elia J., Gai X., Xie H.M., Perin J.C., Geiger E., Glessner J.T., D’arcy M., deBerardinis R., Frackelton E., Kim C., Lantieri F., Muganga B.M., Wang L., Takeda T., Rappaport E.F., Grant S.F., Berrettini W., Devoto M., Shaikh T.H., Hakonarson H., White P.S.: Rare structural variants found in attention-deficit hiperactivity disorder are preferentially associated with neurodevelopmental genes. Mol. Psychiatry, 2010; 15: 637-646
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Ercan-Sencicek A.G., Stillman A.A., Ghosh A.K., Bilguvar K., O’Roak B.J., Mason C.E., Abbott T., Gupta A., King R.A., Pauls D.L., Tischfield J.A., Heiman G.A., Singer H.S., Gilbert D.L., Hoekstra P.J., Morgan T.M., Loring E., Yasuno K., Fernandez T., Sanders S., Louvi A., Cho J.H., Mane S., Colangelo C.M., Biederer T., Lifton R.P., Gunel M., State M.W.: L-histidine decarboxylase and Tourette syndrome. N. Engl. J. Med., 2010; 362: 1901-1908
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Fabbrini G., Pasquini M., Aurilia C., Berardelli I., Breedveld G., Oostra B.A., Bonifati V., Berardelli A.: A large Italian family with Gilles de la Tourette syndrome: clinical study and analysis of the SLITRK1 gene. Mov. Disord., 2007; 22: 2229-2234
[PubMed]  

[28] Gade R., Muhleman D., Blake H., Johnson P., Verde R., Saucier G., Comings D.E.: Correlation of lenght of VNTR alleles at the X-linked MAOA gene and phenotypic effect in Tourette syndrome and drug abuse. Mol. Psychiatry, 1998; 3: 50-60
[PubMed]  

[29] Gadzicki D., Müller-Vahl K.R., Heller D., Ossege S., Nöthen M.M., Hebebrand J., Stuhrmann M.: Tourette syndrome is not caused by mutations in the central cannabinoid receptor (CNR1) gene. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2004; 127B: 97-103
[PubMed]  

[30] Glessner J.T., Wang K., Cai G., Korvatska O., Kim C.E., Wood S., Zhang H., Estes A., Brune C.W., Bradfield J.P., Imielinski M., Frackelton E.C., Reichert J., Crawford E.L., Munson J., Sleiman P.M., Chiavacci R., Annaiah K., Thomas K., Hou C., Glaberson W., Flory J., Otieno F., Garris M., Soorya L., Klei L., Piven J., Meyer K.J., Anagnostou E., Sakurai T., Game R.M., Rudd D.S., Zurawiecki D., McDougle C.J., Davis L.K., Miller J., Posey D.J., Michaels S., Kolevzon A., Silverman J.M., Bernier R., Levy S.E., Schultz R.T., Dawson G., Owley T., McMahon W.M., Wassink T.H., Sweeney JA., Nurnberger J.I., Coon H., Sutcliffe J.S., Minshew N.J., Grant S.F., Bucan M., Cook E.H., Buxbaum J.D., Devlin B., Schellenberg G.D., Hakonarson H.: Autism genome-wide copy number variation reveals ubiquitin and neuronal genes. Nature, 2009, 259: 569-573
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Haas H.L., Sergeeva O.A., Selbach O.: Histamine in the nervous system. Physiol. Rev., 2008; 88: 1183-1241
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Hebebrand J., Nothen M.M., Lehmkuhl G., Poustka F., Schmidt M., Propping P., Remschmidt H.: Tourette’s syndrome and homozygosity for the dopamine D3 receptor gene. Lancet, 1993; 341: 1483-1484
[PubMed]  

[33] Huang Y., Li T., Wang Y., Ansar J., Lanting G., Liu X., Zhao J.H., Hu X., Sham P.C., Collier D.: Linkage disequilibrium analysis of polymorphisms in the gene for myelin oligodendrocyte glycoprotein in Tourette’s syndrome patients from a Chinese sample. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2004; 124B: 76-80

[34] Huang Y., Liu X., Li T., Guo L., Sun X., Xiao X., Ma X., Wang Y., Collier D.A.: Cases-control association study and transmission disequilibrium tesr of T102C polymorphism in 5HT2A and Tourette syndrome. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2001; 18: 11-13
[PubMed]  

[35] Kroisel P. M., Petek E., Emberger W., Windpassinger C., Wladika W., Wagner K.: Candidate region for Gilles de la Tourette syndrome at 7q31. Am. J. Med. Genet., 2001; 101: 259-261
[PubMed]  

[36] Lee C.C., Chou I.C., Tsai C.H., Wang T.R., Li T.C., Tsai F.J.: Dopamine receptor D2 gene polymorphisms are associated in Taiwanese children with Tourette syndrome. Pediatr. Neurol., 2005; 33: 272-276
[PubMed]  

[37] Matsumoto N., David D. E., Johnson E., Konecki D., Burmester J.K., Ledbetter D.H., Weber J.L.: Breakpoint sequences of an 1;8 translocation in a family with Gilles de la Tourette syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2000; 8: 875-883
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[38] Merikangas A.K., Corvin A.P., Gallagher L.: Copy-number variants in neurodevelopmental disorders: promises and challenges. Trends Genet., 2009; 25: 536-544
[PubMed]  

[39] Miranda D.M., Wigg K., Kabia E.M., Feng Y., Sandor P., Barr C.L.: Association of SLITRK1 to Gilles de la Tourette syndrome. Am. J. Med. Genet. Neuropsychiatr. Genet., 2009; 150B: 483-486
[PubMed]  

[40] Niesler B., Frank B., Hebebrand J., Rappold G.: Serotonin receptor genes HTR3A and HTR3B are not involved in Gilles de la Tourette syndrome. Psychiatr. Genet., 2005; 15: 303-304
[PubMed]  

[41] Noble E.P.: The DRD2 gene in psychiatric and neurological disorders and its phenotypes. Pharmacogenomics, 2000; 1: 309-333
[PubMed]  

[42] Patel C., Cooper-Charles L., McMullan D.J., Walker J.M., Davison V., Morton J.: Translocation breakpoint at 7q31 associated with tics: further evidence for IMMP2L as a candidate gene for Tourette syndrome. Eur. J. Hum. Genet., 2011; 19: 634-639
[PubMed]  

[43] Petek E., Schwarzbraun, Noor A., Patel M., Nakabayashi K., Choufani S., Windpassinger C., Stamenkovic M., Robertson M.M., Aschauer H.N., Gurling H.M., Kroisel P.M., Wagner K., Scherer S.W., Vincent J.B.: Molecular and genomic studies of IMMP2L and mutation screening in autism and Tourette syndrome. Mol. Genet. Genomics, 2007; 277: 71-81
[PubMed]  

[44] Petek E., Windpassinger C., Vincent J. B., Cheung J., Boright A.P., Scherer S.W., Kroisel P.M., Wagner K.: Disruption of a novel gene (IMMP2L) by a breakpoint in 7q31 associated with Tourette syndrome. Am. J. Hum. Genet., 2001; 68: 848-858
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Poot M., Beyer V., Schwaab I., Damatova N., Van’t Slot R., Prothero J., Holder S.E., Haaf T.: Disruption of CNTNAP2 and additional structural genome changes in a boy with speech delay and autism spectrum disorder. Neurogenetics, 2010; 11: 81-89
[PubMed]  

[46] Robertson M.M., Shelley B.P., Dalwai S., Brewer C., Critchley H.D.: A patient with both Gilles de la Tourette’s syndrome and chromosome 22q11 deletion syndrome: clue to the genetics of Gilles de la Tourette’s syndrome? J. Psychosom. Res., 2006; 61: 365-368
[PubMed]  

[47] Rowe D.C., Stever C., Gard J.M., Cleveland H.H., Sanders M.L., Abramowitz A., Kozol S.T., Mohr J.H., Sherman S.L., Waldman I.D.: The relation of the dopamine transporter gene (DAT1) to symptoms of internalizing disorders in children. Behav. Genet., 1998; 28: 215-225
[PubMed]  

[48] Schoenian S., Konig I., Oertel W., Remschmidt H., Ziegler A., Hebebrand J., Bandmann O.: HLA-DRB genotyping in Gilles de la Tourette patients and their parents. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2003; 119B: 60-64
[PubMed]  

[49] Shelley B.P., Robertson M.M., Turk J.: An individual with GTS and Smith-Magenis microdeletion syndrome: is chromosome 17q11.2 a candidate region for TS putative susceptibility genes? J. Intelect. Disabil. Res., 2007; 51: 620-624
[PubMed]  

[50] State M.W., Greally J.M., Cuker A., Bowers P.N., Henegariu O., Morgan T.M., Gunel M., DiLuna M., King R.A., Nelson C., Donovan A., Anderson G.M., Leckman J.F., Hawkins T., Pauls D.L., Lifton R.P., Ward D.C.: Epigenetic abnormalities associated with a chromosome 18(q21-q22) inversion and a Gilles de la Tourette syndrome phenotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 4684-4689
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Stillman A.A., Krsnik Z., Sun J., Rasin M.R., State M.W., Sestan N., Louvi A.: Developmentally regulated and evolutionarily conserved expression of SLITRK1 in brain circuits implicated in Tourette syndrome. J. Comp. Neurol., 2009; 513: 21-37
[PubMed]  

[52] Sundaram S.K., Huq A.M., Wilson B.J., Chugani H.T.: Tourette syndrome is associated with recurrent exonic copy number variants. Neurology, 2010, 74: 1583-1590
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Tarnok Z., Ronai Z., Gervai J., Kereszturi E., Gadoros J., Sasvari-Szekely M., Nemoda Z.: Dopaminergic candidate genes in Tourette syndrome: association between tic severity and 3’UTR polymorphism of dopamine transporter gene. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2007; 144B: 900-905
[PubMed]  

[54] Taylor L.D., Krizman D.B., Jankovic J., Hayani A., Steuber P.C., Greenberg F., Fenwick R.G., Caskey C.T.: 9p monosomy in a patient with Gilles de la Tourette’s syndrome. Neurology, 1991; 41: 1513-1515
[PubMed]  

[55] Verkerk A.J., Mathews C.A., Joosse M., Eussen B.H., Heutink P., Oostra B.A., Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics: CNTNAP2 is disrupted in family with Gilles de la Tourette syndrome and obessive compulsive disorder. Genomics, 2003, 82: 1-9
[PubMed]  

[56] Yoon D.Y., Rippel C.A., Kobets A.J., Morris C.M., Lee J.E., Williams P.N., Bridges D.D., Vandenbergh D.J., Shugart Y.Y., Singer H.S.: Dopaminergic polymorphisms in Tourette syndrome: association with the DAT gene (SLC6A3). Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2007; 144B: 605-610
[PubMed]  

[57] Zimprich A., Hatala K., Riederer F., Stogmann E., Aschauer H.N., Stamenkovic M.: Sequence analysis of the complete SLITRK1 gene in Austrian patients with Tourette’s disorder. Psychiatr. Genet., 2008; 18: 308-309
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu