Streszczenie

Bioaktywne sfingolipidy uczestniczą w regulacji wielu procesów, zachodzących w komór­ce, takich jak jej różnicowanie, proliferacja czy programowana śmierć. Metabolizm sfin­golipidów w sercu jest regulowany przez wysiłek fizyczny oraz grupę receptorów PPAR. Wykazano, że ceramid, główny wtórny przekaźnik sfingomielinowego szlaku transmisji sygnałów, odgrywa rolę w rozwoju dysfunkcji serca w przebiegu zespołu poreperfuzyjnego. Przeciwnie, metabolit ceramidu sfingozyno-1-fosforan działa kardioprotekcyjnie i ochra­nia kardiomiocyty przed uszkodzeniem w przebiegu powyższego zespołu. Substancje far­makologiczne, regulujące metabolizm sfingolipidów, mogą być potencjalnie wykorzysta­ne w terapii niektórych chorób układu krążenia. W pracy omówiono role sfingolipidów w układzie krwionośnym.

Słowa kluczowe:ceramid • choroby układu krążenia • sfingozyno- 1- fosforan • kardioprotekcja • sfingomielinowy szlak transmisji sygnałów

Summary

Bioactive sphingolipids are engaged with numerous cellular processes such as cell dif­ferentiation, proliferation and apoptosis. Sphingolipid metabolism in heart is regulated by physical exercise and PPARs. Ceramide, the main second messenger of sphingomyelin pathway of signal transduction, was found to be involved in development of cardiac dys­function after ischemia/reperfusion. On the other hand ceramide derivative sphingo­sine- 1- phosphate has been shown to exert potent cardioprotective action and guards cardiomyocytes against ischemic/reperfusion injury. Pharmacological compounds, which regulate metabolism of sphingolipids can be potentially useful in treatment of selected cardiovascular diseases. The aim of this work is critical review of physiological and pa­thological role of sphingolipids in circulatory system.

Key words:ceramide • cardiovascular diseases • sphingosine- 1- phosphate • cardioprotection • sphingomyelin signaling pathway

Wprowadzenie

Głównym wtórnym przekaźnikiem tzw. sfingomielino­wego szlaku transmisji sygnałów (ryc. 1) jest ceramid. Szkielet tego związku stanowi sfinganina (SFA), do której przyłączone są reszty długołańcuchowych nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych, o długości łań­cucha 14-24 atomów węgla. Źródłem ceramidu w komórce jest błonowa sfingomielina, hydrolizowana z udziałem enzymów sfingomielinaz [38]. Ceramid powstaje również w wyniku syntezy de novo z seryny i palmitylo-CoA. Re­akcję tę katalizuje enzym palmitylotransferaza seryno­wa, a produktem jej działania jest 3-ketosfinganina [21]. W kolejnych etapach syntezy de novo ceramidu powstają sfinganina i dihydroceramid, przekształcany następnie do hydroceramidu, w wyniku działania enzymu desatura­zy dihydroceramidu [10]. Innym sposobem powstawania ceramidu jest tzw. „szlak ratunkowy” (salvage pathway) polegający na aktywacji syntazy ceramidu, katalizują­cej jego powstawanie ze sfingozyny [33]. Ceramid jest prekursorem innych bioaktywnych sfingolipidów, takich jak sfingozyna (SFO), sfingozyno-1-fosforan (S1P) czy ce­ramido-1-fosforan (C1P). Pierwszym etapem kataboli­zmu ceramidu jest jego deacylacja z uwolnieniem wolnej SFO, fosforyzowanej następnie do S1P [19,45]. S1P działa jako wtórny przekaźnik sygnałów wewnątrzkomórkowo, a także poprzez aktywację należących do rodziny białek G błonowych receptorów (S1PRs). Dotychczas wyizolo­wano pięć podtypów powyższych receptorów (S1PR1-5), w tym S1PR₁, S1PR₂ i S1PR₃ w błonie komórkowej kardio­miocytów [42].

Ryc. 1. Szlak syntezy

Sfingolipidy w komórce inicjują liczne procesy i wywie­rają różny wpływ na proliferację, różnicowanie oraz pro­gramowaną śmierć komórek. Molekularny mechanizm działania sfingolipidów polega głównie na aktywacji bia­łek enzymatycznych, takich jak swoista błonowa kinaza białkowa (CAPK – ceramide-activated protein kinase), se­rynowo-treoninowa fosfataza białkowa (CAPP – ceramide­-activated protein phosphatase) oraz białko MAPK (kinaza białkowa aktywowana miogenami) i kinazy aktywowane stresem, np. kinaza JNK (c-jun-N-terminal protein kina­se) [15,18]. Niżej omówiono dostępne dane literaturo­we, dotyczące metabolizmu i funkcji tej grupy związków w układzie sercowo-naczyniowym, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak też w wybranych, powszechnie wy­stępujących stanach patologicznych.

Regulacja metabolizmu sfingolipidóww mięśniu sercowym

Sfingolipidy obecne w sercu, pełnią funkcje struktural­ne, determinując właściwości błon biologicznych kar­diomiocytów. Ponadto odgrywają rolę w procesach do­komórkowej transmisji sygnałów, działając jako wtórne przekaźniki [45]. W mięśniu sercowym, zarówno ludzi jak i zwierząt, stwierdzono obecność wszystkich kom­ponentów sfingomielinowego szlaku transmisji sygna­łów, tj. sfinganiny, sfingomieliny, ceramidów, sfingozyny i sfingozyno-1-fosforanu. Dotychczas wyizolowano 14 ce­ramidów, zawierających zarówno nasycone, jak i niena­sycone kwasy tłuszczowe: mirystynowy (14:0), palmity­nowy (16:0), palmitooleinowy (16:1), stearynowy (18:0), oleinowy (18:1), linolowy (18:2), linolenowy (18:3), ara­chidowy (20:0), arachidonowy (20:4), eikozapentaenowy (20:5), behenowy (22:0), dokozapentaenowy (22:5), doko­zaheksaenowy (22:6) i nerwonowy (24:1) [8]. Stwierdzo­no ponadto obecność enzymów, regulujących metabo­lizm omawianych związków w sercu, tj. sfingomielinaz (izoformy kwaśnej i obojętnej) oraz ceramidaz (izoformy kwaśnej, obojętnej oraz alkalicznej). Badania przepro­wadzone w kolejnych latach wykazały, że na metabolizm sfingolipidów w sercu wpływają różnorodne czynniki, np. wysiłek fizyczny.

W regulacji metabolizmu sfingolipidów w myocardium biorą udział receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPARs – peroxisome proliferator-activa­ted receptors). Spośród dotychczas opisanych rodzajów receptorów w mięśniu sercowym wykazano najwyższą ekspresję PPARα i PPARγ [54]. Opublikowane dane lite­raturowe wyraźnie wskazują, że aktywacja PPARα selek­tywnym agonistą tego receptora (WY-14643) u szczurów, karmionych dietą bogatą w tłuszcze powoduje akumu­lację ceramidu i sfingomieliny w mięśniu sercowym [3]. Wzrost poziomu ceramidu po aktywacji PPARα uwarun­kowany jest głównie nasileniem jego syntezy de novo, gdyż w omawianym procesie obserwowano współistniejący wzrost aktywności SPT, nie stwierdzono natomiast zmian aktywności ceramidaz i sfingomielinaz [3]. Również w ba­daniach przeprowadzonych przez Fincka i wsp. wykazano, że karmienie dietą bogatotłuszczową myszy z uwarun­kowaną genetycznie nadekspresją PPARα w mięśniu ser­cowym prowadzi do akumulacji ceramidu w myocardium [17]. Do wzrostu zawartości ceramidu w sercu przyczynia się ponadto aktywacja receptorów PPARγ. Wykazano, że stosowanie selektywnych aktywatorów PPARγ, tiazoli­dinedionów (pioglitazonu) promuje akumulację cerami­du w mięśniu sercowym szczurów, karmionych zarówno standardową, jak i bogatotłuszczową dietą [5]. Wydaje się, że zjawisko to uwarunkowane jest nasileniem syntezy de novo ceramidu, gdyż w cytowanych badaniach obserwo­wano wzrost aktywności SPT, przy niezmienionej aktyw­ności innych enzymów, regulujących metabolizm sfin­golipidów. Zastosowanie jednak innego agonisty PPARγ – tioglitazonu [57] zmniejsza zawartość ceramidu w my­ocardium u otyłych szczurów z cukrzycą. Zdaniem auto­rów powyższa redukcja może być wynikiem zmniejszenia syntezy de novo ceramidu po zastosowaniu tioglitazonu [57]. Można zatem wnioskować, że aktywacja receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów pro­wadzi do nasilenia metabolizmu (aktywacji szlaku sfin­golipidowego) i do zwiększonej akumulacji tego związku w mięśniu sercowym.

Zawartość sfingolipidów w mięśniu sercowym zależy także od wysiłku fizycznego i zmienia się w czasie jego trwania. Po 30 min intensywnego wysiłku fizycznego (do wyczer­pania) zaobserwowano obniżenie stężenia ceramidu w my­ocardium. W miarę trwania wysiłku stężenie omawianego związku normalizował się po 90 min, a nawet osiągał war­tości istotnie wyższe niż wartość spoczynkowa w przypad­ku kontynuowania wysiłku do wyczerpania [7]. W bada­niach, przeprowadzonych przez Liu i wsp. wykazano, że trening wytrzymałościowy, składający się z powtarzanych 30-minutowych ćwiczeń prowadził do redukcji zawartości ceramidu w mięśniu sercowym myszy [40]. W cytowanych wyżej badaniach zaobserwowano również wzrost aktyw­ności kwaśnej izoformy ceramidazy, a także wzrost pozio­mu sfingozyny w czasie pierwszych 30 min trwania wysił­ku fizycznego, co tłumaczy redukcję zawartości ceramidu w czasie wysiłku. W miarę kontynuowania wysiłku docho­dzi natomiast do stopniowego obniżenia aktywności kwa­śnej ceramidazy. Ponadto długotrwały wysiłek fizyczny prowadzi do aktywacji SPT i do rozpoczęcia syntezy de novo ceramidu. Skutkiem powyższych zjawisk jest progresywny wzrost zawartości ceramidu w myocardium, obserwowa­ny w miarę wydłużania czasu trwania wysiłku fizycznego [6,40]. Obecna podczas wysiłku akumulacja sfingolipidów, a zwłaszcza SFO i sfinganiny, może odpowiadać za zmniej­szenie kurczliwości mięśnia sercowego na skutek zahamo­wania przez omawianą grupę związków uwalniania jonów wapnia z retikulum endoplazmatycznego [46]. Możliwe jest zatem, iż obserwowane podczas długotrwałych wysił­ków fizycznych zaburzenia czynności skurczowej komór są wynikiem akumulacji sfingolipidów w myocardium [14].

W mięśniu sercowym, podobnie jak w mięśniach szkiele­towych, stwierdzono obecność uczestniczących w trans­misji sygnałów sfingolipidów, a także licznych enzymów, uczestniczących w ich metabolizmie. Jednak opisano też różnice w poziomach poszczególnych lipidów między mięśniem sercowym, a mięśniami szkieletowymi. Wyka­zano np., że zawartość ceramidu w myocardium szczura jest porównywalna z zawartością tego związku w mięśniu płaszczkowatym. Natomiast poziom SFO, S1P i sfingomie­liny jest prawie dwukrotnie wyższy w mięśniu sercowym niż w mięśniach szkieletowych szczura. Ponadto aktyw­ność większości enzymów, biorących udział w metaboli­zmie sfingolipidów, jest znacznie wyższa w myocardium niż w mięśniu płaszczkowatym szczurów. Interesujące, że podobne różnice w zawartości sfingolipidów i aktywności enzymów, zaangażowanych w ich metabolizm, wykazano również między myocardium a mięśniami szkieletowymi u ludzi [5]. Zawartość sfingolipidów w sercu różni się też między poszczególnymi gatunkami. Przykładowo, mię­sień sercowy szczura charakteryzuje się zbliżonym po­ziomem ceramidu, ale znacznie wyższym stężeniem SFO i S1P w porównaniu z myocardium człowieka. Wykazano też różną aktywność poszczególnych izoform enzymów ceramidaz, odpowiedzialnych za hydrolizę ceramidu. W mięśniu sercowym człowieka reakcję deacylacji ce­ramidu z uwolnieniem SFO katalizuje przede wszystkim ceramidaza kwaśna. W sercu szczura przeciwnie, domi­nującymi izoformami ceramidazy są izoformy zasado­wa oraz obojętna [6]. Ciekawym zjawiskiem jest ponadto różnorodna zawartość sfingolipidów w poszczególnych obszarach mięśnia sercowego. Przykładowo, porównując stężenia ceramidu i S1P wykazano znacznie wyższą za­wartość tych związków w mięśniach brodawkowatych niż w prawym przedsionku. W mięśniach brodawkowatych jest ponadto istotnie wyższa aktywność enzymów SPT, ceramidaz oraz kinazy sfingozynowej [4]. Mimo iż róż­nice w poziomach sfingolipidów i aktywności enzymów, regulujących ich metabolizm, między mięśniami szkiele­towymi a myocardium, a także między różnymi gatunkami, a nawet poszczególnymi obszarami mięśnia sercowego są ewidentne, ich fizjologiczne i patofizjologiczne implikacje pozostają niewyjaśnione.

Rola sfingolipidów w niedokrwieniu mięśnia sercowego

Badania przeprowadzone in vivo na szczurach i króli­kach wykazały, iż indukowane okluzją tętnicy wieńcowej niedokrwienie mięśnia sercowego prowadzi do wzrostu stężenia ceramidu [37] oraz sfingozyny [11] w komórkach myocardium. Podobne zmiany obserwowano w poddanych niedotlenieniu izolowanych, perfundowanych sercach [13], a także w wyizolowanych kardiomiocytach [9]. In­teresujące, że spośród 14 zidentyfikowanych ceramidów w wyniku ischemii dochodzi do wzrostu stężenia tylko u 7 spośród nich. Wykazano, że izolowane niedokrwie­nie mięśnia sercowego skutkuje akumulacją ceramidów, zawierających kwasy: palmitynowy (16:0), stearynowy (18:0), oleinowy (18:1), linolowy (18:2), arachidonowy (20:4), dokozaheksaenowy (22:6) i nerwonowy (24:1) w ko­mórkach myocardium [8]. Stwierdzono również, że wzrost stężenia SFO koreluje ze zwiększaniem obszaru zawału, co udowodniono na wyizolowanych, perfundowanych ser­cach szczurów [53]. Z kolei następstwem wewnątrzkomór­kowej akumulacji ceramidu jest apoptoza kardiomiocytów [37]. Interesujące jest to, że podwyższona zawartość ce­ramidu w niedokrwionym mięśniu sercowym utrzymuje się nawet mimo przywrócenia prawidłowego przepływu (reperfuzji) w tętnicy wieńcowej [9]. Wyniki cytowanych badań sugerują, iż za obserwowaną w przebiegu zespo­łu poreperfuzyjnego apoptozę i martwicę komórek mię­śnia sercowego może być odpowiedzialny ceramid, a jego akumulacja jest wynikiem obniżenia aktywności cera­midaz, enzymów warunkujących jego degradację [55]. Ponadto jednoczesne obniżenie stężenia sfingomieliny w niedokrwionych kardiomiocytach wskazuje, że wzrost zawartości ceramidu jest wynikiem hydrolizy SM wskutek aktywacji izoformy obojętnej sfingomielinazy [23]. Argu­ad i wsp. wykazali, że zastosowanie przed zamknięciem światła tętnicy wieńcowej swoistego inhibitora sfingo­mielinazy zapobiega akumulacji ceramidu, jak również redukuje liczbę kardiomiocytów ulegających apoptozie wskutek ischemii [2]. Podobny efekt wywiera też zasto­sowanie przed eksperymentalnym niedokrwieniem ser­ca przeciwutleniaczy, które hamują aktywność izofor­my kwaśnej i obojętnej sfingomielinaz wpływając w ten sposób na redukcję akumulacji ceramidu po zamknię­ciu światła tętnicy wieńcowej. Na metabolizm ceramidu istotny wpływ wywiera też wstępne niedokrwienie my­ocardium, tzw. „hartowanie serca przez niedokrwienie” (IPC – ischemic preconditioning). W warunkach labora­toryjnych kilkakrotne zastosowanie krótkotrwałej (ok. 5-minutowej) okluzji tętnicy wieńcowej gryzoni in vivo w znacznym stopniu obniża poziom ceramidu, zakumu­lowanego w kardiomiocytach w przebiegu zespołu pore­perfuzyjnego [2,8].

Przeprowadzone w ostatnim czasie przez Knapp i wsp. badania dostarczyły nowych informacji na temat zmian zawartości sfingolipidów w sercu szczurów z doświad­czalnie wywołanym zawałem mięśnia sercowego [36]. Zbadano stężenia sfingolipidów w obszarach ściany ko­mory nieobjętej zawałem w pierwszej i szóstej godzinie, a także po dobie od podwiązania lewej tętnicy wieńco­wej. W pierwszej godzinie od wywołania zawału w ścia­nie komory nieobjętej zawałem, wykazano trzykrotną redukcję stężenia S1P, która nasilała się dalej w szóstej i 24 godzinie od wystąpienia zawału. Przeciwnie, poziom sfingozyny obniżał się znacznie w pierwszej godzinie po zawale, a następnie stopniowo normalizował się. Całkowi­ta zawartość ceramidu w części ściany komory nieobjętej zawałem, była najniższa w szóstej godzinie od wystąpienia niedokrwienia. Powyższe informacje wyraźnie wskazują, że zmiany w metabolizmie sfingolipidów po wystąpieniu ostrego niedokrwienia dotyczą nie tylko obszaru serca, objętego zawałem, ale wyrażają się także we fragmentach myocardium, nieobjętych zawałem [36].

Trzeba ponadto zaznaczyć, że w wyniku zawału serca do­chodzi też do zmiany zawartości sfingolipidów we krwi obwodowej. W badaniach przeprowadzonych przez Knapp i wsp. oceniano zawartość sfingolipidów w osoczu pacjen­tów, hospitalizowanych w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej z powodu zawału mięśnia sercowego [34]. Chorzy po świeżo przebytym zawale serca charaktery­zowali się prawie 50% obniżeniem stężenia S1P w oso­czu w porównaniu z osobami zdrowymi. Co ciekawe, nie stwierdzono różnic między badanymi grupami w stęże­niach ceramidu, sfinganiny i sfingozyny w osoczu. W cią­gu kolejnych pięciu dni hospitalizacji wykazano dalszą redukcję zawartości S1P w osoczu chorych po zawale. Ponieważ jednym ze źródeł osoczowego S1P, oprócz ery­trocytów i komórek śródbłonka, są płytki krwi [48], wy­daje się, że obserwowana progresywna redukcja stężenia S1P w osoczu mogła wynikać z zastosowanego leczenia przeciwpłytkowego (kwas acetylosalicylowy, pochodne tienopirydyny) u tych pacjentów [34].

Podobne zmiany w metabolizmie sfingolipidów w osoczu, płytkach krwi i w erytrocytach szczurów obserwowano też w badaniach Knapp i wsp. po doświadczalnie wywoła­nym zawale mięśnia sercowego [35]. W omawianej pracy autorzy wykazali redukcję zawartości S1P, SFO i jej po­chodnej dihydrosfingozyny z jednoczasowym wzrostem poziomu ceramidu w osoczu szczurów po zawale serca. W erytrocytach z kolei stwierdzono stopniowy wzrost S1P i ceramidu przy niewielkim podwyższeniu zawartości SFO. Na uwagę zasługuje to, że wzrost stężenia SFO był przejściowy i po dobie od wystąpienia niedokrwienia ser­ca poziom SFO ulegał normalizacji. W płytkach krwi każdy z oznaczanych przez cytowanych autorów parametrów znacząco obniżał się w ciągu pierwszych sześciu godzin i częściowo normalizował po 24 godzinach od wystąpie­nia zawału serca. Przedstawione wyniki wyraźnie wska­zują, że zawał mięśnia sercowego wpływa na metabolizm sfingolipidów nie tylko w myocardium, ale też w osoczu i w elementach morfotycznych krwi [35].

Wyniki ostatnio opublikowanych badań dowodzą, że w przebiegu zawału mięśnia sercowego następuje wni­kanie komórek macierzystych do krwi obwodowej, a me­diatorem powyższego procesu mogą być bioaktywne sfingolipidy [30,32]. Kim i wsp. opisali zależność między uszkodzeniem tkanek (jak w przypadku zawału mięśnia sercowego) a podwyższonym stężeniem C1P we krwi ob­wodowej [32]. Autorzy udowodnili następnie, że uwol­niony z uszkodzonej tkanki C1P aktywuje komórki ma­cierzyste szpiku kostnego, co może odgrywać istotną rolę w procesie regeneracji tkanki (w tym myocardium) m.in. przez stymulację rewaskularyzacji obszaru serca, objęte­go zawałem [32]. Badania Karapetyan i wsp. dowiodły po­nadto, że uwalniane z mięśnia sercowego podczas zawału C1P i S1P skutkują również wzrostem stężenia pozasz­pikowych komórek macierzystych we krwi obwodowej [30]. Reasumując powyższe dane można wnioskować, że bioaktywne sfingolipidy odgrywają ważną rolę w procesie regeneracji myocardium po zawale, aktywując wzrost stę­żenia komórek macierzystych we krwi obwodowej. Z kolei migrację komórek macierzystych z krwi do myocardium regulują uwalniane z niedokrwionego mięśnia sercowe­go peptydy antydrobnoustrojowe, takie jak katelicydyny oraz defensyny [30,32].

Udział sfingozyny i sfingozyno-1-fosforanu w kardioprotekcji

W przebiegu niedokrwienia mięśnia sercowego i zespołu poreperfuzyjnego widoczne są zmiany zawartości meta­bolitów ceramidu – sfingozyny i sfingozyno-1-fosforanu. Jednak w przeciwieństwie do ceramidu związki te mają działanie kardioprotekcyjne. Udowodniono, że niedo­krwienie myocardium prowadzi do zahamowania aktywno­ści kinazy sfingozynowej, katalizującej reakcję fosforylacji sfingozyny i w konsekwencji do redukcji zawartości S1P w sercu [51]. W warunkach laboratoryjnych stwierdzono ponadto, że prowadząca do obniżenia stężenia S1P delecja genu SPHK1, kodującego kinazę sfingozynową, znacząco zwiększa podatność serca na uszkodzenie w przebiegu zespołu poreperfuzyjnego [29]. Przeciwnie, przeprowa­dzony z użyciem adenowirusów transfer genu SPHK1, prowadzący do zwiększenia zawartości S1P w kardiomio­cytach, korzystnie wpływał i zmniejszał niewydolność serca, obserwowaną po niedokrwieniu [16].

Kardioprotekcyjną rolę S1P wykazano dotychczas zarówno w badaniach in vivo, jak i na wyizolowanych kardiomiocy­tach. W badaniach Karlinera i wsp. przeprowadzono oce­nę przeżywalności komórek mięśnia sercowego, wyizo­lowanych z serc szczurzych noworodków, w warunkach hipoksji. Autorzy zaobserwowali istotny wzrost żywotności kardiomiocytów (in vitro) w warunkach niedostatecznego zaopatrzenia w tlen po ich uprzedniej preinkubacji z S1P. Podobny wynik uzyskano po preinkubacji kardiomiocytów z gangliozydem GM1, który aktywując kinazę sfingozynową stymuluje wytwazanie endogennego S1P [31]. W przepro­wadzonych przez Vesseya i wsp. [52] badaniach stwier­dzono, że w wyniku zespołu poreperfuzyjnego obumiera 35-40% kardiomiocytów. W cytowanych badaniach dodanie do medium inkubacyjnego egzogennego S1P przed hipok­sją kardiomiocytów zwiększało odsetek ich przeżywania do prawie 94% [52]. Z kolei kilkakrotne powtórzenie cyklu ischemia-reperfuzja, czyli „hartowanie serca przez niedo­krwienie” prowadziło do wzrostu przeżywalności komórek mięśnia sercowego do 90%. W odpowiedzi na IPC zaobser­wowano aktywację SPHK1 i translokację tego enzymu do błony komórkowej. Następstwem powyższych zmian był wzrost stężenia S1P w kardiomiocytach, a następnie jego uwalnianie do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Podczas hartowania serca stwierdzono ponadto nasilone uwalnia­nie S1P z komórek mięśnia sercowego do medium inkuba­cyjnego [52]. Istotną rolę sfingolipidów w kardioprotekcji udowodniono też w badaniach na modelach izolowanych, perfundowanych sercach myszy i szczurów, poddawanych niedokrwieniu i reperfuzji przez podwiązanie, a następnie przywracanie przepływu w tętnicy wieńcowej. Dodanie S1P do medium perfundującego tętnice wieńcowe skutkowało zmniejszeniem obszaru niedokrwienia i obniżało ciśnienie późnorozkurczowe lewej komory po podwiązaniu tętnicy wieńcowej. Podobny efekt uzyskano też po dodaniu do me­dium perfundacyjnego gangliozydu GM1, zwiększającego stężenie S1P wskutek aktywacji kinazy sfingozynowej, co potwierdza kardioprotekcyjny wpływ S1P i GM1, objawia­jący się ponadto obniżeniem stężenia kinazy kreatyninowej (markera uszkodzenia mięśnia sercowego we krwi obwodo­wej) [51,53]. Przeprowadzone w kolejnych latach badania na zwierzęcych modelach doświadczalnych potwierdziły kardioprotekcyjną rolę S1P, trzeba jednak zaznaczyć, że duże stężenia tego związku mogą wywierać działanie kar­diotoksyczne [52,56].

Interesujące, że zarówno egzogenny (zewnątrzkomórko­wy), jak i endogenny (wewnątrzkomórkowy) S1P działają poprzez te same błonowe receptory S1PR. Powstający po aktywowaniu kinazy sfingozynowej przez GM1 endogen­ny S1P przedostaje się do przestrzeni zewnątrzkomór­kowej i dopiero tam wywiera swoje działanie przez akty­wację obecnych w błonie komórkowej kardiomiocytów receptorów S1PR [49]. Mimo iż w wyniku działania S1P aktywowane są głównie receptory S1PR₁, przeprowadzone badania wykazały, że myszy pozbawione w wyniku zasto­sowania techniki knockoutu genowego receptorów S1PR₂ i S1PR₃ w błonie komórkowej kardiomiocytów, są całkowi­cie pozbawione kardioprotekcyjnego działania S1P. Wsku­tek tego są dużo bardziej podatne na uszkodzenie my­ocardium w przebiegu zespołu poreperfuzyjnego [43,50]. Trzeba natomiast podkreślić, że stymulacja receptorów S1PR₁ swoistym agonistą wpływała kardioprotekcyjnie w wyizolowanych kardiomiocytach, ale nie obserwowano tego wpływu w perfundowanym in vivo sercu [24]. Tym niemniej pełne zrozumienie działania S1P w kardiopro­tekcji, jak również klinicznych implikacji tego zjawiska wymaga przeprowadzenia kolejnych badań.

Warto zaznaczyć, że SFO podawana w niskich, fizjologicz­nych stężeniach (0,4 µM) działa kardioprotekcyjnie. Po podaniu SFO przed doświadczalnie wywołanym zawałem serca in vivo u szczurów wykazano zmniejszenie obszaru zawału w obrębie lewej komory z 45 do 6%. Mechanizm działania tego związku, inaczej niż w przypadku S1P, nie polega jednak na aktywacji receptorów S1PR i jest raczej związany z układem cyklicznych nukleotydów [53]. Na­tomiast wysokie stężenia SFO działają kardiotoksycznie.

Rola sfingolipidóww patogenezie niewydolności serca i w rozwoju miażdżycy tętnic

U podłoża rozwoju niewydolności serca, niezależnej od choroby niedokrwiennej, leży akumulacja związków li­pidowych, w tym sfingolipidów w kardiomiocytach [22]. W licznych badaniach, przeprowadzonych na otyłych zwie­rzętach, zaobserwowano zwiększoną akumulację cerami­du w komórkach myocardium, czego skutkiem był rozwój kardiomiopatii i w jej następstwie niewydolności serca. W badaniach Zhou i wsp. wykonanych na szczurach z ge­netycznie uwarunkowaną otyłością (ZDF – Zucker Diabetic Fatty Rats) wykazano poprzedzającą rozwój kardiomiopa­tii akumulację ceramidu w komórkach mięśnia sercowego [57]. Co więcej, zwiększone stężenie ceramidu w myocar­dium wykazano też u myszy szczepu Akita Ins2 (WT/C96Y), z genetycznie uwarunkowaną cukrzycą bez współistnieją­cej otyłości [7]. Możliwe zatem, że akumulacja ceramidu w sercu nie wynika bezpośrednio z otyłości, a raczej jest skutkiem zależnych od otyłości zaburzeń homeostazy wę­glowodanowej. Akumulacja ceramidu w sercu prowadzi do apoptozy kardiomiocytów, do upośledzenia ich funk­cji skurczowej i rozkurczowej i do rozwoju niewydolności serca [12,47]. Interesujące natomiast jest to, że nie stwier­dzono akumulacji ceramidu w kardiomiocytach prawego przedsionka u pacjentów z otyłością i cukrzycą typu 2. Niemniej jednak chorzy ci cechowali się zwiększoną ak­tywnością enzymów, regulujących metabolizm sfingolipi­dów, a zwłaszcza izoformy obojętnej sfingomielinazy, SPT, ceramidaz oraz kinazy sfingozynowej [4].

W dotąd przeprowadzonych badaniach laboratoryjnych wykazano, że w rozwoju miażdżycy tętnic istotną rolę od­grywają sfingolipidy, głównie sfingomielina, obecne w oso­czu [26,27]. Stosowanie u zwierząt diety bogatej w SM zwiększa stężenia tego związku w osoczu, co w konsekwen­cji działa proaterogennie [39]. Wyższy poziom sfingomie­liny w osoczu wykazano również w badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą wieńcową. SM to jeden ze składni­ków lipoprotein osoczowych, głównie LDL, łatwo infiltruje ścianę tętnicy i przedostaje się do blaszek miażdżycowych. W blaszkach miażdżycowych sfingomielina ulega hydro­lizie z uwolnieniem ceramidu. Ceramid następnie inicjuje rozwój reakcji zapalnych, czego skutkiem jest nasilenie napływu aterogennych lipoprotein do blaszek miażdżyco­wych i progresja uszkodzenia ściany tętnicy [28]. Ceramid, obecny w blaszkach miażdżycowych, działa również pro­apoptotycznie, przez co nasila uszkodzenie ściany naczynia tętniczego i może ostatecznie doprowadzić do wytworzenia zakrzepu w miejscu uszkodzenia śródbłonka [41].

W ostatnich latach wykazano, że ograniczenie akumu­lacji ceramidu w kardiomiocytach i ścianie tętnic przez farmakologiczną lub genetyczną inaktywację enzymów uczestniczących w jego syntezie de novo może znaleźć zastosowanie w terapii niewydolności serca oraz miaż­dżycy. Zahamowanie aktywności SPT po zastosowaniu kompetycyjnego inhibitora tego enzymu – myriocinu, skutkuje obniżeniem poziomu osoczowych sfingolipidów, a także cholesterolu i jego estrów – lipidów o udowodnio­nych właściwościach aterogennych [25]. W modelach do­świadczalnych myszy z miażdżycą tętnic, pozbawionych genetycznie apolipoproteiny E (apo-E knockout mice), poddanych terapii myriocinem, Park i wsp. wykazali ograniczenie nacieku komórek zapalnych (głównie ma­krofagów) w blaszkach miażdżycowych, co prowadziło do ich stabilizacji [44]. Zaobserwowali też, że mniej po­wstaje nowych blaszek miażdżycowych i regresję zmian już istniejących po zastosowaniu myriocinu. Cytowani autorzy stwierdzili ponadto zwiększenie zawartości ko­lagenu w ścianach tętnic. Hamowanie aktywności SPT skutkowało również znaczącą zmianą w składzie lipo­protein osoczowych – 34% wzrostem stężenia frakcji HDL oraz obniżeniem stężenia LDL i VLDL [42]. Podobne wyni­ki, czyli zahamowanie progresji miażdżycy oraz regresję już obecnych zmian aterosklerotycznych uzyskali Glaros i wsp. oraz Hojjati i wsp., którzy zaobserwowali również obniżenie poziomu osoczowej SM, SFO, S1P i ceramidu u myszy, pozbawionych genetycznie apolipoproteiny E, karmionych dietą bogatotłuszczową, u których hamowa­no aktywność SPT myriocinemem [20,25]. Interesujące, że doustne stosowanie myriocinu zmniejsza absorpcję jelito­wą dostarczanego z dietą cholesterolu, co dodatkowo ko­rzystnie wpływa na profil lipidowy i hamuje rozwój miaż­dżycy. Trzeba jednak zaznaczyć, że myriocin działa bardzo toksycznie na błony śluzowe przewodu pokarmowego, co ogranicza możliwości doustnego zastosowania tego związku [1]. Wyniki cytowanych badań wyraźnie wska­zują, że środki farmakologiczne hamujące syntezę de novo ceramidu, takie jak myriocin, mogą znaleźć zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu chorób układu krwionośnego.

Podsumowanie

Reasumując powyższe rozważania należy uznać we­wnątrzkomórkową akumulację ceramidu za jeden z głównych czynników, odgrywających rolę w patoge­nezie niewydolności serca. Z kolei sfingomielina jest od­powiedzialna za występowanie i progresję zmian miaż­dżycowych. Natomiast podstawowy metabolit ceramidu, sfingozyno-1-fosforan, charakteryzuje się silnymi wła­ściwościami kardioprotekcyjnymi, tj. zwiększa przeży­walność kardiomiocytów w warunkach niedostatecznego zaopatrzenia w tlen, a także redukuje obszar zawału mię­śnia sercowego po zamknięciu światła tętnicy wieńcowej. Jednak większość dostępnych danych pochodzi z badań nad zwierzętami i jedynie pojedyncze prace oceniają me­tabolizm sfingolipidów w układzie krwionośnym człowie­ka. Dalsze badania mogą otworzyć nowe możliwości zapo­biegania i leczenia chorób układu sercowo naczyniowego, opierające się na regulacji metabolizmu sfingolipidów.

PIŚMIENNICTWO

[1] Aikawa M., Rabkin E., Okada Y., Voglic S.J., Clinton S.K., Brinckerhoff C.E., Sukhova G.K., Libby P.: Lipid lowering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization. Circulation, 1998; 97: 2433-2444
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Argaud L., Prigent A.F., Chalabreysse L., Loufouat J., Lagarde M., Ovize M.: Ceramide in the antiapoptotic effect of ischemic preconditioning. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2004; 286: H246-H251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Baranowski M., Błachnio A., Zabielski P., Górski J.: PPARα agonist induces the accumulation of ceramide in the heart of rats fed high-fat diet. J. Physiol. Pharmacol., 2007; 58: 57-72
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[4] Baranowski M., Blachnio-Zabielska A., Hirnle T., Harasiuk D., Matlak K., Knapp M., Zabielski P., Gorski J.: Myocardium of type 2 diabetic and obese patients is characterized by alterations in sphingolipid metabolic enzymes but not by accumulation of ceramide. J. Lipid Res., 2010; 51: 74-80
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Baranowski M., Górski J.: Heart sphingolipids in health and disease. Adv. Exp. Med. Biol., 2011; 721: 41-56
[PubMed]  

[6] Baranowski M., Zabielski P., Blachnio A., Gorski J.: Effect of exercise duration on ceramide metabolism in the rat heart. Acta Physiol., 2008; 192: 519-529
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Basu R., Oudit G.Y., Wang X., Zhang L., Ussher J.R., Lopaschuk G.D., Kassiri Z.: Type 1 diabetic cardiomyopathy in the Akita (Ins2WT/C96Y) mouse model is characterized by lipotoxicity and diastolic dysfunction with preserved systolic function. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2009; 297: H2096-H2108
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[8] Beresewicz A., Dobrzyń A., Górski J.: Accumulation of specific ceramides in ischemic/reperfused rat heart; effect of ischemic preconditioning. J. Physiol. Pharmacol., 2002; 53: 371-382
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[9] Bielawska A.E., Shapiro J.P., Jiang L., Melkonyan H.S., Piot C., Wolfe C.L., Tomei L.D., Hannun Y.A., Umansky S.R.: Ceramide is involved in triggering of cardiomyocyte apoptosis induced by ischemia and reperfusion. Am. J. Pathol., 1997; 151: 1257-1263
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[10] Car H., Zendzian-Piotrowska M., Fiedorowicz A., Prokopiuk S., Sadowska A., Kurek K.: Rola ceramidów w wybranych patologiach mózgu: ischemia/hipoksja, choroba Alzheimera. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 295-303
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Cavalli A.L., Ligutti J.A., Gellings N.M., Castro E., Page M.T., Klepper R.E., Palade P.T., McNutt W.T., Sabbadini R.A.: The role of TNFα and sphingolipid signaling in cardiac hypoxia: evidence that cardiomyocytes release TNFα and sphingosine. Basic Appl. Myol., 2002; 12: 167-175
[Full Text PDF]  

[12] Chiu H.C., Kovacs A., Ford D.A., Hsu F.F., Garcia R., Herrero P., Saffitz J.E., Schaffer J.E.: A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy. J. Clin. Invest., 2001; 107: 813-822
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Cui J., Engelman R.M., Maulik N., Das D.K.: Role of ceramide in ischemic preconditioning. J. Am. Coll. Surg., 2004; 198: 770-777
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Dawson E., George K., Shave R., Whyte G., Ball D.: Does the human heart fatigue subsequent to prolonged exercise? Sports Med., 2003; 33: 365-380
[PubMed]  

[15] Dobrzyń A., Chocian G.: Sfingomielinowy szlak transmisji sygnałów. Medycyna Metaboliczna, 2003; 7: 75-80
[Abstract]  

[16] Duan H.F., Wang H., Yi J., Liu H.J., Zhang Q.W., Li L.B., Zhang T., Lu Y., Wu C.T., Wang L.S.: Adenoviral gene transfer of sphingosine kinase 1 protects heart against ischemia/reperfusion-induced injury and attenuates its postischemic failure. Hum. Gene Ther., 2007; 18: 1119-1128
[PubMed]  

[17] Finck B.N., Han X., Courtois M., Aimond F., Nerbonne J.M., Kovacs A., Gross R.W., Kelly D.P.: A critical role for PPARα-mediated lipotoxicity in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy: modulation by dietary fat content. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 1226-1231
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Gangoiti P., Camacho L., Arana L., Ouro A., Granado M.H., Brizuela L., Casas J., Fabriás G., Abad J.L., Delgado A., Gómez-Munoz A.: Control of metabolism and signaling of simple bioactive sphingolipids: Implications in disease. Prog. Lipid Res., 2010; 49: 316-334
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Gault C.R., Obeid L.M., Hannun Y.A.: An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown. Adv. Exp. Med. Biol., 2010; 688: 1-23
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Glaros E.N., Kim W.S., Wu B.J., Suarna C., Quinn C.M., Rye K.A., Stocker R., Jessup W., Garner B.: Inhibition of atherosclerosis by the serine palmitoyl transferase inhibitor myriocin is associated with reduced plasma glycosphingolipid concentration. Biochem. Pharmacol., 2007; 73: 1340-1346
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Hanada K.: Serine palmitoyltransferase, a key enzyme of sphingolipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta, 2003; 1632: 16-30
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Harmancey R., Wilson C.R., Taegtmeyer H.: Adaptation and maladaptation of the heart in obesity. Hypertension, 2008; 52: 181-187
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Hernandez O.M., Discher D.J., Bishopric N.H., Webster K.A.: Rapid activation of neutral sphingomyelinase by hypoxia-reoxygenation of cardiac myocytes. Circ. Res., 2000; 86: 198-204
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Hofmann U., Burkard N., Vogt C., Thoma A., Frantz S., Ertl G., Ritter O., Bonz A.: Protective effects of sphingosine-1-phosphate receptor agonist treatment after myocardial ischaemia-reperfusion. Cardiovasc. Res., 2009: 83: 285-293
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Hojjati M.R., Li Z., Zhou H., Tang S., Huan C., Ooi E., Lu S., Jiang X.C.: Effect of myriocin on plasma sphingolipid metabolism and atherosclerosis in apoE-deficient mice. J. Biol. Chem., 2005; 280: 10284-10289
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Holland W.L., Summers S.A.: Sphingolipids, insulin resistance, and metabolic disease: new insights from in vivo manipulation of sphingolipid metabolism. Endocr. Rev., 2008; 29: 381-402
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Ichi I., Nakahara K., Miyashita Y., Hidaka A., Kutsukake S., Inoue K., Maruyama T., Miwa Y., Harada-Shiba M., Tsushima M., Kojo S.; Kisei Cohort Study Grooup: Association of ceramides in human plasma with risk factors of atherosclerosis. Lipids, 2006; 41: 859-863
[PubMed]  

[28] Jeong T., Schissel S.L., Tabas I., Pownall H.J., Tall A.R., Jiang X.: Increased sphingomyelin content of plasma lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice reflects combined production and catabolic defects and enhances reactivity with mammalian sphingomyelinase. J. Clin. Invest., 1998; 101: 905-912
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Jin Z.Q., Zhang J., Huang Y., Hoover H.E., Vessey D.A., Karliner J.S.: A sphingosine kinase 1 mutation sensitizes the myocardium to ischemia/reperfusion injury. Cardiovasc. Res., 2007; 76: 41-50
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Karapetyan A.V., Klyachkin Y.M., Selim S., Sunkara M., Ziada K.M., Cohen D.A., Zuba-Surma E.K., Ratajczak J., Smyth S.S., Ratajczak M.Z., Morris A.J., Abdel-Latif A.: Bioactive lipids and cationic antimicrobial peptides as new potential regulators for trafficking of bone marrow-derived stem cells in patients with acute myocardial infarction. Stem Cells Dev., 2013; 22: 1645-1656
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Karliner J.S., Honbo N., Summers K., Gray M.O., Goetzl E.J.: The lysophospholipids sphingosine-1-phosphate and lysophosphatidic acid enhance survival during hypoxia in neonatal rat cardiac myocytes. J. Mol. Cell. Cardiol., 2001; 33: 1713-1717
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Kim C., Schneider G., Abdel-Latif A., Mierzejewska K., Sunkara M., Borkowska S., Ratajczak J., Morris A.J., Kucia M., Ratajczak M.Z.: Ceramide-1-phosphate regulates migration of multipotent stromal cells and endothelial progenitor cells – implications for tissue regeneration. Stem Cells, 2013; 31: 500-510
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Kitatani K., Idkowiak-Baldys J., Hannun Y.A.: The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling. Cell. Signal., 2008; 20: 1010-1018
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Knapp M., Baranowski M., Czarnowski D., Lisowska A., Zabielski P., Górski J., Musiał W.: Plasma sphingosine-1-phosphate concentration is reduced in patients with myocardial infarction. Med. Sci. Monit., 2009; 15: CR490-CR493
[PubMed]  

[35] Knapp M., Zendzian-Piotrowska M., Błachnio-Zabielska A., Zabielski P., Kurek K., Górski J.: Myocardial infarction differentially alters sphingolipid levels in plasma, erythrocytes and platelets of the rat. Basic Res. Cardiol., 2012; 107: 294
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Knapp M., Zendzian-Piotrowska M., Kurek K., Błachnio-Zabielska A.: Myocardial infarction changes sphingolipid metabolism in the uninfarcted ventricular wall of the rat. Lipids, 2012; 47: 847-853
[PubMed]  

[37] Krown K.A., Page M.T., Nguyen C., Zechner D., Gutierrez V., Comstock K.L., Glembotski C.C., Quintana P.J., Sabbadini R.A.: Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes. Involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J. Clin. Invest., 1996; 98: 2854-2865
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Kurek K., Piotrowska D.M., Wiesiołek P., Chabowski A., Zendzian-Piotrowska M.: Role of sphingolipids in digestive system. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 868-875
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Li Z., Basterr M.J., Hailemariam T.K., Hojjati M.R., Lu S., Liu J., Liu R., Zhou H., Jiang X.C.: The effect of dietary sphingolipids on plasma sphingomyelin metabolism and atherosclerosis. Biochim. Biophys. Acta, 2005; 1735: 130-134
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Liu L., Shi X., Bharadwaj K.G., Ikeda S., Yamashita H., Yagyu H., Schaffer J.E., Yu Y.H., Goldberg I.J.: DGAT1 expression increases heart triglyceride content but ameliorates lipotoxicity. J. Biol. Chem., 2009; 284: 36312-36323
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Mallat Z., Tedgui A.: Current perspective on the role of apoptosis in atherothrombotic disease. Circ. Res., 2001; 88: 998-1003
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Means C.K., Brown J.H.: Sphingosine-1-phosphate receptor signalling in the heart. Cardiovasc. Res., 2009; 82: 193-200
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Means C.K., Xiao C.Y., Li Z., Zhang T., Omens J.H., Ishii I., Chun J., Brown J.H.: Sphingosine 1-phosphate S1P2 and S1P3 receptor-mediated Akt activation protects against in vivo myocardial ischemia-reperfusion injury. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2007; 292: H2944-H2951
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Park T.S., Rosebury W., Kindt E.K., Kowala M.C., Panek R.L.: Serine palmitoyltransferase inhibitor myriocin induces the regression of atherosclerotic plaques in hyperlipidemic ApoE-deficient mice. Pharmacol. Res., 2008; 58: 45-51
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Riboni L., Viani P., Bassi R., Prinetti A., Tettamanti G.: The role of sphingolipids in the process of signal transduction. Prog. Lipid Res., 1997; 36: 153-195
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Sharma C., Smith T., Li S., Schroepfer G.J. Jr., Needleman D.H.: Inhibition of Ca²⁺ release channel (ryanodine receptor) activity by sphingolipid bases: mechanism of action. Chem. Phys. Lipids, 2000; 104: 1-11
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Son N.H., Park T.S., Yamashita H., Yokoyama M., Huggins L.A., Okajima K., Homma S., Szabolcs M.J., Huang L.S., Goldberg I.J.: Cardiomyocyte expression of PPARγ leads to cardiac dysfunction in mice. J. Clin. Invest., 2007; 117: 2791-2801
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Takabe K., Paugh S.W., Milstien S., Spiegel S.: „Inside-out” signaling of sphingosine-1-phosphate: therapeutic targets. Pharmacol. Rev., 2008; 60: 181-195
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Tao R., Zhang J., Vessey D.A., Honbo N., Karliner J.S.: Deletion of the sphingosine kinase-1 gene influences cell fate during hypoxia and glucose deprivation in adult mouse cardiomyocytes. Cardiovasc. Res., 2007; 74: 56-63
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Theilmeier G., Schmidt C., Herrmann J., Keul P., Schäfers M., Herrgott I., Mersmann J., Larmann J., Hermann S., Stypmann J., Schober O., Hildebrand R., Schulz R., Heusch G., Haude M. i wsp.: High-density lipoproteins and their constituent, sphingosine-1-phosphate, directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury in vivo via the S1P3 lysophospholipid receptor. Circulation, 2006; 114: 1403-1409
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Vessey D.A., Kelley M., Li L., Huang Y., Zhou H.Z., Zhu B.Q., Karliner J.S.: Role of sphingosine kinase activity in protection of heart against ischemia reperfusion injury. Med. Sci. Monit., 2006; 12: BR318-BR324
[PubMed]  

[52] Vessey D.A., Li L., Honbo N., Karliner J.S.: Sphingosine 1-phosphate is an important endogenous cardioprotectant released by ischemic pre- and postconditioning. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2009; 297: H1429-H1435
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Vessey D.A., Li L., Kelley M., Karliner J.S.: Combined sphingosine, S1P and ischemic postconditioning rescue the heart after protracted ischemia. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008; 375: 425-429
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Yang Q., Li Y.: Roles of PPARs on regulating myocardial energy and lipid homeostasis. J. Mol. Med., 2007; 85: 697-706
[PubMed]  

[55] Zhang D.X., Fryer R.M., Hsu A.K., Zou A.P., Gross G.J., Campbell W.B., Li P.L.: Production and metabolism of ceramide in normal and ischemic-reperfused myocardium of rats. Basic Res. Cardiol., 2001; 96: 267-274
[PubMed]  

[56] Zhang J., Honbo N., Goetzl E.J., Chatterjee K., Karliner J.S., Gray M.O.: Signals from type 1 sphingosine 1-phosphate receptors enhance adult mouse cardiac myocyte survival during hypoxia. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2007; 293: H3150-H3158
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Zhou Y.T., Grayburn P., Karim A., Shimabukuro M., Higa M., Baetens D., Orci L., Unger R.H.: Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000; 97: 1784-1789
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu