Streszczenie

Leczenie pacjentów z chorobą nowotworową obejmuje nie tylko odpowiednią terapię farmako­logiczną, rehabilitacyjną, psychologiczną, ale także dietetyczną, mającą na celu przeciwdziałanie procesowi wyniszczenia nowotworowego (kacheksji). W pracy omówiono badania na temat związku wysokiego ładunku glikemicznego diety z ryzykiem rozwoju poszczególnych rodzajów nowotwo­rów. Hiperglikemia poposiłkowa, a więc duże stężenie wolnej glukozy we krwi, wpływa w sposób znaczący na wzrost i proliferację komórek nowotworowych. Sprzyja powstawaniu wielu zmian me­tabolicznych, tak na poziomie komórkowym, jak i tkankowym organizmu. Przewlekła hiperglikemia poposiłkowa, występująca w cukrzycy typu 2, dodatkowo potęguje wszystkie te zmiany. Choć wyniki badań epidemiologicznych na temat powiązania ogólnego ryzyka rozwoju choroby nowotworo­wej czy poszczególnych rodzajów nowotworów są niejednorodne, większość z nich wskazuje na podwyższenie tego ryzyka wraz ze wzrostem ŁG diet. Badania wskazują także na korzystny wpływ ograniczenia ilości łatwo przyswajalnych węglowodanów w diecie na stabilizację choroby oraz na lepszą tolerancję chemio- lub radioterapii przez pacjenta. Konieczne są jednak dalsze badania.

Słowa kluczowe:ładunek glikemiczny • hiperglikemia poposiłkowa • choroby nowotworowe • kacheksja

Summary

Treatment of cancer involves not only appropriate pharmacological or psychological therapy and re­habilitation, but also diet aimed at prevention of the process of cachexia. Postprandial hyperglycemia exerts a significant effect on the growth and proliferation of tumor cells. It promotes formation of a number of metabolic changes in every tissue of the organism. Chronic postprandial hyperglycemia, occurring in type 2 diabetes, enhances all these changes. Although the results of epidemiological stu­dies on the relationship between the overall risk of cancer development, or tumors in different parts of the organism, are heterogeneous, most of them indicate that the risk increases with an increase in glycemic load of the examined population’s diets. Researchers also suggest a beneficial effect of limi­ting the amount of easily assimilable carbohydrate in the diet to stabilize the disease and for better tolerance of chemo- or radiation therapy. However, further studies are required.

Key words:glycemic load • postprandial hyperglycemia • cancer • cachexia

Wykaz skrótów:

AGEs – końcowe produkty zaawansowanej glikacji (advanced glycation endproducts), AKT – onko­gen kodujący kinazę białkową (protein kinase oncogene), Akt/PKB – kinaza białkowa Akt/B (protein kinase Akt / B), ATP – adenozynotrifosforan (adenosine triphosphate), BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index), CaRP – całodzienna racja pokarmowa (daily food rations), CRP – białko C-re­aktywne (C-reactive protein), DK – dieta ketogenna (ketogenic diet), DU145 – komórki ludzkiego nowotworu prostaty (human prostate carcinoma cell line), EGF – epidermalny czynnik wzrostu (epidermal growth factor), EPIC – European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, ER – receptor estrogenowy (estrogene receptor), FFQ – częstotliwościowo-ilościowy kwestionariusz spożycia (food frequency questionnaire), GDNF – glejopochodny czynnik wzrostu nerwów (glial cell line-derived neurotrophic factor), GLUT1, GLUT3, GLUT12 – transporter glukozy 1, 3, 12 (glucose transporter typ 1, 3, 12), HIF – czynnik transkrypcyjny indukowany niedotlenieniem (hypoxia-indu­cible factors), HPFS – Health Professionals Follow-up Study, HT29 – komórki ludzkiego nowotworu okrężnicy (human colon adenocarcinoma grade II cell line), HR – współczynnik ryzyka (hazards ratio), LDH – dehydrogenaza mleczanowa (lactate dehydrogenase), IG – indeks glikemiczny (glycemic index), IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1), IL – obciążenie insulinowe (insulin load), IL-1, -6, -18 – interleukina 1, 6, 18 (interleukin-1, -6, -18), KRAS – onkogen kodujący białko K-Ras (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), K-Ras – białko K-Ras (K-Ras protein), ŁG – ładunek glikemiczny (glycemic load), MAPk – kinaza białkowa aktywowana przez mitogeny (mitogen-activated protein kinase), MiaPaCa2 – komórki ludzkiego nowotworu trzustki (human pancreatic carcinoma cell line), MYC – onkogen kodujący czynnik transkrypcyjny Myc (oncogene coding transcription factor Myc), Myc – czynnik transkrypcyjny Myc (transcription factor Myc), NECSS – National Enhanced Cancer Surveillance System, (NIH)-AARP Diet and Health Study – National Institutes of Health and American Association of Retired Persons Diet and Health Study, NHS – Nurses’ Health Study, OGTT – test doustnego obciążenia glukozą (oral glucose tolerance test), OR – iloraz szans (odds ratio), P53 – białko P53 (P53 protein), PEP – fosfoenolopirogronian/ kwas fosfoenolopirogronianowy (phosphoenolpyruvic acid), PET – pozytonowa tomografia emisyjna (positron emission tomography), PKC – kinaza proteinowa C (protein kinase C), PKC-β2 – izoforma β2 kinazy proteinowej C (β2 isoform of protein kinase C), PR – receptor progesteronowy (progesterone receptor), RAGE – receptor AGEs (receptor for advanced glycation endproducts), ROS – reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species), r – współczynnik korelacji Spearmana, RR – ryzyko wględne (relative risk), TGF-β – transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor β), TNF-α – czynnik martwicy nowotoworu α (tumor necrosis factor α), TRAP – całkowita antyoksydacyjna pojemność osocza (total radical-trapping antioxidant parameter), Tumor M2-PK – izoforma kinazy pirogronia­nowej (Tumor M2 isofrom of pyruvic kinase), VEGF – śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń (vascular endothelial growth factor).

Wstęp

Nowotwór to niekontrolowany rozplem własnych, lecz zmienionych czynnościowo komórek organizmu. Ko­mórki nowotworowe charakteryzuje wiele cech od­różniających je od komórek „normalnych”: nieograni­czony potencjał replikacyjny, wytwarzanie własnych czynników wzrostowych, niewrażliwość na zewnętrzne czynniki hamujące wzrost, zakłócenie mechanizmów apoptotycznych, zdolność tworzenia przerzutów i do angiogenezy (tworzenia własnej sieci naczyń krwiono­śnych) [33]. Autorzy innej publikacji dodają cztery nowe cechy: ucieczkę spod nadzoru immunologicznego, me­taboliczne przeprogramowanie podczas hipoksji, indu­kowanie stanu zapalnego oraz genomową niestabilność [54].

Leczenie chorych z chorobą nowotworową obejmuje nie tylko odpowiednią terapię farmakologiczną, re­habilitacyjną, psychologiczną, ale także dietetyczną, mającą na celu przeciwdziałanie procesowi wynisz­czenia nowotworowego (kacheksji) [5]. Kacheksja to proces złożony. W wyniku obecności nowotworu w or­ganizmie dochodzi przede wszystkim do przewlekłego stanu zapalnego, z uwolnieniem cytokin prozapalnych, co prowadzi do rozregulowania metabolizmu i zinten­syfikowania przemian katabolicznych względem ana­bolicznych. Najczęstszymi objawami wyniszczenia no­wotworowego są: spadek masy tłuszczowej, znużenie, jadłowstręt, obrzęki, niedokrwistość [5].

Powstawaniu zmian metabolicznych w procesie wy­niszczenia nowotworowego sprzyja pojawiająca się w organizmie hiperglikemia. Hiperglikemia to zwięk­szone stężenie glukozy we krwi przekraczające war­tości przyjęte za prawidłowe, występujące wskutek upośledzonego transportu glukozy do komórek or­ganizmu. Może występować na czczo lub po spożyciu posiłku (poposiłkowa) [80]. Do oceny zdolności danego produktu czy potrawy do zwiększania poziomu glike­mii stosuje się pojęcie indeksu i ładunku glikemiczne­go. Indeks glikemiczny (IG) to klasyfikacja produktów żywnościowych na podstawie ich wpływu na stężenie glukozy we krwi w 2-3 godziny po ich spożyciu (gli­kemia poposiłkowa). IG jest definiowany jako śred­ni, procentowy wzrost stężenia glukozy we krwi po spożyciu, przez reprezentatywną statystycznie gru­pę ludzi, porcji produktu zawierającej 50 g przyswa­jalnych węglowodanów, w porównaniu do produktu standardowego, najczęściej glukozy (IG = 100%). Pro­dukty dzielą się na te: o niskim IG (IG < 55%), średnim (IG: 55-70%) i wysokim (IG > 70%) [28]. Istnieją jednak też produkty o IG wyższym od 100%, np. maltoza: IG = 105% [29]. Ładunek glikemiczny (ŁG) jest wskaźni­kiem rzeczywistego wpływu porcji przyjmowanego produktu żywnościowego lub potrawy zawierającej węglowodany, na glikemię poposiłkową. ŁG jest ilo­czynem IG oraz zawartości węglowodanów przyswa­jalnych w porcji produktu [30] i może przyjmować następujące zakresy wartości: niski (ŁG < 10 g), średni (ŁG: 10-20 g) oraz wysoki (ŁG > 20 g). ŁG całodniowej racji pokarmowej (ŁG CaRP) jest sumą ŁG wszystkich produktów spożytych w ciągu dnia. Dzienny ŁG okre­śla się jako mały (ŁG < 80 g), średni (ŁG: 80-120 g) oraz duży (ŁG > 120 g) [8].

Stałe przyjmowanie posiłków powodujących hiperglike­mię jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpie­nia chorób przewlekłych, takich jak: otyłość, choroby sercowo-naczyniowe i cukrzyca typu 2 [27]. Cukrzyca typu 2, charakteryzująca się przewlekłą hiperglikemią oraz w początkowej fazie hiperinsulinemią, sprzyja gli­kacji białek, niektórych frakcji lipidowych, zwiększeniu reaktywności płytek krwi, nasilaniu dynamiki stresu oksydacyjnego [27], co może nasilać procesy nowotwo­rzenia w organizmie.

Przeprowadzono wiele badań epidemiologicznych celem oceny ryzyka rozwoju chorób nowotworowych w róż­nych umiejscowieniach, w zależności od wartości ładun­ku glikemicznego (ŁG), diet stosowanych przez osoby badane oraz wpływu hiperglikemii na rokowania u tych osób. Rozstrzygnięcia natomiast wymaga zagadnienie odpowiedniej zawartości węglowodanów w diecie i jej ŁG, który umożliwi pacjentowi stosowanie zaleceń die­tetycznych podczas całej terapii i jednocześnie takiej, która nie spowoduje progresji rozwoju nowotworu, ani nie osłabi skuteczności chemio- i radioterapii.

W pracy przedstawiono mechanizmy wpływu hipergli­kemii poposiłkowej na rozwój choroby nowotworowej oraz dokonano przeglądu badań epidemiologicznych na temat możliwego powiązania wysokiego ŁG > 20 diety z ryzykiem rozwoju poszczególnych rodzajów nowotwo­rów. Przedstawiono także wyniki doniesień naukowych na temat zastosowań diety o niskim ŁG lub z ogranicze­niem zawartości węglowodanów w terapii choroby no­wotworowej.

Mechanizm powstawania nowotworu i znaczenie hiperglikemii wprocesie nowotworzenia

Transformacja nowotworowa komórek (kancerogeneza) to proces ciągły, mogący trwać latami. Można wyróżnić w nim trzy podstawowe etapy: inicjację, promocję oraz progresję [14]. Inicjacja zachodzi w chwili wystąpienia pierwszej nieodwracalnej mutacji, która zostanie prze­kazana komórkom potomnym w czasie trwania cyklu ko­mórkowego. Mutacją powstającą najczęściej w komórkach podczas kancerogenezy jest uszkodzenie DNA mitochon­drialnego prowadzące do upośledzenia oddychania ko­mórkowego [77], w którym komórka uzyskuje energię potrzebną do przeżycia.

Procesy metaboliczne zachodzące w komórkach prolife­rujących wymagają znacznie większego dopływu składni­ków odżywczych oraz energii w celu powielenia wszyst­kich struktur podczas każdego cyklu komórkowego [78]. Energia wykorzystywana w tych procesach wyzwalana jest podczas rozpadu wysokoenergetycznych wiązań adenozynotrójfosoforanu (ATP), pochodzącego głównie z dwóch źródeł: glikolizy i cyklu Krebsa. Glikoliza obejmu­je wiele reakcji metabolizujących glukozę do pirogronia­nu, który następnie przechodzi do cyklu Krebsa i dalej do łańcucha oddechowego w mitochondriach. W warunkach ograniczonego dostępu tlenu, pirogronian nie przechodzi do cyklu Krebsa, ale jest przekształcany w kwas mlekowy przez dehydrogenazę mleczanową (LDH) w procesie od­dychania beztlenowego, czyli fermentacji [70]. Fermen­tacja jest procesem mniej wydajnym energetycznie niż oddychanie tlenowe. Niemniej jednak komórki nowo­tworowe mogą uzyskać tę samą ilość energii w procesie fermentacji, co „normalne” komórki w procesie tleno­wego oddychania komórkowego [78]. Dzieje się tak, gdyż intensywność glikolizy w komórkach nowotworowych jest średnio 124-krotnie wyższa niż glikoliza zachodząca w „niezmienionych” erytrocytach oraz wzrasta wraz ze stężeniem wolnej glukozy we krwi [78].

Komórki nowotworowe absorbują glukozę bardzo wydaj­nie dzięki nadekspresji przezbłonowych transporterów glukozy, zwłaszcza postaci GLUT1, GLUT3 i GLUT12, co wyrównuje ewentualny niedostatek energetyczny [35,50]. Zdolność do efektywnego pozyskiwania energii w proce­sie oddychania beztlenowego jest czynnikiem warunku­jącym przetrwanie komórek nowotworowych [77]. Kidd i wsp. [34] oraz John [33] w swoich badaniach wykazali, że oddychanie beztlenowe nie jest procesem zachodzącym w cyklu komórkowym „normalnych” komórek organi­zmu. Warburg [78] stwierdził natomiast, że odbywa się on w czasie toczącego się procesu różnicowania się komórek organizmu i ze względu na sposób pozyskiwania energii podzielił ten proces na trzy stadia. Pierwszym z nich jest stadium embrionalne, w którym dominuje beztlenowe pozyskiwanie energii (oddychanie beztlenowe) i tylko w niewielkim stopniu zachodzi oddychanie tlenowe. Na­stępne jest stadium stacjonarne, a więc stadium zróżni­cowanych komórek organizmu, w którym pozyskiwanie energii zachodzi na drodze tlenowej. Ostatnim, trzecim stadium jest kancerogeneza, w którym dominującym spo­sobem pozyskiwania energii jest oddychanie beztlenowe, na skutek upośledzonej funkcji mitochondriów.

Warburg [78] stwierdził ponadto, że to właśnie uszkodze­nie mitochondriów „normalnych” komórek powoduje, że przystosowują one swój metabolizm do przeżycia zarów­no w warunkach beztlenowych jak i tlenowych. Błędne natomiast jest przekonanie, że to środowisko beztlenowe, rozwijające się wskutek wzrostu masy nowotworowej, wy­musza przystosowanie się komórek do fermentacji [78]. Proces beztlenowego pozyskiwania energii przez komórki nowotworowe, nawet w warunkach dostępności wystar­czającej ilości tlenu, nazwano od nazwiska jego odkrywcy efektem Warburga lub glikolizą tlenową [78]. Podobny proces odbywa się w mięśniach poddanych dużemu wy­siłkowi (cykl Coriego) [70], z tym że tkanka nowotworowa wytwarza 8-krotnie więcej kwasu mlekowego niż tkanka mięśniowa, w takim samym odstępie czasu. Warburg [76] wykazał też, że komórki nowotworowe w procesie glikoli­zy tlenowej wykorzystują tylko heksozy. Oprócz glukozy, która jest najszybciej absorbowana i metabolizowana, wy­korzystują także: mannozę, fruktozę i najsłabiej galakto­zę. Wysokie powinowactwo komórek nowotworowych do glukozy wykorzystywane jest w procesie diagnozowania umiejscowienia ognisk nowotworowych metodą PET (po­zytonowej tomografii emisyjnej), w którym substratem reakcji jest fluorodeoksyglukoza [45].

Następny etap kancerogenezy – promocja, może również trwać kilka lat i charakteryzuje się nagromadzeniem licz­nych zmian genetycznych oraz epigenetycznych, czyli zmian ekspresji różnych genów. W tym czasie dochodzi do muta­cji onkogenów, takich jak: AKT, MYC i KRAS, Produkty ich ekspresji stymulują wychwyt glukozy przez komórkę i na­silających glikolizę. Kinaza Akt przyczynia się do progre­sji nowotworów przez hamowanie apoptozy komórek oraz regulowanie ich zdolności do migracji i inwazji. Jest także jednym z efektorów działania insuliny, zwiększa wychwyt i utylizację glukozy w komórkach nowotworowych [23]. Z ko­lei czynnik transkrypcyjny Myc zwiększa ekspresję innych genów odpowiedzialnych za metabolizm komórkowy [75]. Dochodzi również do uszkodzenia genów supresorowych zapobiegających rozwojowi nowotworu, np. P53. Supresor ten odpowiedzialny jest za stymulację procesu oddychania w mitochondriach. Mutacja tego genu powoduje zintensy­fikowanie glikolizy [79]. Na tym etapie kancerogenezy do­chodzi także do zwiększenia aktywności różnych czynników wzrostu komórek, takich jak: epidermalny czynnik wzrostu (EGF), transformujący czynnik wzrostu (TGF) i in., powodu­jących namnażanie się komórek nowotworowych [2].

Namnażanie się komórek nowotworowych powoduje zmniejszenie dyfuzji substancji odżywczych oraz tlenu do komórek. Niedotlenienie prowadzi do stabilizacji czyn­nika transkrypcyjnego indukowanego niedotlenieniem (HIF), który dodatkowo intensyfikuje proces glikolizy. Zwiększa on także aktywność śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGF). Ten z kolei stymuluje angioge­nezę, umożliwiając dostarczanie przez krew substancji odżywczych dla komórek nowotworowych [2]. Czynnik VEGF jest wyjątkowo czuły na stężenie glukozy we krwi. Dowiedziono, że hiperglikemia jest silnym stymulato­rem aktywności VEGF i odgrywa znaczącą rolę w inicjacji i progresji nowotworu jajnika u człowieka [2]. Ten etap, jak i cały proces kancerogenezy, charakteryzuje się też zmienioną aktywnością wielu enzymów komórkowych. Jednym z nich jest heksokinaza, która katalizuje pierwszą reakcję glikolizy, nieodwracalną, polegającą na fosforyla­cji glukozy do glukozo-6-fosforanu. Jest enzymem mało swoistym, oprócz glukozy fosforyluje inne heksozy. Jej ak­tywność jest prawie 200 razy większa w intensywnie proli­ferujących komórkach nowotworowych niż w komórkach „niezmienionych”. Następnym enzymem jest izoforma kinazy pirogronianowej, Tumor M2-PK, swoista dla ko­mórek proliferujących i nowotworowych. Katalizuje ona defosforylację fosfoenolopirogronianu (PEP) do pirogro­nianu, który jest wykorzystywany jako substrat do synte­zy makromolekuł komórkowych: kwasów nukleinowych, fosfolipidów [76]. Wraz z postępem kancerogenezy wzra­sta aktywność kinaz pirogronianowych, a przede wszyst­kim Tumor M2-PK. Ponadto, za zwiększenie ekspresji tej izoformy odpowiedzialne są białko ras oraz czynnik HIF-1, których aktywność w komórkach nowotworowych także jest zmieniona [74]. M2-PK wydzielana jest obficie do krwi oraz stolca osób chorych na nowotwory, nie tylko dolnej części układu pokarmowego, ale również płuca, nerki, piersi i szyjki macicy. Dlatego też obecnie rozpatruje się możliwość wykorzystania jej jako alternatywnego bio­markeru w diagnostyce raka jelita grubego i innych no­wotworów [74]. Tonus i wsp. [74] w przeprowadzonych badaniach zaobserwowali bardzo istotny statystycznie wzrost stężenia tej izoformy w kale pacjentów z rakiem jelita grubego, ale także z rakiem okrężnicy i odbytnicy. Z kolei Hardt i wsp. [26] oznaczyli czułość Tumor M2-PK jako biomarkera nowotworowego w kale pacjentów na poziomie 73% oraz swoistości na poziomie 78%. Zaob­serwowali ponadto silną korelację między stężeniem tej izoformy a stadium raka jelita grubego.

Ostatnim etapem kancerogenezy jest progresja, podczas której dochodzi do naciekania okolicznych tkanek przez proliferujące komórki nowotworowe oraz do tworzenia przerzutów odległych [16,50]. Na tym etapie duże znacze­nie ma progresja tempa glikolizy i przekształcanie gluko­zy do kwasu mlekowego. Kwas mlekowy usuwany jest do macierzy międzykomórkowej powodując jej zakwaszenie i przyczyniając się do apoptozy „normalnych” komórek tkanki. Ponadto w tych warunkach zwiększa się aktyw­ność kolagenazy i dochodzi do zniszczenia macierzy ze­wnątrzkomórkowej otaczającej guz, co ułatwia migrację komórek nowotworowych i tworzenie przerzutów [67].

Wpływprzewlekłej hiperglikemii i wtórnej hiperinsulinemii na rozwój choroby nowotworowej u osób z cukrzycą typu 2

Do najważniejszych czynników odpowiedzialnych za po­wiązanie cukrzycy typu 2 i procesu nowotworowego za­liczane są: przewlekła hiperglikemia, wtórna hiperinsu­linemia oraz przewlekły proces zapalny [17].

Przewlekła hiperglikemia

Hiperglikemia to zwiększone stężenie glukozy we krwi przekraczające wartości przyjęte za prawidłowe, wystę­pujące wskutek upośledzonego transportu glukozy do komórek organizmu. Hiperglikemia może występować na czczo lub po spożyciu posiłku [15]; na czczo występuje, gdy stężenie glukozy we krwi na czczo przyjmuje wartości powyżej 100 mg/dl, z tym że do wartości 125 mg/dl jest to nieprawidłowa glikemia na czczo, a powyżej tej wartości diagnozuje się cukrzycę [80]. Hiperglikemia poposiłkowa występuje, gdy stężenie glukozy we krwi przekracza war­tość 140 mg/dl w 120 minucie po spożyciu posiłku (kry­teria dla testu obciążenia glukozą, OGTT). Gdy stężenie glukozy nie przekracza wartości 199 mg/dl diagnozuje się nieprawidłową tolerancje glukozy, a powyżej tej war­tości – cukrzycę [80].

Hiperglikemia w cukrzycy typu 2 ma charakter przewle­kły. Intensyfikuje ona wszystkie procesy zachodzące w ko­mórce w czasie kancerogenezy omówione w poprzed­nim rozdziale, m.in. aktywność wielu czynników wzrostu, wśród nich: EGF [25] oraz glejopochodnego czynnika wzrostu nerwów (GDNF) [46], powodujących w cukrzycy typu 2 powikłania o charakterze mikro- i makroangiopatii oraz nasilających proliferację komórek nowotworowych. Ponadto przewlekła hiperglikemia wywiera efekt metabo­liczny na organizm człowieka poprzez m.in.: indukowanie powstawania końcowych produktów zaawansowanej gli­kacji (AGEs), indukowanie stresu oksydacyjnego, wzrost aktywności kinazy proteinowej C (PKC) [16]. Końcowe produkty zaawansowanej glikacji

Końcowe produkty zaawansowanej glikacji (AGEs) po­wstają w procesie nieenzymatycznej glikacji białek, w konsekwencji niedostatecznie leczonej hiperglikemii. Hiperglikemia prowadzi do wzrostu intensywności gliko­lizy w komórkach oraz trwałego przestawienia procesów metabolicznych w mitochondriach komórek na zwiększo­ne wytwarzanie wolnych rodników [16,27,29]. Glikacja białek to kilkustopniowy, nieenzymatyczny proces reakcji glukozy z zewnątrzkomórkowymi i wewnątrzkomórkowy­mi białkami oraz kwasami nukleinowymi. Polega on na połączeniu grupy aldehydowej acyklicznej glukozy z gru­pą NH2 białek. Pierwszym etapem glikacji, odwracalnym po normalizacji glikemii, jest powstanie zasady Schiffa. Jeśli jednak hiperglikemia trwa długo, w wyniku reakcji Amadoriego powstają ketoaminy. Są to związki trwałe, z trudem ulegające dysocjacji. Szybkość powstawania za­sady Schiffa zależy głównie od stężenia glukozy, ketoami­ny – zarówno od stężenia, jak i od czasu ekspozycji białek na działanie glukozy [63]. AGEs przechodzą z komórek do przestrzeni międzykomórkowej i wiążą się z odpowiedni­mi receptorami w błonach komórkowych (RAGE). Prowa­dzi to do aktywacji procesów zapalnych w komórkach i do aktywacji komórek odpornościowych: makrofagów i neu­trofilów. Pobudzenie neutrofilów zwiększa wytwarzanie wolnych rodników tlenowych. Połączenie z receptorem na makrofagach powoduje uwolnienie cytokin (TNF-α, IL-1) i czynników wzrostowych (IGF-1, TGF-β), co nasila proliferację komórek i powoduje wzrost ryzyka mutacji nowotworowych [64]. Ponadto połączenie AGEs z recep­torem uruchamia kaskadę komórkowych ścieżek sygna­łowych: kinazy aktywowane mitogenem (MAPk), kinazę białkową C (PKC) [23]. Kinazy aktywowane mitogenem odgrywają ważną rolę w regulacji odpowiedzi komórek na sygnały zewnętrzne dochodzące do komórki (mitogeny), takie jak zewnętrzne czynniki wzrostu [10].

Kinaza białkowa C jest enzymem spełniającym ważną funkcję w regulacji czynności komórek i ich proliferacji. W patogenezie zmian wywołanych hiperglikemią najistot­niejszą rolę odgrywa izoforma PKC-β2. Pobudzenie tego enzymu powoduje zmiany aktywacji czynników trans­krypcyjnych i tym samym regulacji transkrypcji genów, co może wywołać wzrost częstości mutacji nowotworo­wych. PKC zwiększa także ekspresję VEGF oraz transfor­mującego czynnika wzrostu (TGF-β) [45].

TGF-β odgrywa ważną rolę w sterowaniu proliferacją oraz różnicowaniem się komórek. Kontroluje podziały komó­rek, zatrzymując w fazie G1 i indukuje różnicowanie lub apoptozę. W przypadku nowotworowej transformacji ko­mórek szlak sygnałowy TGF-β ulega uszkodzeniu, a wraz z nim upośledzeniu ulega kontrola podziałów komórko­wych. Dzięki temu komórki nowotworowe proliferują. TGF-β nasila także angiogenezę, która umożliwia two­rzenie przerzutów nowotworowych [1].

Glikacja może dotyczyć także, oprócz białek struktur komórkowych, materiału genetycznego i doprowadzić do zmiany ekspresji genów. Konsekwencją tej interakcji są zaburzenia strukturalne i czynnościowe komórek [9]. Obecność AGEs wykryto w wielu ludzkich tkankach no­wotworowych, a ich ekspresja różni się między różnymi rodzajami nowotworów [63].

Hiperglikemia poposiłkowa jest źródłem stresu oksyda­cyjnego. Stres oksydacyjny to zjawisko charakteryzują­ce się nadmiernym wytwarzaniem wolnych rodników tlenowych przy ograniczonej zdolności organizmu do ich usuwania. Sytuacja taka zwiększa ryzyko wystąpienia uszkodzenia makromolekuł biologicznych: DNA, białek i lipidów, sprzyjając procesowi starzenia się, rozwojowi wielu chorób, w tym nowotworowych oraz osłabieniu układu immunologicznego [72]. Hiperglikemia zmniej­sza zdolność organizmu do usuwania wolnych rodników, gdyż zmniejsza całkowitą antyoksydacyjną pojemność osocza (TRAP). W przeprowadzonym przez Taylora i Po­stona [72] badaniu zaobserwowano zmniejszenie warto­ści TRAP w czasie doustnego testu obciążenia glukozą, co może świadczyć o tym, że ostrej hiperglikemii towarzyszy uwalnianie wolnych rodników.

Wtórna hiperinsulinemia

Hiperinsulinemia to stężenie insuliny w surowicy prze­wyższające wartości prawidłowe. Na czczo prawidłowe stężenie insuliny wynosi 3-17 µU/ml (22-123 pmol/l), natomiast stężenie peptydu C 200-800 pmol/l. Wtórna hiperinsulinemia zawsze jest skutkiem insulinooporności, powstającej w wyniku przewlekłej hiperglikemii i rozwija się w początkowym okresie cukrzycy typu 2 [65].

Insulina pełni zasadniczo dwie funkcje fizjologiczne: pro­asymilacyjną, związaną z transportem do komórek glu­kozy i aminokwasów oraz mitogenną [65]. Działanie mi­togenne przeważa w warunkach insulinooporności, przy dużym stężeniu insuliny. Dochodzi wtedy do nasilenia odpowiedzi komórek na działanie różnych czynników wzrostu, a wśród nich EGF i VEGF [71].

Hiperinsulinemia zwiększa także dostępność insulinopo­dobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), m.in. przez zmniej­szanie stężenia białka wiążącego ten polipeptyd. IGF-1 spełnia rolę komplementarną do insuliny w metabolizmie organizmu. Insulina, oprócz umożliwienia wychwytu glu­kozy i aminokwasów przez komórki organizmu, zwiększa także syntezę DNA i białka w komórkach oraz hamuje ich apoptozę, głównie poprzez ścieżkę MAPk. IGF-1 również zwiększa syntezę białka oraz wykazuje działanie hamujące apoptozę. Intensywność działania IGF-1 zależy od stęże­nia we krwi wolnej postaci IGF-1 [37]. Ponadto przewlekła hiperglikemia zwiększa uwalnianie IGF-1 z adipocytów [13]. Insulina i IGF-1 wykazują krzyżowe powinowactwo do receptorów komórkowych. W przypadku patologicz­nego stężenia insuliny we krwi, przyłącza się ona do re­ceptorów dla IGF-1, nasilając proliferację komórek, także nowotworowych [27]. Ponadto, insulina powoduje w ten sposób migrację komórek nowotworowych, modyfikując ekspresję cząsteczek biorących udział w regulacji trans­dukcji sygnałów wewnątrzkomórkowych, adhezji komórki do komórki i przemieszczania się komórek [50].

Proces zapalny

U chorych na cukrzycę typu 2 stwierdza się zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP), IL-6 i -18. Stwier­dzono, że proces kancerogenezy ulega przyspieszeniu u chorych z cukrzycą typu 2, w wyniku nasilenia przez przewlekłą hiperglikemię procesu zapalnego [1].

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w rozwoju choroby nowotworowej w świetle badań epidemiologicznych

Niżej przedstawiono wyniki wybranych badań epide­miologicznych na temat związku ŁG diety oraz rodzaju spożywanych węglowodanów z ryzykiem wystąpienia nowotworów.

Rak trzustki

Najczęściej omawianym zagadnieniem jest wpływ ŁG diety i/lub poszczególnych rodzajów węglowodanów na rozwój nowotworu trzustki. Wyniki badań są jednak nie­spójne. W przeprowadzonym w USA badaniu Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial [55], oceniano znaczenie badań skryningowych w zmniejsze­niu śmiertelności z powodu raka: prostaty, płuc, jelita grubego i jajnika. W badaniu wzięło udział prawie 150 tys. obywateli różnych stanów USA w wieku 55-74 lat, u których nie zdiagnozowano wcześniej choroby nowo­tworowej. W czasie trwającego 18 lat badania oceniano kilkakrotnie sposób żywienia za pomocą kwestionariusza częstości spożycia (Food Frequency Questionnaire (FFQ)). Podwyższone ryzyko zachorowania na raka trzustki zaob­serwowano w tej części populacji, której diety znajdowa­ły się w najwyższym percentylu pod względem: wartości ŁG (hazards ratio (HR)=1,45), zawartości węglowodanów przyswajalnych (HR=1,47) i sacharozy (HR=1,37), w po­równaniu do populacji, której diety znajdowały się w naj­niższym percentylu ze względu na te wskaźniki. Zależno­ści te otrzymano tylko dla 4 pierwszych lat prowadzenia badań. Żadnego związku z ryzykiem zachorowania nie znaleziono dla zawartości w diecie skrobi i fruktozy oraz IG diety. Wyniki nie uległy zmianie po wykluczeniu z ana­lizy osób z cukrzycą typu 2 [55].

W badaniu NIH-AARP Diet and Health Study [28] rów­nież podjęto próbę oceny związku ryzyka rozwoju raka trzustki z ŁG i IG diety oraz zawartością poszczególnych rodzajów węglowodanów. W kształtowaniu ŁG diety po­pulacji badanej największy udział miały: białe pieczywo (5,76% całkowitego ŁG), sok pomarańczowy i winogro­nowy (5,45% ŁG), pieczywo pełnoziarniste (5,19% ŁG), ziemniaki (4,04% ŁG), ryż (3,81% ŁG), banany (3,63% ŁG), napoje bezalkoholowe słodzone sacharozą (3,55% ŁG) i makaron (2,94% ŁG). Ze względu na różnorodność produktów węglowodanowych zaobserwowano średniej mocy korelację między ŁG a IG diety (r=0,33). W dietach 482,362 uczestników, którzy wypełnili kwestionariusz FFQ, nie stwierdzono zależności między zawartością wę­glowodanów ogółem, zawartością węglowodanów przy­swajalnych, ani wartością IG czy ŁG diety z ryzykiem za­chorowania na ten nowotwór. Zwiększone ryzyko (HR = 1,29) wystąpienia raka trzustki zaobserwowano tylko u tej części osób badanych, których diety zawierały po­nad 18,4 g fruktozy/1000 kcal/dobę, w porównaniu do tych, których diety zawierały poniżej 7,29 g/1000 kcal/ dobę. Źródłem fruktozy w dietach były owoce i soki owo­cowe [32]. U wyodrębnionej z analizy statystycznej grupy osób z cukrzycą typu 2 (n=200) zaobserwowano znacząco mniejsze spożycie wszystkich składników odżywczych, oprócz skrobi, w porównaniu z populacją zdrowych osób. Żaden ze składników odżywczych diety nie wpływał jed­nak w istotny sposób na wzrost ryzyka rozwoju raka trzustki u tej cześci badanej populacji [32].

Wśród składników diety, które w sposób znaczący wpły­wają na jej wartość IG i/lub ŁG całodziennej racji pokar­mowej (CaRP) są słodzone (sacharozą lub syropem frukto­zowym) napoje bezalkoholowe. Wysokofruktozowy syrop kukurydziany (high-fructose corn syrup, HFCS) ma po­dobny do sacharozy wpływ na poposiłkowe stężenie glu­kozy we krwi, w związku z czym duże spożycie słodzonych nim napojów powinno być rozpatrywane jako czynnik ryzyka rozwoju nowotworu trzustki. Ponadto napoje typu cola barwione są karmelem, bogatym w AGEs, które mogą zwiększyć insulinooporność tkanek osób spożywających te napoje [4,56]. W badaniu NIH-AARP Diet and Health Study oceniono również związek ryzyka rozwoju raka trzustki ze spożyciem cukrów dodanych i napojów sło­dzonych [4]. Za cukier dodany uznano cukier używany do słodzenia kawy/herbaty, ale także cukier stosowany do przygotowywania posiłków oraz dodany do żywności przetworzonej, takie jak: napoje słodzone (napoje bez­alkoholowe i soki owocowe), słodycze (cukierki, ciastka, pączki, słodkie bułki itd.), desery mleczne (lody, mrożone jogurty) i inne produkty słodzone (muffinki, naleśniki, placki itd.). Nie zaobserwowano związku między ilością cukru dodanego w diecie z ryzykiem zachorowania na raka trzustki. Związku takiego nie wykazano również po przeanalizowaniu ilości cukru dodanego na każde 1000 kcal wartości energetycznej diety.

Związek między spożywaniem wysokosłodzonych sacha­rozą napojów bezalkoholowych i ryzykiem wystąpienia raka trzustki zbadano także u uczestników badań Nurses’ Health Study (NHS) i Health Professionals Follow-up Stu­dy (HPFS) [67], w których brało udział 88794 kobiet i 49364 mężczyzn. Spożycie napojów słodzonych oceniono za po­mocą kwestionariusza FFQ, który zawierał takie słodzone napoje bezalkoholowe, jak napoje typu cola oraz typu Gin­ger Ale. Zwiększenie ryzyka rozwoju raka trzustki zaob­serwowano w przypadku spożycia więcej niż trzech porcji (3 szklanek) napojów słodzonych tygodniowo (risk ratio (RR)=1,18), w porównaniu ze spożyciem jednej porcji takich napojów w miesiącu. Ryzyko zachorowania na nowotwór trzustki wzrastało istotnie z każdą porcją spożywanego napoju (RR=1,05). Uwzględnienie takich czynników, jak: styl życia (w tym palenie papierosów), występowanie cu­krzycy typu 2, aktywność fizyczna, całkowity pobór energii z dietą, spożycie dietetycznych napojów bezalkoholowych i BMI nie zmieniło ogólnego ryzyka rozwoju raka. Z kolei wśród kobiet spożywających słodzone napoje, ryzyko wy­stąpienia raka trzustki było większe tylko w przypadku jed­nocześnie podwyższonego wskaźnika masy ciała (BMI) lub niskiej aktywności fizycznej. Wzrost spożycia słodzonych napojów nie wpłynął na zwiększenie ryzyka zachorowania na nowotwór trzustki wśród mężczyzn.

W badaniu Singapore Chinese Health Study [57] również oceniano związek między ryzykiem zachorowania na nowotwór trzustki wśród chińskich kobiet i mężczyzn, a ilością spożywanych słodzonych sacharozą napojów bezalkoholowych oraz soków owocowych. Kwestiona­riusz FFQ wypełniło 60524 osób w wieku 45-74 lat. Soki i napoje bezalkoholowe podzielono na trzy grupy: napoje typu cola, sok pomarańczowy, inne soki owocowe i/lub warzywne. W tej ostatniej grupie, uczestnicy badania spo­żywali głównie: sok z trzciny cukrowej (20,3% wszystkich spożywanych soków), sok z melona miodowego (14,1%), sok jabłkowy (12,8%), sok z arbuza (9%), sok z marchwi (9%), sok ananasowy (6,4%), sok z caramboli (5,1%) i nek­tar cytrynowy (5,1%). Osoby badane spożywały w więk­szości albo pierwszy albo drugi typ napoju (r=0,13, p<0,01 dla obu typów napojów). Wykazano, że osoby spożywają­ce więcej niż 2 porcje (2 szklanki) słodzonych sacharozą napojów bezalkoholowych w tygodniu były obciążone istotnie statystycznie większym ryzykiem zachorowania na raka trzustki (o 85%) niż osoby niepijące tych napojów.

Po wykluczeniu z analizy osób pijących jednocześnie 1 lub więcej szklanek soku owocowego miesięcznie, ryzyko za­chorowania na raka trzustki było już ponad dwukrotnie większe (HR=2,12) niż u osób w ogóle niepijących słodzo­nych napojów bezalkoholowych. Analiza ryzyka u osób, które spożywały tylko soki owocowe nie wykazała żad­nego istotnie statystycznego związku z zachorowalnością na raka trzustki. Analiza statystyczna z uwzględnieniem innych czynników, takich jak BMI, występowanie cukrzy­cy typu 2 oraz palenie papierosów nie zmieniła wyników w żadnym z tych dwóch przypadków [57].

Nie zawsze przewlekła hiperglikemia poposiłkowa jest czynnikiem predysponującym do rozwoju choroby no­wotworowej. Nieprawidłowa tolerancja glukozy czy nawet cukrzyca może być objawem klinicznym rozwijającego się raka trzustki. Aggarwal i wsp. [3] stwierdzili, że zaburze­nia gospodarki węglowodanowej są diagnozowane śred­nio 6 miesięcy (przedział czasowy od kilku tygodni do 5 lat) przed stwierdzeniem nowotworu trzustki. Ponadto, częstość współwystępowania cukrzycy i raka trzustki była wysoka i charakteryzowało się nią 47% badanej populacji. Wskazane byłoby więc opracowanie markerów różnicu­jących cukrzycę związaną z rakiem trzustki (tzw. typu 3) od cukrzycy typu 2, co umożliwiłoby wczesne zdiagno­zowanie tego nowotworu u pacjentów z nowo rozpozna­nymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej [47]. Za ścisłym wzajemnym powiązaniem cukrzycy i raka trzustki przemawiają także badania przeprowadzone przez Saruca i wsp. [65]. Chirurgiczne usunięcie tkanki nowotworowej spowodowało zmniejszenie insulinemii, a co za tym idzie, insulinooporności tkanek i w efekcie poprawiło tolerancję glukozy u pacjentów. Wzajemne ścisłe powiązanie patofi­zjologii cukrzycy oraz procesu nowotworzenia powinno wskazywać również na możliwość wpływu farmakote­rapii cukrzycy na zahamowanie kancerogenezy. Kisfalvi i wsp. [36] wykazali, że podawanie metforminy znacznie zmniejszyło wzrost komórek nowotworowych MIAPaCa-2 i 1-PANC wszczepionych myszom. Feng i wsp. [17] tak­że zaobserwowali zahamowanie wzrostu oraz indukcję apoptozy komórek rakowych wywołane podaniem rozy­glitazonu (doustny lek hipoglikemizujący) w połączeniu z metforminą. Oba te leki blokują szlak sygnałowy AKT w komórce nowotworowej [17]. Lee i wsp. [43] ocenili wpływ metforminy na progresję nowotworu przełyku, żołądka, jelita grubego, wątroby i raka trzustki, w bada­niu kohortowym przeprowadzonym z udziałem 800 tys. osób chorych na cukrzycę typu 2. Osoby z cukrzycą, ale niestosujące doustnych leków hipoglikemizujacych były obciążone dwukrotnie większym ryzykiem zachorowania na jeden z tych nowotworów, niż osoby stosujące metfor­minę. Z kolei ryzyko u osób z cukrzycą, które przyjmowa­ły metforminę obniżyło się do poziomu ryzyka rozwoju nowotworu u populacji bez cukrzycy. Dawką metformi­ny istotnie obniżającą ryzyko rozwoju nowotworu było 500 mg/dobę. Metformina może przeciwdziałać progre­sji nowotworu dzięki obniżaniu glukoneogenezy wątro­bowej, intensyfikacji β-oksydacji kwasów tłuszczowych oraz zwiększaniu wrażliwość tkanki mięśniowej na in­sulinę [43].

Rak jelita grubego

W dużym badaniu Multiethnic Cohort Study [30], prze­prowadzonym z udziałem 105106 kobiet i 85898 męż­czyzn, obywateli USA, których podzielono ze względu na pochodzenie etniczne na 4 grupy (Afroamerykanie, Ame­rykanie pochodzenia kaukaskiego, latynoskiego i japoń­skiego), oceniono wpływ ŁG diety, zawartości węglowo­danów i sacharozy na ryzyko rozwoju nowotworu jelita grubego. Mimo różnic etnicznych między uczestnikami badania, składnikiem diety odpowiadającym w głównej mierze za jej wartość ŁG był biały ryż (12,9% ŁG CaRP u kobiet i 17% ŁG CaRP u mężczyzn). Stwierdzono, że kobiety, których diety znajdowały się w najwyższym kwintylu ze względu na wartość ŁG oraz zawartość wę­glowodanów były obciążone dużo mniejszym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego, niż kobiety, których diety znajdowały się w najniższym kwintylu ze względu na te czynniki (RR=0,75). Niemniej jednak, osoby badane, których diety znajdowały się w najwyższym kwintylu wartości ŁG cechowały się niższym BMI, większą aktyw­nością fizyczną, rzadziej paliły papierosy czy spożywały alkohol, niż pozostała część badanej populacji. Ponadto, w porównaniu do osób badanych z najniższego kwinty­la wartości ŁG diety, spożywały mniej czerwonego mię­sa, ziemniaków i warzyw, ale więcej błonnika, owoców i produktów z pełnego ziarna. Spożywały także więcej sacharozy, ale wykazano średniej mocy korelację między ŁG diety a zawartością w niej sacharozy (r=0,43). Ponadto, nie stwierdzono większej korelacji między ŁG a IG diety tak u kobiet jak i u mężczyzn (r wynosił odpowiednio: 0,27 i 0,43) oraz między IG a poborem węglowodanów z dietą (r = -0,03 i 0,19). W związku z czym, na mniejsze ryzyko rozwoju nowotworu mogła wpływać także lepiej skomponowana dieta i wybór produktów o niskim IG oraz zdrowszy styl życia. Pozytywną zależność ryzyka rozwoju nowotworu jelita grubego od zarówno zawartości węglo­wodanów w diecie, jak i ŁG diety (RR=1,69) stwierdzono tylko w grupie mężczyzn rasy kaukaskiej.

Wśród uczestników badania Nurses’ Health Study i Pro­fessionals Follow-up Study [56] dokonano analizy ryzyka rozwoju raka jelita grubego ze względu na wartość ŁG die­ty, jej wartość odżywczą oraz styl życia badanych popula­cji. Nie zaobserwowano różnic ze względu na wiek, BMI czy wartość energetyczną diety między poszczególnymi kwintylami wartości ŁG CaRP, ani wśród kobiet, ani wśród mężczyzn. Stwierdzono natomiast różnice w aktywności fizycznej: u mężczyzn była ona dodatnio skorelowana z wartością ŁG diety. Nie stwierdzono zależności między poborem węglowodanów z dietą, ŁG CaRP, IG CaRP, zawar­tością cukrów prostych w diecie a ryzykiem zachorowa­nia na raka jelita grubego u kobiet. U mężczyzn ryzyko wzrastało wraz ze wzrostem wartości ŁG diety (RR Q₅ vs. Q₁ =1,32) i z zawartością w diecie sacharozy i fruktozy (RR Q₅ vs. Q₁ =1,37). Zależność była nieznacznie większa u męż­czyzn z BMI > 25 kg/m². U kobiet dodatkowe czynniki nie wpłynęły na zmianę wyników. W odniesieniu do całej populacji badanej, wyników nie zmieniło uwzględnienie w analizie występowania cukrzycy typu 2.

W badaniu przeprowadzonym we Włoszech [20] oceniono związek ryzyka zachorowania na raka jelita grubego z IG i ŁG diety, u 1125 mężczyzn i 828 kobiet z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. Analiza czynników, takich jak: aktywność fizyczna, liczba posił­ków w ciągu dnia, zawartość błonnika w diecie, wartość energetyczna diety oraz konsumpcja alkoholu wykazała, że ryzyko to wzrastało wraz ze zwiększeniem się warto­ści IG diety (odds ratio (OR) Q₅ vs. Q₁ =1,7) oraz ŁG diety (OR=1,8). Ryzyko to było nieco wyższe w przypadku no­wotworu okrężnicy niż odbytnicy. Wyższym ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego cechowały się te oso­by badane, które chorowały na cukrzycę typu 2, tak dla wartości IG diety (OR Q₅ vs. Q₁=2,1), jak i ŁG diety (OR Q₅ vs. Q₁=2,4). Ryzyko dodatkowo wzrastało dla podwyższo­nych wartości BMI u mężczyzn oraz WHR u kobiet [20].

W badaniu Women’s Health Study [28], obejmującym 38451 kobiet, stwierdzono, że wzrost ŁG diety był istotnie zwią­zany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworu jelita grubego. Analiza z uwzględnieniem wieku badanych kobiet, wartości energetycznej ich diet oraz żywieniowych czynników ryzyka (zawartość tłuszczy, błonnika, folianów i witaminy D w diecie) wskazała na 2,85-krotnie wyższe ryzyko u kobiet z najwyższego kwintyla wartości ŁG diety w porównaniu z kobietami z najniższego kwintyla wartości ŁG diety. Zamiana żywieniowych czynników ryzyka roz­woju raka jelita grubego na zawartość w diecie: owoców, warzyw, czerwonego mięsa i pełnoziarnistych produktów zbożowych nie zmieniła wyników analizy. Podobnie na wy­niki analizy nie miały wpływu takie czynniki, jak wartość BMI i aktywność fizyczna [28].

Wzrost ryzyka rozwoju raka jelita grubego wraz ze wzro­stem IG i ŁG diety zaobserwowano także w badaniu Iowa Women’s Health Study [52]. Ryzyko to było jednak pod­wyższone tylko w przypadku otyłych kobiet (BMI >=30 kg/ m²) dla IG diety (RR Q₅ vs. Q₁ =1,66) oraz ŁG diety (RR Q₅ vs. Q₁=1,79). Na wzrost ryzyka nie miały wpływu wiek, wartość energetyczna diety ani zawartości poszczegól­nych produktów żywnościowych (nabiału, pełnoziarni­stych produktów zbożowych, witamin D i E oraz osobno rozpatrywanego błonnika). Ponadto, u otyłych kobiet, których diety znajdowały się w najwyższym kwintylu war­tości IG i ŁG zaobserwowano wyższe ryzyko rozwoju raka odbytnicy w porównaniu z kobietami, których diety były w najniższym kwintylu wartości IG i ŁG. Zależności te były jeszcze większe po wykluczeniu z analizy kobiet z cukrzy­cą typu 2. Mogło to być spowodowane tym, że uczestniczki badania wprowadziły ograniczenia dietetyczne, mogące wpłynąć na wartość ŁG ich diet.

Rak piersi

Wartość ŁG diety była istotnie związana ze wzrostem ry­zyka wystąpienia raka piersi, w przeprowadzonym we Włoszech badaniu epidemiologicznym EPIC [69]. Ryzy­ko to dla kobiet, których diety znajdowały się w najwyż­szym kwintylu wartości ŁG diety było znacznie wyższe w porównaniu z kobietami, których diety były w najniż­szym kwintylu wartości ŁG (RR=1,45). Jednocześnie kobie­ty z najwyższego kwintyla ŁG cechowały się wprawdzie mniejszą aktywnością fizyczną w porównaniu do kobiet z najniższego kwintyla ŁG diety, ale spożywały więcej błonnika (zwłaszcza z owoców i produktów zbożowych), mniej białka, tłuszczów oraz alkoholu. Takie wyniki ana­liz mogły wynikać z tego, że wywiad żywieniowy często­tliwościowo-ilościowy (FFQ) był zebrany tylko jeden raz. Związku z ryzykiem rozwoju raka piersi nie znaleziono także dla ilości węglowodanów ogółem w diecie oraz IG diety. Bez wpływu pozostał również status menopauzalny badanych kobiet oraz wartość BMI.

W badaniu prospektywnym, przeprowadzanym wśród 62739 francuskich kobiet w wieku pomenopauzalnym, także oceniono związek między IG, ŁG diety a zwiększo­nym ryzykiem rozwoju raka piersi. Zależności te były jed­nak istotne tylko w przypadku kobiet z nadwagą (BMI>25 kg/m²). U kobiet, których diety mieściły się w najwyższym kwartylu wartości IG oraz ŁG ryzyko było wyższe niż dla kobiet, których diety znajdowały się w najniższym kwar­tylu wartości IG oraz ŁG (RR odpowiednio: 1,28 i 1,37). Dla kobiet z nadwagą stwierdzono także podwyższone ryzy­ko rozwoju estrogenowo niezależnego nowotworu piersi wraz ze wzrostem zawartości węglowodanów w diecie. Analiza danych względem obwodu talii wykazała zwięk­szone ryzyko zachorowania na raka piersi tylko u kobiet, których obwód talii był większy niż 84 cm [40].

W badaniu Nurses’ Health Study II [11], przeprowadzo­nym w grupie młodych kobiet w wieku 26-46 oceniono zależność ryzyka rozwoju raka piersi od wartości IG i ŁG diety z uwzględnieniem takich czynników jak BMI i status menopauzalny. Wyższym ryzykiem charakteryzowały się kobiety, których diety miały najwyższą wartość ŁG oraz zawierały najwięcej węglowodanów ogółem i jednocze­śnie miały nadwagę BMI >25 kg/m². U kobiet z BMI >25 kg/m² zaobserwowano odwrotną zależność. Ograniczenie analizy tylko do kobiet przed menopauzą nie zmieniło znacząco wyników. Dla IG diety nie zaobserwowano żad­nych zależności [11].

W retrospektywnym badaniu Western New York Expo­sure and Breast Cancer Study [51] ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet, których ŁG diet znajdowały się w najwyższym kwartylu, było ponad dwukrotnie wyższe w porównaniu z tymi, których ŁG diet znajdowały się w najniższym kwartylu. Zależność ta była jednak istot­na tylko u kobiet przed menopauzą i z BMI >25 kg/m². U kobiet w wieku pomenopauzalnym, również z nadwagą lub otyłością, zaobserwowano odwrotną zależność. Nie zaobserwowano żadnych zależności dla IG diety. Dodat­kowo, w tym badaniu określono grupę produktów żyw­nościowych najbardziej zwiększających ryzyko rozwoju raka piersi u badanych kobiet. Były to: produkty zbożowe z białej mąki, słone przekąski oraz tłuszcze dodane. Ża­den z tych produktów osobno nie zwiększał ryzyka [51].

W badaniu szwedzkim, z udziałem ponad 39 tys. kobiet, ŁG był istotnie pozytywnie związany z ogólnym ryzykiem zachorowania na raka piersi, mimo że kobiety, których diety znajdowały się w najwyższym kwintylu wartości ŁG spożywały istotnie mniej alkoholu i więcej błonni­ka niż kobiety, z najniższego kwintyla wartości ŁG diet. Wyniki analizowano także pod względem obecności re­ceptora estrogenowego (ER+) i/lub receptora progeste­ronowego (PR+) w komórkach guza. U kobiet, których wartość ŁG diety znajdowała się w najwyższym kwintylu, zaobserwowano o 81% wyższe ryzyko na zachorowanie na nowotwór piersi ER+/PR- w porównaniu z kobietami, których wartość ŁG diety znajdowała się w najniższym kwintylu. Z występowaniem guzów o tej charakterystyce była pozytywnie skorelowana również ilość spożywanych węglowodanów ogółem. Ładunek glikemiczny diety nie wiązał się natomiast z ryzykiem rozwoju nowotworu pier­si o charakterystyce: ER+/PR+ lub ER-/PR-. Podobnie na wynik analiz nie miała wpływu wartość wskaźnika BMI badanych kobiet [42].

Inne nowotwory

W badaniu Australian Ovarian Cancer Study [58] wartość ŁG diety była dodatnio związana z ryzykiem zachorowa­nia na raka jajnika. Ryzyko to było wyższe o 24% u kobiet z najwyższego kwartyla wartości ŁG diety w porównaniu do tych, których ŁG diety znajdował się w najniższym kwartylu. Wykluczenie z analizy kobiet z cukrzycą lub zespołem policystycznych jajników nie zmieniło wyników analizy. Podobnie status menopauzalny badanych kobiet oraz stosowanie hormonalnej terapii zastępczej nie wpły­nęły istotnie na otrzymane wyniki. Ryzyko zwiększało natomiast występowanie nadwagi lub otyłości. Ponadto stwierdzono odwrotną zależność między zachorowalno­ścią na ten nowotwór, a zawartością błonnika w diecie ba­danych. Kobiety, które pobierały z dietą 38-77 g błonnika/ dobę cechowały się o 22% niższym ryzykiem rozwoju raka jajnika, niż kobiety, które spożywały 10-27 g błonnika/ dobę. Warto jednak zaznaczyć, że kobiety z grupy bada­nej, w porównaniu do grupy kontrolnej (kobiet zdrowych) były nieznacznie starsze, ale istotnie więcej wśród nich było kobiet, które nigdy nie rodziły, były w wieku pome­nopauzalnym, z dodatnim wywiadem rodzinnym w kie­runku raka piersi. Ponadto częściej wykonywano u nich histerektomię, podwiązanie jajowodów, częściej paliły, stosowały doustne środki antykoncepcyjne i spożywały więcej alkoholu. Nie zaobserwowano natomiast różnic w wartości odżywczej diet oraz IG i ŁG diety między gru­pą badana a grupą kontrolną.

W badaniu Black Women’s Health Study [62] zaobser­wowano zwiększone ryzyko rozwoju mięśniaka macicy u czarnoskórych kobiet poniżej 35 roku życia, których diety znajdowały się w najwyższym kwintylu wartości ŁG, w porównaniu z najniższym kwintylem. Ponadto, w ba­daniu tym stwierdzono istotną korelację między ŁG a IG diety, co może oznaczać, że diety kobiet zawierały nie tylko dużo węglowodanów, ale także produkty o wysokim IG. Poza tym, ŁG diet był istotnie ujemnie skorelowany z częstością występowania cukrzycy typu 2 oraz często­ścią palenia papierosów. Na wyniki te mogło wpłynąć to, że część kobiet z cukrzycą typu 2 mogła wprowadzić modyfikacje diety i stylu życia, aby zapobiec rozwojowi choroby. IG diety z kolei był istotnie dodatnio skorelowany z wartością wskaźnika BMI, intensywnością aktywności fizycznej oraz wykonywaniem pracy biurowej. Tu z kolei można założyć, że kobiety lepiej wykształcone dokład­niej wypełniały kwestioriusz FFQ, a wyższa wartość BMI może wynikać z wykonywania siedzącej pracy biurowej.

Wraz ze wzrostem wartości ładunku glikemicznego die­ty zwiększało się także ryzyko zachorowania na nowo­twór nerki [21], endometrium [22,41] oraz tarczycy [66]. W przypadku raka prostaty występowanie cukrzycy typu 2, długotrwałe przyjmowanie posiłków powodujących wysoką glikemię i insulinemię poposiłkową nie było czynnikiem zwiększającym ryzyko zachorowania na ten nowotwór [59]. W badaniach przeprowadzonych przez Nimptsch i wsp. [59] zbadano zależności między IG diety, ŁG diety, obciążeniem insulinowym (insulin load, IL), za­wartością błonnika i produktów pełnoziarnistych w die­cie a ryzykiem zachorowania na raka prostaty u uczest­ników Health Professionals Follow-up Study. Za ŁG CaRP głównie odpowiedzialne były: tłuczone ziemniaki (7%), wielozbożowe płatki śniadaniowe (6%) oraz ciemne pie­czywo (5%); za IL: tłuczone ziemniaki (6%), wielozbożowe płatki śniadaniowe (5%) oraz wołowina (5%); za zawartość błonnika: wielozbożowe płatki śniadaniowe (34%), ciem­ne pieczywo (18%) i makaron (8%) oraz za pełnoziarniste produkty: wielozbożowe płatki śniadaniowe (39%), brązo­wy ryż (16%) i ciemne pieczywo (15%). Wartości wskaź­ników BMI, wywiad rodzinny w kierunku raka prostaty, pochodzenie etniczne oraz występowanie cukrzycy typu 2 nie różniły się znacznie między kwintylami wartości IG, ŁG, IL, zawartości błonnika i produktów pełnoziarnistych w diecie. Mężczyźni, których diety znajdowały się w gór­nym kwintylu ze względu na te wartości rzadziej nato­miast palili papierosy, więcej ćwiczyli fizycznie, spożywali mniej alkoholu, tłuszczy ogółem, ale więcej węglowoda­nów ogółem. Nie zaobserwowano związku miedzy IG, ŁG, IL diety oraz zawartością w niej błonnika czy pełnoziar­nistych produktów z ryzykiem rozwoju raka prostaty. Wykluczenie z analizy mężczyzn z cukrzycą typu 2 nie zmieniło wyników. Podobnie nie stwierdzono związku między ŁG diety a ryzykiem rozwoju raka prostaty w ba­daniu National Enhanced Cancer Surveillance System (NECSS) [31] w Kanadzie, w którym oceniano zależność między IG i ŁG diety a ryzykiem rozwoju nowotworu w 19 najczęstszych umiejscowieniach. Pozytywną zależność z ryzykiem zachorowania na raka prostaty zaobserwo­wano tylko dla IG diety (OR=1,26, Q₄ vs. Q1).

Doniesienia na temat wpływu ŁG na rozwój nowotwo­rów nie są jednoznaczne. Na różnorodność wyników za­prezentowanych badań epidemiologicznych mogło mieć wpływ wiele czynników. Wywiady żywieniowe zbiera­ne były za pomocą kwestionariusza FFQ. Ze względu na konieczność retrospektywnego (z pespektywy roku lub dwóch) określania ilości i częstości spożycia różnych pro­duktów spożywczych, nie do uniknięcia są błędy w szaco­waniu wielkości spożywanych porcji i co za tym idzie ilo­ści węglowodanów w nich zawartych i ŁG CaRP. Ponadto, wywiady żywieniowe mogły być zbieranie niewystarcza­jącą ilość razy, aby móc ocenić długofalowy wpływ diety na ryzyko rozwoju choroby nowotworowej. Po za tym, w wiekszości FFQ były wypełniane samodzielnie przez respondentów, co również mogło pociągać za sobą róż­nego rodzaju nieścisłości. W badaniach NHS czy HPFS brały udział osoby zawodowo związane ze służbą zdro­wia, można więc założyć, że one najdokładniej wypełniły kwestionariusze FFQ oraz historię chorób, czy wywiady rodzinne. Ponadto ważne są też grupy produktów, które w głównej mierze są odpowiedzialne za ŁG CaRP. Różnią się one między sobą zawartością poszczególnych rodza­jów węglowodanów przyswajalnych (cukrów prostych i skrobi) oraz błonnika. Innym czynnikiem mogło być zróżnicowanie grup osób badanych: kobiety/mężczyźni, osoby zdrowe, z cukrzycą typu 2, różny wiek osób bada­nych, różna liczebność, u kobiet: status manopauzalny, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, wielokrotność porodów. Ponadto wpływ ŁG diety na stan zdrowia osób badanych należy rozpatrywać także w świetle: wartości odżywczej ich diet, aktywności fizycznej, wartości BMI, WHR, stoso­wania używek itd. Zaprezentowane badania epidemiolo­giczne różnią się między sobą siłą wpływu poszczególnych czynników na zależność ogólnego ryzyka rozwoju choro­by nowotworowej od ŁG stosowanej diety. Niemniej jed­nak w większości z nich zaobserwowano zwiększenie ry­zyka rozwoju nowotworów w różnych umiejscowieniach w powiązaniu z hiperglikemią poposiłkową, tak u kobiet jak i u mężczyzn.

Znaczenie hiperglikemii poposiłkowej w terapii chorób nowotworowych

Skutkami ubocznymi leczenia chorób nowotworowych są zmniejszenie apetytu, nudności i niechęć do jedzenia, co uniemożliwia utrzymanie zbilansowanej diety. Zgod­nie z National Cancer Institute, 20-40% chorych umiera z przyczyn związanych z niedożywieniem, a nie z powo­du choroby nowotworowej, a u 80% pacjentów z chorobą nowotworową rozwija się niedożywienie [73]. Niedoży­wienie nasila proces wyniszczenia nowotworowego (ka­cheksji). Kacheksja, charakteryzująca się przewlekłym procesem zapalnym, prowadzi do zwiększenia procesu glukoneogenezy w wątrobie. Resynteza glukozy następuje z mleczanów wydzielanych przez komórki guza, glicerolu powstałego z rozpadu kwasów tłuszczowych oraz alani­ny powstałej z rozpadu tkanki mięśniowej. Glukoneoge­neza jest procesem energochłonnym i przyczynia się do wyniszczenia nowotworowego także przez zwiększenie całkowitego wydatku energetycznego organizmu. Mimo zwiększonej lipolizy, wytwarzanie związków ketonowych u chorych na raka zazwyczaj nie jest zwiększone. W mię­śniach wychwyt glukozy i synteza glikogenu są hamowane już na wczesnych etapach rozwoju nowotworu, natomiast utlenianie kwasów tłuszczowych pozostaje na prawidło­wym poziomie lub jest zwiększone. W późniejszym sta­dium choroby, lipoliza postępuje gwałtowniej. Postępuje także proteoliza mięśni, a uwolnione aminokwasy prze­chodzą do wątroby jako prekursory do syntezy białek ostrej fazy oraz procesów glukoneogenezy. Wszystkie te procesy są nasilane przez współistniejącą insulinoopor­ność [5,12,48].

Niewiele jest danych na temat wpływu ładunku glike­micznego diety na skuteczność chemioterapii u chorych na nowotwory. Natomiast wiadomo, że u pacjentów tych tolerancja glukozy i insulinowrażliwość zmniejsza się, za­nim jeszcze objawy kacheksji nowotworowej staną się wy­raźne. Zarówno cukrzyca typu 2, jak i choroba nowotwo­rowa charakteryzują się przewlekłym stanem zapalnym i insulinoopornością. Uważa się, że u chorych z cukrzycą typu 2, insulinooporność intensyfikuje wytwarzanie cyto­kin prozapalnych, a to nasila proces nowotworzenia w or­ganizmie [5]. Dodatkowo przewlekle podwyższone stęże­nie kortyzolu w cukrzycy typu 2 sprzyja katabolizmowi białek, lipolizie oraz zwiększa wątrobowe wytwarzanie glukozy. Współwystępowanie wysokich stężeń cytokin oraz kortyzolu dodatkowo pogłębia insulinooporność, a to nasila hiperglikemię poposiłkową [7]. Skuteczność terapii nowotworowej u takich pacjentów może być zatem modulowana zarówno poprzez wysoki poziom insuliny endogennej lub egzogennej oraz glikemię poposiłkową.

Feng i wsp. [17] przeprowadzili badania na ludzkich ko­mórkach nowotworu trzustki (MiaPaCa2) i stwierdzili, że wysokie stężenie glukozy we krwi chorego osłabiło dzia­łanie antyproliferacyjne leków: doksorubicyny i gemcy­tabiny. Taki sam efekt wywarło wysokie stężenie insuliny we krwi. Wyniki te sugerują, że wysokie stężenie krążącej insuliny i hiperglikemia mogą wpłynąć negatywnie na skuteczność chemioterapii. Derr i wsp. [14] stwierdzi­li, że hiperglikemia u pacjentów chorujących na glejaka wielopostaciowego, jeden z nowotworów o najwyższym stopniu złośliwości, była związana z krótszym czasem ich przeżycia. Li i wsp. [44] także stwierdzili gorsze rokowa­nie u pacjentek z nowotworem piersi, ze współistnieją­cą cukrzycą typu 2. Cechowały się one krótszym czasem przeżycia oraz 2,2-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju nowotworu drugiej piersi, w porównaniu do kobiet, które nie chorowały na cukrzycę.

Wyniki badań dotyczących ograniczenia dostępu wolnej glukozy dla komórek nowotworowych także są niespój­ne. Li i wsp. [45] wykazali, że odpowiedź ludzkich komó­rek nowotworu okrężnicy (HT29) oraz prostaty (DU145) na radioterapię była 2-krotnie słabsza, gdy komórki te były narażone na promieniowanie w przypadku jedno­czesnego braku glukozy. Być może odcięcie dostępu do glukozy, co następuje powszechnie w guzach litych, po­woduje, że komórki rakowe stają się bardziej odporne na radioterapię [45].

Korojlow [38] opisał dwa przypadki wyleczenia choru­jących na złośliwe nowotwory: 53-letniej kobiety z no­wotworem szyjki macicy i przerzutami oraz kobiety 62-letniej chorej na czerniaka z przerzutami, dzięki wpro­wadzeniu ich za pomocą insuliny w stan śpiączki hipogli­kemicznej. Wykonane badania histologiczne potwierdziły całkowity zanik komórek nowotworowych. McGirt i wsp. [53] stwierdzili, że hiperglikemia wiązała się ze zmniejsze­niem przeżywalności u pacjentów poddawanych resekcji złośliwych nowotworów mózgu. Wysnuli oni wniosek, że zwiększona kontrola glikemii jest uzasadniona w tej grupie pacjentów i może się przyczynić do polepszenia wyników w leczeniu chorych z nowotworami mózgu. Po­twierdziły to badania Krone i Ely [39], którzy stwierdzili, że u pacjentek w remisji nowotworu piersi stężenie he­moglobiny glikowanej jest istotnie niższe niż u pacjentek z aktywną chorobą nowotworową.

Diety niskowęglowodanowe

Dieta niskowęglowodanowa to dieta zakładająca znacz­ne ograniczenie spożycia węglowodanów do maksy­malnie 130 g na dobę [24]. Dietą niskowęglowodanową o najmniejszej podaży węglowodanów, poniżej 50 g na dobę, tj. mniej niż 10% całkowitej wartości energetycz­nej diety, jest dieta ketogenna [60]. Komórki mózgu, w czasie głodu i ograniczenia podaży węglowodanów, mogą uzyskać energię z metabolizmu ciał ketonowych (β-hydroksymaślanu i acetyloacetonu). W przeciwień­stwie do glukozy, ciała ketonowe są bezpośrednio wpro­wadzane do cyklu Krebsa, w postaci acetylo-CoA, z po­minięciem procesu glikolizy [24]. Komórki nowotworowe jako źródło energii wykorzystują tylko monosacharydy. W związku z czym ograniczenie ilości węglowodanów w diecie i powstała w ten sposób w organizmie ketoza po­winna spowodować zahamowanie procesu chorobowego.

Podjęto próbę oceny wpływu diety ketogennej, z ograni­czoną zawartością węglowodanów na rozwój nowotworu w badaniach z udziałem zwierząt.

Scheck i wsp. [66] zbadali efekty diety ketogennej (DK) na mysim modelu glejaka, w celu porównania ekspresji nie­których genów zaangażowanych w proces nowotworze­nia. Grupę kontrolną stanowiły dwie grupy myszy zdro­wych: na diecie ketogennej oraz na diecie standardowej. Autorzy zaobserwowali, że zastosowanie DK zmniejsza wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) w komór­kach nowotworowych w porównaniu do wyników przed wprowadzeniem zmian. Zastosowanie DK spowodowało także ogólną rewersję ekspresji genetycznej do wzoru ob­serwowanego u myszy zdrowych. Zaobserwowano także redukcję ekspresji genów zaangażowanych w transduk­cję sygnałów wzrostowych odgrywających ważną rolę w progresji glejaka.

Masko i wsp. [49] zastosowali mniej restrykcyjną dietę nisko węglowodanową (10 i 20% wartości energetycz­nej) również w badaniu z udziałem myszy. U zwierząt, których diety zawierały węglowodany w ilości 20% war­tości energetycznej nie stwierdzono istotnych różnic we wzroście nowotworu oraz całkowitym czasie przeżycia w porównaniu do myszy na diecie ketogennej. Oznacza to, że korzyści wynikające z ograniczenia węglowodanów w diecie są możliwe do osiągnięcia przy mniej restrykcyj­nej interwencji żywieniowej.

W piśmiennictwie jest niewiele informacji na temat za­stosowania diety niskowęglowodanowej czy o niskim IG w badaniach z udziałem ludzi. Fine i wsp. [19] przeprowa­dzili próbę zastosowania diety niskowęglowodanowej (5% ogółu energii), przez 4 tygodnie, u chorych z zaawansowa­ną chorobą nowotworową. Stwierdzono, że wprowadzona dieta okazała się „znośna” dla tej grupy pacjentów, a po­wstała w organizmie ketoza spowodowała zmniejszenie stężenia insuliny we krwi oraz stabilizację procesu cho­robowego. Ci sami autorzy [18] podjęli próbę stworzenia protokołu oceny bezpieczeństwa i wykonalności diety ni­skowęglowodanowej (<20 g/dobę) u pacjentów z zaawan­sowaną chorobą nowotworową. Badania nadal trwają.

Podobne badania przeprowadzili Schmidt i wsp. [68]. U szesnastu pacjentów w zaawansowanym stadium choro­by nowotworowej, z przerzutami, u których nie było moż­liwe podjęcie żadnych typowych działań terapeutycznych, zastosowano dietę z ograniczeniem węglowodanów do 70 g na dobę. Zastosowano koktajl białkowo-tłuszczowy. Trzy­miesięczną terapię ukończyło 6 pacjentów, z których jeden wznowił chemioterapię. Pozostali pacjenci zmarli w wyni­ku zaawansowanego procesu chorobowego. Z wyjątkiem czasowych zaparć nie stwierdzono działań niepożądanych stosowanej diety. Nie zaobserwowano także żadnej zmiany w profilu lipidowym krwi. Pacjenci zauważyli poprawę sta­nu emocjonalnego i jakości snu. Inne parametry jakości ży­cia nie uległy zmianie. Uzyskane wyniki sugerują, że dieta ketogenna może wpłynąć na poprawę jakości życia nawet u pacjentów z bardzo zaawansowanym rakiem.

Podsumowanie

Hiperglikemia poposiłkowa, a więc wysokie stężenie wol­nej glukozy we krwi po posiłku, wpływa w sposób zna­czący na wzrost i proliferację komórek nowotworowych. Sprzyja powstawaniu wielu zmian metabolicznych, tak na poziomie komórkowym, jak i tkankowym organizmu, m.in. glikacji białek, niektórych frakcji lipidowych, zwiększeniu reaktywności płytek krwi, nasilaniu dynamiki stresu oksy­dacyjnego. Przewlekła hiperglikemia poposiłkowa, wystę­pująca w cukrzycy typu 2, potęguje wszystkie te procesy w organizmie. Choć wyniki badań epidemiologiczncyh na temat powiązania ogólnego ryzyka rozwoju choroby no­wotworowej czy poszczególnych rodzajów nowotworów u różnych grup osób badanych są niejednorodne, więk­szość z nich wskazuje na podwyższenie tego ryzyka wraz ze wzrostem ŁG diet. Współwystępująca cukrzyca typu 2 pogarsza ponadto rokowania, przede wszystkim u kobiet z rakiem piersi. Nieprawidłowa dieta pacjenta z chorobą no­wotworową, zawierająca zbyt dużą ilość łatwo przyswajal­nych węglowodanów, może w rzeczywistości spowodować dostarczanie składników odżywczych tkance nowotworo­wej. To z kolei może pogłębić stan niedożywienia pacjenta i dodatkowo pogorszyć tolerancję chemio- lub radioterapii. Dlatego potrzebne są dalsze badania na temat wpływu diet z ograniczoną podażą węglowodanów, i co za tym idzie o ni­skim ŁG, na przebieg leczenia i rokowania osób z chorobą nowotworową, a także na temat profilaktycznego wpływu diet o niskim ŁG u osób z grup podwyższonego ryzyka roz­woju choroby nowotworowej.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abdel-Hamid N.M., Nazmy M.H., Abdel-Ghany M.J., Nazmy W.H.: Cytokines as important playmakers of experimental hepatocarcinogenesis confounded by diabetes. Ann. Hepatol., 2012; 1: 118-127
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[2] Adham S.A., Coomber B.L.: Glucose is a key regulator of VEGFR2/KDR in human epithelial ovarian carcinoma cells. Biochem. Biophys. Res. Comm., 2009; 390: 130-135
[PubMed]  

[3] Aggarwal G., Rabe K.G., Petersen G.M., Chari S.T.: New-onset diabetes in pancreatic cancer: a study in the primary care setting. Pancreatology, 2012; 2: 156-161
[PubMed]  

[4] Akgun S, Ertel N.H.: The effects of sucrose, fructose, and high-fructose corn syrup meals on plasma glucose and insulin in non-insulin-dependent diabetic subjects. Diabetes Care, 1985; 8: 279-283
[PubMed]  

[5] Argilés J.M., López-Soriano F.J., Toledo M., Betancourt A., Serpe R., Busquets S.: The cachexia score (CASCO): a new tool for staging cachectic cancer patients. J. Cachexia Sarcopenia Muscle, 2011; 2: 87-93
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Bao Y., Stolzenberg-Solomon R., Jiao L., Silverman D.T., Subar A.F., Park Y., Leitzmann M.F., Hollenbeck A., Schatzkin A., Michaud D.S.: Added sugar and sugar-sweetened foods and beverages and the risk of pancreatic cancer in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 88: 431-440
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Bączyk M., Gorzelińska L., Łuczak J., Sowiński J:. Zespół wyniszczenia nowotworowego. Wpływ leczenia na wybrane parametry kliniczne i biochemiczne. Doniesienie wstępne. Pol. Med. Paliat., 2005; 4: 11-16

[8] Burani J.: Gushers and Tricklers: Practical use of the glycemic index. The GI Fundation/The University of Sydney (16.05.2012)
www.glycemicindex.com

[9] Ceriello A., Ihnat M.A., Thorpe J.E.: The „metabolic memory”: is more than just tight glucose control necessary to prevent diabetic complications? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009; 2: 410-415
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Chakrabarty S., Kondratick L.: Insulin-like growth factor binding protein-2 stimulates proliferation and activates multiple cascades of the mitogen-activated protein kinase pathways in NIH-OVCAR3 human epithelial ovarian cancer cells. Cancer Biol. Ther., 2006; 5: 189-197
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[11] Cho E., Spiegelman D., Hunter D.J.: Premenopausal dietary carbohydrate, glycemic index, cancer glycemic load, and fiber in relation to risk of breast. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2003; 12: 1153-1158
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Dahlman I., Mejhert N., Linder K., Agustsson T., Mutch D.M., Kulyte A., Isaksson B., Permert J.,N Petrovic N., Nedergaard J., Sjölin E., Brodin D., Clement K., Dahlman-Wright K., Rydén M., Arner P.: Adipose tissue pathways involved in weight loss of cancer cachexia. Br. J. Cancer, 2010; 102: 1541-1548
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] D’Esposito V., Passaretti F., Hammarstedt A., Liguoro D., Terracciano D., Molea G., Canta L., Miele C., Smith U., Beguinot F., Formisano P.: Adipocyte-released insulin-like growth factor-1 is regulated by glucose and fatty acids and controls breast cancer cell growth in vitro. Diabetologia, 2012; 55: 2811-2822
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Derr R.L., Ye X., Islas M.U., Desideri S., Saudek C.D., Grossman S.A.: Association between hyperglycemia and survival in patients with newly diagnosed glioblastoma. J. Clin. Oncol., 2009; 27: 1082-1086
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Diagnosis and classification of diabetes mellitus, American Diabetes Association. Diabetes Care, 2008; 31, Suppl.1: S55-S60
[PubMed]  

[16] Domagała W.: Molekularne podstawy karcynogenezy i ścieżki sygnałowe niektórych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Pol. Przeg. Neur., 2007; 3: 127-141
[Full Text PDF]  

[17] Feng Y.H., Velazquez-Torres G., Gully C., Chen J., Lee M.H., Yeung S.C.: The impact of type 2 diabetes and antidiabetic drugs on cancer cell growth. J. Cell Mol. Med., 2011; 15: 825-836
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Fine E.J., Segal-Isaacson C.J., Feinman R., Sparano J.: Carbohydrate restriction in patients with advanced cancer: a protocol to assess safety and feasibility with an accompanying hypothesis. Commun. Oncol., 2008; 5: 22-26

[19] Fine E.J., Segal-Isaacson C.J., Feinman R.D., Herszkopf S., Romano M., Tomuta N., Bontempo A., Sparano J.A.: A pilot safety and feasibility trial of a reduced carbohydrate diet in patients with advanced cancer. J. Clin. Oncol., 2011 (suppl.; abstract e13573)

[20] Franceschi S., Dal Maso L., Augustin L., Negri E., Parpinel M., Boyle P., Jenkins D.J., La Vecchia C.: Dietary glycemic load and colorectal cancer risk. Ann. Oncol., 2001; 12: 173-178
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Galeone C., Pelucchi C., Dal Maso L., Negri E., Talamini R., Montella M., Ramazzotti V., Bellocco R., Franceschi S., La Vecchia C.: Glycemic index, glycemic load and renal cell carcinoma risk. Ann. Oncol., 2009; 20: 1881-1885
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Gnagnarella P., Gandini S., La Vecchia C., Maisonneuve P.: Glycemic index, glycemic load, and cancer risk: a meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 87: 1793-1801
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Gori S., Sidoni A., Colozza M., Ferri I., Mameli M.G., Fenocchio D., Stocchi L., Foglietta J., Ludovini V., Minenza E., De Angelis V., Crino L.: EGFR, pMAPK, pAkt and PTEN status by immunohistochemistry: correlation with clinicaloutcome in HER2-positive metastatic breast cancerpatients treated with trastuzumab. Ann. Oncol., 2009; 20: 648-654
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Greene A.E., Todorova M.M., Seyfried T.N.: Perspectives on the metabolic management of epilepsy through dietary reduction of glucose and elevation of ketone bodies. J. Neurochem., 2003; 86: 529-537
[PubMed]  

[25] Han L., Ma Q, Li J., Liu H., Li W., Ma G., Xu Q., Zhou S., Wu E.: High glucose promotes pancreatic cancer cell proliferation via the induction of EGF sxpression and transactivation of EGFR. PLoS One, 2011; 6: e27074
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Hardt P.D., Mazurek S., Toepler M., Schlierbach P., Bretzel R.G., Eigenbrodt E., Kloer H.U.: Faecal tumour M2 pyruvate kinase: a new, sensitive screening tool for colorectal cancer. Br. J. Cancer, 2004; 91: 980-984
[PubMed]  

[27] Hemkens L.G., Grouven U., Bender R., Gunster C., Gutschmidt S., Selke G.W.: Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia, 2009; 52: 1732-1744
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Higginbotham S., Zhang Z.F., Lee I.M.: Dietary glycemic load and risk of colorectal cancer in the Women’s Health Study. J. Natl. Cancer Inst., 2004; 96: 229-233
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Holman R.R., Paul S.K., Matthews D.R., Andrew H., Neil W.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 1577-1589
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Howarth N.C., Murphy S.P., Wilkens L.R., Henderson B.E., Kolonel L.N.: The association of glycemic load and carbohydrate intake with colorectal cancer risk in the Multiethnic Cohort Study. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 88: 1074-1082
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Hu J., La Vecchia C., Augustin L.S., Negri E., de Groh M., Morrison H., Mery L.: Glycemic index, glycemic load and cancer risk. Ann. Oncol., 2013; 24: 245-251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Jiao L., Flood A., Subar A.F., Hollenbeck A.R., Schatzkin A., Stolzenberg-Solomon R.: Glycemic index, carbohydrates, glycemic load, and the risk of pancreatic cancer in a prospective cohort study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2009; 18: 1144-1151
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] John A.P.: Dysfunctional mitochondria, not oxygen insufficiency, cause cancer cells to produce inordinate amounts of lactic acid: the impact of this on the treatment of cancer. Med. Hypotheses, 2001; 57: 429-431
[PubMed]  

[34] Kidd J.G., Winzler R.J., Burk D.: Comparative glycolytic and respiratory metabolism of homologous normal, benign, and malignant rabbit tissues. Cancer Res., 1944; 4: 547-553

[35] Kim J.W., Tchernyshyov I., Semenza G.L., Dang C.V.: HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab., 2006; 3: 177-185
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Kisfalvi K., Eibl G., Sinnett-Smith J., Rozengurt E.: Metformin disrupts crosstalk between G protein-coupled receptor and insulin receptor signaling systems and inhibits pancreatic cancer growth. Cancer Res., 2009; 16: 6539-6545
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Koenuma M., Yamori T., Tsuruo T.: Insulin and insulin-like growth factor 1 stimulate proliferation of metastatic variants of colon carcinoma J. Cancer Res., 1989; 80: 51-58
[PubMed]  

[38] Koroljow S.: Two cases of malignant tumors with metastates apparently treated successfully with hypoglikemic coma. Psychiatr. Q., 1962, 36: 261-270
[PubMed]  

[39] Krone C.A., Ely J.T.: Controlling hyperglycemia as an adjunct to cancer therapy. Integr. Cancer Ther., 2005; 4: 25-31
[PubMed]  

[40] Lajous M., Boutron-Ruault M.C., Fabre A., Clavel-Chapelon F., Romieu I.: Carbohydrate intake, glycemic index, glycemic load, and risk of postmenopausal breast cancer in a prospective study of French women. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 87: 1384-1391
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Lambe M., Wigertz A., Garmo H., Walldius G., Jungner I., Hammar N.: Impaired glucose metabolism and diabetes and the risk of breast, endometrial, and ovarian cancer. Cancer Causes Control, 2011; 22: 1163-1171
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[42] Larsson S.C., Bergkvist L., Wolk A.: Glycemic load, glycemic index and breast cancer risk in a prospective cohort of Swedish women. Int. J. Cancer, 2009; 125: 153-157
[PubMed]  

[43] Lee M.S., Hsu C.C., Wahlqvist M.L., Tsai H.N., Chang Y.H., Huang Y.C.: Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese: representative population prospective cohort study of 800,000 individuals. BMC Cancer, 2011; 11: 20
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Li C.I, Daling J.R., Tang M.T., Malone K.E.: Relationship between diabetes and risk of second primary contralateral breast cancer. Breast Cancer Res. Treat., 2011; 125: 545-551
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Li J., Ayene R., Ward K.M., Dayanandam E., Ayene I.S.: Glucose deprivation increases nuclear DNA repair protein Ku and resistance to radiation induced oxidative stress in human cancer cells. Cell Biochem. Funct., 2009; 2: 93-101
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Liu H., Ma Q., Li J.: High glucose promotes cell proliferation and enhances GDNF and RET expression in pancreatic cancer cells. Mol. Cell Biochem., 2011; 347: 95-101
[PubMed]  

[47] Magruder J.T., Elahi D., Andersen D.K.: Diabetes and pancreatic cancer: chicken or egg? Pancreas, 2011; 3: 339-351
[PubMed]  

[48] Maher E.A., Marin-Valencia I., Bachoo R.M., Mashimo T., Raisanen J., Hatanpaa K.J., Jindal A., Jeffrey F.M., Choi C., Madden C., Mathews D., Pascual J.M., Mickey B.E., Malloy C.R., DeBerardinis R.J.: Metabolism of [U-13C]glucose in human brain tumors in vivo. NMR Biomed., 2012; 25: 1234-1244
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Masko E.M., Thomas J.A., Antonelli J.A., Lloyd J.C., Phillips T.E., Poulton S.H., Dewhirst M.W., Pizzo S.V., Freedland S.J.: Low-carbohydrate diets and prostate cancer: how low is „low enough”? Cancer Prev. Res., 2010; 3: 1124-1131
[PubMed]  

[50] Masur K., Vetter C., Hinz A., Tomas N., Henrich H., Niggemann B., Zanker K.S.: Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptom and protein levels involved in tumour cell migration, adhesion and proliferation. Br. J. Cancer, 2011; 104: 345-352
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] McCann S.E., McCann W.E., Hong C.C., Marshall J.R., Edge S.B., Trevisan M., Muti P., Freudenheim J.L.: Dietary patterns related to glycemic index and load and risk of premenopausal and postmenopausal breast cancer in the Western New York Exposure and Breast Cancer Study. Am. J. Clin. Nutr., 2007; 86: 465-471
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] McCarl M., Harnack L., Limburg P.J., Anderson K.E., Folsom A.R.: Incidence of colorectal cancer in relation to glycemic index and load in a cohort of women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2006; 15: 892-896
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] McGirt M.J., Chaichana K.L., Gathinji M., Attenello F., Than K., Ruiz A.J., Olivi A., Quinones-Hinojosa A:. Persistent outpatient hyperglycemia is independently associated with decreased survival after primary resection of malignant brain astrocytomas. Neurosurgery, 2008; 63: 286-291
[PubMed]  

[54] Meadows A.T., Friedman D.L., Neglia J.P., Mertens A.C., Donaldson S.S., Stovall M., Hammond S., Yasui Y., Inskip P.D.: Second neoplasms in survivors of childhood cancer: findings from the childhood cancer survivor study cohort. J. Clin. Oncol., 2009; 27: 2356-2362
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Meinhold C.L., Dodd K.W., Jiao L., Flood A., Shikany J.M., Genkinger J.M., Hayes R.B., Stolzenberg-Solomon R.: Available carbohydrates, glycemic load, anpd Pancreatic cancer: is there a link? Am. J. Epidemiol., 2010; 171: 1174-1182
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Melanson K.J., Zukley L., Lowndes J., Nguyen V., Angelopoulos T.J., Rippe J.M.: Effects of high-fructose corn syrup and sucrose consumption on circulating glucose, insulin, leptin, and ghrelin and on appetite in normal-weight women. Nutrition, 2007; 2: 103-112
[PubMed]  

[57] Mueller N.T., Odegaard A., Anderson K., Yuan J.M., Gross M., Koh W.P., Pereira M.A.: Soft drink and juice consumption and risk of pancreatic cancer: the Singapore Chinese health study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2010; 2: 447-455
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Nagle C.M., Kolahdooz F., Ibiebele T.I., Olsen C.M., Lahmann P.H., Green A.C., Webb P.M., Australian Cancer Study (Ovarian Cancer) and the Australian Ovarian Cancer Study Group: Carbohydrate intake, glycemic load, glycemic index, and risk of ovarian cancer. Ann. Oncol., 2011; 22: 1332-1338
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Nimptsch K., Kenfield S., Jensen M.K., Stampfer M.J., Franz M., Sampson L., Brand-Miller J.C., Willett W.C., Giovannucci E.: Dietary glycemic index, glycemic load, insulin index, fiber and whole grain intake, in relation to risk of prostate cancer. Cancer Causes Control, 2011; 1: 51-61
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Owen O.E., Morgan A.P., Kemp H.G., Sullivan J.M., Herrera M.G., Cahill G.F.Jr: Brain metabolism during fasting. J. Clin. Invest., 1967; 46: 1589-1595
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Pandini G., Frasca F., Mineo R., Sciacca L., Vigneri R., Belfiore A.: Insulin/insulin-like growth factor I hybrid receptors have different biological characteristics depending on the insulin receptor isoform involved. J. Biol. Chem., 2002; 42: 39684-39695
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Radin R.G., Palmer J.R., Rosenberg L. Kumanyika S.K., Wise L.A.: Dietary glycemic index and load in relation to risk of uterine leiomyomata in the Black Women’s Health Study. Am. J. Clin. Nutr., 2010; 91: 1281-1288
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Ramasamy R., Yan S.F., Schmidt A.M.: RAGE: therapeutic target and biomarker of the inflammatory response – the evidence mounts. J. Leukoc. Biol., 2009; 86: 505-512
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Randi G., Ferraroni M., Talamini R., Garavello W., Deandrea S., Decarli A., Franceschi S., La Vecchia C.: Glycemic index, glycemic load and thyroid cancer risk. Ann. Oncol., 2008; 19: 380-383
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Saruç M., Karaarslan M., Rasa K., Saygili O., Ince U., Baysal C., Pour P.M., Cakmakçi M., Tözün N.: Pancreatic cancer and glucose metabolism. Turk. J. Gastroenterol., 2009; 4: 257-260
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Scheck A.C., Abdelwahab M.G., Fenton K.E., Stafford P.: The ketogenic diet for the treatment of glioma: Insights from genetic profiling, Epilepsy Res., 2012; 100: 327-337
[PubMed]  

[67] Schernhammer E.S., Hu F.B., Giovannucci E., Michaud D.S., Colditz G.A., Stampfer M.J., Fuchs C.S.: Sugar-sweetened soft drink consumption and risk of pancreatic cancer in two prospective cohorts. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2005; 9: 2098-2105
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Schmidt M., Pfetzer N., Schwab M., Strauss I., Kämmerer U.: Effects of a ketogenic diet on the quality of life in 16 patients with advanced cancer: A pilot trial. Nutr. Metab., 2011; 8: 54
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Sieri S., Pala V., Brighenti F., Agnoli C., Grioni S., Berrino F., Scazzina F., Palli D., Masala G., Vineis P., Sacerdote C., Tumino R., Giurdanella M.C., Mattiello A., Panico S., Krogh V.: High glycemic diet and breast cancer occurrence in the Italian EPIC cohort. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2012 (w druku)
[PubMed]  

[70] Stryer L.: Glikoliza. W: Biochemia, PWN, Warszawa 2003, 946-952

[71] Tatoń J. Czech A.: Fizjologiczna regulacja wydzielania insuliny – znaczenie w kształtowaniu klinicznych zasad insulinoterapii. W: Insulinoterapia cukrzycy oparta na patofizjologii – EBM, Termedia, Poznań 2010: 55-72
[Full Text PDF]  

[72] Taylor P.D., Poston L.: The effect of hyperglycemia on function of rat isolated mesenteric resistance artery. Br. J. Pharmacology, 1994; 113: 801-808
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Thoresen L., Frykholm G., Lydersen S., Ulveland H., Baracos V., Prado C.M., Birdsell L., Falkmer U.: Nutritional status, cachexia and survival in patients with advanced colorectal carcinoma. Different assessment criteria for nutritional status provide unequal results. Clin. Nutr., 2013; 32: 65-72
[PubMed]  

[74] Tonus C., Neupert G., Sellinger M.: Colorectal cancer screening by non-invasive metabolic biomarker fecal tumor M2-PK. World J. Gastroenterol., 2006; 12: 7007-7011
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Ureshino H., Murakami Y., Watari K., Izumi H., Kawahara A., Kage M., Arao T., Nishio K., Yanagihara K., Kinoshita H., Kuwano M., Ono M.: N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition. PLoS One, 2012; 7: e41312
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Vander Heiden M.G., Locasale J.W., Swanson K.D., Sharfi H., Heffron G.J., Amador-Noguez D., Christofk H.R., Wagner G., Rabinowitz J.D., Asara J.M., Cantley L.C.: Evidence for an alternative glycolytic pathway in rapidly proliferating cells. Science, 2010; 329: 1492-1499
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Warburg O.: On the origin of cancer cells. Science, 1956; 123: 309-314
[PubMed]  

[78] Warburg O., Posener K., Negelein E.: Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem. Z., 1924; 152: 309-344

[79] Ying H., Kimmelman A.C., Lyssiotis C.A., Hua S., Chu G.C.: Oncogenic kras maintains pancreatic tumors through regulation of anabolic glucose metabolizm. Cell, 2012; 149: 656-670
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011 r., Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diab. Dośw. Klin., 2011; 11, supl.A

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu