Streszczenie

Komórki NKT stanowią niejednorodną subpopulację limfocytów T wykazującą ekspresję markerów charakterystycznych zarówno dla konwencjonalnych limfocytów T, jak i komórek NK. Receptory TCR tych komórek charakteryzują się niewielką zmiennością. Mają wyjątkową zdolność rozpo­znawania antygenów glikolipidowych, prezentowanych przez cząsteczkę CD1d. Komórki NKT odgrywają istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej w przebiegu infekcji, nowotworów, cho­roby przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz wielu chorób o podłożu autoimmunizacyjnym. Ich zdolność do gwałtownej i szybkiej sekrecji cytokin powoduje następcze pobudzenie bardzo różnorodnych komórek układu immunologicznego. W pracy przedstawiono aktualny stan wie­dzy na temat powstawania komórek NKT, mechanizmów i efektów ich działania.

Słowa kluczowe:komórki NKT • TCR • CD1d • α-GalCer • rozwój

Summary

NKT cells are a heterogeneous subset of T lymphocytes that share surface markers and func­tional characteristics with both conventional T lymphocytes and natural killer cells. Most NKT cells express a semi-invariant T cell receptor that reacts with glycolipid antigens presented by the CD1d molecule on the surface of antigen-presenting cells. NKT cells can modulate the immune response against infectious agents, autoantigens, tumors, tissue grafts and allergens. NKT cells mediate the activities through their ability to express pro- and anti-inflammatory cytokines that influence the type and magnitude of the immune response. The manuscript summarizes current views on development of NKT cells as well as mechanisms and effects of their action.

Key words:NKT cells• TCR • CD1d • α-GalCer • development

Wykaz skrótów:

AP-1 – czynnik transkrypcyjny AP-1 (activator protein 1); APC – komórka prezentująca antygen (antigen presenting cell); CD – kompleks różnicowania (cluster of differentiation); CDR – region determinujacy dopasowanie (complementarity determining region); CLIP – peptyd łańcucha niezmiennego związany z klasą II (class-II-associated invariant chain peptide); CpG – niemetylowane sekwencje DNA złożone z oligonukleotydu cytozyno-guaninowego (cytosine-phosphate-guanine); DC – komórki dendrytyczne (dendritic cells); GD3 – disialogangliozyd (disialoganglioside); GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-monocyte colony stimulating factor); HSA – antygen stabilny w wysokiej temperaturze (heat stable antygen); ICOS – indukowany kostymulator (inducible co-stimulator); IFN – interferon; iGb3 – izoglobotriheksozyloceramid (isoglobotrihexosylceramide); IL – interleukina (interleukin); ITK – kinaza limfocytów T indukowana IL-2 (IL-2-induced T-cell kinase); LPS – lipopolisacharyd (lipopolysaccharide); MHC – główny układ zgodności tkankowej (major histocompatibility complex); MIP – białko zapalne makrofagów (macrophage inflammantory protein); NF-κB – czynnik jądrowy κB (nuclear factor κB); NK – naturalne komórki cytotoksyczne (natural killers); NKT – komórki NKT (natural killer T cells); PAMP – molekularne wzorce związane z patogenami (patogen associated molecular patterns); PIM – fosfatydyloinozytylo-mannanozydy (phosphatidyloinositol mannoside); PPBF – fenylo 2,2,4,6,7-pentametyl dihydrobenzofuran-5-sulfonian (phenyl 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonate); RANTES – chemokina β syntetyzowana przez limfocyty T (regulated on activation normal T cell expressed and secreted); ROR – receptor jądrowy (retinoid-related orphan receptor); SAP – białko związane ze SLAM (SLAM-associated protein); T-bet – czynnik transkrypcyjny T-bet (T-box transcription factor); TCR – receptor limfocytu T (T cell receptor); Th – populacja limfocytów T pomocniczych (T helper); TIA-1 – wewnątrzkomórkowy antygen limfocytów (T cell intracelullar antigen-1); TIAR – (TIA-1 related protein); TLR – receptor Toll-podobny (Toll-like receptor); TNF – czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor); TRAIL – ligand związany z TNF-α indukujący apoptozę (TNF related apoptosis inducing ligand); α-GalCer – α-galaktozyloceramid (α-galactosylceramide); α-GalDAG – α-galaktozylodiacyloglicerol (α-galactosyl-diacylglycerol); α-GalUCer – α-galakturanosyloceramid (α- galacturonosylceramide); α-GluCer – α-glukozyloceramid (α-glucosylceramide); β-GalCer – β-galaktozyloceramid (β-galactosylceramide).

Wprowadzenie

Ostatnie dwie dekady przyniosły istotny postęp w pozna­niu cech immunofenotypowych i czynnościowych komó­rek NKT (natural killer T cells). Stwierdzono, że klasycz­na definicja komórek NKT, określająca je jako limfocyty T z koekspresją receptorów limfocytów T (TCR) αβ i marke­rów typowych dla komórek NK, takich jak NK1.1 (CD161), jest zbyt uproszczona. Obecnie wiadomo, że komórki NKT stanowią niejednorodną subpopulację limfocytów Tαβ, a ekspresja receptorów charakterystycznych dla komó­rek NK zależy od stadium rozwoju komórek NKT, stanu ich aktywacji i – przynajmniej u myszy – od ich podło­ża genetycznego [7,51,80,125]. Należy zaznaczyć, że cho­ciaż wiele informacji na temat NKT pochodzi z doświad­czeń na myszach, cechy fenotypowe i czynnościowe oraz mechanizmy odpowiedzialne za różnicowanie komórek NKT wydają się podobne u obu gatunków [53,125,131]. Komórki NKT w odróżnieniu od konwencjonalnych lim­focytów T, zamiast klasycznych cząsteczek MHC klasy I lub II, rozpoznają cząsteczki CD1d [48,125]. Kompleks CD1d w przeciwieństwie do klasycznych cząsteczek MHC prezentujących antygeny peptydowe, prezentuje komór­kom NKT antygeny o charakterze lipidów lub glikolipi­dów [10,22,129]. Dlatego też komórki NKT są główną subpopulacją limfocytów T rozpoznającą własne lub obce antygeny lipidowe, które nie są rozpoznawane przez kla­syczne limfocyty T [15,125].

W porównaniu do konwencjonalnych limfocytów T, do rearanżacji receptorów TCR komórek NKT używana jest bardzo ograniczona pula genów. U myszy w przypadku łańcucha α wykorzystywane są najczęściej Vα14Jα18 (Vα24Jα18 u człowieka), a łańcucha β Vβ8.2, Vβ7 lub Vβ2 (Vβ11 u ludzi). Komórki NKT wykazujące ekspresję TCR Vα14Jα18 u myszy lub Vα24Jα18 u człowieka, określa­ne są jako „klasyczne” komórki NKT (typ I), znane rów­nież jako iNKT (inwariant NKT) [51,80,125]. Tę kategorię komórek NKT charakteryzuje również zdolność odpowia­dania na stymulację α-galaktozyloceramidem (α-GalCer). Należy podkreślić, że rozwój tetramerów CD1d naładowa­nych α-GalCer, stanowił istotny postęp w badaniu komó­rek NKT typu I, umożliwił bowiem jednoznaczne okre­ślenie „klasycznych” komórek NKT na podstawie samej reaktywności z CD1d/α-GalCer, niezależnie od innych markerów fenotypowych [13,80,81].

Drugą grupę komórek NKT stanowią komórki także podle­gające restrykcji CD1d, ale odznaczające się bardziej zróż­nicowanymi receptorami TCR i niewykazujące ekspresji Vα14Jα18 u myszy lub Vα24Jα18 u człowieka. Komórki te wyodrębnione u myszy pozbawionych komórek NKT typu I, ale nadal wykazujących aktywność komórek NKT zostały określone jako „nieklasyczne” komórki NKT (typ II) [51]. Komórki NKT typu II, mimo że rozpoznają anty­geny lipidowe prezentowane przez cząsteczki CD1d, nie odpowiadają na stymulację α-GalCer. Wykazano, że my­szy z niedoborem CD1d odznaczają się brakiem zarówno komórek NKT typu I, jak i typu II. Stwierdzono, że jedy­ną wspólną cechą obu typów komórek NKT jest restryk­cja CD1d (tabela 1) [13,62,81].

Tabela 1. Klasyfikacja komórek NKT

Miejsce komórek NKT w układzie odpornościowym

Podobnie jak inne komórki wrodzonego układu odporno­ściowego, komórki NKT stanowią „siły szybkiego reago­wania”. Ich działanie jest natychmiastowe i przyczynia się do pobudzenia innych komórek układu immunologicznego, począwszy od komórek NK, konwencjonalnych limfocytów T CD4⁺ lub CD8⁺, komórek dendrytycznych do limfocytów B [80]. Komórki NKT wykazują zdolność do gwałtownej i szybkiej sekrecji cytokin – IFN-γ i IL-4, a także IL-2, -5, -6, -10, -13, TNF, TGF-β i GM-CFS [10,80,107]. Ponadto, ostatnie badania wykazały, że populacja komórek NKT typu I o fenotypie CD4^–NK1.1^– wykazuje zdolność do szybkie­go wydzielania znacznej ilości IL-17 [53,88,104]. Ta szyb­ka odpowiedź cytokinowa przynajmniej w części ma zwią­zek z obecnością gotowego mRNA dla cytokin, takich jak IFN-γ i IL-4, dzięki czemu komórki te mogą szybciej roz­poczynać ich wydzielanie, bez potrzeby transkrypcji genu [79,120]. Sugeruje się, że obecność gotowego mRNA dla cytokin może być związana ze zdolnością komórek NKT do rozpoznania własnych antygenów, co powoduje, że ko­mórki te są utrzymane w gotowości do odpowiedzi na sty­mulację [20]. IL-4 wydzielana przez komórki NKT może wspierać odpowiedzi Th2 i wytwarzanie IgE. Wykazano, że zaburzone wytwarzanie IgE u myszy SJL jest związa­ne z brakiem komórek NKT CD4⁺ zdolnych do wytwarza­nia IL-4. Mimo że komórki NKT nie mogą być jedynym źródłem wczesnej syntezy IL-4, ich zdolność do szybkie­go reagowania wpływa istotnie na swoistą odpowiedź im­munologiczną [140,141]. Komórki NKT funkcjonują jako ważna część nabytego układu immunologicznego, wypeł­niając lukę w repertuarze antygenów rozpoznawanych przez konwencjonalne limfocyty T, powszechnie rozpoznających antygeny peptydowe a nie lipidowe. Zdolność komórek NKT do rozpoznania własnych antygenów lipidowych, może mieć istotny związek z chorobami autoimmuniza­cyjnymi. Jednak ich zdolność do rozpoznawania lipidów bakteryjnych, wskazuje na rolę tych komórek w odporności przeciwbakteryjnej. Tak więc komórki NKT mogą służyć jako komórki regulacyjne i komórki potencjalnie efekto­rowe w różnych typach odpowiedzi immunologicznej po­cząwszy od chorób autoimmunizacyjnych i alergii do cho­rób zakaźnych i nowotworowych [80,125,138].

Komórki NKT typu I

Jak wspomniano wyżej, komórki NKT typu I stanowią swo­istą subpopulację limfocytów T, podlegającą restrykcji CD1d i wykazującą reaktywność z α-GalCer. Cechują się one rów­nież ekspresją łańcucha TCRα o stałej budowie Vα14Jα18 u myszy (Vα24Jα18 u człowieka) oraz ograniczonej liczbie łańcuchów β – Vβ8, Vβ7 i Vβ2 u myszy (Vβ11 u człowieka). Ludzkie komórki NKT Vα24⁺ są pod wieloma względami podobne do mysich komórek NKT Vα14⁺ (tab. 1) [53,131]. Większość komórek NKT typu I wykazuje fenotyp komó­rek aktywowanych lub pamięci – są one CD69⁺, CD62L^low, CD44^high i CD122^high oraz wykazują ekspresję receptorów ty­powych dla komórek NK, takich jak NK1.1, NKG2D i Ly49 [59,80,138]. Wykazano, że NK1.1 jest nieobecny u kilku szczepów myszy, np. BALB/c i NOD, a wśród komórek NKT typu I możemy wyróżnić komórki zarówno NK1.1⁺ jak i NK1.1-, a więc subpopulacje potencjalnie różne funk­cjonalnie [71,80,86]. Mimo dużego podobieństwa między mysimi i ludzkimi komórkami NKT typu I przyjmuje się, że u myszy nie występują komórki iNKT CD8⁺. Natomiast ludzkie komórki NKT typu I mogą być CD4⁺CD8^–, CD4^– CD8⁺ lub podwójnie ujemne CD4^–CD8^– (tab. 1) [59,80,125]. W dwóch niezależnych badaniach stwierdzono wyraźnie większą syntezę cytokin Th1 przez ludzkie komórki NKT CD4-CD8-. Komórki NKT typu I CD4⁺ wykazują ekspre­sję zarówno cytokin Th1, jak i Th2 [54,73]. Natomiast, ko­mórki NKT CD8⁺ w porównaniu do komórek CD4^–CD8^– wytwarzają nieznaczne ilości IL-4 [122]. U ludzi, odsetek komórek NKT jest zwykle znacznie niższy niż u myszy, po­nadto obserwuje się wysoki stopień zmienności pomiędzy poszczególnymi osobami [53,80,138].

Rozwój komórek NKT typu I

Typ I komórek NKT rozwija się w grasicy, oddzielając się od konwencjonalnych limfocytów T na etapie podwójnie pozytywnych tymocytów, kiedy to po raz pierwszy ulegają ekspresji zrearanżowane receptory TCR (ryc. 1) [80,125]. Poszczególne etapy dojrzewania komórek NKT zostały do­kładniej zbadane u myszy, jednak wydaje się, że ludzkie komórki NKT przechodzą podobne do mysich stadia doj­rzewania [53]. Rearanżacja i selekcja receptorów Vα14Jα18-Vβ8/7/2 zależy od wielu czynników, w tym RORγt [17,35], kinazy Fyn z rodziny kinaz Src [34,43] i białka adaptorowe­go SAP (SLAM-associated protein). Zarówno w przypad­ku myszy, jak i ludzi nieobecność jednego z tych czynni­ków prowadzi do braku komórek NKT typu I [26,92,101].

Ryc. 1. Rozwój komórek NKT typu I (na podstawie [53]; zmodyfikowano)

Podobnie jak w przypadku konwencjonalnych limfocytów T, rozwój komórek NKT wymaga rozpoznania własnych an­tygenów. Jednak istotną różnicą między komórkami NKT typu I a konwencjonalnymi limfocytami T jest to, że se­lekcja pozytywna komórek NKT typu I wymaga ekspresji cząsteczek CD1d na podwójnie pozytywnych (CD4⁺CD8⁺) tymocytach, podczas gdy w przypadku konwencjonalnych limfocytów T selekcja pozytywna odbywa się głównie za pośrednictwem MHC komórek nabłonkowych grasicy [80,125,136,146]. W przeciwieństwie do większości rozwi­jających się komórek T nowo wyselekcjonowane komórki NKT, podlegające restrykcji CD1d, są niemal natychmiast zdolne do odpowiedzi na stymulację przez uwalnianie cyto­kin, takich jak IL-4 i IFN-γ [11,44,102]. Selekcja pozytyw­na komórek NKT typu I prawdopodobnie wymaga udziału endogennych antygenów lipidowych prezentowanych przez cząsteczki CD1d [53,138]. Co więcej, nawet po pozytyw­nej selekcji dojrzewające komórki NKT wymagają praw­dopodobnie stałego kontaktu z cząsteczkami CD1d aż do zakończenia swojego rozwoju, niezależnie od tego, czy wy­stępują w grasicy czy na obwodzie [85]. Należy podkreślić, że o ile w selekcji pozytywnej biorą udział przede wszyst­kim korowe tymocyty, to w selekcji negatywnej i później­szym dojrzewaniu komórek NKT biorą udział profesjonal­ne APC, np. komórki dendrytyczne [113].

Od stadium podwójnie pozytywnych tymocytów, prekursory komórek NKT muszą przejść przez etap komórek CD4⁺ nie­zależnie od ich ostatecznego fenotypu CD4⁺ lub CD4^–CD8^– [10,48,75]. Tak więc po pozytywnej selekcji komórki NKT typu I przechodzą unikalny proces rozwoju i dojrzewania po­czynając od komórek CD24⁺CD44^lowNK1.1^neg. Ta najwcze­śniejsza populacja komórek NKT zachowuje ekspresję CD4 i w większości traci ekspresję CD8 (stadium 1; CD4⁺CD8⁺/-CD24^highCD44^lowNK1.1^neg). Komórki w stadium 1 są popu­lacją nieproliferującą i stanowią zwykle poniżej 0,001% ty­mocytów [12,53]. W następnym stadium zmniejsza się na ich powierzchni liczba cząsteczek CD24 (znanego również jako antygen stabilny w wysokiej temperaturze – heat sta­ble antygen, HSA), towarzyszy temu istotny wzrost ich pro­liferacji (stadium 2; CD4^+/-CD24^lowCD44^lowNK1.1^neg). W ko­lejnym etapie rozwoju na dojrzewających komórkach NKT zwiększa się ekspresja CD44. Komórki przyjmują fenotyp: CD4^+/-CD24^lowCD44^highNK1.1^neg (stadium 3). W późniejszym stadium na komórkach pojawia się cząsteczka NK1.1 (u czło­wieka CD161) oraz inne markery komórek NK (stadium 4; CD4^+/-CD24^lowCD44^highNK1.1⁺) (ryc. 1) [11,12,53,111].

Proces dojrzewania komórek NKT opiera się na ekspre­sji receptorów dla cytokin, cząsteczek transdukcji sygnału (np. Fyn, SAP), czynników transkrypcyjnych (np. NF-κB, T-bet, Ets1, Runx1, RORγt, ITK, RLK, AP-1) oraz czą­stek kostymulujących, takich jak CD28 i ICOS [27,53,80]. Wydaje się, że cząsteczki, takie jak RORγt, Fyn i SAP są szczególnie ważne w najwcześniejszym etapie, pod­czas gdy NF-κB i PKCtheta są istotne, gdy komórki roz­poczynają drugi etap rozwoju [36,109,114,121]. W póź­niejszych etapach krytyczne stają się cząsteczki, takie jak T-bet i IL-15. Czynnik transkrypcyjny T-bet, był począt­kowo określany jako czynnik niezbędny do syntezy inter­feronu-γ [121]. Wykazano jednak jego decydujące znacze­nie dla rozwoju komórek NKT. U myszy T-bet^-/- rozwój komórek NKT typu I zostaje zablokowany na trzecim (CD44^highNK1.1^neg) etapie rozwoju [128]. Również myszy IL-15-/- [64], IL-15Rα^-/- lub IL-15Rβ^-/- [74,94], odznaczały się całkowitym lub znacznym niedoborem komórek NKT typu I. Jednak, mimo uzależnienia rozwoju komórek NKT typu I od IL-15, bezwzględna liczba tych komórek w śle­dzionie nie ulega zwiększeniu u transgenicznych myszy, które wykazują nadekspresję IL-15 [126]. Myszy te wyka­zują natomiast podwyższoną liczbę komórek CD3⁺NK1.1⁺, z których wiele jest CD8⁺ [126].

Ekspresja NK1.1 jest uznawana jako znak pełnej dojrza­łości komórek NKT. Obwodowe i grasicze komórki NKT NK1.1^– są na ogół traktowane jako „niedojrzałe” [10,48,86]. Należy jednak podkreślić, że komórki NKT NK1.1⁺ mogą przejściowo po aktywacji wykazywać zanik ekspresji NK1.1 [31,56,86]. Wykazano, że większość komórek NKT opuszczających grasicę jest NK1.1^– [11,86,102] i wkrótce po opuszczeniu grasicy staje się NK1.1⁺ [11,85,86]. Komórkom NKT NK1.1- zarówno grasiczym, jak i obwodowym braku­je również ekspresji innych receptorów charakterystycznych dla komórek NK. Znaczenie tych receptorów dla komórek NKT nie zostało wyraźnie określone, ale są dowody, że mogą mieć wpływ na ich rozwój [76,86,134] i funkcję [77,86,97].

Obwodowe komórki NKT NK1.1^– wykazują profil cytokin podobny do Th0 (znaczna synteza IFN-g i IL-4), podob­nie do komórek NKT NK1.1⁺ i wyraźnie odmienny od ko­mórek NK1.1^– grasicy, które wytwarzają głównie cytokiny Th2. Wydaje się, że obwodowe komórki NKT NK1.1^– nie pochodzą z świeżo aktywowanych komórek NK1.1⁺, które odznaczają się obniżoną ekspresją NK1.1 i opornością na dalsze pobudzenie [86,99,130]. Większość obwodowych komórek NKT NK1.1^– może stanowić wyjątkową, stabilną i dojrzałą, trzecią populację komórek NKT, która jest od­mienna od komórek NKT NK1.1^– grasicy [86].

Czynniki, które określają, czy dojrzała komórka NKT bę­dzie NK1.1^– lub NK1.1⁺ pozostają niewyjaśnione. Trudno sobie wyobrazić, jak komórki NKT NK1.1^– i NK1.1⁺ mogą uniknąć podobnych doświadczeń rozwojowych, ale nie moż­na wykluczyć, że ich fenotyp został ustalony przez różne interakcje (lub ich brak) z cząsteczkami CD1d w grasi­cy lub na obwodzie [85,86]. Dowiedziono, że brak kosty­mulacji, zwłaszcza ze strony CD28 i ICOS, osłabia eks­presję markerów dojrzewania, takich jak NK1.1, a także CD44, CD122 i T-bet. Kostymulacja jest wymagana przy­najmniej na dwóch etapach rozwojowych komórek NKT typu I w grasicy, a mianowicie:
• po pozytywnej selekcji podczas rozwoju komórek NK1.1^– (kostymulacja jest niezbędna do optymalnej ekspansji komórek NK1.1^– w grasicy) oraz
• na etapie dojrzewania komórek NK1.1^– do NK1.1⁺ [27].

Oczywiście ważnym pytaniem jest charakter antygenów pre­zentowanych przez CD1d komórkom NKT w każdym sta­dium rozwoju, a w szczególności, czy wymagane są różne antygeny na każdym etapie. Chociaż tożsamość tych ligan­dów nie jest całkowicie wyjaśniona zaproponowano, że to glikolipid iGb3 (konstytutywnie wytwarzany u ssaków) jest antygenem istotnym dla prawidłowej selekcji komórek NKT, który może także sprzyjać aktywacji komórek NKT na obwo­dzie i jest całkiem możliwe, że może on również umożliwiać przejście komórek NKT od NK1.1- do NK1.1⁺ [52,83,85].

Wędrówka komórek NKT z grasicy na obwód wymaga sy­gnalizacji ze strony limfotoksyny (LT) αβ oraz ekspresji re­ceptora LTβ na komórkach zrębu grasicy [39]. Sygnalizacja ta z kolei reguluje sekrecję chemokin przez rdzeń grasi­cy [144]. Ustalenie lokalizacji tkankowej komórek NKT na obwodzie wymaga ekspresji receptora S1P1R (sphin­gosine1-phosphate 1 receptor) przez komórki NKT [3] oraz swoistej ekspresji CXCR6 dla lokalizacji w wątrobie [45,80]. Jednak wiele komórek NKT pozostaje w grasicy i tam nabywa fenotyp komórek NK1.1⁺ i na stałe pozosta­je w tym narządzie [14].

Antygeny komórek NKT typu I

Ze względu na skłonność komórek NKT do reakcji z ko­mórkami autologicznymi, powszechnie przyjmuje się, że rozpoznają one zarówno antygeny endogenne, jak i egzo­genne. Pierwszym opisanym ligandem komórek NKT typu I był α-galaktozyloceramid (α-GalCer) otrzymany z gąbek morskich Agelas mauritianus [63]. Wszystkie „klasycz­ne” komórki NKT zarówno mysie jak i ludzkie wykazują reaktywność z α-GalCer. Zanalizowano i zsyntetyzowa­no wiele wariantów strukturalnych α-GalCer (tabela 1). Należy podkreślić, że w przeciwieństwie do antygenów konwencjonalnych limfocytów T, którymi są głównie an­tygeny peptydowe, antygeny komórek NKT mają wyraź­ny składnik lipidowy [63,138].

Ponieważ receptory TCR komórek NKT typu I korzystają tylko z jednego łańcucha Vα i tylko kilku łańcuchów Vβ spodziewano się, że komórki te mają bardzo ograniczony repertuar aktywujących je antygenów. Wprawdzie komór­ki NKT podlegają restrykcji jednej cząsteczki niepolimor­ficznego MHC – CD1d, to jednak rozpoznają szeroką gamę antygenów, począwszy od lipidowych antygenów bakte­ryjnych do antygenów lipidowych ssaków [10,22,129]. α­-GalCer – pierwszy zidentyfikowany silny agonista ko­mórek NKT typu I – był częstym przedmiotem badań ze względu na jego interakcję z CD1d i niezmiennym TCR komórek NKT, jego aktywność immunomodulacyjną oraz właściwości lecznicze [19]. W 2005 r. niezależne grupy odkryły, że komórki NKT typu I rozpoznają również an­tygeny glikolipidowe (spokrewnione z α-GalCer), takie jak glikozyloceramidy występujące w ścianie komórko­wej bakterii Gram-ujemnych, LPS-ujemnych takich jak Sphingomonas (Sphingomonas capsulata, Sphingomonas paucimobilis i Sphingomonas wittichii) i Ehrlichia muris [68,118,137] oraz diacyloglicerol otrzymany od patogen­nej Borrelia burgdorferi, powodującej chorobę z Lyme [67,83]. Ponieważ bakterie Sphingomonas wykazują brak lipopolisacharydu (LPS), pojawiły się sugestie, że gliko­lipidy ich ścian komórkowych mogą pełnić funkcję za­stępczą dla „tradycyjnych” struktur PAMP (pathogen as­sociated molecular patterns), obecnych na większej grupie patogenów np. LPS u bakterii Gram-ujemnych. Mogą być zatem selektywnie rozpoznawane przez komórki NKT. Przemawiałoby to również za postulowaną rolą komórek NKT jako „wrodzony” czujnik układu immunologiczne­go, który łączy odporność wrodzoną i nabytą. Tym bar­dziej że po stymulacji antygenowej, komórki NKT rozprze­strzeniają się na kilka dni, a następnie szybko zmniejszają swoją liczbę bez wytwarzania komórek pamięci [80,99]. Wykazano również, że PIM (phosphoinositol mannoside) otrzymany z prątków Mycobacterium tuberculosis stymu­luje zarówno mysie, jak i ludzkie komórki NKT typu I [38]. Ponadto, w kontekście zakażenia Leishmania, stwierdzono, że obecny na powierzchni tego organizmu lipofosfoglican może aktywować komórki NKT i stymulować je do wytwa­rzania IFN-γ w sposób zależny od CD1d [6,22]. Komórki NKT typu I rozpoznając antygeny lipidowe poszerzają re­pertuar antygenów rozpoznawanych przez konwencjonal­ne limfocyty T. Ponadto, biorąc pod uwagę ograniczoną różnorodność receptorów TCR komórek NKT, rozpozna­ją one zaskakująco bardzo wiele różnorodnych antygenów mikroorganizmów, co wskazuje na dużą plastyczność ich receptorów TCR [80].

α-GalCer jest niewątpliwie silnym antygenem dla „kla­sycznych” komórek NKT, stwierdzono jednak, że komórki ssaków nie syntetyzują glikolipidów z takim sprzężeniem α, jakie obserwuje się w α-GalCer, a struktura endogen­nych antygenów „klasycznych” komórek NKT jest odmien­na. Należy podkreślić, że identyfikacja antygenów endo­gennych ma ogromne znaczenie dla zrozumienia selekcji i rozwoju komórek NKT. Ponadto komórki NKT są autore­aktywne dlatego też określenie własnych antygenów może mieć zasadnicze znaczenie dla zrozumienia zaangażowa­nia komórek NKT in vivo w procesy autoagresji [61,80]. Stwierdzono, że endogenne gliko- i fosfolipidy wykazują zdolność wiązania się z CD1d, jednak tylko w nielicznych przypadkach stymulują komórki NKT. Pojawiły się suge­stie, że mogą one odgrywać rolę podobną do tej jaką pełni peptyd CLIP (class II-associated inwariant chain peptide) w cząsteczce MHC klasy II, a więc pozostają w związku z cząsteczką CD1d do chwili zastąpienia ich przez inne li­pidy przeznaczone do prezentacji. W przypadku cząste­czek MHC klasy II, wymiana CLIP na antygeny peptydowe wymaga kwaśnego pH. Podobnie okazało się, że obniże­nie zakwaszenia środowiska znacznie utrudnia prezenta­cję antygenów przez cząsteczki CD1d [22]. Ustalono, że isoglobotrihexosyloceramid (iGb3), lizosomalny glikosfin­golipid, jest naturalnym ligandem, który nie tylko wiąże się z cząsteczkami CD1d, ale także może stymulować ko­mórki NKT [143]. Wykazano, że iGb3 jest zdolny do akty­wacji zarówno mysich, jak i ludzkich komórek NKT, choć na niższym poziomie niż czyni to α-GalCer lub glikolipi­dy bakteryjne. Kontrowersje wokół iGb3 i jego znaczenia jako endogennego liganda dla komórek NKT są obecnie jednymi z najbardziej spornych zagadnień w dziedzinie komórek NKT. Mimo że rola iGb3 jako pojedynczego lub przynajmniej dominującego liganda została zakwestiono­wana, to pozostaje on najpotężniejszym endogennym ago­nistycznym antygenem jaki do tej pory opisano [83,138].

Drogi aktywacji komórek NKT typu I

Unikalna zdolność komórek NKT do rozpoznawania anty­genów lipidowych podyktowana jest ekspresją ich niepo­limorficznych receptorów TCR. W jaki sposób receptory TCR, których struktura jest podobna do struktury recepto­rów TCR rozpoznających kompleksy peptydy/MHC, mogą rozpoznać antygeny lipidowe prezentowane im w połącze­niu z cząsteczkami CD1d jest przedmiotem ciągłych spe­kulacji. Najnowsze badania krystalograficzne wykazały, że w wiązaniu między receptorami TCR NKT a komplek­sem CD1d-α-GalCer najistotniejsze znaczenie mają trzy spośród sześciu regionów determinujących dopasowanie (CDR): CDR1α, CDR3α i CDR2β [19,80]. Wykazano, że łańcuch TCRα dominuje zarówno w interakcji z glikolipi­dem, jak i cząsteczką CD1d. Rola łańcucha TCRβ zosta­ła ograniczona do pętli CDR2β, oddziałującej z helisą α1 cząsteczki CD1d. W konwencjonalnych TCR najistotniej­sze znaczenie w kontakcie z antygenem prezentowanym przez cząsteczki MHC zawiera hiperzmienny region CDR3β (zazwyczaj wspólnie z CDR3α). Jednak w przypadku ko­mórek NKT region CDR3β nie ma jakiegokolwiek kon­taktu z antygenem [19,80]. Ponadto interesującym jest, że długość łańcucha lipidowego zlokalizowanego w kiesze­ni cząsteczek CD1d może modulować powinowactwo re­ceptorów TCR NKT do cząsteczek CD1d prezentujących antygeny glikolipidowe. Jest prawdopodobne, że recepto­ry TCR komórek NKT mogą rozpoznawać zmiany kon­formacyjne cząsteczek CD1d zachodzące po załadowaniu ich antygenem [80,84].

Mechanizm aktywacji komórek NKT jest nadal słabo po­znany. Badania z drobnoustrojami chorobotwórczymi wy­kazały dwie główne drogi aktywacji komórek NKT, bez­pośrednią i pośrednią [9,132]. W bezpośrednim szlaku aktywacji komórek NKT, który jest wykorzystywany przez bakterie Sphingomonas, Ehrichia i Borrelia burgdorferi glikolipidy pokrewne α-GalCer (α-glikosfingolipidy i dia­cyloglicerol) wiążą się z cząsteczkami CD1d i bezpośred­nio aktywują komórki NKT typu I, angażując ich recepto­ry TCR (ryc. 2) [80].

Ryc. 2. Drogi aktywacji komórek NKT typu I; A – mikroorganizmy LPS-ujemne (Sphingomonas) zawierające w swoich ścianach komórkowych glikolipidy podlegające restrykcji CD1d bezpośrednio aktywują komórki NKT typu I angażując ich receptory TCR (brak kostymulacji), B – pośredni szlak aktywacji komórek NKT typu I. Bakterie LPS-dodatnie (Salmonella) aktywują komórki APC za pośrednictwem TLR-4. Obserwuje się prezentację glikolipidów endogennych przez cząsteczki CD1d. W mechanizmie tym aktywacja komórek NKT wymaga dodatkowego sygnału kostymulującego ze strony IL-12, C – LPS może powodować także pobudzenie komórek NKT w sposób zależny od APC, ale niezależnie od CD1d. Aktywacja komórek NKT typu I jest wówczas wynikiem działania IL-12 i IL-18, wytwarzanych przez aktywowane komórki APC i nie wymaga prezentacji antygenów za pośrednictwem cząsteczki CD1d, D – patogeny wewnątrzkomórkowe mogą stymulować komórki APC za pośrednictwem TLR-9. W mechanizmie tym aktywacja komórek NKT wymaga sygnału kostymulującego, m.in. ze strony IFN-α/β oraz prezentacji endogennych glikolipidów (na podstawie [80,129]; zmodyfikowano)

Jednak komórki NKT również ulegają aktywacji przez licz­ne drobnoustroje, u których nie występują pokrewne anty­geny komórek NKT [129,138]. Według jednego z modeli komórki NKT wykorzystują unikalny mechanizm aktywa­cji niewymagający rozpoznawania antygenów bakteryjnych. Zamiast tego słaba odpowiedź na własne antygeny, pre­zentowane przez cząsteczki CD1d, jest wzmacniana IL-12 wytwarzaną przez aktywowane komórki APC [20,80,138]. W ten pośredni szlak aktywacji komórek NKT, zaanga­żowane są receptory TLR (Toll-like receptor). Komórki APC aktywowane przez TLR4 (wiążący się z LPS) roz­poczynają wytwarzanie cytokin (IL-12 i IL-18), przyczy­niających się do aktywacji komórek NKT typu I [80,138]. Mechanizm ten jest proponowany jako główny szlak od­powiedzialny za szybką aktywację komórek NKT pod­czas zakażeń bakteryjnych (np. Salmonella Typhimurium) (ryc. 2) [20]. Stwierdzono, że stymulacja różnych TLR mo­duluje biosyntezę lipidów i wzmaga rozpoznanie komplek­sów CD1d/lipid przez receptory TCR komórek NKT typu I [108]. W aktywację „klasycznych” komórek NKT zaanga­żowany jest także TLR9. TLR9 występujący w komórkach DC pochodzenia plazmocytoidalnego, jest umiejscowio­ny raczej wewnątrzkomórkowo i dlatego silnie aktywuje układ odpornościowy wobec patogenów wewnątrzkomór­kowych. Stwierdzono, że po połączeniu TLR9 z różnymi ligandami w tym niemetylowanymi CpG DNA (cytosine­-phosphate-guanosine DNA) wielu drobnoustrojów, a tak­że RNA wirusów, dochodzi do zwiększonej aktywności DC. Wykazano, że stymulacja komórek dendrytycznych poprzez TLR9, indukuje selektywnie wytwarzanie IFN-γ przez komórki NKT typu I (ryc. 2) [98]. W mechanizmie tym aktywacja komórek NKT wymaga dodatkowego sy­gnału kostymulującego, m.in. ze strony IFN-α/β oraz pre­zentacji endogennych glikolipidów [80,98]. Te częściowo aktywowane komórki NKT typu I stają się bardziej po­datne na działanie α-GalCer prezentowanego przez mie­loidalne DC. Tak więc, komórki NKT typu I mogą działać jako mediator między plazmocytoidalnymi a mieloidalny­mi komórkami DC [46].

Odrębne badania wykazały, że LPS Escherichia coli po­woduje pobudzenie komórek w sposób zależny od APC, ale niezależnie od CD1d. W tym przypadku wytwarzanie IFN-γ przez komórki NKT typu I jest wynikiem działania IL-12 i IL-18 wytwarzanych przez aktywowane komórki APC i nie wymaga prezentacji antygenów za pośrednic­twem CD1d [80,91].

Podsumowując pośrednia aktywacja komórek NKT obej­muje dwie drogi: tę która zależy, przynajmniej częściowo, od interakcji CD1d/TCR w połączeniu z aktywacją komó­rek prezentujących antygen oraz tę, która wydaje się nie­zależna od CD1d [80,138].

Funkcje komórek NKT typu I

Komórki NKT typu I zostały zidentyfikowane u myszy jako niezwykła populacja limfocytów T wykazująca eks­presję markerów typowych dla komórek NK, która odzna­czała się wyjątkową zdolnością do szybkiej syntezy IL-4, po podaniu przeciwciał anty-CD3. Późniejsze badania wy­kazały, że IL-4 z pewnością nie jest jedyną cytokiną jaką komórki NKT są w stanie wytworzyć. Dotąd stwierdzono, że „klasyczne” komórki NKT wytwarzają IFN-γ i IL-4, a także IL-2, -5, -6, -10, -13, -17, -21, TNF-α, TGF-β i GM-CSF (ryc. 3) [28,54,88,103,107]. Ponadto komórki NKT są zdolne także do wytwarzania wielu chemokin, ta­kich jak białko zapalne makrofagów (MIP)-1α i RANTES [24,80,138]. Szybka synteza zarówno IL-4 jak i IFN-γ przez komórki NKT in vivo po podaniu antygenu α-GalCer sta­ła się charakterystyczną cechą tych komórek. Wykazano, że u „naiwnych” myszy w ciągu 2 h od podania antygenu większość komórek NKT typu I w wątrobie wytwarzała zarówno IL-4 jak i IFN-γ [81]. Późniejsze obserwacje wy­kazały, że spoczynkowe komórki NKT mają wysoki po­ziom mRNA dla IL-4 i IFN-γ [79,120]. W „klasycznych” komórkach NKT wykazano również konstytutywną eks­presję mRNA dla RANTES [82]. Co ciekawe, wykazano że komórki NKT wykazują również ekspresję mRNA dla białek TIA-1 (T cell intracellular antygen-1) i TIAR (TIA-1 related protein), zdolnych do rozpoznawania i wiązania się z RNA i jak się wydaje uczestniczących w degradacji kwa­sów nukleinowych. Ogólnie wyniki te sugerują, że komór­ki NKT typu I mogą regulować, przynajmniej do pewne­go stopnia, wydzielanie cytokin wpływając na mechanizm translacji. Czy może to mieć zastosowanie do wszystkich cytokin/chemokin, które są wytwarzane przez komórki NKT pozostaje do ustalenia [80].

Ryc. 3. Główne funkcje komórek NKT typu I (na podstawie [80]; zmodyfikowano)

Regulacja syntezy cytokin w komórkach NKT odbywa się również na poziomie transkrypcji. Znanych jest kilka czyn­ników transkrypcyjnych regulujących transkrypcję genów cytokin w konwencjonalnych limfocytach T (T-bet [128], GATA-3 [67] NF-κB [119], c-Rel [96] NFAT [135], AP-1 [147], STAT [135], Itk [8]), które mają również swój udział w komórkach NKT, chociaż ich mechanizmy działania po­zostają słabo zdefiniowane. Komórki NKT typu I wydają się wykazywać koekspresję czynników transkrypcyjnych T-bet i GATA-3, co prowadzi do transkrypcji mRNA za­równo dla IFN-γ jak i IL-4. W konwencjonalnych limfocy­tach T T-bet hamuje ekspresję GATA-3 i vice versa [47]. Wykazano, że sygnalizacja Notch może kontrolować ak­tywność wzmacniacza umiejscowionego poniżej locus od­powiedzialnego za zainicjowane ekspresji IL-4 w komór­kach NKT [123]. Wreszcie stwierdzono, że sygnalizacja GM-CSF podczas rozwoju grasicy, pobudzaa dojrzałe ko­mórki NKT do wydzielania IL-4 i IFN-γ po aktywacji na obwodzie. W przypadku braku tej sygnalizacji, w komór­kach NKT zachodzi zarówno transkrypcja, jak i translacja IL-4 i IFN-γ nie dochodzi jednak do sekrecji tych cytokin [16]. Reasumując powyższe dane wykazują złożoność syn­tezy cytokin przez „klasyczne” komórki NKT.

Komórki NKT typu I zdolne są do wpływania na wiele in­nych typów komórek (ryc. 3), w tym na DC, makrofagi, neu­trofile, komórki NK i konwencjonalne limfocyty T i B, ale również limfocyty B-1, limfocyty Tgd oraz komórki NKT typu II [80,138]. Niedawne badania rozszerzyły liczbę i ro­dzaj komórek, na które mają wpływ komórki NKT o lim­focyty T regulatorowe (Treg). Zarówno komórki NKT jak i limfocyty Treg wykazują silne właściwości immunoregu­lacyjne. Aktywowane komórki NKT ilościowo i jakościo­wo modulują aktywność Treg poprzez mechanizm zależny od IL-2 [72]. Wykazano, że IL-2 wytwarzana przez akty­wowane komórki NKT odgrywa istotną rolę w pobudza­niu proliferacji Treg. IL-2 może się przyczyniać do powsta­nia dogodnych warunków dla ekspansji limfocytów Treg [72]. Jednak komórki Treg hamują aktywność komórek NKT typu I poprzez mechanizm prawdopodobnie zależny od bezpośredniego kontaktu komórek. Aczkolwiek precy­zyjny mechanizm supresji nie jest wyjaśniony. Limfocyty Treg mogą hamować proliferację, sekrecję cytokin (IL-4, IL-13, IL-10 i IFN-γ), a także cytotoksyczną aktywność ko­mórek NKT typu I. Podobna krzyżowa regulacja jest ob­serwowana między komórkami NKT typu I a komórkami NKT typu II [5,51,55]. Wydaje się, że komórki NKT typu II hamują aktywację „klasycznych” komórek NKT za po­średnictwem IL-12 wydzielanej przez komórki dendrytycz­ne [55], a więc cytokinę, która jest związana raczej ze sty­mulacją a nie supresją komórek NKT typu I.

Komórki NKT typu I pełnią rolę ochronną w zakaże­niach różnymi mikroorganizmami w tym Pseudomonas aeruginosa, B. burgdorferi, Ehrlichia muris, Chlamydia pneumoniae, Novosphingobium capsulatum, Streptococcus pneumoniae, Leishmania major, Schistosoma mansoni, Cryptococcus neoformans, wirus grypy, wirusy herpes simplex 1 i 2 [125,138]. Jednak komórki NKT mogą rów­nież odgrywać rolę patologiczną, tak jak np. podczas in­fekcji Chlamydia trachomatias, gdzie komórki NKT typu I wydają się promować infekcję poprzez wytwarzanie cy­tokin Th2 [18,125]. Ponieważ znaczna część ludzkich ko­mórek NKT typu I wykazuje ekspresję CD4 oraz recep­torów chemokin CCR5 i CXCR6, komórki te są celem dla wirusa HIV-1 [65,138].

Komórki NKT typu I wykazują aktywność cytolityczną, ze względu na duże stężenia granzymu B, perforyny, FasL oraz TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand).

Funkcje efektorowe wykazywane przez komórki NKT są bardzo uzależnione od charakteru i siły bodźców stymu­lujących, jak również typu komórek APC i stanu aktywa­cji. W warunkach in vivo najbardziej skutecznymi APC w prezentacji glikolipidów i aktywacji „klasycznych” ko­mórek NKT wydają się komórki dendrytyczne [125,138]. Badania in vitro wykazały, że komórki NKT mają zdol­ność do zabijania komórek APC, które przetworzyły anty­gen, w sposób zależny od CD1d. Jednak pozostaje niewy­jaśnione, czy ta cytolityczna działalność komórek NKT in vivo jest głównym aspektem skutecznego nadzoru i odrzu­cenia nowotworu. W niektórych modelach nowotworów, to wytwarzanie IFN-γ przez komórki NKT pełni wyraźnie istotną rolę w aktywacji komórek NK, co z kolei wzmacnia siłę odpowiedzi przeciwnowotworowej [30]. Rola komórek NKT w odporności przeciwnowotworowej nie była doce­niana aż do chwili gdy okazało się, że α-GalCer wykazuje właściwości przeciwnowotworowe [15,70,90] i jest silnym agonistą dla komórek NKT [63]. Następnie liczne badania potwierdziły aktywność przeciwnowotworową komórek NKT stymulowanych α-GalCer [117,127] lub IL-12 [32]. Ponadto wykazano, że aktywność przeciwnowotworowa ko­mórek NKT wymaga kolejnego wytwarzania IFN-γ przez komórki NKT, a następnie komórki NK. Doprowadziło to do stwierdzenia, że ochronne działanie komórek NKT nie­koniecznie wynika z ich litycznej działalności i bezpośred­niej lizy komórek nowotworowych [80,115,116]. Ponadto komórki NKT typu I wykazują również zdolność do ak­tywacji komórek dendrytycznych. Aktywowane komór­ki DC wytwarzają IL-12 i inne cytokiny (np. IL-15), co może być równie ważne, jak synteza IFN-γ. [69]. Synteza IL-12 przez DC jest wymagana do pobudzenia wytwa­rzania IFN-γ przez komórki NKT typu I [69]. Wykazano również, że komórki NKT mogą indukować dojrzewanie komórek dendrytycznych, czyniąc je bardziej efektywny­mi w pobudzaniu konwencjonalnych limfocytów T CD4⁺ i CD8⁺ [40]. Wykazano również, że ludzkie komórki NKT typu I są w stanie powodować różnicowanie się monocy­tów w niedojrzałe DC w sposób zależny od CD1d [58]. Odbywa się to za pośrednictwem GM-CSF i IL-13 wytwa­rzanych przez aktywowane komórki NKT, rozpoznające autoantygeny prezentowane im przez cząsteczki CD1d na monocytach. Komórki NKT typu I (populacja CD4^–CD8^–), mogą również regulować odpowiedź immunologiczną za­pobiegając nadmiernej stymulacji antygenem, wykazują bowiem cytotoksyczne działanie wobec komórek prezen­tujących antygen, zwłaszcza DC. Tak więc komórki NKT eliminują komórki prezentujące antygen, skutecznie akty­wujące dziewicze limfocyty T [93]. Jednak komórki DC również aktywnie modulują czynność komórek NKT. DC wykazują ekspresję kilku cząstek kostymulujących, takich jak B7.1 (CD80) i CD40. Niektóre badania sugerowały, że kostymulacja B7-CD28 jest niezbędna do wytwarza­nia IFN-γ i IL-4 przez komórki NKT, podczas gdy kosty­mulacja CD40L-CD40 jest ważniejsza dla syntezy IFN-γ [57]. Później jednak stwierdzono, że obie interakcje były konieczne tylko do pobudzenia proliferacji komórek NKT, ale nie do wytwarzania cytokin [130].

W przeciwieństwie do roli „klasycznych” komórek NKT w odporności przeciwnowotworowej, która zależy przede wszystkim od wytwarzania IFN-γ, funkcja tych komórek w schorzeniach autoimmunizacyjnych wydaje się zależeć bardziej od ich zdolności do wytwarzania cytokin Th2.

Poprzez syntezę IL-13 i IL-4, komórki NKT typu I były za­angażowane w patogenezę astmy u myszy [2]. Stymulacja komórek NKT a-GalCer lub innym antygenem lipido­wym była wystarczająca do wywołania nadwrażliwości dróg oddechowych u myszy z niedoborem MHC klasy II, które wykazują brak konwencjonalnych komórek T CD4⁺ [87]. Także u człowieka komórki NKT były głównym źró­dłem IL-13 i IL-4 w płucach pacjentów z astmą oskrzelo­wą. Komórki T wiążące tetramery CD1d stanowiły 60% limfocytów T CD3⁺CD4⁺ w płucach pacjentów z umiar­kowaną lub ciężką astmą [1].

Wpływ mikrośrodowiska na komórki NKT typu I

Komórki NKT typu I stanowią część limfocytów T w wą­trobie, śledzionie, grasicy, szpiku kostnym i krwi obwo­dowej. Mikrośrodowisko poszczególnych tkanek z ich lo­kalnym stężeniem cytokin, składem i stanem aktywacji limfocytów może wpływać na aktywność komórek NKT. Wykazano, że IL-12, wytwarzana w miejscach zapalnych, preferencyjnie wzmaga wytwarzanie IFN-γ przez „kla­syczne” komórki NKT [49]. IL-12 wzmaga również syn­tezę IL-4 przez komórki NKT [145]. Także IL-7, wydaje się promować wydzielanie IL-4 przez komórki NKT. Inne cytokiny, takie jak IL-21, mogą wpływać na proliferację tych komórek oraz wzmagać syntezę cytokin Th1 i Th2 [28]. Ponadto, typ i/lub stan komórek prezentujących an­tygen napotkanych w mikrośrodowisku może zmieniać od­powiedź komórek NKT. Efektywna kostymulacja poprzez cząsteczkę CD28 lub 4-1BB na komórkach NKT okazała się niezbędna dla optymalnej syntezy zarówno IL-4, jak i IFN-γ przez komórki NKT [66]. Jednak interakcje CD154-CD40, OX40L-OX40 lub zaangażowanie CXCR6 wyda­ją się istotne tylko w procesie syntezy IFN-γ [112,142].

Na modelu mysim stwierdzono, że komórki NKT typu I po­chodzące z wątroby wykazują większą aktywność przeciw­nowotworową, w porównaniu z komórkami NKT śledziony lub grasicy [29]. Wykazano również, że fenotypowo podob­ne komórki NKT mogą wykazywać różną aktywność w za­leżności od ich lokalizacji tkankowej. Według McNab i wsp. populacja komórek NKT NK1.1^– stwierdzona w wątrobie i śledzionie, wydaje się zachowywać podobnie do obwodo­wych komórek NK1.1⁺ i przeciwnie do grasiczych komó­rek NKT NK1.1^– [86]. Obserwacje te podkreślają trudności w skutecznym przewidywaniu funkcji komórek NKT. W jaki sposób różne populacje „klasycznych” komórek NKT, bądź komórki NKT zasiedlające różne narządy, nabywają odmien­nych zdolności funkcjonalnych? Jedną z możliwości jest to, że funkcjonalnie odrębne populacje komórek NKT rozcho­dzą się po opuszczeniu grasicy. Według badań Benlagha i wsp. zarówno komórki NKT CD4⁺ jak i DN są pochod­ną podwójnie pozytywnych tymocytów odznaczających się wysoką ekspresją antygenu CD24 (HSA) [12]. Co ciekawe, subpopulacja CD4⁺ wywodzi się bezpośrednio z podwójnie pozytywnych tymocytów CD24^high, natomiast populacja DN prawdopodobnie przechodzi przez etap CD4+CD24^low [111]. Jednak nie wydaje się aby te dwie populacje komórek NKT nabywały różne zdolności funkcjonalne w grasicy. Według Crowe’a i wsp. [29] ani komórkom NKT CD4+, ani DN po­chodzącym z grasicy nie udało się spowodować regresji nowotworu. Alternatywną możliwością jest to, że z wątro­bą mogą być związane unikalne mechanizmy, które nadają lokalnym podwójnie ujemnym komórkom NKT określoną aktywność przeciwnowotworową. U myszy wątroba zawie­ra więcej komórek NKT niż inne tkanki. Ponadto komórki NKT w wątrobie wykazują wysoką ekspresję LFA-1 i re­ceptora dla chemokin CXCR6. U myszy z wyłączonym ge­nem dla LFA-1 lub CXCR6, liczba komórek NKT w wątro­bie była znacznie obniżona [45,95], podczas gdy liczba tych komórek w innych organach mieściła się w normie. Badania te sugerują, że zarówno LFA-1 jak i CXCR6 są niezbędne do rozwoju i/lub przeżycia komórek NKT w wątrobie. LFA-1 i CXCR6 mogą również wpływać na losy i funkcję komó­rek NKT, kontrolując ich przeżycie, syntezę cytokin, a tak­że zdolność do indukcji uszkodzenia tkanek [111]. Stopień ekspresji cytotoksycznych cząsteczek efektorowych (np. li­gand Fas i TNF), receptorów komórek NK (np. CD94 lub NKG2D) oraz receptorów chemokin (np. CCR5 lub CCR6) może również mieć wpływ na funkcje efektorowe różnych populacji komórek NKT [54,60,73]. Możliwe jest również, że swoiste dla danego narządu komórki prezentujące anty­gen (APC) modulują funkcję komórek NKT. Sugeruje się, że poziom ekspresji cząsteczek kostymulujących na komór­kach APC, swoistych dla danego narządu, może wpływać na lokalną odpowiedź komórek NKT [139]. Stwierdzono, że komórki APC grasicy i śledziony indukują podobny po­ziom syntezy IL-4 przez komórki NKT, podczas gdy tylko komórki APC śledziony indukują znaczną syntezę IFN-γ. Ponadto, APC w różnych narządach, mogą również wykazy­wać odmienną ekspresję swoistych dla komórek NKT anty­genów glikolipidowych. Badanie repertuaru TCRVb komó­rek NKT pochodzących z różnych narządów wykazały, że regiony DJ TCRVβ8.2⁺ komórek NKT zmieniały się w za­leżności od pochodzenia tkankowego (szpiku kostnego, śle­dziony lub wątroby), co sugeruje, że w różnych tkankach wy­stępują odmienne antygeny endogenne [78]. Pomysł ten jest wspierany tym, że wiele syntetycznych glikolipidów induku­je różny profil cytokinowy komórek NKT. Antygen OCH, który jest skróconą wersją prototypowego antygenu komórek NKT α-GalCer, indukuje syntezę cytokin Th2 w komórkach NKT [89], w przeciwieństwie do α-C-GalCer, który wywo­łuje głównie syntezę cytokin Th1 [110]. Tak więc, swoiste dla danej tkanki komórki APC, prezentując odmienne endo­genne antygeny, mogą tym samym promować zróżnicowaną ekspresję cytokin. Wydaje się również prawdopodobne, że komórki APC w wątrobie mogą wychwytywać i prezento­wać egzogenne glikolipidy z przewodu pokarmowego, takie jak glikosfingolipidy pochodzące z bakterii Gram-ujemnych, w tym Ehrlichia i Sphingomonas, które preferencyjnie mogą wywołać odpowiedź immunologiczną zależną od IFN-γ, włącznie z odpowiedzią przeciwnowotworową [68,83,111].

Niedawne badania wykazały populację komórek NKT NK1.1^– w płucach, zdolną do wydajnej syntezy IL-17. Jednak znaczenie tych komórek nie jest wyjaśnione. Wykazano również, że komórki te słabo wytwarzają IL-4 i IFN-γ, co czyni je populacją różną od komórek NKT gra­sicy, śledziony czy też wątroby [86,88].

Komórki NKT typu II

Istnienie komórek T podlegających restrykcji CD1d, któ­re jednak nie wykazują ekspresji TCR Vα14Jα18, po raz pierwszy opisano w 1995 r. [23]. Wykazano, że u myszy z niedoborem MHC klasy II, przy braku konwencjonalnych komórek T CD4⁺, wiele z pozostałych komórek rozpoznaje cząsteczki CD1d. Jednak komórki te nie wykazują ekspresji „klasycznych” łańcuchów TCRa Va14Ja18, lecz zawiera­ją heterogenny repertuar TCR. Tę populację komórek NKT obecnie nazywa się komórkami NKT typu II [51]. W od­różnieniu od komórek NKT typu I, komórki NKT typu II są zdefiniowane jako komórki NKT podlegające restryk­cji cząsteczek CD1d, ale wykazujące brak „klasycznego” TCRα (tabela 1). Są one prawdopodobnie heterogenną po­pulacją komórek. W rzeczywistości niektóre subpopulacje tych komórek odznaczają się ekspresją szczególnych TCRα, takich jak Vα3.2Jα9 i Vα8 [100]. Podobnie do komórek NKT typu I, komórki NKT typu II są połączeniem popula­cji NK1.1⁺ i NK1.1^– i wykazują zdolność wytwarzania cy­tokin Th1 (IFN-γ), jak i Th2 (IL-4) [25]. W związku z tym komórki te mogą pełnić funkcje immunoregulatorowe po­dobne do tych, jakie obserwujemy w komórkach NKT typu I. Chociaż komórki NKT typu II rozpoznają antygeny pre­zentowane przez cząsteczki CD1d, wydają się jednak roz­poznawać odmienne zestawy antygenów [21,25]. Sugeruje się, że większość komórek NKT typu II CD4⁺ jest NK1.1^–, w przeciwieństwie do komórek NKT typu I CD4+, z któ­rych większość wykazuje ekspresję NK1.1 [100]. Niektóre ludzkie komórki NKT typu II, które nie wykazują ekspresji łańcucha TCR Vα24Jα18, zdolne są do rozpoznania kom­pleksu α-GalCer-CD1d [42]. Te α-GalCer reaktywne ko­mórki NKT typu II mogą być CD4⁺ lub CD8αβ⁺. Ponadto znaczna część komórek NKT typu II wykazuje ekspresję łańcucha Vβ11. Wydaje się, że wykazują one mniejsze po­winowactwo receptora TCR do kompleksu α-GalCer-CD1d w porównaniu do komórek NKT typu I. Wiele z nich nie wytwarza IL-4 po stymulacji α-GalCer, ale mogą wytwa­rzać IL-2, IFN-γ i IL-13 [125].

Znacząco niekorzystnym do scharakteryzowania komórek NKT typu II jest brak wiedzy o swoistych stymulatorach dla tej populacji komórek. Choć niedawno wykazano, że sulfatyd i jego analog lizosulfatyd są rozpoznawane przez część mysich komórek NKT typu II [106]. Również PPBF (2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran fenylo-5-sulfo­nian) [133] wykazywał zdolność aktywacji ludzkich ko­mórek NKT typu II. Jednak związki te nie były łatwym narzędziem umożliwiającym dokładne scharakteryzowa­nie komórek NKT typu II, jak w przypadku a-GalCer słu­żącego do oceny komórek NKT typu I. Wykazano jednak, że aktywacja komórek NKT typu II przez sulfatyd tłumi wytwarzanie cytokin i odpowiedź proliferacyjną komórek NKT typu I aktywowanych przez α-GalCer lub OCH [5]. Obserwacja ta określa nową oś immunoregulacyjną mię­dzy komórkami NKT typu I i II, analogiczną do tej, która występuje między komórkami Th1 i Th2. Stosunek komó­rek NKT typu I do typu II może określić charakter adapta­cyjnej odpowiedzi immunologicznej, w tym równowagę Th1/Th2 [4,15,124].

Fizjologiczne funkcje komórek NKT typu II są znacz­nie słabiej poznane niż funkcje komórek NKT typu I. Stwierdzono, że komórki NKT typu II u pacjentów z prze­wlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wytwa­rzają głównie cytokiny typu Th1 [37]. Wykazano także, że komórki NKT typu II odgrywają prozapalną rolę w induk­cji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u człowieka przez wytwarzanie IL-13 [41]. Typ II komórek NKT może również odgrywać rolę immunosupresyjną w niektórych chorobach autoimmunologicznych. Wykazano, że komórki NKT Vα3.2⁺Vβ9⁺ (typ II) hamują rozwój cukrzycy u my­szy NOD [33]. Sugeruje się, że typ II komórek NKT może hamować odpowiedź przeciwnowotworową, podczas gdy komórki NKT typu I promują odpowiedź przeciwnowotwo­rową. Aczkolwiek wzajemne oddziaływania między tymi komórkami nie zostały dokładnie zbadane [125].

Podsumowanie

Jak na tak małą populację komórek, komórki NKT mają niezwykle wszechstronny i decydujący wpływ na wie­le składowych układu odpornościowego i odpowiedź im­munologiczną. Są one ważnymi elementami zarówno wro­dzonego jak i nabytego układu odpornościowego. Wydaje się, że komórki NKT mogą działać zarówno jako komór­ki regulatorowe, jak i efektorowe układu odpornościowe­go. Ta mała populacja komórek może mieć duży wpływ na cały układ immunologiczny ze względu na zdolność wpły­wania na inne ważne elementy układu odpornościowego. Funkcje regulacyjne, w połączeniu z unikalną zdolnością komórek NKT do rozpoznawania antygenów lipidowych patogenów, guzów i komórek prawidłowych oraz zdolność szybkiej reakcji powodują, że NKT mogą mieć znaczny wpływ na przebieg wielu chorób, wpływ który daleko wy­kracza poza siłę wynikającą z liczebności.

PIŚMIENNICTWO

[1] Akbari O., Faul J.L., Hoyte E.G., Berry G.J., Wahlström J., Kronenberg M., DeKruyff R.H., Umetsu D.T.: CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1117-1129
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Akbari O., Stock P., Meyer E., Kronenberg M., Sidobre S., Nakayama T., Taniguchi M., Grusby M.J., DeKruyff R.H., Umetsu D.T.: Essential role of NKT cells producing IL-4 and IL-13 in the development of allergen-induced airway hyperreactivity. Nat. Med., 2003; 9: 582-588
[PubMed]  

[3] Allende M.L., Zhou D., Kalkofen D.N., Benhamed S., Tuymetova G., Borowski C., Bendelac A., Proia R.L.: S1P1 receptor expression regulates emergence of NKT cells in peripheral tissues. FASEB J., 2008; 22: 307-315
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Ambrosino E., Berzofsky J.A., Terabe M.: Regulation of tumor immunity: the role of NKT cells. Expert Opin. Biol. Ther., 2008; 8: 725-734
[PubMed]  

[5] Ambrosino E., Terabe M., Halder R.C., Peng J., Takaku S., Miyake S., Yamamura T., Kumar V., Berzofsky J.A.: Cross-regulation between type I and type II NKT cells in regulating tumor immunity: a new immunoregulatory axis. J. Immunol., 2007; 179: 5126-5136
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Amprey J.L.,. Im J.S, Turco S.J., Murray H.W., Illarionov P.A., Besra G.S., Porcelli S.A., Spath G.F.: A subset of liver NK T cells is activated during Leishmania donovani infection by CD1d-bound lipophosphoglycan. J. Exp. Med., 2004; 200: 895-904
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Assarsson E., Kambayashi T., Sandberg J.K., Hong S., Taniguchi M., Van Kaer L., Ljunggren H.G., Chambers B.J.: CD8+ T cells rapidly acquire NK1.1 and NK cell-associated molecules upon stimulation in vitro and in vivo. J. Immunol., 2000; 165: 3673-6379
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Au-Yeung B.B., Fowell D.J.: A key role for Itk in both IFNγ and IL-4 production by NKT cells. J. Immunol., 2007; 179: 111-119
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Barral D.C., Brenner M.B.: CD1 antigen presentation: how it works. Nat. Rev. Immunol., 2007; 7: 929-941
[PubMed]  

[10] Bendelac A., Savage P.B., Teyton L.: The biology of NKT cells. Annu. Rev. Immunol., 2007; 25: 297-336
[PubMed]  

[11] Benlagha K.., Kyin T., Beavis A., Teyton L., Bendelac A.: A thymic precursor to the NK T cell lineage. Science, 2002; 296: 553-555
[PubMed]  

[12] Benlagha K., Wei D.G., Veiga J., Teyton L., Bendelac A.: Characterization of the early stages of thymic NKT cell development. J. Exp. Med., 2005; 202: 485-492
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Benlagha K., Weiss A., Beavis A., Teyton L., Bendelac A.: In vivo identification of glycolipid antigen-specific T cells using fluorescent CD1d tetramers. J. Exp. Med., 2000; 191: 1895-1903
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Berzins S.P., McNab F.W., Jones C.M., Smyth M.J., Godfrey D.I.: Long-term retention of mature NK1.1+ NKT cells in the thymus. J. Immunol., 2006; 176: 4059-4065
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Berzofsky J.A., Terabe M.: NKT cells in tumor immunity: opposing subsets define a new immunoregulatory axis. J. Immunol., 2008; 180: 3627-3635
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Bezbradica J.S., Gordy L.E., Stanic A.K., Dragovic S., Hill T., Hawiger J., Unutmaz D., Van Kaer L., Joyce S.: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor regulates effector differentiation of invariant natural killer T cells during thymic ontogeny. Immunity, 2006; 25: 487-497
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Bezbradica J.S., Hill T., Stanic A.K., Van Kaer L., Joyce S.: Commitment toward the natural T (iNKT) cell lineage occurs at the CD4⁺8⁺ stage of thymic ontogeny. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 5114-5119
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Bilenki L., Wang S., Yang J., Fan Y., Joyee A.G., Yang X.: NK T cell activation promotes Chlamydia trachomatis infection in vivo. J. Immunol., 2005; 175: 3197-3206
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Borg N.A., Wun K.S., Kjer-Nielsen L., Wilce M.C., Pellicci D.G., Koh R., Besra G.S., Bharadwaj M., Godfrey D.I., McCluskey J., Rossjohn J.: CD1d-lipid-antigen recognition by the semi-invariant NKT T-cell receptor. Nature, 2007; 448: 44-49
[PubMed]  

[20] Brigl M., Bry L., Kent S.C., Gumperz J.E., Brenner M.B.: Mechanism of CD1d-restricted natural killer T cell activation during microbial infection. Nat. Immunol., 2003; 4: 1230-1237
[PubMed]  

[21] Brossay L., Tangri S., Bix M., Cardell S., Locksley R., Kronenberg M.: Mouse CD1-autoreactive T cells have diverse patterns of reactivity to CD1+ targets. J. Immunol., 1998; 160: 3681-3688
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Brutkiewicz R.R.: CD1d ligands: the good, the bad, and the ugly. J. Immunol., 2006; 177: 769-775
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Cardell S., Tangri S., Chan S., Kronenberg M., Benoist C., Mathis D.: CD1-restricted CD4+ T cells in major histocompatibility complex class II-deficient mice. J. Exp. Med., 1995; 182: 993-1004
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Chang Y.J., Huang J.R., Tsai Y.C., Hung J.T., Wu D., Fujio M., Wong C.H., Yu A.L.: Potent immune-modulating and anticancer effects of NKT cell stimulatory glycolipids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 10299-10304
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Chiu Y.H., Jayawardena J., Weiss A., Lee D., Park S.H., Dautry-Varsat A., Bendelac A.: Distinct subsets of CD1d-restricted T cells recognize self-antigens loaded in different cellular compartments. J. Exp. Med., 1999; 189: 103-110
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Chung B., Aoukaty A., Dutz J., Terhorst C., Tan R.: Signaling lymphocytic activation molecule-associated protein controls NKT cell functions. J. Immunol., 2005; 174: 3153-3157
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Chung Y., Nurieva R., Esashi E., Wang Y.H., Zhou D., Gapin L., Dong C.: A critical role of costimulation during intrathymic development of invariant NK T cells. J. Immunol., 2008; 180: 2276-2283
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Coquet J.M., Kyparissoudis K., Pellicci D.G., Besra G., Berzins S.P., Smyth M.J., Godfrey D.I.: IL-21 is produced by NKT cells and modulates NKT cell activation and cytokine production. J. Immunol., 2007; 178: 2827-2834
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Crowe N.Y., Coquet J.M., Berzins S.P, Kyparissoudis K., Keating R., Pellicci D.G., Hayakawa Y., Godfrey D.I., Smyth M.J.: Differential antitumor immunity mediated by NKT cell subsets in vivo. J. Exp. Med., 2005; 202: 1279-1288
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Crowe N.Y., Smyth M.J., Godfrey D.I.: A critical role for natural killer T cells in immunosurveillance of methylcholanthrene-induced sarcomas. J. Exp. Med., 2002; 196: 119-127
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Crowe N.Y., Uldrich A.P., Kyparissoudis K., Hammond K.J., Hayakawa Y., Sidobre S., Keating R., Kronenberg M., Smyth M.J., Godfrey D.I.: Glycolipid antigen drives rapid expansion and sustained cytokine production by NK T cells. J. Immunol., 2003; 171: 4020-4027
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Cui J., Shin T., Kawano T., Sato H., Kondo E., Toura I., Kaneko Y., Koseki H., Kanno M., Taniguchi M.: Requirement for Valpha14 NKT cells in IL-12-mediated rejection of tumors. Science, 1997; 278: 1623-1626
[PubMed]  

[33] Duarte N., Stenström M., Campino S., Bergman M.L., Lundholm M., Holmberg D., Cardell S.L.: Prevention of diabetes in nonobese diabetic mice mediated by CD1d-restricted nonclassical NKT cells. J. Immunol., 2004; 173: 3112-3118
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Eberl G., Lowin-Kropf B., MacDonald H.R:. Cutting edge: NKT cell development is selectively impaired in Fyn- deficient mice. J. Immunol., 1999; 163: 4091-4094
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Egawa T., Eberl G., Taniuchi I., Benlagha K., Geissmann F., Hennighausen L., Bendelac A., Littman D.R.: Genetic evidence supporting selection of the Valpha14i NKT cell lineage from double-positive thymocyte precursors. Immunity, 2005; 22: 705-716
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Elewaut D., Shaikh R.B., Hammond K.J., De Winter H., Leishman A.J., Sidobre S., Turovskaya O., Prigozy T.I., Ma L., Banks T.A., Lo D., Ware C.F., Cheroutre H., Kronenberg M.: NIK-dependent RelB activation defines a unique signaling pathway for the development of Vα14i NKT cells. J. Exp. Med., 2003; 197: 1623-1633
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Exley M.A., He Q., Cheng O., Wang R.J., Cheney C.P., Balk S.P., Koziel M.J.: Cutting edge: Compartmentalization of Th1-like noninvariant CD1d-reactive T cells in hepatitis C virus-infected liver. J. Immunol., 2002; 168: 1519-1523
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Fischer K., Scotet E., Niemeyer M., Koebernick H., Zerrahn J., Maillet S., Hurwitz R., Kursar M., Bonneville M., Kaufmann S.H., Schaible U.E.: Mycobacterial phosphatidylinositol mannoside is a natural antigen for CD1d-restricted T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 10685-10690
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Franki A.S., Van Beneden K., Dewint P., Hammond K.J., Lambrecht S., Leclercq G., Kronenberg M., Deforce D., Elewaut D.: A unique lymphotoxin αβ-dependent pathway regulates thymic emigration of Vα14 invariant natural killer T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 9160-9165
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Fujii S., Shimizu K., Smith C., Bonifaz L., Steinman R.M.: Activation of natural killer T cells by alpha-galactosylceramide rapidly induces the full maturation of dendritic cells in vivo and thereby acts as an adjuvant for combined CD4 and CD8 T cell immunity to a coadministered protein. J. Exp. Med., 2003; 198: 267-279
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Fuss I.J., Heller F., Boirivant M., Leon F., Yoshida M., Fichtner-Feigl S., Yang Z., Exley M., Kitani A., Blumberg R.S,. Mannon P., Strober W.: Nonclassical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis. J. Clin. Invest., 2004; 113: 1490-1497
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Gadola S.D., Dulphy N., Salio M., Cerundolo V.: Vα24-JαQ-independent, CD1d-restricted recognition of α-galactosylceramide by human CD4⁺ and CD8αβ⁺ T lymphocytes. J. Immunol., 2002; 168: 5514-5520
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Gadue P., Morton N., Stein P.L.: The Src family tyrosine kinase Fyn regulates natural killer T cell development. J. Exp. Med., 1999; 190: 1189-1196
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Gadue P., Stein P.L.: NK T cell precursors exhibit differential cytokine regulation and require Itk for efficient maturation. J. Immunol., 2002; 169: 2397-2406
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Geissmann F., Cameron T.O., Sidobre S., Manlongat N., Kronenberg M., Briskin M.J., Dustin M.L., Littman D.R.: Intravascular immune surveillance by CXCR6⁺ NKT cells patrolling liver sinusoids. PLoS Biol., 2005; 3: e113
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Gigli G., Caielli S., Cutuli D., Falcone M.: Innate immunity modulates autoimmunity: type 1 interferon-β treatment in multiple sclerosis promotes growth and function of regulatory invariant natural killer T cells through dendritic cell maturation. Immunology, 2007; 122: 409-417
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Glimcher L.H., Townsend M.J., Sullivan B.M., Lord G.M.: Recent developments in the transcriptional regulation of cytolytic effector cells. Nat. Rev. Immunol., 2004; 4: 900-911
[PubMed]  

[48] Godfrey D.I., Berzins S.P.: Control points in NKT-cell development. Nat. Rev. Immunol., 2007; 7: 505-518
[PubMed]  

[49] Godfrey D.I., Hammond K.J., Poulton L.D., Smyth M.J., Baxter A.G.: NKT cells: facts, functions and fallacies. Immunol. Today, 2000; 21: 573-583
[PubMed]  

[50] Godfrey D. I., Kronenberg M.: Going both ways: immune regulation via CD1d-dependent NKT cells. J. Clin. Invest., 2004; 114: 1379-1388
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Godfrey D.I., MacDonald H.R., Kronenberg M., Smyth M.J., Van Kaer L.: NKT cells: what’s in a name? Nat. Rev. Immunol., 2004; 4: 231-237
[PubMed]  

[52] Godfrey D.I., Pellicci D.G., Smyth M.J.: Immunology. The elusive NKT cell antygen – is the search over? Science, 2004; 306: 1687-1689
[PubMed]  

[53] Godfrey D.I., Stankovic S., Baxter A.G.: Raising the NKT cell family. Nat Immunol., 2010; 11: 197-206
[PubMed]  

[54] Gumperz J.E., Miyake S., Yamamura T., Brenner M.B.: Functionally distinct subsets of CD1d-restricted natural killer T cells revealed by CD1d tetramer staining. J. Exp. Med., 2002; 195: 625-636
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Halder R.C., Aguilera C., Maricic I., Kumar V.: Type II NKT cell-mediated anergy induction in type I NKT cells prevents inflammatory liver disease. J. Clin. Invest., 2007; 117: 2302-2312
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Harada M., Seino K., Wakao H., Sakata S., Ishizuka Y., Ito T., Kojo S., Nakayama T., Taniguchi M.: Down-regulation of the invariant Vα14 antigen receptor in NKT cells upon activation. Int. Immunol., 2004; 16: 241-247
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Hayakawa Y., Takeda K., Yagita H., Van Kaer L., Saiki I., Okumura K.: Differential regulation of Th1 and Th2 functions of NKT cells by CD28 and CD40 costimulatory pathways. J. Immunol., 2001; 166: 6012-6018
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Hegde S., Chen X., Keaton J.M., Reddington F., Besra G.S., Gumperz J.E.: NKT cells direct monocytes into a DC differentiation pathway. J. Leukoc. Biol., 2007; 81: 1224-1235
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Ishihara S., Nieda M., Kitayama J., Osada T., Yabe T., Ishikawa Y., Nagawa H., Muto T., Juji T.: CD8⁺NKR-P1A⁺ T cells preferentially accumulate in human liver. Eur. J. Immunol., 1999; 29: 2406-2413
[PubMed]  

[60] Johnston B., Kim C.H., Soler D., Emoto M., Butcher E.C.: Differential chemokine responses and homing patterns of murine TCRαβ NKT cell subsets. J. Immunol., 2003; 171: 2960-2969
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Joyce S., Woods A.S., Yewdell J.W., Bennink J.R., De Silva A.D., Boesteanu A., Balk S.P., Cotter R.J., Brutkiewicz R.R.: Natural ligand of mouse CD1d1: cellular glycosylphosphatidylinositol. Science, 1998; 279: 1541-1544
[PubMed]  

[62] Karadimitris A., Gadola S., Altamirano M., Brown D., Woolfson A., Klenerman P., Chen J.L., Koezuka Y., Roberts I.A., Price D.A., Dusheiko G., Milstein C., Fersht A., Luzzatto L., Cerundolo V.: Human CD1d-glycolipid tetramers generated by in vitro oxidative refolding chromatography. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 3294-3298
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Kawano T., Cui J., Koezuka Y., Toura I., Kaneko Y., Motoki K., Ueno H., Nakagawa R., Sato H., Kondo E., Koseki H., Taniguchi M.: CD1d-restricted and TCR-mediated activation of valpha14 NKT cells by glycosylceramides. Science, 1997; 278: 1626-1629
[PubMed]  

[64] Kennedy M.K., Glaccum M., Brown S.N., Butz E.A., Viney J.L., Embers M., Matsuki N., Charrier K., Sedger L., Willis C.R., Brasel K., Morrissey P.J., Stocking K., Schuh J.C., Joyce S., Peschon J.J.: Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice. J. Exp. Med., 2000; 191: 771-780
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Kim C.H., Johnston B., Butcher E.C.: Trafficking machinery of NKT cells: shared and differential chemokine receptor expression among Vα24⁺Vβ11⁺ NKT cell subsets with distinct cytokine-producing capacity. Blood, 2002; 100: 11-16
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Kim D.H., Chang W.S., Lee Y.S., Lee K.A., Kim Y.K., Kwon B.S., Kang C.Y.: 4-1BB engagement costimulates NKT cell activation and exacerbates NKT cell ligand-induced airway hyperresponsiveness and inflammation. J. Immunol., 2008; 180: 2062-2068
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Kim P.J., Pai S.Y., Brigl M., Besra G.S., Gumperz J., Ho I.C.: GATA-3 regulates the development and function of invariant NKT cells. J. Immunol., 2006; 177: 6650-6659
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Kinjo Y., Wu D., Kim G., Xing G.W., Poles M.A., Ho D.D., Tsuji M., Kawahara K., Wong C.H., Kronenberg M.: Recognition of bacterial glycosphingolipids by natural killer T cells. Nature, 2005; 434: 520-525
[PubMed]  

[69] Kitamura H., Iwakabe K., Yahata T., Nishimura S., Ohta A., Ohmi Y., Sato M., Takeda K., Okumura K., Van Kaer L., Kawano T., Taniguchi M., Nishimura T.: The natural killer T (NKT) cell ligand α-galactosylceramide demonstrates its immunopotentiating effect by inducing interleukin (IL)-12 production by dendritic cells and IL-12 receptor expression on NKT cells. J. Exp. Med., 1999; 189: 1121-1128
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Kobayashi E., Motoki K., Uchida T., Fukushima H., Koezuka Y.: KRN7000, a novel immunomodulator, and its antitumor activities. Oncol. Res., 1995; 7: 529-534
[PubMed]  

[71] Kronenberg M.: Toward an understanding of NKT cell biology: progress and paradoxes. Annu. Rev. Immunol., 2005; 23: 877-900
[PubMed]  

[72] La Cava A., Van Kaer L., Fu Dong Shi: CD4⁺CD25⁺ Tregs and NKT cells: regulators regulating regulators. Trends. Immunol., 2006; 27: 322-327
[PubMed]  

[73] Lee P.T., Benlagha K., Teyton L., Bendelac A.: Distinct functional lineages of human Vα24 natural killer T cells. J. Exp. Med., 2002; 195: 637-641
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Lodolce J.P., Boone D.L., Chai S., Swain R.E., Dassopoulos T., Trettin S., Ma A.: IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation. Immunity, 1998; 9: 669-676
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] MacDonald H.R.: NKT cells: In the beginning. Eur. J. Immunol., 2007; 37, Suppl. 1: S111-S115
[PubMed]  

[76] MacDonald H.R., Lees R.K., Held W.: Developmentally regulated extinction of Ly-49 receptor expression permits maturation and selection of NK1.1+ T cells. J. Exp. Med., 1998; 187: 2109-2114
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Maeda M., Lohwasser S., Yamamura T., Takei F.: Regulation of NKT cells by Ly49: analysis of primary NKT cells and generation of NKT cell line. J. Immunol., 2001; 167: 4180-4186
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Masuda K., Makino Y., Cui J., Ito T., Tokuhisa T., Takahama Y., Koseki H., Tsuchida K., Koike T., Moriya H., Amano M., Taniguchi M.: Phenotypes and invariant αβ TCR expression of peripheral Vα14⁺ NK T cells. J. Immunol., 1997; 158: 2076-2082
[PubMed]  

[79] Matsuda J.L., Gapin L., Baron J.L, Sidobre S, Stetson D.B., Mohrs M., Locksley R.M., Kronenberg M.: Mouse V alpha 14i natural killer T cells are resistant to cytokine polarization in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 8395-8400
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Matsuda J.L., Mallevaey T., Scott-Browne J., Gapin L.: CD1d-restricted iNKT cells, the 'Swiss-Army knife’ of the immune system. Curr. Opin. Immunol., 2008; 20: 358-368
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Matsuda J.L., Naidenko O.V., Gapin L., Nakayama T., Taniguchi M., Wang C.R., Koezuka Y., Kronenberg M.: Tracking the response of natural killer T cells to a glycolipid antigen using CD1d tetramers. J. Exp. Med., 2000; 192: 741-754
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[82] Matsuda J.L., Zhang Q., Ndonye R., Richardson S.K., Howell A.R., Gapin L.: T-bet concomitantly controls migration, survival, and effector functions during the development of Valpha14i NKT cells. Blood, 2006; 107: 2797-2805
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Mattner J., Debord K.L., Ismail N., Goff R.D., Cantu C. 3rd, Zhou D., Saint-Mezard P., Wang V., Gao Y., Yin N., Hoebe K., Schneewind O., Walker D., Beutler B., Teyton L., Savage P.B., Bendelac A.: Exogenous and endogenous glycolipid antigens activate NKT cells during microbial infections. Nature, 2005; 434: 525-529
[PubMed]  

[84] McCarthy C., Shepherd D., Fleire S., Stronge V.S., Koch M., Illarionov P.A., Bossi G., Salio M., Denkberg G., Reddington F., Tarlton A., Reddy B.G., Schmidt R.R., Reiter Y., Griffiths G.M., van der Merwe P.A., Besra G.S., Jones E.Y., Batista F.D., Cerundolo V.: The length of lipids bound to human CD1d molecules modulates the affinity of NKT cell TCR and the threshold of NKT cell activation. J. Exp. Med., 2007; 204: 1131-1144
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] McNab F.W., Berzins S.P., Pellicci D.G., Kyparissoudis K., Field K., Smyth M.J., Godfrey D.I.: The influence of CD1d in postselection NKT cell maturation and homeostasis. J. Immunol., 2005; 175: 3762-3768
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] McNab F.W., Pellicci D.G., Field K., Besra G., Smyth M.J., Godfrey D.I., Berzins S.P.: Peripheral NK1.1 NKT cells are mature and functionally distinct from their thymic counterparts. J. Immunol., 2007; 179: 6630-6637
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Meyer E.H., Goya S., Akbari O., Berry G.J., Savage P.B., Kronenberg M., Nakayama T., DeKruyff R.H., Umetsu D.T.: Glycolipid activation of invariant T cell receptor+ NK T cells is sufficient to induce airway hyperreactivity independent of conventional CD4+ T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 2782-2787
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Michel M.L., Keller A.C., Paget C., Fujio M., Trottein F., Savage P.B., Wong C.H., Schneider E., Dy M., Leite-de-Moraes M.C.: Identification of an IL-17-producing NK1.1^neg iNKT cell population involved in airway neutrophilia. J. Exp. Med., 2007; 204: 995-1001
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Miyamoto K., Miyake S., Yamamura T.: A synthetic glycolipid prevents autoimmune encephalomyelitis by inducing TH2 bias of natural killer T cells. Nature, 2001; 413: 531-534
[PubMed]  

[90] Morita M., Motoki K., Akimoto K., Natori T., Sakai T., Sawa E., Yamaji K., Koezuka Y., Kobayashi E., Fukushima H.: Structure-activity relationship of alpha-galactosylceramides against B16-bearing mice. J. Med. Chem., 1995; 38: 2176-2187
[PubMed]  

[91] Nagarajan N.A., Kronenberg M.: Invariant NKT cells amplify the innate immune response to lipopolysaccharide. J. Immunol., 2007; 178: 2706-2713
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Nichols K.E., Hom J., Gong S.Y., Ganguly A., Ma C.S., Cannons J.L., Tangye S.G., Schwartzberg P.L., Koretzky G.A., Stein P.L.: Regulation of NKT cell development by SAP, the protein defective in XLP. Nat. Med., 2005; 11: 340-345
[PubMed]  

[93] Nicol A., Nieda M., Koezuka Y., Porcelli S, Suzuki K., Tadokoro K., Durrant S., Juji T.: Dendritic cells are targets for human invariant Vα24+ natural killer T-cell cytotoxic activity: an important immune regulatory function. Exp. Hematol., 2000; 28: 276-282
[PubMed]  

[94] Ohteki T., Ho S., Suzuki H., Mak T.W., Ohashi P.S.: Role for IL-15/IL-15 receptor β-chain in natural killer 1.1+ T cell receptor-αβ⁺ cell development. J. Immunol., 1997; 159: 5931-5935
[PubMed]  

[95] Ohteki T., Maki C., Koyasu S., Mak T.W., Ohashi P.S.: Cutting edge: LFA-1 is required for liver NK1.1+TCR αβ⁺ cell development: evidence that liver NK1.1+TCR αβ⁺ cells originate from multiple pathways. J. Immunol., 1999; 162: 3753-3756
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Oki S., Chiba A., Yamamura T., Miyake S.: The clinical implication and molecular mechanism of preferential IL-4 production by modified glycolipid-stimulated NKT cells. J. Clin. Invest., 2004; 113: 1631-1640
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Ota T., Takeda K., Akiba H., Hayakawa Y., Ogasawara K., Ikarashi Y., Miyake S., Wakasugi H., Yamamura T., Kronenberg M., Raulet D.H., Kinoshita K., Yagita H., Smyth M.J., Okumura K.: IFN-γ-mediated negative feedback regulation of NKT-cell function by CD94/NKG2. Blood, 2005; 106: 184-192
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Paget C., Mallevaey T., Speak A.O., Torres D., Fontaine J, Sheehan K.C., Capron M., Ryffel B., Faveeuw C., Leite de Moraes M., Platt F., Trottein F.: Activation of invariant NKT cells by toll-like receptor 9-stimulated dendritic cells requires type I interferon and charged glycosphingolipids. Immunity, 2007; 27: 597-609
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Parekh V.V., Wilson M.T., Olivares-Villagomez D., Singh A.K., Wu L., Wang C.R., Joyce S., Van Kaer L.: Glycolipid antigen induces long-term natural killer T cell anergy in mice. J. Clin. Invest., 2005; 115: 2572-2583
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Park S.H., Weiss A., Benlagha K., Kyin T., Teyton L., Bendelac A.: The mouse CD1d-restricted repertoire is dominated by a few autoreactive T cell receptor families. J. Exp. Med., 2001; 193: 893-904
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Pasquier B., Yin L., Fondaneche M.C., Relouzat F., Bloch-Queyrat C., Lambert N., Fischer A., de Saint-Basile G., Latour S.: Defective NKT cell development in mice and humans lacking the adapter SAP, the X-linked lymphoproliferative syndrome gene product. J. Exp. Med., 2005; 201: 695-701
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Pellicci D.G., Hammond K.J., Uldrich A.P., Baxter A.G., Smyth M.J., Godfrey D.I.: A natural killer T (NKT) cell developmental pathway involving a thymus-dependent NK1.1-CD4+ CD1d-dependent precursor stage. J. Exp. Med., 2002; 195: 835-844
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[103] Pichavant M., Goya S., Meyer E.H., Johnston R.A., Kim H.Y., Matangkasombut P., Zhu M., Iwakura Y., Savage P.B., DeKruyff R.H., Shore S.A., Umetsu D.T.: Ozone exposure in a mouse model induces airway hyperreactivity that requires the presence of natural killer T cells and IL-17. J. Exp. Med., 2008; 205: 385-393
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[104] Rachitskaya A.V., Hansen A.M., Horai R., Li Z., Villasmil R., Luger D., Nussenblatt R.B., Caspi R.R.: Cutting edge: NKT cells constitutively express IL-23 receptor and RORγt and rapidly produce IL-17 upon receptor ligation in an IL-6-independent fashion. J. Immunol., 2008; 180: 5167-5171
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[105] Rolf J., Berntman E., Stenström M., Smith E.M., Mansson R., Stenstad H, Yamagata T., Agace W., Sigvardsson M., Cardell S.L.: Molecular profiling reveals distinct functional attributes of CD1d-restricted natural killer (NK) T cell subsets. Mol. Immunol., 2008; 45: 2607-2620
[PubMed]  

[106] Roy K.C., Maricic I., Khurana A., Smith T.R., Halder R.C., Kumar V.: Involvement of secretory and endosomal compartments in presentation of an exogenous self-glycolipid to type II NKT cells. J. Immunol., 2008; 180: 2942-2950
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Sakuishi K., Oki S., Araki M., Porcelli S.A., Miyake S., Yamamura T.: Invariant NKT cells biased for IL-5 production act as crucial regulators of inflammation. J. Immunol., 2007; 179: 3452-3462
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Salio M., Speak A.O., Shepherd D., Polzella P., Illarionov P.A., Veerapen N., Besra G.S., Platt F.M., Cerundolo V.: Modulation of human natural killer T cell ligands on TLR-mediated antigen-presenting cell activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 20490-20495
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[109] Schmidt-Supprian M., Tian J., Grant E.P., Pasparakis M., Maehr R., Ovaa H., Ploegh H.L., Coyle A.J., Rajewsky K.: Differential dependence of CD4⁺CD25⁺ regulatory and natural killer-like T cells on signals leading to NF-κB activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 4566-4571
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[110] Schmieg J., Yang G., Franck R.W., Tsuji M.: Superior protection against malaria and melanoma metastases by a C-glycoside analogue of the natural killer T cell ligand α-galactosylceramide. J. Exp. Med., 2003; 198: 1631-1641
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Seino K., Taniguchi M.: Functionally distinct NKT cell subsets and subtypes. J. Exp. Med., 2005; 202: 1623-1626
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Shimaoka T., Seino K., Kume N., Minami M., Nishime C., Suematsu M., Kita T., Taniguchi M., Matsushima K., Yonehara S.: Critical role for CXC chemokine ligand 16 (SR-PSOX) in Th1 response mediated by NKT cells. J. Immunol., 2007; 179: 8172-8179
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[113] Sillé F.C., Martin C., Jayaraman P., Rothchild A., Besra G.S., Behar S.M., Boes M.: Critical role for invariant chain in CD1d-mediated selection and maturation of Vα14-invariant NKT cells. Immunol. Lett., 2011; 139: 33-41
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[114] Sivakumar V., Hammond K.J., Howells N., Pfeffer K., Weih F.: Differential requirement for Rel/nuclear factor κB family members in natural killer T cell development. J. Exp. Med., 2003; 197: 1613-1621
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[115] Smyth M.J., Crowe N.Y., Godfrey D.I.: NK cells and NKT cells collaborate in host protection from methylcholanthrene-induced fibrosarcoma. Int. Immunol., 2001; 13: 459-463
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[116] Smyth M.J., Crowe N.Y., Pellicci D.G., Kyparissoudis K., Kelly J.M., Takeda K., Yagita H., Godfrey D.I.: Sequential production of interferon-gamma by NK1.1(+) T cells and natural killer cells is essential for the antimetastatic effect of alpha-galactosylceramide. Blood, 2002; 99: 1259-1266
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[117] Smyth M.J., Thia K.Y., Street S.E., Cretney E., Trapani J.A., Taniguchi M., Kawano T., Pelikan S.B., Crowe N.Y., Godfrey D.I.: Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT cells. J. Exp. Med., 2000; 191: 661-668
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[118] Sriram V., Du W., Gervay-Hague J., Brutkiewicz R.R.: Cell wall glycosphingolipids of Sphingomonas paucimobilis are CD1d-specific ligands for NKT cells. Eur. J. Immunol., 2005; 350: 1692-1701
[PubMed]  

[119] Stanic A.K., Bezbradica J.S., Park J.J., Matsuki N., Mora A.L., Van Kaer L., Boothby M.R., Joyce S.: NF-κB controls cell fate specification, survival, and molecular differentiation of immunoregulatory natural T lymphocytes. J. Immunol., 2004; 172: 2265-2273
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] Stetson D.B., Mohrs M., Reinhardt R.L., Baron J.L., Wang Z.E., Gapin L., Kronenberg M., Locksley R.M.: Constitutive cytokine mRNAs mark natural killer (NK) and NK T cells poised for rapid effector function. J. Exp. Med., 2003; 198: 1069-1076
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[121] Szabo S.J., Kim S.T., Costa G.L., Zhang X., Fathman C.G., Glimcher L.H.: A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment. Cell, 2000; 100: 655-666
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[122] Takahashi T., Chiba S., Nieda M., Azuma T., Ishihara S., Shibata Y., Juji T., Hirai H.: Cutting edge: analysis of human Vα24⁺CD8⁺ NK T cells activated by α-galactosylceramide-pulsed monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol., 2002; 168: 3140-3144
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[123] Tanaka S., Tsukada J., Suzuki W., Hayashi K., Tanigaki K., Tsuji M., Inoue H., Honjo T., Kubo M.: The interleukin-4 enhancer CNS-2 is regulated by Notch signals and controls initial expression in NKT cells and memory-type CD4 T cells. Immunity, 2006; 24: 689-701
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[124] Terabe M., Berzofsky J.A.: NKT cells in immunoregulation of tumor immunity: a new immunoregulatory axis. Trends Immunol., 2007; 28: 491-496
[PubMed]  

[125] Terabe M., Berzofsky J.A.: The role of NKT cells in tumor immunity. Adv. Cancer. Res., 2008; 101: 277-348
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[126] Terabe M., Tagaya Y., Zhu Q., Granger L., Roederer M., Waldmann T.A., Berzofsky J.A.: IL-15 expands unconventional CD8ααNK1.1⁺ T cells but not Vα14Jα18⁺ NKT cells. J. Immunol., 2008; 180: 7276-7286
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Toura I., Kawano T., Akutsu Y., Nakayama T., Ochiai T., Taniguchi M.: Cutting edge: inhibition of experimental tumor metastasis by dendritic cells pulsed with α-galactosylceramide. J. Immunol., 1999; 163: 2387-2391
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[128] Townsend M.J., Weinmann A.S., Matsuda J.L., Salomon R., Farnham P.J., Biron C.A., Gapin L., Glimcher L.H.: T-bet regulates the terminal maturation and homeostasis of NK and Valpha14i NKT cells. Immunity, 2004; 20: 477-494
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[129] Tupin E., Kinjo Y., Kronenberg M.: The unique role of natural killer T cells in the response to microorganisms. Nat. Rev. Microbiol., 2007; 5: 405-417
[PubMed]  

[130] Uldrich A.P., Crowe N.Y., Kyparissoudis K., Pellicci D.G., Zhan Y., Lew A.M., Bouillet P., Strasser A., Smyth M.J., Godfrey D.I.: NKT cell stimulation with glycolipid antigen in vivo: costimulation-dependent expansion, Bim-dependent contraction, and hyporesponsiveness to further antigenic challenge. J. Immunol., 2005; 175: 3092-3101
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[131] van den Heuvel M.J., Garg N., Van Kaer L., Haeryfar S.M.: NKT cell costimulation: experimental progress and therapeutic promise. Trends Mol. Med., 2011; 17: 65-77
[PubMed]  

[132] Van Kaer L., Joyce S.: Innate immunity: NKT cells in the spotlight. Curr. Biol., 2005; 15: R429-R431
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[133] Van Rhijn I., Young D.C., Im J.S., Levery S.B., Illarionov P.A., Besra G.S., Porcelli S.A., Gumperz J., Cheng T.Y., Moody D.B.: CD1d-restricted T cell activation by nonlipidic small molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 13578-13583
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[134] Voyle R.B., Beermann F., Lees R.K., Schumann J., Zimmer J., Held W., MacDonald H.R.: Ligand-dependent inhibition of CD1d-restricted NKT cell development in mice transgenic for the activating receptor Ly49D. J. Exp. Med., 2003; 197: 919-925
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[135] Wang Z.Y., Kusam S., Munugalavadla V., Kapur R., Brutkiewicz R.R., Dent A.L.: Regulation of Th2 cytokine expression in NKT cells: unconventional use of Stat6, GATA-3, and NFAT2. J. Immunol., 2006; 176: 880-888
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[136] Wei D.G., Lee H., Park S.H., Beaudoin L., Teyton L., Lehuen A., Bendelac A.: Expansion and long-range differentiation of the NKT cell lineage in mice expressing CD1d exclusively on cortical thymocytes. J. Exp. Med., 2005; 202: 239-248
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[137] Wu D., Xing G.W., Poles M.A., Horowitz A., Kinjo Y., Sullivan B., Bodmer-Narkevitch V., Plettenburg O., Kronenberg M., Tsuji M., Ho D.D., Wong C.H.: Bacterial glycolipids and analogs as antigens for CD1d-restricted NKT cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 1351-1356
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[138] Wu L., Gabriel C.L., Parekh V.V., Van Kaer L.: Invariant natural killer T cells: innate-like T cells with potent immunomodulatory activities. Tissue Antigens, 2009; 73: 535-545
[PubMed]  

[139] Yang Y., Ueno A., Bao M., Wang Z., Im J.S., Porcelli S., Yoon J.W.: Control of NKT cell differentiation by tissue-specific microenvironments. J. Immunol., 2003; 171: 5913-5920
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[140] Yoshimoto T., Bendelac A., Hu-Li J., Paul W.E.: Defective IgE production by SJL mice is linked to the absence of CD4+, NK1.1+ T cells that promptly produce interleukin 4. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995; 92: 11931-11934
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[141] Yoshimoto T., Bendelac A., Watson C., Hu-Li J., Paul W.E.: Role of NK1.1+ T cells in a TH2 response and in immunoglobulin E production. Science, 1995; 270: 1845-1847
[PubMed]  

[142] Zaini J., Andarini S., Tahara M., Saijo Y., Ishii N., Kawakami K., Taniguchi M., Sugamura K., Nukiwa T., Kikuchi T.: OX40 ligand expressed by DCs costimulates NKT and CD4⁺ Th cell antitumor immunity in mice. J. Clin. Invest., 2007; 117: 3330-3338
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[143] Zhou D., Mattner J., Cantu C. 3rd, Schrantz N., Yin N., Gao Y., Sagiv Y., Hudspeth K., Wu Y.P., Yamashita T., Teneberg S., Wang D., Proia R.L., Levery S.B., Savage P.B., Teyton L., Bendelac A.: Lysosomal glycosphingolipid recognition by NKT cells. Science, 2004; 306: 1786-1789
[PubMed]  

[144] Zhu M., Chin R.K., Tumanov A.V., Liu X., Fu Y.X.: Lymphotoxin β receptor is required for the migration and selection of autoreactive T cells in thymic medulla. J. Immunol., 2007; 179: 8069-8075
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[145] Zhu R., Diem S., Araujo L.M., Aumeunier A., Denizeau J., Philadelphe E., Damotte D., Samson M., Gourdy P., Dy M., Schneider E., Herbelin A.: The Pro-Th1 cytokine IL-12 enhances IL-4 production by invariant NKT cells: relevance for T cell-mediated hepatitis. J. Immunol., 2007; 178: 5435-5442
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[146] Zimmer M.I., Colmone A., Felio K., Xu H., Ma A., Wang C.R.: A cell-type specific CD1d expression program modulates invariant NKT cell development and function. J. Immunol., 2006; 176: 1421-1430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[147] Zullo A.J., Benlagha K., Bendelac A., Taparowsky E.J.: Sensitivity of NK1.1-negative NKT cells to transgenic BATF defines a role for activator protein-1 in the expansion and maturation of immature NKT cells in the thymus. J. Immunol., 2007; 178: 58-66
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu