Streszczenie

Brak optymalnych warunków do życia dla rozwijającego się płodu, z powodu niewłaściwego od­żywiania matki, otyłości, zapalenia lub cukrzycy naraża płód na sygnały humoralne, które mo­dyfikują metabolizm, parametry wzrostu i prowadzą do zaburzeń metabolicznych w później­szym życiu. Rozwój płodowy jest najważniejszy dla rozwijających się mięśni szkieletowych, tkanki o istotnej funkcji metabolicznej. Obecnie wiadomo, że otyłość matki indukuje stan za­palny u płodu, w konsekwencji doprowadzając do modyfikacji rozwoju płodowych mięśni szkie­letowych. Zmiany w prawidłowym przebiegu płodowej miogenezy związane z matczyną otyło­ścią mogą powstawać w wyniku kilku mechanizmów, takich jak: zaburzenia ścieżki sygnałowej Wnt/β-kateniny, obniżenie aktywności kinazy zależnej od AMP przez cytokinę TNF-α, zwięk­szona aktywność czynnika jądrowego NF-κB w odpowiedzi na stan zapalny, co doprowadza do osłabienia syntezy miogennego czynnika MyoD, oraz wzrost ekspresji TGF-β1. Dużą rolę w rozwoju płodu przypisuje się zmianom epigenetycznym spowodowanym przez otyłość matki. Kwasy tłuszczowe zawarte w diecie oddziałują na rozwój tkanek wrażliwych na insulinę zarów­no w okresie płodowym jak i pourodzeniowym. Fenotyp włókien mięśni szkieletowych może odgrywać istotną rolę w rozwoju otyłości, przy czym uważa się, że włókna o fenotypie I (wol­nokurczliwe, tlenowe) mogą chronić przed wystąpieniem otyłości i insulinooporności. Poznanie mechanizmów bezpośredniego wpływu matczynej otyłości na rozwój tkanek u potomstwa może się przyczynić do ograniczenia występowania chorób metabolicznych w późniejszym życiu.

Słowa kluczowe:jądrowy czynnik NF-κB • matczyna otyłość • mięśnie szkieletowe • miogeneza płodowa • ścieżka sygnałowa AMPK • typy włókien mięśniowych • wielonienasycone kwasy tłuszczowe • Wnt/β-katenina

Summary

Suboptimal fetal environments due to inadequate maternal nutrition, obesity, inflammation or gestational diabetes expose the fetus to humoral cues that alter metabolism and growth parame­ters leading to metabolic disturbances later in life. The fetal stage is crucial for the development of skeletal muscle, a tissue playing an important role in metabolism. Maternal obesity indu­ces inflammation in the fetus causing modifications in the development of fetal skeletal muscle. Changes in the normal course of myogenesis may arise through several mechanisms: changes in WNT/β-catenin signaling pathway, decreased AMPK activity evoked by TNF-α, increased acti­vity of NF-κB in response to inflammation, which leads to a decrease in myogenic factor MyoD, and increased expression of TGF β1. Modification in fetal development associated with maternal obesity is attributed to epigenetic changes. Polyunsaturated fatty acids supplied in the diet did af­fect the development of insulin-sensitive tissues during both the fetal and postnatal period. The specific phenotype of skeletal muscle fibers may play a role in the development of obesity, i.e. fiber phenotype I (slow, oxidative) may protect against obesity and insulin resistance. Exploring the mechanisms of direct impact of maternal obesity on the development of tissues in the of­fspring may help to reduce the occurrence of metabolic diseases in later life.

Key words:nuclear factor NF-κB • maternal obesity • skeletal muscle • fetal myogenesis • AMPK signaling pathway • muscle fiber type • polyunsaturated fatty acids • Wnt/β-catenin

Wykaz skrótów:

AICAR – 5-aminoimidazolo-4-karboksamido-1-beta-D-rybofuranozyd (5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-beta-D-ribofuranoside); AMPK – kinaza zależna od adenozyno-monofosforanu (AMP-activated protein kinases); APC – kompleks promujący anafazę (anaphase promoting complex); CaMKK – kinazy białkowe kinazy zależnej od wapnia/kalmoduliny (calmodulin-dependent protein kinase kinases); CEBP α – białko wzmacniające wiązanie (enhancer binding protein); FOXO – czynniki transkrypcyjne z rodziny FOXO (forkhead box O); GSK3β – 3 kinaza syntezy glikogenu β (glycogen synthase kinase-3β); IL-6 – interleukina 6 (interleukin 6); JNK – kinaza N-końcowa c-Jun (c-Jun N-terminal kinases); MAPK – kinaza aktywowana mitogenami (mitogen-activated protein kinases); MEF2 – czynnik transkrypcyjny MEF2 (myocyte enhancer factor-2); MRF – miogenne czynniki regulatorowe (myogenic regulatory factors); Myf5 – czynnik miogenezy 5 (myogenic factor 5); MyoD – myoblast determination protein; NF-κB – czynnik transkrypcji jądrowej kappa B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells); PAX – białka PAX (Paired box protein); PGC1α – koaktywator 1α receptora γ aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator); PPARγ – receptor γ aktywowany przez proliferatory peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptor-γ); PP2C – fosfataza białkowa 2C (protein phosphatase 2C); TCF/LEF – czynnik komórek T/limfatyczny czynnik wzmacniający (T-cell specific factor/lymphoid enhancer factor); TGF-β – transformujący czynnik wzrostu β (transforming growth factor β); TLR4 – receptor Toll-podobny 4 (Toll-like receptor 4); TNF-α – czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α); TRAF-6 – 6 czynnik powiązany z receptorem czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated-factor-6); WNT – białka wingless and int (wingless and int).

Wprowadzenie – matczyna otyłość a zdrowie potomstwa

Otyłość jest rosnącym, poważnym problemem w krajach rozwiniętych i niektórych rozwijających się. Według badań National Health and Nutrition Examination przeprowadzo­nych w latach 1999-2002, 26% nieciężarnych kobiet w wie­ku 20-39 lat wykazuje nadwagę, a 29% spełnia kryteria otyłości [25]. Ponadto notuje się niepokojącą zmianę w kie­runku przyrostu masy ciała w czasie ciąży oraz tendencję wzrostową dziecięcej otyłości. Badania epidemiologiczne wyraźnie dowodzą ścisłego związku między otyłością mat­ki i otyłością u potomstwa. Matczyna otyłość może nieko­rzystnie wpłynąć na rozwój płodu, powodując trwałe efek­ty u potomstwa, takie jak skłonność do otyłości i cukrzycy. Coraz więcej danych wskazuje, że otyłość i insulinoopor­ność u wielu pacjentów mają pochodzenie płodowe [78].

Czynniki humoralne związane z otyłością i cukrzycą typu 2 mogą oddziaływać na tkankę mięśniową za pośrednic­twem kilku mechanizmów.

Zwiększona podaż glukozy wywołuje aktywację syntezy heksozoamin [13] oraz zwiększoną aktywność różnych izo­form kinazy białkowej C, nasila formowanie końcowych produktów późnej glikozylacji [36] i generowanie reaktyw­nych form tlenu [62], które mogą pośredniczyć w rozwoju oporności na insulinę. Według najnowszej hipotezy, wy­sokie stężenie glukozy prowadzi do spadku masy mięśni szkieletowych zarówno poprzez osłabienie syntezy białka jak i pobudzenie proteolizy [58]. Istnieją również dowo­dy na działanie końcowych produktów późnej glikozyla­cji stymulujące miogenezę [57].

Zarówno nasycone jak i nienasycone kwasy tłuszczowe zwiększają degradację białka w mysich mioblastach przez aktywację kinazy E3 w szlaku ubikwitynozależnym [75] i w ten sposób mogą się przyczyniać do utraty masy mię­śni szkieletowych. Ponadto uważa się, że niektóre kwasy tłuszczowe mogą pobudzać kinazę białkową aktywowaną mitogenami (MAPK), co potencjalnie prowadzi do stymu­lacji proliferacji komórek [34].

Rozwój mięśni szkieletowych

Mięśnie szkieletowe są jednym z głównych miejsc wy­korzystania glukozy i kwasów tłuszczowych i stanowią około 40-50% masy ciała dorosłego człowieka. Jest to główna tkanka odpowiedzialna za insulinooporność u osób otyłych i cierpiących na cukrzycę typu 2 [39]. Etap płodowy jest decydujący dla rozwoju mięśni szkieleto­wych, ponieważ po urodzeniu zwykle nie wzrasta liczba włókien mięśniowych [77]. Komórki mięśni szkieleto­wych pochodzą od mezenchymalnych komórek macie­rzystych, których rozwój podlega regulacji przez zespół czynników transkrypcyjnych, takich jak „wingless and int” (Wnt), PAX3 i PAX7 oraz miogenne czynniki re­gulatorowe (MRF) [72]. W dalszym przebiegu, miogen­ne komórki prekursorowe różnicują w mioblasty, a na­stępnie miotuby pod wpływem MRF, do których zalicza się MyoD, Myf5, miogeninę i Myf6 (znany także jako MRF4). Rozwój mięśni szkieletowych może być w przy­bliżeniu podzielony na trzy etapy: embrionalny, płodo­wy i poporodowy. Etap miogenezy rozpoczyna sie pod­czas rozwoju zarodkowego, w trakcie którego tworzą się pierwotne włókna mięśniowe. Wtórna miogeneza pod­czas etapu płodowego jest odpowiedzialna za formowanie większości włókien mięśniowych [19]. Wtórne włókna mięśniowe powstają z miogennych komórek prekursoro­wych, które pierwotnie są utrzymywane w niezróżnico­wanym, proliferacyjnym stanie. Te prekursorowe komórki różnicują w mioblasty i podlegają fuzji, formując wtórne włókna mięśniowe równoległe do pierwotnych włókien, tworząc większą część mięśnia szkieletowego. Rozwój mięśni szkieletowych ma mniejsze znaczenie w podzia­le składników pokarmowych niż rozwój układu nerwo­wego, narządów wewnętrznych i kości, co czyni mioge­nezę procesem wrażliwym na zmiany w żywieniu [76]. Ze względu na podobieństwa między owczą i ludzką cią­żą, owce są często wykorzystywane do badań nad rozwo­jem ciąży i płodu [29].

Formowanie się wtórnych włókien mięśniowych i adipo­geneza rozpoczyna się w połowie trwania ciąży u ludzi i owiec, a w późnym okresie ciąży u gryzoni [48]. W pło­dowych mięśniach występuje duża liczba mezenchymalnych komórek macierzystych, które mogą się różnicować w ko­mórki adipogenne w połowie trwania ciąży. Wzrost tkanki tłuszczowej w późniejszym życiu jest spowodowany zarów­no hipertrofią, jak i hiperplazją komórek, jednak nowe adi­pocyty wytworzone w późniejszym okresie życia są prze­ważnie umiejscowione w trzewnych, pozaotrzewnowych i podskórnych magazynach tłuszczowych [20]. Zatem we­wnątrzmięśniowa adipogeneza zachodząca podczas etapu płodowego ma dominujący wpływ na liczbę adipocytów wewnątrz mięśni i predysponuje mięśnie potomstwa do gromadzenia tłuszczu z powodu hipertrofii adipocytów, co może mieć znaczenie w ewentualnym późniejszym rozwo­ju insulinooporności [3].

Etap płodowy jest także związany z fibrogenezą. Fibroblasty powstające podczas tego etapu syntetyzują składniki tkan­ki łącznej, która tworzy omięsną i namięsną w płodowych mięśniach szkieletowych w późnym etapie ciąży. Wyniki nielicznych badań sugerują, że matczyne odżywianie wpły­wa na zawartość tkanki łącznej w mięśniach szkieletowych. U świń, najsłabsze i najmniejsze prosięta w miocie, któ­re doświadczyły ograniczenia składników pokarmowych podczas etapu płodowego, mają wyższe stężenie kolage­nu w mięśniach szkieletowych w życiu dorosłym, niż inne osobniki z miotu [30].

Prawdopodobnym mechanizmem modyfikacji miogenezy w życiu płodowym może być zatem zmniejszenie gęstości miocytów poprzez odwrócenie różnicowania mezenchy­malnych komórek macierzystych z „kierunku miogenne­go”, na korzyść adipogenezy i fibrogenezy. Ostatnie pra­ce wykazały zmniejszoną średnicę pierwotnych włókien mięśniowych u płodów otyłych matek. Zgodnie z tą ob­serwacją, główne regulatory miogenezy: MyoD i mio­genina, uległy obniżeniu zarówno na poziomie mRNA jak i produktu białkowego. W opisywanym badaniu na­ukowcy zaobserwowali również, że matczyna otyłość spowodowała wzrost przestrzeni między włóknami mię­śniowymi i pęczkami mięśniowymi [65]. Przestrzenie te były wypełnione kolagenem, co świadczy o nasile­niu fibrogenezy. Mimo iż połowa ciąży u owiec jest zbyt wczesnym okresem do wykrycia dojrzałych adipocytów, poziom markerów adipogenezy był zwiększony w mię­śniach płodów otyłych matek [78]. Podsumowując, dane te wyraźnie wskazują, że matczyna otyłość modyfiku­je rozwój płodowy mięśni szkieletowych poprzez zmia­nę zarówno wewnątrzmięśniowej macierzy, jak i samych włókien mięśniowych.

Komórki satelitowe są heterogenną grupą komórek o po­tencjale miogennym, umiejscowione pod błoną podstawną włókien mięśniowych i są niezbędne do wzrostu oraz re­generacji mięśni [18]. Włókna mięśniowe, błona podstaw­na, wewnątrzmięśniowe adipocyty i fibroblasty tworzą tzw. „niszę” komórek satelitowych, która kontroluje aktywację, proliferację i różnicowanie tych komórek [33]. Hamowanie miogenezy, miejscowa odpowiedź zapalna i zwiększenie przestrzeni międzykomórkowych powodują zmianę wa­runków „niszy”, co potencjalnie modyfikuje funkcjonowa­nie komórek satelitowych potomstwa podczas regeneracji i hipertrofii mięśni, w ten sposób wywierając długotrwałe efekty fizjologiczne. Ponadto hamowanie miogenezy może osłabiać funkcje mięśni szkieletowych u potomstwa, np. zmniejszając siłę skurczu.

Wpływotyłości na aktywność szlaków sygnałowych związanych z Miogenezą

Stan zapalny budzi duże zainteresowanie z powodu związku z kilkoma chorobami, takimi jak nowotwory, cukrzyca i oty­łość. Otyłość wywołuje przewlekły stan zapalny o umiarkowa­nym nasileniu, który może być pierwotną przyczyną chorób z nią związanych, a interleukina 6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α) są zaliczane do najlepiej zbadanych mediatorów stanu zapalnego związanych ze zwiększoną za­wartością tkanki tłuszczowej [61]. Prawdopodobnie matczy­na otyłość indukuje stan zapalny u płodu, który modyfikuje rozwój płodowy mięśni szkieletowych poprzez hamowanie miogenezy i pobudzanie adipogenezy [9].

WNT/β-katenina

Klasyczna ścieżka sygnałowa WNT/β-katenina odgrywa główną rolę w tworzeniu mezodermy i jest dobrze pozna­na [37]. Wiązanie białek Wnt z receptorami powierzchnio­wymi z rodziny Frizzled (FZD) aktywuje białka z rodziny Disheveled (DSH), podstawowe komponenty związanego z błoną kompleksu receptora Wnt, które hamują aktywność kompleksu kolejnych czynników: aksyny, kinazy syntazy gli­kogenowej GSK3β i kompleksu promującego anafazę (APC), który rozkłada β-kateninę. Na skutek hamowania rozkładu, pula cytoplazmatycznej b-kateniny ulega stabilizacji, β-ka­tenina podlega translokacji do jądra komórkowego i oddzia­łuje z członkami rodziny czynników transkrypcyjnych TCF/LEF (czynnik komórek T/limfatyczny czynnik wzmacniają­cy) pobudzając transkrypcję swoistych genów docelowych.

Ścieżka sygnałowa Wnt jest niezbędna do prawidłowego przebiegu wczesnej, embrionalnej miogenezy oraz do pro­cesów regeneracyjnych mięśni szkieletowych. Pobudzenie ścieżki Wnt prowadzi do przekształcenia pluripotentnych zarodkowych komórek nowotworowych linii P19 w mio­genną linię komórkową, co przejawia się wzrostem eks­presji zarówno genów docelowych dla szlaku Wnt jak i miogennych czynników transkrypcyjnych: MyoD, Myf5 i miogeniny [50]. Jednak β-katenina jest niezbędna do od­powiedzi wzrostowej na mechaniczne obciążenie w mię­śniach szkieletowych, czego dowiodły badania, w których blokowanie ekspresji tego białka całkowicie zahamowało przerost obciążanych włókien mięśniowych [6]. Autorzy tego odkrycia zaproponowali uznanie β-kateniny za ważne molekularne ogniwo, w którym występuje konwergencja wielu szlaków sygnałowych kontrolujących fizjologiczny wzrost tkanki mięśniowej. Nadekspresja β-kateniny pro­wadziła do nasilenia procesów naprawczych mięśni, po uszkodzeniu spowodowanym niedokrwieniem [32]. Efekt ten przejawiał się:
• aktywacją angiogennych komórek progenitorowych i ko­mórek satelitowych,
• zwiększoną proliferacją mioblastów i komórek śródbłonka,
• hamowaniem apoptozy w obu typach komórek,
• zwiększoną ekspresją czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) w miocytach, zwiększeniem gęstości naczyń włosowatych i usprawnieniem miejscowego przepływu krwi.

Podsumowując powyższe dowody można stwierdzić, że klasyczna ścieżka sygnałowa Wnt/β-katenina ma kluczo­we znaczenie dla pobudzenia miogenezy.

Udział ścieżki sygnałowej Wnt/β-katenina w prawidłowym rozwoju mięśni szkieletowych polega również na hamowa­niu ukierunkowania mezenchymalnych komórek macierzy­stych do adipogennej linii komórkowej i ich końcowego różnicowania w adipocyty [16]. Klasyczna ścieżka Wnt/β-katenina hamuje adipogenezę zarówno białej, jak i brunat­nej tkanki tłuszczowej przez blokowanie indukcji czynni­ków transkrypcyjnych PPARγ i CEBPα. Ścieżka ta blokuje również termogenny program poprzez hamowanie koakty­watora 1-α PPARγ (PGC1α). Gen Wnt10B wykazuje wy­soką ekspresję w preadipocytach, która obniża się szybko podczas różnicowania. Ektopowa ekspresja wnt10b w pre­adipocytach 3T3-L1 sprzyja stabilizacji wolnej cytosolo­wej postaci β-kateniny i blokuje adipogenezę, podczas gdy surowica odpornościowa anty-Wnt10B dodana do pożywki kultur komórkowych 3T3-L1 pobudza różnicowanie adipo­cytów [19]. Transgeniczne myszy wykazujące nadekspre­sję Wnt10B przejawiały 50% spadek całkowitego tłuszczu ciała i były odporne na akumulację białej tkanki tłuszczo­wej wywołaną dietą wysokotłuszczową [38]. Przeciwnie, niedobór Wnt10B powodował zwiększoną ekspresję genów adipogennych i przyczyniał się do zwiększenia lipogennego potencjału mioblastów i nadmiernej akumulacji lipidów we włóknach mięśniowych [69]. Ponadto wykazano, że bezpo­średnie pobudzenie ścieżki sygnałowej Wnt w szczurzych mezenchymalnych komórkach macierzystych zwiększyło miogenezę i hamowało adipogenezę, o czym świadczyło tworzenie wielojądrzastych miotub oraz wzrost ekspresji MyoD, miogeniny, desminy i łańcucha ciężkiego miozyny, z jednoczesnym obniżeniem stężeń PPARγ i CEBPα [60].

Kinaza białkowa zależna od AMP

Kinaza zależna od adenozylo-monofosforanu (AMPK) jest kinazą serynowo-treoninową składającą się z podjednostki katalitycznej α i dwóch podjednostek regulatorowych, β i γ. AMPK pełni rolę „strażnika statusu energetycznego”, jest aktywowana po wyczerpaniu puli ATP przy wzroście współczynnika AMP: ATP w komórce i odpowiada za re­gulację aktywności przemian anabolicznych (zużycie ATP) i katabolicznych (wytwarzanie ATP), przez co utrzymuje poziom energii komórkowej [24]. Aktywna AMPK nasila oksydację kwasów tłuszczowych i hamuje ich syntezę de novo. Aktywacja enzymu jest związana z fosforylacją pod­jednostki α AMPK w pozycji Thr172 przez kinazę LKB1 i kinazy białkowe kinazy zależnej od wapnia/kalmoduliny (CaMKK) [74]. Fosfataza białkowa 2C (PP2C) defosfory­luje ufosforylowaną resztę Thr172 podjednostki α AMPK, co prowadzi do inaktywacji kinazy [63].

Dostępne dane wskazują, że AMPK może mieć udział w regulacji miogenezy. Swoista aktywacja AMPK przez 5-aminoimidazolo-4-karboksamido-1-beta-D-rybofuranozyd (AICAR) zwiększa ekspresję miogenne­go czynnika wzmacniającego 2 (MEF2), który nasila mio­genezę [5]. Wykazano, że aktywność AMPK jest dodatnio skorelowana z umięśnieniem i ujemnie skorelowana z za­wartością wewnątrzmięśniowych adipocytów u bydła [67], co sugeruje udział tej kinazy w zmianie ukierunkowania mezenchymalnych komórek macierzystych z adipogene­zy do miogenezy.

Badania wskazują również na ważną rolę AMPK w regu­lacji adipogenezy. Aktywacja tej kinazy hamuje ekspresję PPARγ i CEBPα w komórkach 3T3-L1 i u otyłych myszy [21]. Przekarmienie ciężarnych owiec zahamowało ak­tywność AMPK w płodowych mięśniach szkieletowych i zwiększyło ekspresję PPARγ, markera adipogenezy. Prawdopodobnym mechanizmem wyjaśniającym hamo­wanie adipogenezy przez AMPK jest regulacja działa­nia PPARγ. AMPK fosforyluje karboksylazę acetylo-ko­enzymu A (ACC) w pozycji Ser79, co hamuje działanie tego enzymu i tworzenie malonylo-koenzymu A (malony­lo-CoA) [8]. Jednak akumulacja malonylo-CoA zmniej­sza oksydację kwasów tłuszczowych i zwiększa lipogene­zę, czego skutkiem jest wewnątrzkomórkowa akumulacja kwasów tłuszczowych. Zgromadzone kwasy tłuszczowe są znanym ligandem PPARγ, zatem pobudzają adipogenezę.

Czynnik martwicy nowotworu a, jeden z mediatorów od­powiedzi zapalnej, obniża aktywność AMPK w mięśniach szkieletowych [63]. TNF-α reguluje aktywność AMPK przez pobudzenie fosfatazy PP2C, co prowadzi do defosfo­rylacji i inaktywacji AMPK. U płodów otyłych owiec stęże­nie TNF-α we krwi było wyraźnie podwyższone, co może stanowić główną przyczynę hamowania AMPK w mięśniach szkieletowych. Ścieżka sygnałowa AMPK podlega hamo­waniu przez przewlekły stres oksydacyjny połączony ze stanem zapalnym o umiarkowanym nasileniu związanym z otyłością [78] oraz ciała ketonowe, których stężenie jest podwyższone w otyłości i cukrzycy [51]. Podsumowując, rosnąca liczba dowodów potwierdza pogląd, iż otyłość ha­muje aktywność AMPK, co stanowi kolejny mechanizm prowadzący do osłabienia miogenezy i nasilenia adipoge­nezy w mięśniach szkieletowych płodów otyłych matek.

Jądrowy czynnik κB (NF-κB)

Ścieżka sygnałowa stanu zapalnego jest głównie zależna od szlaku czynnika jądrowego κB [61]. Konserwatywna, powszechnie występująca kinaza IKKα o strukturze „heli­sa-pętla-helisa”, oraz kinaza IKKβ fosforylują białko inhi­bitorowe IκB, co powoduje jego ubikwitynację i degrada­cję. Proces ten uwalnia NF-κB z nieaktywnego kompleksu z IκB i umożliwia translokację czynnika do jądra komór­kowego, gdzie aktywuje on transkrypcję określonych ge­nów, kodujących m.in. IL6, TNF i ligand 2 chemokiny o motywie C-C (CCL2), których ekspresja nasila stan za­palny. Kinaza N-końcowa c-Jun (JNK) jest kolejnym me­diatorem stanu zapalnego aktywowanym w otyłości [66]. Szlak JNK aktywuje białko Jun, które wywołuje ekspresję genów związanych ze stanem zapalnym [64].

Coraz więcej danych wskazuje na udział NF-κB w różni­cowaniu mięśni szkieletowych [7]. Mimo iż pozostaje nie­wyjaśnione czy NF-κB pobudza, czy hamuje proces różni­cowania mięśni szkieletowych, więcej danych wydaje się potwierdzać pogląd, iż pełni on funkcję inhibitora mio­genezy. Mechanizmy leżące u podstaw tego hamującego wpływu mogą być następujące: NF-κB p65 tłumi mioge­nezę w odpowiedzi na TNF-α poprzez osłabienie syntezy MyoD lub przez indukcję cykliny D1 [23].

Odpowiedź zapalna powoduje migrację monocytów, które wydzielają reaktywne formy tlenu i wywołują stres oksy­dacyjny [59]. W odpowiedzi na stres oksydacyjny docho­dzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych z rodzi­ny forkhead (FOXO) sprzyjających przeżyciu komórek ssaków przez pobudzenie ich do wyjścia z cyklu komór­kowego i wejścia w stan spoczynkowy [11]. Stan zapalny aktywuje czynniki FOXO [4,68], które konkurują z czyn­nikami TCF w interakcjach z β-kateniną. Zatem w reakcji na stan zapalny β-katenina służy przede wszystkim jako kofaktor czynników transkrypcyjnych FOXO [43], co ha­muje aktywność transkrypcyjną TCF i obniża ekspresję genów docelowych, takich jak MyoD. Istotnie, zmniej­szone wiązanie pomiędzy TCF i β-kateniną obserwuje się przy nadekspresji czynników FOXO i komórkowym stresie oksydacyjnym [28].W badaniach z wykorzystaniem mo­delu otyłości u owiec zaobserwowano odpowiedź zapalną w płodowych mięśniach szkieletowych, która zwiększy­ła tworzenie się kompleksu FOXO/β-katenina, hamowała miogenezę i pobudzała adipogenezę [65]. Takie działanie było prawdopodobnie związane z ograniczeniem tworzenia się kompleksu transkrypcyjnego β-katenina/TCF [65]. We wcześniejszych badaniach naukowcy zaobserwowali zwięk­szony stres oksydacyjny i wyższe stężenie TNF-α w mię­śniach pochodzących od płodów otyłych owiec [78].

Stan zapalny może modyfikować rozwój mięśni szkieleto­wych płodu poprzez hamowanie miogenezy oraz pobudze­nie adipogenezy [65]. NF-κB podlega aktywacji podczas różnicowania komórek tłuszczowych [10]. Mutacja z utra­tą funkcji w TLR4, receptorze, który indukuje ścieżkę sy­gnałową NF-κB, zapobiega otyłości wywoływanej dietą [66]. Jednakże istnieją przeczące temu doniesienia, we­dług których ścieżka sygnałowa NF-κB hamuje ekspresję genów swoistych dla adipocytów poprzez obniżenie eks­presji PPARγ w komórkach 3T3-L1 [14] i mezenchymal­nych komórkach macierzystych [26]. Możliwą przyczyną takich kontrowersji mogą być dawki leków zapalnych sto­sowane w badaniach prowadzonych na hodowlach komór­kowych. Wiadomo, że ostra odpowiedź zapalna hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę, nie tylko w adipo­cytach, ale także w innych komórkach, co jest całkowicie odmienne od przewlekłego stanu zapalnego wywołanego otyłością, który jest przewlekły i charakteryzuje się niskim nasileniem. Dotychczas zgromadzono jednak dość liczne dowody potwierdzające rolę NF-κB w pobudzaniu adipo­genezy w warunkach in vivo [10,26,56].

Inne ścieżki sygnałowe i zmiany ekspresji genów

Ponieważ miogeneza, adipogeneza i fibrogeneza z mezen­chymalnych komórek macierzystych są regulowane przez ekspresję jednego lub większej liczby genów, matczyne odżywianie może zmieniać rozwój płodowych mięśni po­przez zmiany epigenetyczne.

Białka z grup Polycomb (PcG) i Trithorax (TrxG) regulują metylację histonów, która prowadzi do dodatkowych zmian epigenetycznych podczas różnicowania komórek [55].

Obecnie brak jest dostępnych danych łączących matczyne odżywianie z modyfikacjami epigenetycznymi w mięśniach szkieletowych płodów. Jednak pośrednie dowody potwier­dzają zmiany epigenetyczne w głównych genach regulu­jących rozwój. Matczyna dieta zmienia ekspresję PPAR w płodowych mięśniach szkieletowych poprzez metylację DNA [54]. Niedawno wykazano, że otyłość matki wywo­łuje zmiany epigenetyczne w genach metabolizmu ener­getycznego u naczelnych [1]. Podjednostka p65 czynnika jądrowego NF-κB może hamować miogenezę przez pobu­dzanie ekspresji białka YY1 z grupy Polycomb [70], po­wodując trimetylację histonu H3 i zahamowanie ekspresji genów miogennych. Ostatni dowód sugeruje związek po­między stanem zapalnym a modyfikacjami epigenetyczny­mi głównych genów regulujących miogenezę i adipogene­zę, co stanowi dodatkowy mechanizm łączący zapalenie z rozwojem mięśni szkieletowych w życiu płodowym.

Istnieją inne ścieżki aktywowane w związku z otyłością matczyną i prawdopodobnie zaangażowane w różnico­wanie mezenchymalnych komórek macierzystych w mię­śniach szkieletowych płodu. Jedną z nich jest szlak prze­kaźnictwa sygnału transformującego czynnika wzrostu. Transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β1) działa im­munosupresyjnie i uczestniczy w rozwoju mięśni szkiele­towych [46]. Co ciekawe, TGF-β1 bierze udział w prze­kształceniu mezenchymalnych komórek macierzystych w fibroblasty. W uszkodzonych mięśniach szkieletowych różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych w fibroblasty jest zwiększone przez autokrynne wytwarza­nie TGF-β1 [35], co nasila fibrogenezę. Jednak znaczenie ścieżki sygnałowej TGF-β1 w rozwoju płodowych mię­śni szkieletowych nie zostało jeszcze poznane, mimo że związany z nią czynnik wzrostu, miostatyna, był intensyw­nie badany ze względu na swoją rolę ujemnego regulato­ra rozwoju płodowych mięśni szkieletowych. W ostatnich latach podjęto również prace, mające na celu powiązanie miostatyny z otyłością i opornością na insulinę. Okazało się, że myszy pozbawione miostatyny przejawiają znacz­ną redukcję masy tkanki tłuszczowej i nie są podatne na wystąpienie insulinooporności wywołanej dietą wysoko­tłuszczową, co wydaje się pośrednim efektem zmian me­tabolicznych w mięśniach szkieletowych, ponieważ sygnał miostatyny jest hamowany przede wszystkim w mięśniach, a nie w tkance tłuszczowej [22]. Ostatnie badania in vivo udowodniły, że utrata funkcji przez miostatynę poprawia wrażliwość na insulinę oraz zwiększa wykorzystanie glu­kozy [22,73]. Według najnowszych obserwacji, miostaty­na reguluje metabolizm glukozy w komórkach mięśnio­wych, poprzez wpływ na jej wychwyt i zużycie, w czym pośredniczy ścieżka sygnałowa zależna od AMPK [15].

Podsumowując, według aktualnego stanu wiedzy istnieje kilka mechanizmów, za pośrednictwem których otyłość matki, przez wpływ na rozwój mięśni szkieletowych pło­du, może prowadzić do zaburzeń metabolicznych w okre­sie pourodzeniowym (ryc. 1).

Ryc. 1. Modyfikacje wybranych szlaków przekaźnictwa sygnałów kontrolujących rozwój mięśni szkieletowych płodu, wywołane przez matczyną otyłość. Grubszą linią zaznaczono względny, spowodowany otyłością, wzrost aktywności poszczególnych szlaków sygnałowych. Strzałka w dół lub w górę oznacza sumaryczny efekt wszystkich szlaków

Zróżnicowanie włókien mięśniowych a otyłość

Mięśnie szkieletowe są heterogenną tkanką składającą się z włókien, które różnią się pod względem metabolizmu i parametrów skurczu i występują w różnych proporcjach w poszczególnych mięśniach. Na podstawie tych właści­wości włókna mięśniowe są klasyfikowane w dwa głów­ne typy. Włókna typu I lub wolnokurczliwe, tlenowe (SO) wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia maksymalne­go napięcia i są bogate w mitochondria, a ATP czerpią głównie z metabolizmu tlenowego, co czyni je stosunko­wo odpornymi na zmęczenie. Włókna mięśniowe typu II lub szybkokurczliwe są podzielone na dwie podgrupy: typ IIa, szybkokurczliwe, tlenowe i glikolityczne (FOG) oraz typ IIb lub szybkokurczliwe i glikolityczne (FG). Typ IIa charakteryzuje się szybkim czasem do osiągnięcia maksy­malnego napięcia i wykazuje pośrednie właściwości me­taboliczne oraz morfologiczne między typem I włókien i typem IIb. Włókna IIb cechuje krótki czas do osiągnię­cia maksymalnego napięcia i niewielkie zagęszczenie mi­tochondriów, poza tym są one mniej zależne od metabo­lizmu tlenowego, niż typ I lub IIa, ponieważ czerpią ATP głównie z glikolizy, co powoduje, że męczą się szybciej, niż włókna innych typów. Proporcje między liczbą włó­kien różnych typów różnią się między osobnikami i są ce­chą dziedziczną. U świń krzyżowanie rasy Duroc i świni wielkiej białej wskazuje na dziedziczność typów włó­kien, zwłaszcza włókien typu I. Podobnie u ludzi, dzie­dziczność włókien typu I jest większa niż włókien typu II [42]. Jednakże proporcje w typach włókien mięśniowych nie są stałe w ciągu życia i fenotyp mięśni wykazuje pla­styczność i zdolność do adaptacji w odpowiedzi na wie­le sygnałów np. ćwiczenia fizyczne [44]. Okazuje się, że trening sprinterski zwiększa udział włókien IIa, podczas gdy trening wytrzymałościowy ma tendencję do zmiany włókien typu IIb do IIa i zwiększania rozmiaru włókien typu I, co usprawnia wykorzystanie tłuszczów jako sub­stratu energetycznego.

Coraz więcej dowodów wskazuje, że określony fenotyp włókien mięśniowych może odgrywać rolę w rozwoju oty­łości. Na przykład zmniejszenie proporcji włókien typu I i IIa oraz zwiększenie IIb [49] zaobserwowano u osob­ników otyłych, co sugeruje ogólne zmniejszenie zdolno­ści tkanki mięśniowej do utleniania. Podobnie jest u oty­łych szczurów Zucker, wykazujących cukrzycę, u których stwierdzono mniejszy odsetek włókien typu IIa oraz zaob­serwowano zmniejszenie poziomu ekspresji genów zwią­zanych z metabolizmem tlenowym [2]. Utlenianie lipidów jest również zmniejszone u osobników otyłych, lecz może być usprawnione przez czynniki, które powodują zwięk­szenie zdolności utleniania w mięśniach lub przez ćwicze­nia fizyczne, ale nie przez zmniejszenie masy ciała [47]. Obserwacja ta jest istotna, ponieważ wskazuje na potrzebę zmiany typu włókien mięśniowych w celu zmiany pojem­ności tlenowej i stanowi uzasadnienie włączenia wysiłku fizycznego jako podstawowego elementu programów ma­jących na celu osiągnięcie długotrwałej utraty masy ciała. Rzeczywiście, pojawiły się sugestie, że włókna o fenoty­pie typu I mogą bezpośrednio lub pośrednio chronić za­równo przed otyłością jak i insulinoopornością wywołaną dietą oraz że na podstawie zdolności oksydacyjnej mięśni można skuteczniej ocenić wrażliwość na insulinę, niż na podstawie stężenia triglicerydów lub długołańcuchowego acylo-CoA. To ostatnie twierdzenie jest zgodne z obser­wowanymi różnicami we wrażliwości na insulinę między mięśniami składającymi się w dużej mierze z włókien typu I, insulinowrażliwych i tych składających się w dużej mie­rze z włókien typu II, insulinoopornych [12].

Niedawne odkrycia, że główny regulator metabolizmu tłusz­czów PPARδ, receptor aktywowany przez proliferatory pe­roksysomów (peroxisome proliferator-activated receptors), odznacza się wysoką ekspresją w mięśniach i wpływa na formowanie włókien mięśniowych typu I, potwierdzają związek między typami włókien mięśniowych, metaboli­zmem tłuszczów i otyłością [71]. Czynniki PPAR należą do nadrodziny receptorów jądrowych składających się z trzech izoform: α i β, znanych jako δ oraz γ. PPAR regulują trans­krypcję w wyniku aktywacji przez kwasy tłuszczowe dostar­czone z pożywieniem, zwłaszcza wielonienasycone kwasy tłuszczowe oraz kontrolują wiele procesów metabolicznych. PPAR odgrywają rolę w kontrolowaniu homeostazy glu­kozy i kwasów tłuszczowych oraz osłabieniu otyłości, hi­perlipidemii i oporności na insulinę, zidentyfikowane jako potencjalny cel nowych metod terapii leczenia zespołu me­tabolicznego [40]. Najwyższą ekspresję w mięśniach szkie­letowych wykazuje izoforma PPARδ, przy czym ekspresja tego białka różni się w zależności od typów mięśni [71]. PPARδ wykazuje najwyższą ekspresję w mięśniach o wy­sokiej zawartości włókien typu I. Doświadczenia z użyciem metody ukierunkowanej ekspresji aktywnej postaci PPARδ w komórkach mięśniowych wykazały wzrost ekspresji włó­kien typu I w mięśniach szkieletowych pod wpływem tego białka. Podobne wyniki otrzymano w badaniach na my­szach, którym podawano agonistę PPARδ, co powodowało u tych zwierząt zwiększenie odporności na zmęczenie oraz sprzyjało obniżeniu tendencji do otyłości. Podobnie u lu­dzi wykazano, że ekspresja PPARδ jest wyższa w włóknach tlenowych, przy czym do zwiększenia ekspresji tego biał­ka dochodzi u sportowców [71], natomiast obniżony jego poziom występuje u pacjentów chorujących na cukrzycę [47]. Wydaje się zatem, że istnieje związek pomiędzy pro­porcją typów włókien mięśniowych i otyłością, zwłaszcza że obecność włókien tlenowych może zabezpieczać przed otyłością. Pojawia się jednak pytanie, czy dla wystąpienia określonego fenotypu włókien mięśniowych mogą mieć znaczenie warunki rozwoju prenatalnego.

Jeżeli obserwowane zmiany w proporcjach typów włókien związane z otyłością są jej przyczyną, ustalenie jakie zmia­ny w miogenezie i, w szczególności, we właściwościach typów włókien mogą doprowadzić do obserwowanego fe­notypu otyłości, nabiera istotnego znaczenia. Najbardziej prawdopodobnym obszarem dla „zaprogramowania” oty­łości byłaby wtórna miogeneza, co powodowałoby wystą­pienie połączenia włókien typu I, IIa i IIb. W większości badań stosuje się model prenatalnego matczynego nie­dożywienia do oceny podatności potomstwa na otyłość. Wykazano, że zmiany okołourodzeniowe wywołane przez 50% ograniczenia żywieniowe u ciężarnych owiec, prowa­dzą do redukcji całkowitej liczby włókien wraz z reduk­cją wtórnych włókien, co sugeruje przedwczesną fuzję [53]. Z kolei manipulacja środowiskiem przed implanta­cją skutkowała wzrostem stosunku wtórnych do pierwot­nych włókien mięśniowych u płodów [45]. Wcześniejsze obserwacje przeprowadzone na mięśniach szkieletowych owczych płodów nie wykazały wpływu matczynej otyło­ści na proporcje pierwotnych i wtórnych włókien mięśnio­wych [78]. Inne prace sugerują jednak, iż średnica pier­wotnych włókien mięśniowych jest zmniejszona u płodów otyłych matek [65] czego konsekwencją może być zwięk­szona podatność na rozwój zaburzeń metabolicznych i oty­łości w późniejszym okresie życia.

Rola kwasów tłuszczowych w rozwoju tkanek wrażliwych na insulinę

Wyniki prac badawczych wskazują, że zawartość kwa­sów tłuszczowych w diecie, zarówno w okresie płodowym jak i postnatalnym, może mieć wpływ na rozwój tkanek. Przenikanie związków lipidowych przez łożysko jest ogra­niczone, ale wiadomo, że zmiany w zawartości tłuszczu w diecie matki modyfikują rozwój płodowy i pourodzenio­wy potomstwa [27]. U szczurów zwiększone spożycie na­syconych tłuszczów roślinnych przez matkę w czasie ciąży i laktacji skutkuje podwyższonym poziomem triacylogli­ceroli, cholesterolu i insuliny w osoczu krwi oraz wzmo­żoną ekspresją białka TRAF-6 (czynnik związany z recep­torem TNF) i obniżoną ekspresją receptora adiponektyny w pozaotrzewnowej tkance tłuszczowej w 21. dniu życia u potomstwa. Zaburzenia poziomu wymienionych białek sygnałowych okazały się tkankowoswoiste, ponieważ wy­stępowały w tkance tłuszczowej, ale nie w mięśniach szkie­letowych, i prawdopodobnie stanowią mechanizm odpo­wiedzialny za rozwój hiperinsulinemii i dyslipidemii [17].

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas lino­lowy (C18: 2n-6) i α-linolenowy (C18: 3n-3) oraz ich dłu­gołańcuchowe pochodne: kwas arachidonowy (C20: 4n-6), eikozapentaenowy (C20: 5n-3) i dokozaheksaenowy (C22: 6n-3) również modyfikują rozwój i metabolizm tkanki tłusz­czowej, prawdopodobnie za pośrednictwem eikozanoidów, zwłaszcza prostaglandyn (PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2) [41]. Dotychczas nie jest pewne, czy czynnikiem istotnym dla regulacji adipogenezy jest bezwzględny wzrost poda­ży jednego ze związków, czy raczej ich względny udział w diecie, przy czym uważa się, że kwasy z grupy n-6 pro­mują rozwój tkanki tłuszczowej, podczas gdy kwasy n-3 wykazują antyadipogenne działanie. Ostatnie obserwacje Pouteau i wsp. [52] przeprowadzone na świnkach mor­skich wykazały, że niskie spożycie kwasu α-linolenowe­go we wczesnym okresie pourodzeniowym sprzyja otłusz­czeniu u dorosłych osobników. Zgodnie z powyższą opinią, wcześniejsze badania przeprowadzone w układzie in vitro na modelu szczurzych preadipocytów linii 3T3-L1 ujaw­niły hamowanie różnicowania komórek i ich aktywności lipolitycznej przez kwas dokozaheksaenowy, co w połą­czeniu z zaobserwowanym efektem apoptotycznym może stanowić mechanizm prowadzący do ograniczenia rozwo­ju tkanki tłuszczowej [31].

Według nielicznych danych, kwasy tłuszczowe mogą rów­nież oddziaływać na procesy związane ze wzrostem i roz­wojem mięśni szkieletowych. W badaniach Lee i wsp. [34] wielonienasycone kwasy tłuszczowe z grupy n-6: li­nolowy, γ-linolowy i arachidonowy oraz kwas oleinowy, stymulowały proliferację mysich mioblastów w kulturach in vitro, podczas gdy kwasy z grupy n-3: α-linolenowy, eikozapentaenowy i dokozaheksaenowy oraz nasycone kwasy tłuszczowe (palmitynowy i stearynowy), nie wyka­zały takiego efektu. Obserwacje te zachęcają do podjęcia dalszych badań, w szczególności poszukiwania odpowie­dzi na pytanie, czy i w jakim stopniu matczyna otyłość, za pośrednictwem czynników humoralnych, modyfikuje po­tencjał proliferacyjny płodowych mioblastów oraz deter­minuje liczbę komórek mięśniowych podejmujących pro­gram różnicowania, co pozwoliłoby wnioskować o masie urodzeniowej potomstwa.

Podsumowanie

Obecnie wiele dowodów przemawia za ważnym znacze­niem warunków środowiska wewnątrzmacicznego zarów­no dla rozwoju płodu, jak i dla potencjalnych predyspozycji do wystąpienia zaburzeń metabolicznych w późniejszym życiu. Narastający problem otyłości i zachorowań na cu­krzycę typu 2 w Polsce i na świecie dotyczy zarówno popu­lacji ludzkiej, jak i zwierząt towarzyszących człowiekowi. Nadwaga i otyłość powodują u ludzi i zwierząt podobne za­grożenia zdrowotne, zatem badanie potencjalnego wpływu czynników humoralnych związanych z otyłością na rozwój tkanek płodu ma wymiar ogólnobiologiczny.

Prawidłowy rozwój płodowy mięśni szkieletowych jest de­cydującym czynnikiem dla zdrowia potomstwa. Matczyna otyłość modyfikuje rozwój mięśni u płodu przez przesu­nięcie różnicowania mezenchymalnych komórek macierzy­stych z miogenezy w kierunku adipogenezy i fibrogenezy. Przypuszcza się, że zmiana ta trwale wpływa na właści­wości mięśni szkieletowych potomstwa. Istniejące dowo­dy wskazują na ważną rolę zapalenia w zmianach rozwo­jowych płodowych mięśni szkieletowych. Przewlekły stan zapalny związany z otyłością matki może zmieniać roz­wój płodowych mięśni szkieletowych poprzez trzy głów­ne mechanizmy, które obejmują:
• hamowanie ścieżki sygnałowej Wnt,
• zahamowanie działania kinazy białkowej zależnej od AMP,
• aktywację jądrowego czynnika NF-κB i
• modyfikacje epigenetyczne.

Względny udział każdego z opisanych mechanizmów w pa­togenezie otyłości i zaburzeń metabolicznych pozostaje do ustalenia. Przyszłe prace badawcze prowadzone w tym za­kresie mogą stworzyć perspektywę opracowania metod za­pobiegania zaburzeniom rozwoju i wzrostu mięśni szkiele­towych w życiu płodowym, a w konsekwencji zmniejszania ryzyka zaburzeń metabolicznych u dorosłych osobników.

PIŚMIENNICTWO

[1] Aagaard-Tillery K.M., Grove K., Bishop J., Ke X., Fu Q., McKnight R., Lane R.H.: Developmental origins of disease and determinants of chromatin structure: maternal diet modifies the primate fetal epigenome. J. Mol. Endocrinol., 2008; 41: 91-102
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Adachi T., Kikuchi N., Yasuda K., Anahara R., Gu N., Matsunaga T., Yamamura T., Mori C., Tsujimoto G., Tsuda K., Ishihara A.: Fibre type distribution and gene expression levels of both succinate dehydrogenase and peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α of fibres in the soleus muscle of Zucker diabetic fatty rats. Exp. Physiol., 2007; 92: 449-455
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Aguiari P., Leo S., Zavan B., Vindigni V., Rimessi A., Bianchi K., Franzin C., Cortivo R., Rossato M., Vettor R., Abatangelo G., Pozzan T., Pinton P., Rizzuto R.: High glucose induces adipogenic differentiation of muscle-derived stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008; 105: 1226-1231
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Alikhani M., Alikhani Z., Graves D.T.: FOXO1 functions as a master switch that regulates gene expression necessary for tumor necrosis factor-induced fibroblast apoptosis. J. Biol. Chem., 2005; 280: 12096-12102
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Al-Khalili L., Chibalin A.V., Yu M., Sjödin B., Nylén C., Zierath J.R., Krook A.: MEF2 activation in differentiated primary human skeletal muscle cultures requires coordinated involvement of parallel pathways. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2004; 286: C1410-C1416
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Armstrong D.D., Wong V.L., Esser K.A.: Expression of β-catenin is necessary for physiological growth of adult skeletal muscle. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2006; 291: C185-C188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Bakkar N., Wang J., Ladner K.J., Wang H., Dahlman J.M., Carathers M., Acharyya S., Rudnicki M.A., Hollenbach A.D., Guttridge D.C.: IKK/NF-κB regulates skeletal myogenesis via a signaling switch to inhibit differentiation and promote mitochondrial biogenesis. J. Cell Biol., 2008; 180: 787-802
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Bandyopadhyay G.K., Yu J.G., Ofrecio J., Olefsky J.M.: Increased malonyl-CoA levels in muscle from obese and type 2 diabetic subjects lead to decreased fatty acid oxidation and increased lipogenesis; thiazolidinedione treatment reverses these defects. Diabetes, 2006; 55: 2277-2285
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Bayol S.A., Simbi B.H., Bertrand J.A., Stickland N.C.: Offspring from mothers fed a 'junk food’ diet in pregnancy and lactation exhibit exacerbated adiposity that is more pronounced in females. J. Physiol., 2008; 586: 3219-3230
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Berg A.H., Lin Y., Lisanti M.P., Scherer P.E.: Adipocyte differentiation induces dynamic changes in NF-κB expression and activity. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004; 287: E1178-E1188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Bowerman B.: Cell biology. Oxidative stress and cancer: a β-catenin convergence. Science, 2005; 308: 1119-1120
[PubMed]  

[12] Bruce C.R., Anderson M.J., Carey A.L., Newman D.G., Bonen A., Kriketos A.D., Cooney G.J., Hawley J.A.: Muscle oxidative capacity is a better predictor of insulin sensitivity than lipid status. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 5444-5451
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Burén J., Liu H.X., Lauritz J., Eriksson J.W.: High glucose and insulin in combination cause insulin receptor substrate-1 and -2 depletion and protein kinase B desensitisation in primary cultured rat adipocytes: possible implications for insulin resistance in type 2 diabetes. Eur. J. Endocrinol., 2003; 148: 157-167
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[14] Chae G.N., Kwak S.J.: NF-κB is involved in the TNF-α induced inhibition of the differentiation of 3T3-L1 cells by reducing PPARγ expression. Exp. Mol. Med., 2003; 35: 431-437
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[15] Chen Y., Ye J., Cao L., Zhang Y., Xia W., Zhu D.: Myostatin regulates glucose metabolism via the AMP-activated protein kinase pathway in skeletal muscle cells. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2010; 42: 2072-2081
[PubMed]  

[16] Christodoulides C., Lagathu C., Sethi J.K., Vidal-Puig A.: Adipogenesis and WNT signalling. Trends Endocrinol. Metab., 2009; 20: 16-24
[PubMed]  

[17] de Oliveira J.L., Oyama L.M., Hachul A.C., Biz C., Ribeiro E.B., Oller do Nascimento C.M., Pisani L.P.: Hydrogenated fat intake during pregnancy and lactation caused increase in TRAF-6 and reduced AdipoR1 in white adipose tissue, but not in muscle of 21 days old offspring rats. Lipids Health Dis., 2011; 10: 22
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Dhawan J., Rando T.A.: Stem cells in postnatal myogenesis: molecular mechanisms of satellite cell quiescence, activation and replenishment. Trends Cell Biol., 2005; 15: 666-673
[PubMed]  

[19] Du M., Zhu M.J.: Fetal Programming of Skeletal Muscle Development. Boca Raton, FL: CRC Press; 2009

[20] Feve B.: Adipogenesis: cellular and molecular aspects. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 19: 483-499
[PubMed]  

[21] Giri S., Rattan R., Haq E., Khan M., Yasmin R., Won J.S., Key L., Singh A.K., Singh I.: AICAR inhibits adipocyte differentiation in 3T3L1 and restores metabolic alterations in diet-induced obesity mice model. Nutr. Metab., 2006; 3: 31
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Guo T., Jou W., Chanturiya T., Portas J., Gavrilova O., McPherron A.C.: Myostatin inhibition in muscle, but not adipose tissue, decreases fat mass and improves insulin sensitivity. PLoS One, 2009; 4: e4937
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Guttridge D.C., Mayo M.W., Madrid L.V., Wang C.Y., Baldwin A.S. Jr.: NF-κB-induced loss of MyoD messenger RNA: possible role in muscle decay and cachexia. Science, 2000; 289: 2363-2366
[PubMed]  

[24] Hardie D.G., Hawley S.A., Scott J.W.: AMP-activated protein kinase – development of the energy sensor concept. J. Physiol., 2006; 574: 7-15
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Hedley A.A., Ogden C.L., Johnson C.L., Carroll M.D., Curtin L.R., Flegal K.M.: Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002. JAMA, 2004; 291: 2847-2850
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Hemmrich K., Thomas G.P., Abberton K.M., Thompson E.W., Rophael J.A., Penington A.J., Morrison W.A.: Monocyte chemoattractant protein-1 and nitric oxide promote adipogenesis in a model that mimics obesity. Obesity, 2007; 15: 2951-2957
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Herrera E.: Lipid metabolism in pregnancy and its consequences in the fetus and newborn. Endocrine, 2002; 19: 43-55
[PubMed]  

[28] Hoogeboom D., Essers M.A., Polderman P.E., Voets E., Smits L.M., Burgering B.M.: Interaction of FOXO with β-catenin inhibits β-catenin/T cell factor activity. J. Biol. Chem., 2008; 283: 9224-9230
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Husted S.M., Nielsen M.O., Tygesen M.P., Kiani A., Blache D., Ingvartsen K.L.: Programming of intermediate metabolism in young lambs affected by late gestational maternal undernourishment. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007; 293: E548-E557
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Karunaratne J.F., Ashton C.J., Stickland N.C.: Fetal programming of fat and collagen in porcine skeletal muscles. J. Anat., 2005; 207: 763-768
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Kim H.K., Della-Fera M., Lin J., Baile C.A.: Docosahexaenoic acid inhibits adipocyte differentiation and induces apoptosis in 3T3-L1 preadipocytes. J. Nutr., 2006; 136: 2965-2969
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Kim K.I., Cho H.J., Hahn J.Y., Kim T.Y., Park K.W., Koo B.K., Shin C.S., Kim C.H., Oh B.H., Lee M.M., Park Y.B., Kim H.S.: β-catenin overexpression augments angiogenesis and skeletal muscle regeneration through dual mechanism of vascular endothelial growth factor-mediated endothelial cell proliferation and progenitor cell mobilization. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006; 26: 91-98
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Kuang S., Gillespie M.A., Rudnicki M.A.: Niche regulation of muscle satellite cell self-renewal and differentiation. Cell Stem Cell, 2008; 2: 22-31
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Lee J.H., Tachibana H., Morinaga Y., Fujimura Y., Yamada K.: Modulation of proliferation and differentiation of C2C12 skeletal muscle cells by fatty acids. Life Sci., 2009; 84: 415-420
[PubMed]  

[35] Li Y., Foster W., Deasy B.M., Chan Y., Prisk V., Tang Y., Cummins J., Huard J.: Transforming growth factor-β1 induces the differentiation of myogenic cells into fibrotic cells in injured skeletal muscle: a key event in muscle fibrogenesis. Am. J. Pathol., 2004; 164: 1007-1019
[PubMed]  

[36] Libby P., Plutzky J.: Diabetic macrovascular disease: the glucose paradox? Circulation, 2002; 106: 2760-2763
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Liu X., Rubin J.S., Kimmel A.R.: Rapid, Wnt-induced changes in GSK3β associations that regulate β-catenin stabilization are mediated by Gα proteins. Curr. Biol., 2005; 15: 1989-1997
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Longo K.A., Wright W.S., Kang S., Gerin I., Chiang S.H., Lucas P.C., Opp M.R., MacDougald O.A.: Wnt10b inhibits development of white and brown adipose tissues. J. Biol. Chem., 2004; 279: 35503-35509
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Lowell B.B., Shulman G.I.: Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science, 2005; 307: 384-387
[PubMed]  

[40] Luquet S., Lopez-Soriano J., Holst D., Fredenrich A., Melki J., Rassoulzadegan M., Grimaldi P.A.: Peroxisome proliferator-activated receptor δ controls muscle development and oxidative capability. FASEB J., 2003; 17: 2299-2301
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[41] MacDougald O.A., Mandrup S.: Adipogenesis: forces that tip the scales. Trends Endocrinol. Metab., 2002; 13: 5-11
[PubMed]  

[42] Maltin C.A.: Muscle development and obesity: Is there a relationship? Organogenesis, 2008; 4: 158-169
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[43] Manolagas S.C., Almeida M.: Gone with the Wnts: β-catenin, T-cell factor, forkhead box O, and oxidative stress in age-dependent diseases of bone, lipid, and glucose metabolism. Mol. Endocrinol., 2007; 21: 2605-2614
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Martin W.H.3^rd: Effects of acute and chronic exercise on fat metabolism. Exerc. Sport Sci. Rev., 1996; 24: 203-231
[PubMed]  

[45] Maxfield E.K., Sinclair K.D., Broadbent P.J., McEvoy T.G., Robinson J.J., Maltin C.A.: Short-term culture of ovine embryos modifies fetal myogenesis. Am. J. Physiol., 1998; 274: E1121-E1123
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] McLennan I.S., Koishi K.: The transforming growth factor-betas: multifaceted regulators of the development and maintenance of skeletal muscles, motoneurons and Schwann cells. Int. J. Dev. Biol., 2002; 46: 559-567
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[47] Mensink M., Hesselink M.K., Russell A.P., Schaart G., Sels J.P., Schrauwen P.: Improved skeletal muscle oxidative enzyme activity and restoration of PGC-1α and PPAR β/δ gene expression upon rosiglitazone treatment in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Int. J. Obes., 2007; 31: 1302-1310
[PubMed]  

[48] Muhlhausler B.S., Duffield J.A., McMillen I.C.: Increased maternal nutrition stimulates peroxisome proliferator activated receptor-γ, adiponectin, and leptin messenger ribonucleic acid expression in adipose tissue before birth. Endocrinology, 2007; 148: 878-885
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Oberbach A., Bossenz Y., Lehmann S., Niebauer J., Adams V., Paschke R., Schön M.R., Blüher M., Punkt K.: Altered fiber distribution and fiber-specific glycolytic and oxidative enzyme activity in skeletal muscle of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006; 29: 895-900
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Pan W., Jia Y., Wang J., Tao D., Gan X., Tsiokas L., Jing N., Wu D., Li L.: β-catenin regulates myogenesis by relieving I-mfa-mediated suppression of myogenic regulatory factors in P19 cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 17378-17383
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Pelletier A., Coderre L.: Ketone bodies alter dinitrophenol-induced glucose uptake through AMPK inhibition and oxidative stress generation in adult cardiomyocytes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007; 292: E1325-E1332
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Pouteau E., Aprikian O., Grenot C., Reynaud D., Pace-Asciak C., Cuilleron C.Y., Castaneda-Gutiérrez E., Moulin J., Pescia G., Beysen C., Turner S., Macé K.: A low α-linolenic intake during early life increases adiposity in the adult guinea pig. Nutr. Metab., 2010; 7: 8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Quigley S.P., Kleemann D.O., Kakar M.A., Owens J.A., Nattrass G.S., Maddocks S., Walker S.K.: Myogenesis in sheep is altered by maternal feed intake during the peri-conception period. Anim. Reprod. Sci., 2005; 87: 241-251
[PubMed]  

[54] Rees W.D., McNeil C.J., Maloney C.A.: The roles of PPARs in the fetal origins of metabolic health and disease. PPAR Res., 2008; 459030
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Reik W.: Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development. Nature, 2007; 447: 425-432
[PubMed]  

[56] Reyna S.M., Ghosh S., Tantiwong P., Meka C.S., Eagan P., Jenkinson C.P., Cersosimo E., Defronzo R.A., Coletta D.K., Sriwijitkamol A., Musi N.: Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects. Diabetes, 2008; 57: 2595-2602
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Riuzzi F., Sorci G., Donato R.: RAGE expression in rhabdomyosarcoma cells results in myogenic differentiation and reduced proliferation, migration, invasiveness, and tumor growth. Am. J. Pathol., 2007; 171: 947-961
[PubMed]  

[58] Russell S.T., Rajani S., Dhadda R.S., Tisdale M.J.: Mechanism of induction of muscle protein loss by hyperglycaemia. Exp. Cell Res., 2009; 315: 16-25
[PubMed]  

[59] Sell H., Eckel J.: Monocyte chemotactic protein-1 and its role in insulin resistance. Curr. Opin. Lipidol., 2007; 18: 258-262
[PubMed]  

[60] Shang Y.C., Zhang C., Wang S.H., Xiong F., Zhao C.P., Peng F.N., Feng S.W., Yu M.J., Li M.S., Zhang Y.N.: Activated β-catenin induces myogenesis and inhibits adipogenesis in BM-derived mesenchymal stromal cells. Cytotherapy, 2007; 9: 667-681
[PubMed]  

[61] Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A.: Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology, 2007; 132: 2169-2180
[PubMed]  

[62] Song F., Jia W., Yao Y., Hu Y., Lei L., Lin J., Sun X., Liu L.: Oxidative stress, antioxidant status and DNA damage in patients with impaired glucose regulation and newly diagnosed Type 2 diabetes. Clin. Sci., 2007; 112: 599-606
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Steinberg G.R., Michell B.J., van Denderen B.J., Watt M.J., Carey A.L., Fam B.C., Andrikopoulos S., Proietto J., Görgün C.Z., Carling D., Hotamisligil G.S., Febbraio M.A., Kay T.W., Kemp B.E.: Tumor necrosis factor α-induced skeletal muscle insulin resistance involves suppression of AMP-kinase signaling. Cell Metab., 2006; 4: 465-474
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Strle K., Broussard S.R., McCusker R.H., Shen W.H., LeCleir J.M., Johnson R.W., Freund G.G., Dantzer R., Kelley K.W.: C-jun N-terminal kinase mediates tumor necrosis factor-α suppression of differentiation in myoblasts. Endocrinology, 2006; 147: 4363-4373
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Tong J.F., Yan X., Zhu M.J., Ford S.P., Nathanielsz P.W., Du M.: Maternal obesity downregulates myogenesis and β-catenin signaling in fetal skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009; 296: E917-E924
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Tsukumo D.M., Carvalho-Filho M.A., Carvalheira J.B., Prada P.O., Hirabara S.M., Schenka A.A., Araujo E.P., Vassallo J., Curi R., Velloso L.A., Saad M.J.: Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes, 2007; 56: 1986-1998
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Underwood K.R., Means W.J., Zhu M.J., Ford S.P., Hess B.W., Du M.: AMP-activated protein kinase is negatively associated with intramuscular fat content in longissimus dorsi muscle of beef cattle. Meat Sci., 2008; 79: 394-402
[PubMed]  

[68] van der Horst A., Burgering B.M.: Stressing the role of FoxO proteins in lifespan and disease. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2007; 8: 440-450
[PubMed]  

[69] Vertino A.M., Taylor-Jones J.M., Longo K.A., Bearden E.D., Lane T.F., McGehee R.E. Jr., MacDougald O.A., Peterson C.A.: Wnt10b deficiency promotes coexpression of myogenic and adipogenic programs in myoblasts. Mol. Biol. Cell., 2005; 16: 2039-2048
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Wang H., Hertlein E., Bakkar N., Sun H., Acharyya S., Wang J., Carathers M., Davuluri R., Guttridge D.C.: NF-κB regulation of YY1 inhibits skeletal myogenesis through transcriptional silencing of myofibrillar genes. Mol. Cell. Biol., 2007; 27: 4374-4387
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Wang Y.X., Zhang C.L., Yu R.T., Cho H.K., Nelson M.C., Bayuga-Ocampo C.R., Ham J., Kang H., Evans R.M.: Regulation of muscle fiber type and running endurance by PPARδ. PLoS Biol., 2004; 2: e294
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Westerweel P.E., Verhaar M.C.: Directing myogenic mesenchymal stem cell differentiation. Circ. Res., 2008; 103: 560-561
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Wilkes J.J., Lloyd D.J., Gekakis N.: Loss-of-function mutation in myostatin reduces tumor necrosis factor α production and protects liver against obesity-induced insulin resistance. Diabetes, 2009; 58: 1133-1143
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Witczak C.A., Fujii N., Hirshman M.F., Goodyear L.J.: Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase kinase-α regulates skeletal muscle glucose uptake independent of AMP-activated protein kinase and Akt activation. Diabetes, 2007; 56: 1403-1409
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Zhou Q., Du J., Hu Z., Walsh K., Wang X.H.: Evidence for adipose-muscle cross talk: opposing regulation of muscle proteolysis by adiponectin and fatty acids. Endocrinology, 2007; 148: 5696-705
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Zhu M.J., Ford S.P., Means W.J., Hess B.W., Nathanielsz P.W., Du M.: Maternal nutrient restriction affects properties of skeletal muscle in offspring. J. Physiol., 2006; 575: 241-250
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Zhu M.J., Ford S.P., Nathanielsz P.W., Du M.: Effect of maternal nutrient restriction in sheep on the development of fetal skeletal muscle. Biol. Reprod., 2004; 71: 1968-1973
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Zhu M.J., Han B., Tong J., Ma C., Kimzey J.M., Underwood K.R., Xiao Y., Hess B.W., Ford S.P., Nathanielsz P.W., Du M.: AMP-activated protein kinase signalling pathways are down regulated and skeletal muscle development impaired in fetuses of obese, over-nourished sheep. J. Physiol., 2008; 586: 2651-2664
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu