Abstrakt

Ze względu na stale wzrastającą liczbę doniesień o udziale zaawansowanych produktów utleniania białek (AOPPs) w patogenezie wielu chorób oraz patomechanizmie ich zaburzeń biochemicznych i powikłań klinicznych, obiektem intensywnych badań stała się możliwość leczenia tych chorób przez obniżanie stężenia AOPPs lub zapobieganie czy hamowanie ich powstawania. Pierwszym ze związków o wykazanej skuteczności w zapobieganiu powstawania AOPPs była N-acetylocysteina. W związku z tym, iż nasilone powstawanie AOPPs jest ściśle związane z intensywnością stresu oksydacyjnego (OS) oceniano więc także możliwość zastosowania związków i/lub leków o znanych właściwościach antyoksydacyjnych, również tych pochodzenia naturalnego, często samodzielnie zażywanych przez pacjentów. Następnym krokiem była ocena możliwości wykorzystania plejotropowego działania leków stosowanych rutynowo w chorobach cywilizacyjnych, zwłaszcza w nadciśnieniu i cukrzycy, często powikłanych niewydolnością nerek. W oparciu o poznany mechanizm niekorzystnego działania AOPPs na komórki (indukowanie szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego nasilających wtórnie OS), w wyniku ich wiązania się z receptorem RAGE [podobnie jak wiązanie zaawansowanych produktów glikacji białek (AGEs)], wskazano na możliwości nowych strategii terapeutycznych przez blokowanie oddziaływań RAGE-AOPPs lub wykorzystanie jego rozpuszczalnej postaci. Omówione wyniki badań wskazują na możliwość wprowadzenia w niedalekiej przyszłości innowacyjnych strategii terapeutycznych, skierowanych właśnie na AOPPs, pozwalających na ograniczenie ich powstawania i gromadzenia w tkankach i narządach, a zwłaszcza w nerkach. Pozwoli to na przerwanie mechanizmu błędnego koła interakcji OS i modyfikowanych oksydacyjnie makrocząstek oraz osłabienie zaburzeń biochemiczno-klinicznych w chorobach przebiegających z udziałem AOPPs.

Wstęp

Stres oksydacyjny o różnej etiologii jest głównym czynnikiem indukującym oksydacyjne modyfikacje makrocząstek w organizmie, co doprowadza do zmiany ich struktury i funkcji. Obiektem dużego zainteresowania i licznych badań, od czasu ich wykrycia i zidentyfikowania u chorych hemodializowanych z mocznicą przez zespół Witko -Sarsat i wsp. w 1996 r. [64], są zaawansowane produkty utleniania białek (advanced oxidation protein products – AOPPs). AOPPs uznano za użyteczne markery nasilenia OS i stopnia oksydacyjnego uszkodzenia białek, a tak- że za wskaźniki pobudzenia monocytów/makrofagów i neutrofilów oraz wykładniki nasilenia procesu zapalnego [65,67]. Dane literaturowe potwierdzają, że zmiany stężenia AOPPs wiążą się z różnymi stanami patologicznymi i to nie tylko takimi, u podłoża których bezpośrednio leży OS, np. cukrzyca, choroby nerek, miażdżyca czy choroba niedokrwienna serca [29,31,61,64], ale również takimi, w których rola OS nie jest jeszcze dobrze udokumentowana, np. w chorobach reumatycznych, neurodegeneracyjnych, genetycznych czy patologii ciąży [5,14,37,46]. Możliwości diagnostycznego i prognostycznego wykorzystania pomiaru stężenia AOPPs w różnych chorobach i różnych materiałach biologicznych opisano w odrębnych opracowaniach [51,52]. Mechanizm powstawania, struktura i właściwości tych związków już również przedstawiano, więc zagadnienia te nie będą omawiane [50]. W bazie PubMed liczba wyświetleń pojawiających się pod hasłem „Advanced Oxidation Protein Products” sięga już blisko dziewięciuset pozycji, głównie dotyczących różnych stanów patologicznych. Wzrasta także liczba danych o możliwościach farmakoterapii chorób przebiegających z udziałem AOPPs, zarówno w kierunku obniżania ich stężenia, zapobieganiu powstawania, przeciwdziałaniu czy niwelowaniu negatywnych skutków wywoływanych zwiększonym ich stężeniem. Zagadnienia te stały się obiektem intensywnych badań, zarówno u zwierząt jak i u ludzi, zwłaszcza w ostatnich dwóch latach. Istnieją doniesienia o możliwości zastosowania w tym celu związków należących do różnych grup leków, charakteryzujących się plejotropowym działaniem, w tym również właściwościami antyoksydacyjnymi, ważnymi w tłumieniu negatywnych skutków OS [11,30,35]. Celem opracowania jest przeanalizowanie i ocena wyników prac naukowych dotyczących możliwości, perspektyw i strategii farmakoterapii chorób przebiegających z udziałem zaawansowanych produktów utleniania białek. Przedstawiono badania dotyczące leków stosowanych rutynowo w terapii różnych chorób, ponadto witamin i naturalnych suplementów diety oraz antyoksydantów roślinnych, a także związków o innowacyjnych mechanizmach działania.

N-acetylocysteina

Jednym z  pierwszych związków badanych w  aspekcie możliwości farmakoterapii chorób przebiegających z udziałem AOPPs w ich patogenezie, była stosowana powszechnie w medycynie N-acetylocysteina (NAC), znana głównie z właściwości mukolitycznych, ale również przeciwzapalnych [hamowanie pobudzenia czynników transkrypcyjnych: AP-1 (activating protein-1) i NF-κB (nuclear factor kappa B)] i antyoksydacyjnych (usuwanie nadtlenku wodoru i anionorodnika ponadtlenkowego) oraz wzmacniających działanie układu odpornościowego i nerwowego. NAC stosowana jest także jako „odtrutka” w zatruciach paracetamolem – będąc prekursorem glutationu (GSH) zwiększa w wątrobie jego syntezę obniżoną w wyniku toczącego się procesu zapalnego i towarzyszącego mu OS [16,35,66]. Pierwsze badania prowadzone przez Witko-Sarsat i wsp. dotyczyły możliwości zastosowania NAC w zapobieganiu uszkodzeniom nerek u pacjentów hemodializowanych przez jednoczesną redukcję OS i AOPPs, zwiększonych u tych chorych w wyniku nadmiernej odpowiedzi tlenowej (wybuch oddechowy) neutrofilów i monocytów pobudzonych przez zastosowaną procedurę dializacyjną. Oceniano zdolność NAC (w różnych stężeniach – od 0,001 do 1,0 mg/ml) do hamowania aktywacji komórek wyizolowanych z krwi osób zdrowych oraz pacjentów hemodializowanych. Mierzono aktywność mieloperoksydazy (MPO) i oksydazy NADPH. Komórki inkubowano ze zmodyfikowaną oksydacyjnie albuminą ludzką, zarówno działaniem kwasu podchlorawego w warunkach in vitro (human serum albumin-advanced oxidation protein products – HSA-AOPPs) i in vivo – AOPPs wyizolowane z krwi osób hemodializowanych. Największą efektywnością w stosunku do obydwu typów komórek (mierzoną spadkiem aktywności obydwu enzymów) wykazywała NAC w stężeniu 1,0 mg/ml – większą w stosunku do neutrofilów niż monocytów. W stężeniu niższym niż 0,1 mg/ml NAC hamowała aktywność tych enzymów w monocytach, ale już nie w neutrofilach, natomiast stężenie poniżej 0,01 mg/ml paradoksalnie powodowało wzrost odpowiedzi tlenowej w obu typach komórek. W porównaniu z innymi antyoksydantami (glutation, ditiotreitiol) NAC w największym stopniu hamowała aktywność MPO w neutrofilach stymulowanych w warunkach in vitro HSA-AOPPs. Ponadto autorzy wykazali różną skuteczność NAC w hamowaniu aktywacji metabolizmu tlenowego komórek w zależności od mechanizmów oraz czynników je pobudzających – hamowanie po pobudzeniu przez AOPPs i octan mirystynianu forbolu (aktywacja niezależna od receptorów), ale brak po indukowaniu zymosanem (aktywacja zależna od receptorów CR1 i CR3). Wskazuje to, iż NAC działa przez modulowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej w wyniku wiązania z nieswoistymi wewnątrzkomórkowymi receptorami, innymi niż obecne na powierzchni komórek, przemieszczającymi się łatwo do błony komórkowej. Lek może więc być wykorzystany u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i hemodializowanych w obniżaniu intensywności OS indukującego powstawanie AOPPs, a wręcz w ochronie nerek przed uszkodzeniem w tych warunkach, jak konkludują autorzy [66]. Nascimento i wsp. u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej, którym doustnie podawano NAC (w dawce 1800 mg/dzień przez 8 tygodni), nie stwierdzili istotnego obniżenia stężenia AOPPs, ani innych parametrów OS, czy stanu zapalnego (z wyjątkiem IL-6). Autorzy sugerują, iż krótkoterminowe podawanie NAC może być użyteczną strategią w tłumieniu odpowiedzi zapalnej u takich chorych, co powinno osłabiać modyfikację oksydacyjną albuminy. Brak zmian w stężeniu AOPPs może wynikać z tego, iż zastosowany rodzaj dializoterapii nie powoduje tak istotnego nasilenia tworzenia AOPPs, jak hemodializa [43]. Inne badania, przeprowadzone przez Lazarovą i wsp. u 14 pacjentów z obecnymi licznymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (z 20% perspektywą ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych według algorytmu Framingham oraz ponad 5% ryzykiem zgonu z powodu śmiertelnych epizodów sercowych według algorytmu Cardioscore) również wskazały na przydatność NAC. Przez 20 dni chorym podawano doustnie NAC w dawce 600 mg/dzień, co istotnie statystycznie obniżyło stężenia AOPPs, w porównaniu z tym przed rozpoczęciem badania. Wskazuje to na jej bezpośrednią skuteczność w obniżaniu AOPPs i redukcji OS u tych chorych [35]. Potwierdziły to również ubiegłoroczne badania, w których w warunkach in vitro wykazano hamujące, zależne od stężenia, działanie NAC oraz fruktozo-1,6-difosforanu na tworzenie HSA-AOPPs, które dodatkowo było wzmocnione ich synergistycznym działaniem w środowisku reakcji. Mechanizm nie jest jeszcze do końca wyjaśniony, ale autorzy wskazują, iż związki te mogą być dobrymi kandydatami w terapii tłumiącej prozapalne i prooksydacyjne działanie AOPPs w różnych stanach chorobowych [6].

Leki hipotensyjne

Innymi związkami badanymi pod kątem możliwości wykorzystania w terapii chorób przebiegających z udziałem AOPPs są leki hipotensyjne z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (angiotensin converting enzyme inhibitors – ACEI) – kaptopryl i enalapryl. ACEI hamując aktywność tego enzymu, zmniejszają przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II, co obniża jej stężenie we krwi i aktywność receptorową. Hamują również rozkład endogennych peptydów rozszerzających naczynia krwionośne (bradykininy i kalidyny), co powoduje obniżenie ciśnienia krwi. Związki te wykazują także właściwości antyoksydacyjne i kardioprotekcyjne – są więc powszechnie stosowane w leczeniu chorób serca (szczególnie kaptopryl – hamuje rozwój miażdżycy i zmniejsza śmiertelność w zastoinowej niewydolności serca). W badaniach in vitro oceniano działanie ochronne kaptoprylu i enalaprylu oraz niwelujące zaburzenia funkcji śródbłonka naczyń indukowanych przez AOPPs. Inkubacja izolowanych od szczurów pierścieni aorty z modyfikowaną oksydacyjnie w kierunku AOPPs albuminą wołową (bovine serum albumin-advanced oxidation protein products – BSA-AOPPs) oraz z tymi lekami (w różnych stężeniach: 3-30 µmol/l) wykazała, iż przywracają one (w różnym stopniu), zależną od śródbłonka relaksację naczyń w stosunku do acetylocholiny – kaptropryl znacząco, a enalapryl jedynie częściowo. Najsilniejsze działanie protekcyjne wykazywał kaptopryl w stężeniu 30 µmol/l, ale było ono znoszone działaniem estru metylowego N-nitro-L-argininy [(NAME); inhibitor syntazy tlenku azotu]. Jako mechanizm ochronnego działania kaptoprylu jest wskazywana jego zdolność do zwiększania biodostępności tlenku azotu (NO) oraz zmiatania wolnych rodników, w podobny sposób jak glutation czy NAC, co wiąże się z obecnością w jego cząsteczce grupy tiolowej – SH [10]. Dalsze badania oceniające zdolność relaksacyjną śródbłonka aorty piersiowej prowadzone przez ten zespół na zwierzętach laboratoryjnych, którym przez 30 dni, dożylnie podawano BSA-AOPPs, a następnie dożo- łądkowo kaptopryl lub enalapryl, potwierdziły powyższe obserwacje, a oprócz zwiększenia biodostępności NO również wykazały działanie ochronne tych leków w stosunku do enzymów antyoksydacyjnych – peroksydazy glutationowej (glutathione peroxidase – GPx) i dysmutazy ponadtlenkowej (superoxide dismutase – SOD), normalizujące ich aktywność. Wskazuje to, iż kaptopryl i enalapryl mogą skutecznie zapobiegać i znosić uszkodzenia śródbłonka naczyń indukowane AOPPs i OS, a protekcyjne działanie kaptoprylu jest niezależne ani od hamującego wpływu na enzymatyczną aktywność konwertazy angiotensyny ani od obecności grup tiolowych. Wyniki są niezwykle obiecujące, ale wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych, gdyż stosowane w doświadczeniach stężenia leków były wyższe niż zalecane dawki terapeutyczne [11].

Leki hipolipemizujące

Dane literaturowe wskazują również na możliwość wykorzystania statyn do obniżania stężenia AOPPs stosowanych rutynowo w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej, zwłaszcza hipercholesterolemii oraz w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca. Statyny są inhibitorami reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA (HMG-CoA), katalizującej przemianę kwasu β-hydroksy-β-metyloglutarylowego do kwasu mewalonowego, prekursora jednostek izoprenoidowych, wyjściowych na szlaku syntezy postaci pierścieniowej cholesterolu. Zahamowanie HMG-CoA hamuje syntezę cholesterolu w hepatocytach oraz zwiększa liczbę receptorów wiążących lipoproteiny o niskiej gęstości (low density lipoprotein – LDL), a to zmniejsza ich powstawanie i przyspiesza katabolizm, zmniejszając stężenie cholesterolu tej frakcji lipoprotein. Ponadto zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoprotein – HDL). Statyny zapobiegają również oksydacyjnej modyfikacji LDL w kierunku miażdżycogennych i wysoce reaktywnych cząstek, tzw. oxLDL, które wtórnie nasilają OS. Statyny wykazują działanie plejotropowe związane z wpływem na relaksację naczyń krwionośnych (pobudzają syntezę NO w śródbłonku), układ krzepnięcia i fibrynolizy oraz właściwościami antyoksydacyjnymi i przeciwzapalnymi [22]. Mimo tak wielu korzystnych działań statyn tylko pojedyncze badania dotyczą możliwości ich wykorzystania w terapii chorób przebiegających z udziałem AOPPs. Kalousova i wsp. u 42 pacjentów ze zdiagnozowaną na podstawie koronarografii miażdżycą, hiperlipoproteinemią (stwierdzoną u połowy z nich) oraz nadciśnieniem (u 80% chorych), wykazali wyższe stężenie zarówno zaawansowanych produktów utleniania białek – AOPPs, jak i produktów glikacji – tzw. AGEs (advanced glycation end products), niż u osób zdrowych. Obniżało się ono u pacjentów leczonych statynami (simwastatyną, atorowastatyną, prawostatyną) w różnych dawkach (20 lub 40 mg/dobę). Stężenie AOPPs było niższe niż u chorych nieleczonych, ale nadal pozostawało wyższe niż u osób zdrowych. Nie stwierdzono jednak róż- nic istotnych statystycznie między grupami chorych, co wskazuje na konieczność dalszych badań potwierdzających możliwość wykorzystania plejotropowego działania statyn w kierunku efektywnego obniżania u nich stężenia zaawansowanych produktów utleniania białek [30]. Badania na szczurach z cukrzycą streptozotocynową wykazały natomiast, iż długotrwałe (6 tygodni) doustne podawanie fluwastatyny w niskich dawkach, nieobniżających stężenia cholesterolu (2 mg/kg m.c./dzień), nie zmienia parametrów gospodarki węglowodanowo-lipdowej w krwi (hiperglikemii i dyslipdemii), natomiast w homogenatach tkankowych różnych narządów (mózg, serce, wątroba, trzustka, nerki) tych zwierząt obniża znacząco parametry OS i modyfikowanych oksydacyjnie lipidów i białek, w tym również AOPPs. Wskazuje to, iż antyoksydacyjne działanie fluwastatyny jest niezależne od działania obniżającego stężenie cholesterolu, co może odgrywać istotną rolę w zapobieganiu powikłaniom cukrzycowym, w których hiperglikemia indukując OS wywołuje uszkodzenia w różnych tkankach i narządach, jednak obserwacje te wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych [12].

Leki hipoglikemizujące

Ogromne zainteresowanie w ostatnim okresie wzbudza możliwość wykorzystania plejotropowych właściwości doustnych leków hipoglikemizujących do obniżania czy też zapobiegania nadmiernej generacji AOPPs, co jest związane z ich szczególnie intensywnym powstawaniem w cukrzycy, gdzie stres oksydacyjny współistnieje z hiperglikemią, a oba te czynniki nasilają wzajemne niekorzystne działanie na organizm. Najwięcej danych dotyczy metforminy, która jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2, oprócz zasadniczego hipoglikemicznego, wykazuje działanie plejotropowe – również antyoksydacyjne, a ponadto normalizujące gospodarkę lipidową i zmniejszające masę ciała u osób otyłych. Najnowsze randomizowane badania kliniczne 99 pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2, poddanych 3-miesięcznej terapii metforminą, wykazały m.in. istotne obniżenie stężenia AOPPs, a także poprawę rezerwy antyoksydacyjnej i parametrów gospodarki lipidowej w stosunku do chorych leczonych jedynie dietą [18]. Podobnie Chakraboty i wsp. w grupie 208 chorych ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 wykazali, iż leczenie metforminą normalizuje zaburzony status oksydacyjno/antyoksydacyjny, obniża istotnie stężenie AOPPs (prawie o 30%) oraz tłumi stan zapalny, czego nie zaobserwowano u chorych, którym podawano placebo [9]. W jednorocznych prospektywnych badaniach meksykańskich 60 chorym z zespołem metabolicznym podawano metforminę w dawce 850 mg/dzień, co spowodowało normalizację większości parametrów gospodarki lipidowej, ciśnienia krwi i utratę masy ciała. Wykazano istotne obniżenie stężenia AOPPs (prawie o połowę) oraz innych parametrów oksydacyjnego i glikacyjnego uszkodzenia białek, lipidów, stanu zapalnego oraz wzrost stężenia NO. Poprawił się także parametr sztywności naczyń – grubość kompleksu błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej (intima-media thickness – IMT), co wskazuje, iż metformina korzystnie wpływa na normalizację wszystkich parametrów zespołu metabolicznego, co stawia ją na pierwszym miejscu wśród potencjalnych leków skutecznych w farmakoterapii chorób przebiegających ze wzrostem stężenia AOPPs [41]. Rybka i wsp. badając osoby z cukrzycą typu 2 wskazują, iż właściwa terapia hipoglikemizująca i hipotensyjna skutecznie obniża stres oksydacyjny, a u osób leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego – bardziej zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych związanych z OS, niż u chorych na cukrzycę przyjmujących tylko doustne leki hipoglikemizujące. Autorzy zaobserwowali istotne obniżenie stężenia AOPPs u pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia w porównaniu z chorującymi na cukrzycę i osobami zdrowymi odpowiednio o 36 i 18% [55]. Pojedyncze dane wskazują również na skuteczność insulinoterapii, nie tyle w obniżaniu stężenia AOPPs, co raczej w zapobieganiu i przeciwdziałaniu uszkodzeniom indukowanych OS u chorych na cukrzycę typu 1 [23].

Leki stosowane w chorobach nerek

Stosunkowo duża liczba badań dotyczy związków i leków z różnych grup stosowanych w leczeniu zaburzeń funkcji i chorób nerek, gdyż AOPPs zostały właśnie po raz pierwszy zidentyfikowane i opisane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (chronic kidney disease – CKD) i hemodializowanych [64]. Zaawansowane produkty utleniania i glikacji białek są obecnie wskazywane jako istotne czynniki w patomechanizmie zaburzeń funkcji nerek, zwłaszcza w zwłóknieniu kłębuszków nerkowych, gdzie odkładanie tych związków wtórnie nasila OS czy miejscową reakcję zapalną. AOPPs są również silnymi wewnątrznerkowymi aktywatorami układu renina-angiotensyna-aldosteron (renin-angiotensin-aldosteron system – RAAS). Mechanizmy działania AOPPs szczegółowo już opisano [52], natomiast w tym miejscu należy jedynie przypomnieć, iż najistotniejszym jest przede wszystkim oddziaływanie AOPPs na czynniki przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego wrażliwe na zmiany stanu redox oraz oksydazę NADPH. Ponadto modyfikowana oksydacyjnie albumina, zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo, indukuje prawie 100 razy silniej wytwarzanie wolnych rodników tlenowych niż albumina natywna, co ma szczególne znaczenie w rozwoju CKD i nefropatii cukrzycowej. Badania na szczurach (po jednostronnej nefrektomii) potwierdziły, iż odkładaniu depozytów AOPPs w komórkach kanalików nerkowych towarzyszyła miejscowa aktywacja układu RAAS i zaburzenia funkcjonalne (zwiększone wydalanie albumin z moczem). Również w komórkach kanalików nerkowych u ludzi wykazano gromadzenie się AOPPs, co korelowało z ekspresją angiotensyny II w bioptatach nerkowych pochodzących od pacjentów z nefropatią IgA. Proponuje się więc, aby działania terapeutyczne ukierunkowane zarówno na obniżenie i/lub zapobieganie powstawaniu AOPPs, jak i na regulację aktywności oksydazy NADPH stały się nowym celem i nową strategią w działaniach terapeutycznych w chorobach i zaburzeniach funkcji nerek. Ponadto wskazuje się również na możliwość wprowadzenia w niedalekiej przyszłości innowacyjnych strategii terapeutycznych skierowanych na ograniczanie gromadzenia się AOPPs w nerkach i innych narządach, co jest szczególnie ważne dla chorujących na cukrzycę oraz z przewlekłą niewydolnością nerek [7,45].

Szczególną uwagę zwraca się na możliwości farmakoterapii u chorych po przeszczepach nerek. Najnowsze badania, pochodzące z ośrodka czeskiego, w obserwacji rocznej pacjentów, którym rutynowo podawano inhibitory kalcyneuryny o różnym mechanizmie działania (cyklosporynę A lub takrolimus), jako leki immunosupresyjne zapobiegające ostremu odrzuceniu przeszczepu, wykazały znamienne statystycznie obniżenie (o ponad 30%) stężenia AOPPs, niezależne od zastosowanej terapii immunosupresyjnej, w stosunku do wartości przed przeszczepem. Jednak osoczowe stężenie AOPPs u osób z prawidłowo funkcjonującym przeszczepionym narządem nadal pozostawało wyższe od wartości obserwowanych u ludzi zdrowych. Tak istotnych zmian nie stwierdzono dla innych parametrów OS – np. oxLDL, TBARS – związków reagujących z kwasem tiobarbiturowym (thiobarbituric acid reactive substances), całkowitego statusu antyoksydacyjnego – TAS (total antioxidant status), aktywności GSH, GPx, SOD czy katalazy (catalase – CAT). Wskazuje to, iż AOPPs są najbardziej czułymi markerami OS u chorych po przeszczepie nerek, co może być wykorzystane w monitorowaniu powodzenia przeszczepu. Ponadto autorzy konkludują, iż tłumienie OS i normalizacja statusu prooksydacyjno/antyoksydacyjnego u takich chorych jest istotnym elementem efektywnej transplantologii i jest ściśle związana z poprawą funkcji nerek oraz redukcją powikłań sercowo-naczyniowych, a tym samym wydłużeniem okresu przeżycia chorych [63,69]. U pacjentów hemodializowanych, u których w wyniku zastosowanej procedury dializacyjnej i podawania preparatów żelaza, są istotnie nasilone zarówno OS jak i aktywacja prooksydacyjna neutrofilów, wykazano, iż krótkoterminowa suplementacja witaminą E (200 mg/dzień przez 7 dni) istotnie hamuje pobudzenie komórek, ale pozostaje bez wpływu na osoczowe stężenie AOPPs, odzwierciedlające ogólnoustrojowy status prooksydacyjno/antyoksydacyjny [27]. Poszukiwanie skutecznych związków naturalnych czy też syntetycznych o takim działaniu jest ważne, ze względu na to, iż podawanie preparatów żelaza tym pacjentom jest niezbędne, mimo że istotnie nasila OS i oksydacyjnie uszkodza makrocząsteczki organizmu. Jako jedno z możliwych działań proponuje się zmniejszenie częstości podawania żelaza przy zachowaniu wymaganej dawki [1].

Dla zapobiegania uszkodzenia i zaburzenia funkcji nerek przez osłabienie OS i obniżenie stężenia AOPPs duże nadzieje budzi możliwość wykorzystania preparatu o nazwie Kremezin (znany też jako AST-120). U szczurów z indukowaną streptozotocyną cukrzycą i nefropatią po obserwacji trzymiesięcznej wykazano, iż podawanie z pożywieniem AST-120 oprócz tego, iż hamowało narastanie albuminurii i zwiększoną ekspresję fibronektyny, endotelialnej syntazy tlenku azotu (endothelial nitric oxide synthase – eNOS) oraz podjednostek oksydazy NADPH (gp91phox, p47phox i p22phox) w kłębuszkach nerkowych u takich zwierząt, to również istotnie redukowało OS. Przejawiało się to zmniejszeniem osoczowego stężenia AOPPs i aldehydu dimalonowego (malondialdehyde – MDA) oraz moczowego stężenia 8-hydroksy-deoksyguanozyny (8-hydroxy-2′- deoxyguanosine – 8-OHdG). AST-120 jest związkiem o dobrze poznanych właściwościach adsorpcyjnych (doustny adsorbent) – wiąże związki indolowe będące prekursorami siarczanu indoksylu (toksyny mocznicowej), tak więc korzyść z jego stosowania może być wielopłaszczyznowa [36]. Doustnym adsorbentem jest również karnozyna, dwupeptyd (β-alanylo-L-histydyna) występujący w róż- nych tkankach w organizmie człowieka, także w nerkach i wykazujący wielokierunkowe działanie. Oprócz właściwości antyoksydacyjnych, jej renoprotekcyjne działanie wynika również z tego, iż wiąże i zapobiega absorpcji wielu biologicznie aktywnych substancji w przewodzie pokarmowym, w tym indoli. Wskazuje się, iż karnozyna może także adsorbować AGEs, szczególnie karboksymetylolizynę (carboxymethyllysine – CML), które oprócz bezpośredniego udziału w  patogenezie nefropatii cukrzycowej nasilają również stres oksydacyjny, więc ich wiązanie również wpływa pośrednio na obniżenie indukowanego OS powstawania AOPPs [32]. Innym lekiem, którego właściwości obniżające stężenie AOPPs potwierdzono w badaniach na szczurach z przewlekłą niewydolnością nerek jest pentoksyfilina (pentoxifylline – PT), będąca pochodną metyloksantyny, stosowana w leczeniu zaburzeń ukrwienia obwodowego. Zmniejsza lepkość krwi i zwiększa ukrwienie naczyń, wykazuje ponadto działanie immunomodulujące, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe [34]. Indukowana przez drastyczne zmniejszenie liczby nefronów (nefrektomia 5/6 nerki) CKD u zwierząt doświadczalnych była związana ze wzrostem OS i stanu zapalnego, dodatkowo nasilonych podawaniem w diecie roztworu chlorku sodu o dużym stężeniu (0,015%). W obserwacji dwumiesięcznej codzienne podawanie PT w dawce 25 mg/kg m.c. spowodowało istotne statystycznie obniżenie stężenia AOPPs oraz czynnika martwicy guza α (TNF-α) w surowicy krwi w porównaniu do zwierząt nieotrzymujących leku, co wskazuje, iż przeciwzapalne dzia- łanie PT jest niezależne od wpływu na OS [21]. U szczurów z nefropatią indukowaną podawanym kontrastem wykazano ochronne działanie beta-glukanu, naturalnego polisacharydu z owsa o właściwościach antyoksydacyjnych i immunostymulujących, w stosunku do uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego nerek. Po 5-dniowym podawaniu tego związku w surowicy krwi stwierdzono istotną poprawę parametrów funkcji nerek oraz obniżenie stężenia AOPPs i MDA, natomiast w tkankach (badanie histopatologiczne) jego skuteczność w zapobieganiu powstawania AOPPs była podobnego rzędu lub nawet nieco większa w porównaniu do nebiwololu (beta-adrenolityk) i NAC [33]. W nerkach szczurów z indukowaną streptozotocyną cukrzycą, w obserwacji 4-miesięcznej dowiedziono również skutecznego działania obniżającego parametry stresu oksydacyjnego i oksydacyjnego uszkodzenia białek (odzwierciedlane m.in. poziomem TAS oraz stężeniem AOPPs i grup karbonylowych – CO), ale nie parametrów stresu azotowego (stężenie nitrotyrozyny), syntetycznego antyoksydanta pochodnej pirydoindolu – stobadyny (stobadine – STB), jako alternatywnego do antyoksydantów fenolowych, antyoksydanta indolowego [13].

Naturalne antyoksydanty

Coraz więcej uwagi poświęca się możliwości wykorzystania naturalnych antyoksydantów niskocząsteczkowych, zwłaszcza witamin, w obniżaniu czy zapobieganiu nasilonemu powstawaniu AOPPs, ponieważ są powszechnie przyjmowane przez pacjentów w postaci suplementów diety, często niezależnie od podstawowej choroby czy rzeczywistego stanu zdrowia. Najwięcej danych dotyczy witamin – C (kwas askorbinowy) i E (tokoferol) oraz flawonoidów roślinnych. Na modelu zwierzęcym (króliki), w okresie 6 tygodni trwania eksperymentu, wykazano normalizujące działanie kwasu askorbinowego (podawanego w stężeniu 20 mg/kg m.c.) w stosunku do OS indukowanego toksycznym działaniem pestycydu – endosulfanu. W surowicy krwi zwierząt laboratoryjnych, oprócz obniżenia stężenia AOPPs, normalizacji uległy również inne parametry oksydacyjnej modyfikacji białek (m.in. stężenie grup SH, TBARS) oraz obrony antyoksydacyjnej (m.in. TAS, GST – transferaza S-glutationowa). Wskazuje to, iż suplementacja witaminą C może zapobiegać szkodliwym skutkom działania OS indukowanego zanieczyszczeniem środowiska pestycydami [47]. U szczurów z porażeniem indukowanym uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym (ischemia-reperfusion injury – IRI) rdzenia kręgowego wykazano, iż długotrwałe (6 tygodni) domięśniowe podawanie witaminy E (w dawce 600 mg/kg m.c., dwa razy na tydzień) spełnia rolę ochronną przed zaburzeniami biochemicznymi i sensorycznymi wywołanymi tym zabiegiem. Normalizowała zwiększone stężenie metabolitów tlenku azotu (azotynów i azotanów) w osoczu krwi zwierząt oraz stężenie AOPPs, prostaglandyny E2 (PGE2), MDA, SOD i CAT w homogenatach rdzenia kręgowego. Wskazuje to, iż witamina E uczestnicząc w kaskadzie oksydacyjno-zapalnej indukowanej IRI może zapobiegać oksydacyjnym uszkodzeniom rdzenia kręgowego u szczurów z następowym przywróceniem motorycznych i sensorycznych funkcji przez wielokierunkowe oddziaływanie na zróżnicowane parametry statusu proksydacyjno/antyoksydacyjnego [42]. Podobnie w modelu zwierzęcym obturacyjnego bezdechu sennego wykazano prewencyjne działanie witamin C i E w stosunku do oksydacyjnych i glikacyjnych modyfikacji białek (odzwierciedlanych stężeniem AOPPs i fluorescencją AGEs) zachodzących w tych warunkach. Jednak konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić kliniczne wartości takiej suplementacji w zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z zespołem bezdechu nocnego [8]. Należy jednak zwrócić uwagę, iż niekontrolowane przyjmowanie preparatów witaminowych zawierających m.in. witaminę C może spowodować jej kumulację w organizmie ludzkim ujawniając jej niekorzystne właściwości prooksydacyjne [62]. Dotyczy to również suplementacji kwasem liponowym (ALA). Jego działanie antyoksydacyjne wynika ze zdolności do chelatowania jonów metali, regeneracji innych antyoksydantów i naprawy oksydacyjnie uszkodzonych białek. W organizmie ALA jest szybko przekształcany do postaci zredukowanej – kwasu dihydroliponowego (DHLA), z którą współistnieje. Obydwie postaci mają charakter amfipatyczny – działają jako antyoksydanty zarówno w hydrofilowym jak i lipofilowym środowisku. W badaniach modelowych in vitro albuminy ludzkiej wykazano, iż w stężeniach 25 i 50 µmol/l związki te mają właściwości antyoksydacyjne w stosunku do indukowanej jonami metali oksydacyjnej modyfikacji białek (DHLA silniejsze niż ALA), natomiast w wyższych stężeniach (75 i 100 µmol/l) działają prooksydacyjne, nasilając m.in. powstawanie AOPPs. Potwierdza to możliwość wykorzystania kwasu liponowego w obniżaniu stężenia AOPPs i terapii szczególnie chorych z miażdżycą. Wskazuje to jednak na konieczność skutecznego kontrolowania przyjmowanych dawek ALA i monitorowania jego stężenia w organizmie [3]. Innym ze wskazywanych niskocząsteczkowych antyutleniaczy, istotnie redukujących OS i obniżających stężenie AOPPs jest glutation, dobrze znany i najbardziej rozpowszechniony w organizmie donor cysteiny. U chorych z miopatią mitochondrialną, u podłoża której leży niedobór glutationu, po 30 dniach suplementacji nastąpiła znacząca poprawa stanu zdrowia pacjentów i obniżenie stężenia AOPPs. Uzyskane wyniki wskazują, że OS związany z dysfunkcją mitochondriów jest istotnym czynnikiem indukującym oksydacyjne uszkodzenia makrocząstek, co może być skutecznie niwelowane właśnie uzupełnianiem niedoborów cysteiny. AOPPs jako biomarkery OS mogą być również niezwykle użyteczne w oszacowaniu zaburzeń stanu redox w chorobach mitochondrialnych i monitorowaniu ich przebiegu [40].

Duże zainteresowanie badaczy dotyczy również związków pochodzenia roślinnego i ich aktywności antyoksydacyjnej i ochronnej w stosunku do oksydacyjnych modyfikacji białek. Badania Said i wsp. wykazały skuteczność hesperydyny, przejawiającą się m.in. normalizacją takich parametrów, jak AOPPs, TBARS, grup SH i CO, SOD, CAT i metabolitów monoamin, w półkulach mózgowych szczurów naświetlanych promieniami gamma. Hesperydyna jest glikozydem hesperetyny należącym do flawonoidów, występuje w dużych ilościach w owocach cytrusów, dawniej nazywana była witaminą P2. Podawana 10 dni przed i 14 dni po naświetlaniu znacząco osłabiała indukowany promieniami gamma OS, uszkodzenie mitochondriów i zmiany metabolizmu monoamin, co może być w przyszłości wykorzystane w prewencji takich zaburzeń [56]. Dane wskazują również na znaczenie astaksantyny, barwnika karotenowego występującego głównie w algach Haematococcus pluvialis, jednego z najsilniejszych antyoksydantów ksantofilowych – około 500 razy silniejszego w stosunku do tlenu singletowego niż witamina E i prawie 11 razy niż naturalny beta-karoten. Wykazano, że 90-dniowa suplementacja młodych piłkarzy astaksantyną podczas cyklu treningowego i intensywnych ćwiczeń może zapobiegać, indukowanemu ćwiczeniami, zwiększonemu wytwarzaniu wolnych rodników i istotnie uzupełniać obniżone rezerwy antyoksydacyjne organizmu. Jest to związane z utrzymaniem przez astaksantynę dużej sprawności metabolicznej mięśni oraz przyspieszaniu procesu ich regeneracji po wysiłku fizycznym. Nie stwierdzono natomiast istotnego obniżenia stężenia AOPPs i TBARS, mimo iż spośród plejotropowego działania astaksantyny wskazuje się również jej zdolność do opóźniania oksydacyjnych modyfikacji białek, co jest charakterystyczne dla zespołu zmian starczych. Prawdopodobnie u ludzi młodych procesy te przebiegają nieco inaczej, stąd brak zmian w AOPPs. Astaksantyna, co istotne, nie ma właściwości prooksydacyjnych, jako jedna z niewielu substancji przenika barierę krew-mózg oraz barierę między układem krwionośnym a siatkówką, chroniąc te narządy, zapobiega i/lub zmniejsza intensywność stanów zapalnych, zmniejsza ryzyka zawału serca oraz udaru mózgu działając przeciwmiażdżycowo, reguluje stężenie tlenku azotu. Wydawałoby się więc, że suplementacja tym karotenoidem miałaby istotne wielokierunkowe działanie prewencyjne i lecznicze, jednak wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych [15,20].

Spośród surowców roślinnych in vitro badano aktywność antyoksydacyjno/prooksydacyjną i ochronną w stosunku do oksydacyjnych modyfikacji albuminy wołowej, ekstraktów wodnych różnych roślin: zielone, wysuszone strąki fasoli pospolitej (Phaseolus vulgaris), liście oliwki europejskiej (Olea europaea), niedojrzałe owoce melona gorzkiego (Bitter melon) i liście morwy czarnej (Morus nigra). Ekstrakty tych roślin wykazywały właściwości antyoksydacyjne w stosunku do BSA, a najsilniejsze z oliwki europejskiej i morwy czarnej. Co zaskakujące – powodowały jednak, zależnie od stężenia, nasilenie oksydacyjnych modyfikacji białek (wzrost stężenia AOPPs, grup CO, obniżenie fluorescencji tryptofanu), co prawdopodobnie wynika z niestabilności ich rodników fenolowych [17]. Właściwości antyoksydacyjne ekstraktów z zielonej herbaty potwierdzono w badaniach u szczurów z indukowaną cukrzycą [39]. W surowicy krwi i homogenatach trzustki szczurów wykazano również silne właściwości antyoksydacyjne i hamujące utlenianie białek i peroksydację lipidów (obniżenie stężenia AOPPs, grup CO, MDA, wzrost SOD, CAT, GSH) ekstraktu wodnego z ożanki popielatej (Teucrium polium; rodzina Lamiaceae), którą podawano zwierzętom przez 30 dni dożołądkowo (0,5 g/kg m.c.) [2]. Podobne działanie, ukierunkowane na ochronę trzustki i nerek, u szczurów z cukrzycą indukowaną alloksanem potwierdzono dla bylicy polnej (Artemisia campestris) z rodziny astrowatych, która jest używana w tunezyjskiej medycynie ludowej jako antytoksyna i środek przeciwzapalny. Wyciąg wodny z jej liści, podawany przez 3 tygodnie (200 mg/kg m.c.), normalizował nie tylko parametry OS i oksydacyjnej modyfikacji białek (m.in. AOPPs, MDA, grupy CO, CAT, SOD, GPx), ale również parametry gospodarki węglowodanowo-lipidowej i funkcji nerek, co potwierdzono w badaniach histopatologicznych. Wyniki te są obiecujące w poszukiwaniu niekonwencjonalnych metod leczenia cukrzycy i zapobieganiu powikłaniom tej choroby [57,58]. Nemezar i wsp. wykazali natomiast, iż jednokrotne przyjmowanie napoi bogatych w naturalne polifenole szybko normalizuje markery stresu oksydacyjnego i zapalenia, a działanie to utrzymuje się do 4 godzin w okresie prowadzenia badania, w stosunku do większości zmierzonych parametrów [(m.in. pojemności antyoksydacyjnej HORAC (hydroxyl radical antioxidant capacity), stężenia 8-izo-prostaglandyny F2-alfa (8-iso-PGF2-alpha), NO, białka C-reaktywnego]. W stosunku do AOPPs działanie to było krótsze – ich stężenie istotnie obniżone prawie o 40% po godzinie od wypicia napoju, wracało do poziomu zbliżonego do wartości wyjściowych w okresie badawczym. Potwierdza to wcześniejsze obserwacje poczynione przez Selmeci i wsp., że AOPPs są bardziej podatne na „ostre” zmiany środowiska wewnętrznego i są dobrym markerem szybkiej odpowiedzi na zmiany stanu redox w warunkach OS. Potrzebne są jednak dalsze badania do potwierdzenia działania antyoksydacyjnego i oceny potencjalnego skutku kumulacyjnego podczas wielokrotnego przyjmowania takiego typu napoi, czy też bogatych w polifenole owoców i warzyw. Ponadto autorzy wskazują na przydatność pomiaru tych biomarkerów w ocenie antyoksydacyjnego i przeciwzapalnego działania produktów naturalnych na organizm, co może być korzystną strategią w przyszłych badaniach klinicznych, ale również powinno być brane pod uwagę przy interpretacji wyniku pomiarów AOPPs (możliwe zafałszowanie wyników) [44,59]. Badania Fabian i wsp. wskazują na duże znaczenie, a nawet konieczność zindywidualizowania żywieniowej supplementatacji antyoksydantami, gdyż może ona zmniejszyć pooperacyjny OS i skrócić okres hospitalizacji, co wykazali (w prospektywnych badaniach randomizowanych) u osób starszych ze złamaniem biodra, u których po operacji stosowano bogatą w antyoksydanty dietę. Zwiększone stężenie AOPPs i MDA w pierwszym dniu po operacji ulegało istotnemu obniżeniu po 3 tygodniach, a u osób nieżywionych taką dietą pozostawały wciąż na podobnym, wysokim poziomie. Autorzy wykazali dodatnią korelację AOPPs i MDA z czasem pozostawania w szpitalu po operacji, co ma znaczenie zarówno kliniczne jak i ekonomiczne [19].

Inne związki i procedury

Spośród innych związków, stosowanych rutynowo w terapii różnych chorób, a intensywnie badanych w ostatnich latach w kierunku możliwości ich wykorzystania w zapobieganiu powstawania i/lub obniżaniu stężenia produktów oksydacyjnych modyfikacji białek obiecują- co przedstawiają się dane dotyczące allopurynolu. Jest to organiczny związek chemiczny stosowany w leczeniu dny moczanowej, a w nefrologii – zmniejsza wytwarzanie ksantyn i kwasu moczowego hamując aktywność oksydazy ksantynowej (szlak purynogenezy), przez co ogranicza ryzyko tworzenia kamieni w nerkach. U chorych z CKD i dną moczanową w okresie 8-tygodniowej terapii allopurinolem stwierdzono istotną poprawę funkcji śródbłonka [pomiar wazodylatacji indukowanej przepływem (flow mediated dilation – FMD) w tętnicy ramiennej)] oraz normalizację parametrów OS (oxLDL, AOPPs, nitrotyrozyny) w surowicy krwi. Mimo iż mechanizm tego działania nie jest jeszcze znany, to wskazuje się, że lek ten może być skutecznie stosowany w obniżaniu ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u chorych z CKD [68]. Grupa francuska oceniając działanie różnych leków stosowanych w terapii twardziny układowej: bosentanu i nifedypiny (leki hipotensyjne, odpowiednio blokery receptora endoteliny i kanału wapniowego), penicylaminy (lek przeciwreumatyczny chalatujący jony metali) i etanerceptu (lek immunosupresyjny, inhibitor TNF-α) zaobserwowali obniżenie stężenia AOPPs wraz ze stabilizacją klinicznego stanu pacjentów lub jego poprawą. Autorzy wiążą to z generowaniem przez AOPPs różnych reaktywnych form tlenu, co wykazano inkubując komórki śródbłonka linii HUVEC i fibroblasty z surowicą pochodzącą od tych chorych. Nasila to OS i uruchamia mechanizm „błędnego koła” przez co odgrywa główną rolę w rozwoju choroby [60]. Pewnego rodzaju ciekawostką i prawdopodobną perspektywą w farmakoterapii są doniesienia badaczy argentyńskich, którzy zaobserwowali wzrost produktów utlenienia lipidów i białek (stężenie AOPPs) w koloniach bakterii trzech gatunków: Staphylococcus aureus, Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa, w wyniku działania różnych antybiotyków [ceftazydym (cefalosporyna III generacji), piperacylina (antybiotyk β-laktamowy), chloramfenikol, cyprofloksacyna (fluorochinolon)]. U wszystkich gatunków stwierdzono zwiększoną peroksydację lipidów (nieco niższa u bakterii Gram-ujemnych niż u S. aureus) oraz wzrost stężenia AOPPs (odwrotnie – nieco niższy u bakterii S. aureus niż u innych szczepów). Wskazuje to na podatność tych bakterii na OS indukowany działaniem badanych antybiotyków, co może stanowić istotny element skutecznej farmakoterapii w zakażeniach wywoływanych przez te patogeny [48].

Jako obiecującą i skuteczną metodę zmniejszania stężenia AOPPs, o zupełnie innym charakterze, niż dotychczas opisane, a powodującą spadek ich stężenia o około 50%, wskazywana jest ostatnio plazmafereza, co potwierdzono u chorych z przewlekłą zaostrzoną niewydolnością wątroby (acute-on-chronic liver failure – ACLF). Jednak dużym ograniczeniem w jej stosowaniu jest uciążliwość samej procedury plazmaferezy dla pacjenta oraz jej wysoki koszt, co raczej nie stanowi dobrej przesłanki do powszechnego stosowania u osób cierpiących na inne choroby przebiegające ze wzrostem stężenia AOPPs [38].

Związki oddziałujące na receptor R

Ze względu na to, iż zaawansowane produkty utleniania białek mogą się wiązać z tym samym receptorem RAGE (receptor for advanced glycation end products), jak powstałe w wyniku nieenzymatycznej glikacji AGEs i indukować te same szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, wydaje się więc uzasadnione, iż podobnie jak w przypadku chorób przebiegających z udziałem AGEs, ten punkt uchwytu może się okazać bardzo skuteczny w terapii chorób przebiegających z udziałem AOPPs. Mechanizmy wiązania się AGEs z RAGE oraz zapobiegania czy hamowania indukowanych przez nie reakcji zosta- ły szczegółowo przedstawione w licznych pracach [np. 4,26,49], natomiast pierwsze badania dotyczące możliwości blokowania receptorów RAGE, jako przekaźników sygnałów wewnątrzkomórkowych indukowanych wiązaniem się z AOPPs pochodzą z 2008 r., gdy Guo i wsp. wykazali, iż zarówno AOPPs wyizolowane od pacjentów z mocznicą, jak i te powstałe w warunkach in vitro, wiążą się z receptorami RAGE śródbłonka w sposób zależny od stężenia i wysycenia oraz kompetycyjnie hamują wią- zanie AGEs z tym receptorem. Indukuje to wytwarzanie w komórkach śródbłonka nadtlenków, aktywację oksydazy NADPH, kaskady sygnalizacyjnej kinaz aktywowanych miogenem MAPK (ERK 1/2 i p38), translokację ją- drowego czynnika NF-κB, co nasila ekspresję cząsteczek adhezyjnych (cellular cell adhesion molecules 1 – VCAM- 1, intercellular cell adhesion molecules 1 – ICAM-1) na poziomie genów i syntetyzowanych białek, powodując upośledzenie fizjologicznych funkcji śródbłonka. Autorzy przypuszczali, że zablokowanie RAGE, podobnie jak w przypadku terapii chorób przebiegających z udziałem AGEs, może mieć korzystne działanie, co potwierdzono dla przeciwciał IgG anty-RAGE lub rozpuszczalnej postaci receptora – sRAGE (soluble of RAGE) stosowanej w nadmiarze. Nie było natomiast takiego działania po zastosowaniu przeciwciał IgG wiążących AGEs (anty- -AGEs) [25]. Wykorzystanie mechanizmu blokowania oddziaływań AOPPs-RAGE jest szczególnie ważne i obiecujące w cukrzycy, gdzie wskazywana jest możliwość zastosowania rozpuszczalnej postaci receptora oraz wykorzystania identyfikacji polimorfizmu genów kodujących RAGE w typowaniu do leczenia pacjentów, którzy są szczególnie „podatni” na powikłania naczyniowe cukrzycy. Ponadto daje to możliwość zaprojektowania odpowiednich działań terapeutycznych, aby zapobiec lub wręcz odwrócić uszkodzenia wywołane przez przewlekłą hiperglikemię, niezależnie od jej etiologii [54]. W ostatnim okresie liczba badań dotycząca wyjaśnienia mechanizmów wiązania AOPPs do receptorów RAGE i wywołanych przez nie działań stale wzrasta, gdyż nie są one szczegółowo wyjaśnione. Zhou i wsp. stosując technikę koimmunoprecypitacji i immunofluorescencji u zwierząt doświadczalnych (myszy), wykazali kolokalizację i interakcję AOPPs z RAGE na podocytach, co zwiększa ekspresję RAGE na tych komórkach. Blokowanie receptorów przez anty-RAGE IgG lub ich „wyciszanie” przez siRNA [(small interfering RNA); dwuniciowe cząsteczki RNA o długości 20-25 par zasad powodujące wyciszanie ekspresji genów o homologicznej sekwencji], znacząco chroniło podocyty przed indukowaną AOPPs apoptozą zarówno in vitro jak i in vivo i zmniejszało albuminurię związaną z odkładaniem się AOPPs w podocytach u myszy. Indukowana przez AOPPs aktywacja oksydazy NADPH i nasilone wytwarzanie wewnątrzkomórkowego nadtlenku było w większości hamowane przez anty-RAGE IgG lub siRNA, jednak blokowanie RAGE obniżało aktywację proapoptotycznego szlaku, zależnego od białek p53 i Bax oraz kaspaz. Autorzy wskazują, iż interakcja AOPPs z RAGE przez te mechanizmy może uczestniczyć w progresji CKD. Zahamowanie czy przerwanie zależnego od kompleksu AOPPs-RAGE samonapędzającego się koła stresu oksydacyjnego w kłębuszkach może być niezwykle obiecujące w leczeniu chorób nerek o różnej etiologii [70].

Istotnym aspektem powyższych obserwacji wydaje się możliwość farmakologicznego modulowania ekspresji różnych izoform receptora RAGE, co wykazano dla oddziaływań z AGEs. Największe jak dotąd znaczenie mają izoformy sRAGE, które „neutralizują” indukowane ligandami uszkodzenia przez działanie na zasadzie „przynęty” – wyłapując różnorodne ligandy i nie dopuszczając do ich wiązania z receptorem błonowym oraz uruchomienia wewnątrzkomórkowej kaskady sygnalizacyjnej. Wiadomo, że u osób z cukrzycą połączenie AGEs-RAGE generuje OS i wzrost ekspresji cząsteczek zapalnych w komórkach endotelialnych, co odgrywa istotną rolę w rozwoju naczyniowych powikłań cukrzycy. Przez modulowanie ekspresji izoform RAGE, będzie możliwe zmniejszenie tych powikłań, bowiem wykazano odwrotną korelację między ich częstością a ilością sRAGE. Wskazuje się na możliwość zastosowania w tym celu blokerów receptora angiotensyny II (angiotensin receptor blockers – ARBs), sartanów, które są powszechnie używane w leczeniu pacjentów z nadci- śnieniem i/lub cukrzycą. Potwierdzono zdolność do hamowania w ludzkich komórkach endotelialnych ekspresji związanej z błoną i rozpuszczalnej izoformy RAGE indukowanej przez TNF-α przez trzy z nich – irbesartan, telmisartan i cyleksetyl kandesartanu, co opierając się na ich plejotropowym działaniu, stawia je na czele terapii ukierunkowanych na RAGE [24]. Jest to szczególnie obiecujące w cukrzycy, gdzie rola receptorów RAGE i mechanizmów sygnalizacji w patomechanizmie choroby i jej powikłań jest dobrze udokumentowana. Ponadto, co istotne RAGE są receptorami wieloligandowymi i oprócz wiązania AGE, również ulegają aktywacji przez wiązanie produktów powstałych w wyniku glikacji i utleniania białek i lipidów, a także mediatorów zapalenia – S100/kalgranulin i bia- łek HMGB1 (high mobility group box protein 1). Stanowi to platformę łączącą RAGE zarówno z następstwami, jak i przyczynami zaburzeń biochemiczno-klinicznych obydwu typów cukrzycy, zarówno typu 1 jak i 2. Pozwoli to na zaprojektowanie nowych schematów leczenia hipoglikemizującego, ukierunkowanych oprócz zasadniczego celu (normalizacja glikemii), na zapobieganie indukowanych hiperglikemią powikłaniom naczyniowym cukrzycy, bez względu na ich etiologię [54].

Podsumowanie

Liczne dane literaturowe potwierdzające udział OS i zwiększonego stężenia AOPPs w patogenezie i przebiegu wielu chorób skłoniły również do poszukiwania możliwości skutecznych, konwencjonalnych oraz innowacyjnych metod terapii. Potwierdzono przydatność i  skuteczność N-acetylocysteiny, będącej pierwszym lekiem badanym w zapobieganiu powstawania AOPPs.

Zainteresowania badaczy skupiły się przede wszystkim na możliwości wykorzystania plejotropowego działania leków rutynowo stosowanych w leczeniu chorób cywilizacyjnych, zwłaszcza tych z grupy leków hipotensyjnych, hipolipemicznych czy hipoglikemicznych. Dobrą perspektywą w farmakoterapii chorób przebiegających z udziałem AOPPs jest możliwość zastosowania i wykorzystania związków o właściwościach antyoksydacyjnych, również pochodzenia naturalnego, w obniżaniu stężenia i/lub zahamowaniu tworzenia AOPPs, co stanowi dobrą, nieinwazyjną i stosunkowo tanią metodę leczenia. Natomiast wykazanie wiązania się AOPPs z tym samym receptorem RAGE co zaawansowane produkty glikacji białek może, przez blokowanie kaskady przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego, stać się obiecującym celem terapeutycznym w leczeniu wielu chorób, zwłaszcza przebiegających z hiperglikemią i stresem oksydacyjnym, takich jak cukrzyca, miażdżyca, choroby nerek czy serca, ze względu na duży problem kliniczny, społeczny i ekonomiczny jaki one stanowią. Badania dotyczące możliwości zastosowania różnych związków blokujących wiązanie AOPPs z RAGE prawdopodobnie stanowią przyszłość innowacyjnych strategii terapeutycznych chorób przebiegających z udziałem AOPPs.

Przypisy

• 1. Anraku M., Kitamura K., Shintomo R., Takeuchi K., Ikeda H., NaganoJ., Ko T., Mera K., Tomita K., Otagiri M.: Effect of intravenousiron administration frequency on AOPP and inflammatory biomarkersin chronic hemodialysis patients: a pilot study. Clin. Biochem.,2008; 41: 1168-1174
  Google Scholar
• 2. Ardestani A., Yazdanparast R., Jamshidi S.: Therapeutic effects ofTeucrium polium extract on oxidative stress in pancreas of streptozotocin-induceddiabetic rats. J. Med. Food, 2008; 11: 525-532
  Google Scholar
• 3. Atukeren P., Aydin S., Uslu E., Gumustas M.K., Cakatay U.: Redoxhomeostasis of albumin in relation to alpha-lipoic acid and dihydrolipoicacid. Oxid. Med. Cell. Longev., 2010; 3: 206-213
  Google Scholar
• 4. Baba S.P., Hellmann J., Srivastava S., Bhatnagar A.: Aldose reductase(AKR1B3) regulates the accumulation of advanced glycosylationend products (AGEs) and the expression of AGE receptor (RAGE).Chem. Biol. Interact., 2011; 191: 357-363
  Google Scholar
• 5. Baskol G., Demir H., Baskol M., Kilic E., Ates F., Karakukcu C.,Ustdal M.: Investigation of protein oxidation and lipid peroxidationin patients with rheumatoid arthritis. Cell Biochem. Funct.,2006; 24: 307-311
  Google Scholar
• 6. Bochi G.V., Torbitz V.D., Cargnin L.P., Sangoi M.B., Santos R.C.,Gomes P., Moresco R.N.: Fructose-1,6-bisphosphate and N-acetylcysteineattenuate the formation of advanced oxidation proteinproducts, a new class of inflammatory mediators, in vitro. Inflammation,2012; 35: 1786-1792
  Google Scholar
• 7. Cao W., Xu J., Zhou Z.M., Wang G.B., Hou F.F., Nie J.: Advancedoxidation protein products activate intrarenal renin-angiotensinsystem via a CD36-mediated, redox-dependent pathway. Antioxid.Redox Signal., 2013; 18: 19-35
  Google Scholar
• 8. Celec P., Jurkovičová I., Buchta R., Bartík I., Gardlík R., Pálffy R.,Mucska I., Hodosy J.: Antioxidant vitamins prevent oxidative andcarbonyl stress in an animal model of obstructive sleep apnea. SleepBreath., 2013, 17: 867-871
  Google Scholar
• 9. Chakraborty A., Chowdhury S., Bhattacharya M.: Effect of metforminon oxidative stress, nitrosative stress and inflammatory biomarkersin type 2 diabetes patients. Diabetes Res. Clin. Pract., 2011;93: 56-62
  Google Scholar
• 10. Chen S., Liu L., Sun X., Liu Y., Song T.: Captopril restores endothelium-dependentrelaxation induced by advanced oxidation proteinproducts in rat aorta. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2005; 46: 803-809
  Google Scholar
• 11. Chen S.X., Song T., Zhou S.H., Liu Y.H., Wu S.J., Liu L.Y.: Protectiveeffects of ACE inhibitors on vascular endothelial dysfunctioninduced by exogenous advanced oxidation protein products in rats.Eur. J. Pharmacol., 2008; 584: 368-375
  Google Scholar
• 12. Cumaoglu A., Ozansoy G., Irat A.M., Arıcıoglu A., Karasu C., AriN.: Effect of long term, non cholesterol lowering dose of fluvastatintreatment on oxidative stress in brain and peripheral tissuesof streptozotocin-diabetic rats. Eur. J. Pharmacol., 2011; 654: 80-85
  Google Scholar
• 13. Cumaoglu A., Stefek M., Bauer V., Ari N., Aricioglu A., Karasu C.:Glycoxidative and nitrosative stress in kidney of experimental diabeticrats: effects of the prydoindole antioxidant stobadine. Neuro.Endocrinol. Lett., 2010; 31: 313-318
  Google Scholar
• 14. Demirbilek M.E., Kilic N., Komurcu H.F., Akin K.O.: Advancedoxidation protein products in aged with dementia. Am. J. Immunol.,2007; 3: 52-55
  Google Scholar
• 15. Djordjevic B., Baralic I., Kotur-Stevuljevic J., Stefanovic A., IvanisevicJ., Radivojevic N., Andjelkovic M., Dikic N.: Effect of astaxanthinsupplementation on muscle damage and oxidative stressmarkers in elite young soccer players. J. Sports Med. Phys. Fitness,2012; 52: 382-392
  Google Scholar
• 16. Dodd S., Dean O., Copolov D.L., Malhi G.S., Berk M.: N-acetylcysteinefor antioxidant therapy: pharmacology and clinical utility.Expert Opin. Biol. Ther., 2008; 8: 1955-1962
  Google Scholar
• 17. El-Khawaga O.Y., Abou-Seif M.A.: Biochemical studies on antioxidantand oxidant activities of some plant extracts. Eur. Rev. Med.Pharmacol. Sci., 2010; 14: 731-738
  Google Scholar
• 18. Esteghmati A., Eskandari D., Mirmiranpour H., Noshad S., MousavizadehM., Hedayati M., Nakhjavani M.: Effects of metforminon markers of oxidative stress and antioxidant reserve in patientswith newly diagnosed type 2 diabetes: a randomized clinical trial.Clin. Nutr., 2013; 32: 179-185
  Google Scholar
• 19. Fabian E., Gerstorfer I., Thaler H.W., Stundner H., Biswas P.,Elmadfa I.: Nutritional supplementation affects postoperative oxidativestress and duration of hospitalization in patients with hipfracture. Wien. Klin. Wochenschr., 2011; 123: 88-93
  Google Scholar
• 20. Fassett R.G., Coombes J.S.: Astaxanthin in cardiovascular healthand disease. Molecules, 2012; 17: 2030-2048
  Google Scholar
• 21. Gallardo J.M., Prado-Uribe M.C., Amato D., Paniagua R.: Inflammationand oxidative stress markers by pentoxifylline treatment inrats with chronic renal failure and high sodium intake. Arch. Med.Res., 2007; 38: 34-38
  Google Scholar
• 22. Gąsior M., Czekaj A.D., Przybylska K., Janecka A.M., SiedleckiŁ.: Plejotropowe działanie statyn. Choroby Serca i Naczyń, 2008;5: 141-145
  Google Scholar
• 23. Gleisner A., Martinez L., Pino R., Rojas I.G., Martinez A., AsenjoS., Rudolph M.I.: Oxidative stress markers in plasma and urine ofprepubertal patients with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol.Metab., 2006; 19: 995-1000
  Google Scholar
• 24. Grossin N., Boulanger E., Wautier M.P., Wautier J.L.: The differentisoforms of the receptor for advanced glycation end productsare modulated by pharmacological agents. Clin. Hemorheol. Microcirc.,2010; 45: 143-153
  Google Scholar
• 25. Guo Z.J., Niu H.X., Hou F.F., Zhang L., Fu N., Nagai R., Lu X., ChenB.H., Shan Y.X., Tian J.W., Nagaraj R.H., Xie D., Zhang X.: Advancedoxidation protein products activate vascular endothelial cells viaa RAGE-mediated signaling pathway. Antioxid. Redox Signal., 2008;10: 1699-1712
  Google Scholar
• 26. Hegab Z., Gibbons S., Neyses L., Mamas M.A.: Role of advancedglycation end products in cardiovascular disease. World J. Cardiol.,2012; 4: 90-102
  Google Scholar
• 27. Hodkova M., Dusilova-Sulkova S., Skalicka A., Kalousova M., ZimaT., Bartunkova J.: Influence of parenteral iron therapy and oral vitaminE supplementation on neutrophil respiratory burst in chronichemodialysis patients. Ren. Fail., 2005; 27: 135-141
  Google Scholar
• 28. Jasińska M., Owczarek J., Orszulak-Michalak D.: Statins: a newinsight into their mechanisms of action and consequent pleiotropiceffects. Pharmacol. Rep., 2007; 59: 483-499
  Google Scholar
• 29. Kalousová M., Skrha J., Zima T.: Advanced glycation end-productsand advanced oxidation protein products in patients with diabetesmellitus. Physiol. Res., 2002; 51: 597-604
  Google Scholar
• 30. Kalousová M., Zák A., Soukupová J., Stipek S., Malbohan I.M.,Zima T.: Advanced glycation and oxidation products in patients withatherosclerosis. Cas. Lek. Cesk., 2005: 144: 385-389
  Google Scholar
• 31. Kaneda H., Taguchi J., Ogasawara K., Aizawa T., Ohno M.: Increasedlevel of advanced oxidation protein products in patientswith coronary artery disease. Atherosclerosis, 2002; 162: 221-225
  Google Scholar
• 32. Kiliś-Pstrusińska K.: Karnozyna i karnozynaza a choroby nerek.Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 215-221
  Google Scholar
• 33. Koc E., Reis K.A., Ebinc F.A., Pasaoglu H., Demirtas C., OmerogluS., Derici U.B., Guz G., Erten Y., Bali M., Arinsoy T., Sindel S.: Protectiveeffect of beta-glucan on contrast induced-nephropathy anda comparison of beta-glucan with nebivolol and N-acetylcysteinein rats. Clin. Exp. Nephrol., 2011; 15: 658-665
  Google Scholar
• 34. Kołodziej T., Szybejko-Machaj G., Kubicka V., Białynicki-BirulaR.: Pentoksyfilina w leczeniu zaostrzeń atopowego zapalenia skóryu dzieci. Dermatologia Kliniczna, 2003; 5: 17-19
  Google Scholar
• 35. Lazárová M., Stejskal D., Lacnák B., Václavík J., Adamovská S.,Ochmanová R., Hanák V., Skácelová M.: The antioxidant acetylcysteinereduces oxidative stress by decreasing level of AOPPs. Biomed. Pap.Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 2004; 148: 131-133
  Google Scholar
• 36. Lee S.H., Nam B.Y., Kang E.W., Han S.H., Li J.J., Kim do H., Kim S.H.,Kwak S.J., Park J.T., Chang T.I., Yoo T.H., Han D.S., Kang S.W.: Effectsof an oral adsorbent on oxidative stress and fibronectin expressionin experimental diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant.,2010; 25: 2134-2141
  Google Scholar
• 37. Licastro F., Dogliotti G., Goi G., Malavazos A.E., Chiappelli M.,Corsi M.M.: Oxidated low-density lipoproteins (oxLDL) and peroxidesin plasma of Down syndrome patients. Arch. Gerontol. Geriatr.,2007; 44 (Suppl. 1): 225-232
  Google Scholar
• 38. Liu H., Han T., Tian J., Zhu Z.Y., Liu Y., Li Y., Xiao S.X., Li Y., FengY.Y.: Monitoring oxidative stress in acute-on-chronic liver failureby advanced oxidation protein products. Hepatol. Res., 2012; 42:171-180
  Google Scholar
• 39. Madian A.G., Myracle A.D., Diaz-Maldonado N., Rochelle N.S.,Janle E.M., Regnier F.E.: Determining the effects of antioxidants onoxidative stress induced carbonylation of proteins. Anal. Chem.,2011; 83: 9328-9336
  Google Scholar
• 40. Mancuso M., Orsucci D., Logerfo A., Rocchi A., Petrozzi L., NestiC., Galetta F., Santoro G., Murri L., Siciliano G.: Oxidative stress biomarkersin mitochondrial myopathies, basally and after cysteinedonor supplementation. J. Neurol., 2010; 257: 774-781
  Google Scholar
• 41. Meaney E., Vela A., Samaniego V., Meaney A., Asbun J., ZempoaltecaJ.C., Elisa Z.N., Emma M.N., Guzman M., Hicks J., Ceballos G.:Metformin, arterial function, intima-media thickness and nitroxidationin metabolic syndrome: the mefisto study. Clin. Exp. Pharmacol.Physiol., 2008; 35: 895-903
  Google Scholar
• 42. Morsy M.D., Mostafa O.A., Hassan W.N.: A potential protectiveeffect of α-tocopherol on vascular complication in spinal cord reperfusioninjury in rats. J. Biomed. Sci., 2010; 17: 55
  Google Scholar
• 43. Nascimento M.M., Suliman M.E., Silva M., Chinaglia T., MarchioroJ., Hayashi S.Y., Riella M.C., Lindholm B., Anderstam B.: Effectof oral N-acetylcysteine treatment on plasma inflammatory andoxidative stress markers in peritoneal dialysis patients: a placebocontrolledstudy. Perit. Dial. Int., 2010; 30: 336-342
  Google Scholar
• 44. Nemzer B.V., Rodriguez L.C., Hammond L., Disilvestro R., HunterJ.M., Pietrzkowski Z.: Acute reduction of serum 8-iso-PGF2-alphaand advanced oxidation protein products in vivo by a polyphenolrichbeverage; a pilot clinical study with phytochemical and in vitroantioxidant characterization. Nutr. J., 2011; 10: 67
  Google Scholar
• 45. Nie J., Hou F.F.: Role of reactive oxygen species in the renal fibrosis.Chin. Med. J., 2012; 125: 2598-2602
  Google Scholar
• 46. Noyan T., Güler A., Sekeroglu M.R., Kamaci M.: Serum advancedoxidation protein products, myeloperoxidase and ascorbic acid inpre-eclampsia and eclampsia. Aust. N.Z. J. Obstet. Gynaecol., 2006;46: 486-491
  Google Scholar
• 47. Ozdem S., Nacitarhan C., Gulay M.S., Hatipoglu F.S., Ozdem S.S.:The effect of ascorbic acid supplementation on endosulfan toxicityin rabbits. Toxicol. Ind. Health, 2011; 27: 437-446
  Google Scholar
• 48. Páez P.L., Becerra M.C., Albesa I.: Comparison of macromolecularoxidation by reactive oxygen species in three bacterial generaexposed to different antibiotics. Cell Biochem. Biophys., 2011; 61:467-472
  Google Scholar
• 49. Pietkiewicz J., Seweryn E., Bartyś A., Gamian A.: Receptory koń-cowych produktów zaawansowanej glikacji – znaczenie fizjologicznei kliniczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 511-523
  Google Scholar
• 50. Piwowar A.: Zaawansowane produkty utleniania białek. CzęśćI. Mechanizm powstawania, struktura i właściwości. Pol. Merkur.Lekarski, 2010; 28: 166-169
  Google Scholar
• 51. Piwowar A.: Aspekty biochemiczne i kliniczne zaawansowanychproduktów utleniania białek w chorobach nerek i zaburzeniach metabolicznych.Postępy Hig. Med. Dośw., 2014; 68: 179-190
  Google Scholar
• 52. Piwowar A.: Zaawansowane produkty utleniania białek jakopotencjalny czynnik diagnostyczny i prognostyczny w chorobacho wskazywanym udziale stresu oksydacyjnego. Postępy Hig. Med.Dośw., 2014; 68: 446-458
  Google Scholar
• 53. Piwowar A., Knapik-Kordecka M., Warwas M.: AOPP and its relationswith selected markers of oxidative/antioxidative system intype 2 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract., 2007; 77: 188-192
  Google Scholar
• 54. Ramasamy R., Yan S.F., Schmidt A.M.: Receptor for AGE (RAGE):signaling mechanisms in the pathogenesis of diabetes and its complications.Ann. N.Y. Acad. Sci., 2011; 1243: 88-102
  Google Scholar
• 55. Rybka J., Kędziora-Kornatowska K., Kupczyk D., Kozakiewicz M.,Czuczejko J., Szewczyk-Golec K., Szypuła J., Kędziora J., Błaszczak R.:Ocena parametrów stresu oksydacyjnego u chorych w wieku podeszłymleczonych z powodu pierwotnego nadciśnienia tętniczegow porównaniu z chorymi leczonymi z powodu cukrzycy typu 2 orazosobami zdrowymi. Przegląd Kardiodiabetologiczny, 2011; 6: 234-242
  Google Scholar
• 56. Said U.Z., Saada H.N., Abd-Alla M.S., Elsayed M.E., Amin A.M.:Hesperidin attenuates brain biochemical changes of irradiated rats.Int. J. Radiat. Biol., 2012; 88: 613-618
  Google Scholar
• 57. Sefi M., Fetoui H., Makni M., Zeghal N.: Mitigating effects of antioxidantproperties of Artemisia campestris leaf extract on hyperlipidemia,advanced glycation end products and oxidative stress in alloxan-induceddiabetic rats. Food Chem. Toxicol., 2010; 48: 1986-1993
  Google Scholar
• 58. Sefi M., Fetoui H., Soudani N., Chtourou Y., Makni M., Zeghal N.:Artemisia campestris leaf extract alleviates early diabetic nephropathyin rats by inhibiting protein oxidation and nitric oxide end products. Pathol. Res. Pract., 2012; 208: 157-162
  Google Scholar
• 59. Selmeci L., Seres L., Antal M., Lukács J., Regöly-Mérei A., AcsádyG.: Advanced oxidation protein products (AOPP) for monitoringoxidative stress in critically ill patients: a simple, fast and inexpensiveautomated technique. Clin. Chem. Lab. Med., 2005; 43: 294-297
  Google Scholar
• 60. Servettaz A., Guilpain P., Goulvestre C., Chéreau C., Hercend C.,Nicco C., Guillevin L., Weill B., Mouthon L., Batteux F.: Radical oxygenspecies production induced by advanced oxidation protein productspredicts clinical evolution and response to treatment in systemicsclerosis. Ann. Rheum. Dis., 2007; 66: 1202-1209
  Google Scholar
• 61. Skvarilová M., Bulava A., Stejskal D., Adamovská S., Bartek J.:Increase level of advanced oxidation products (AOPP) as a marker ofoxidative stress in patients with acute coronary syndrome. Biomed.Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 2005; 149: 83-87
  Google Scholar
• 62. Sroka Z., Gamian A., Cisowski W.: Niskocząsteczkowe związkiprzeciwutleniające pochodzenia naturalnego. Postępy Hig. Med.Dośw., 2005; 59: 34-41
  Google Scholar
• 63. Vostálová J., Galandáková A., Svobodová A.R., Kajabová M.,Schneiderka P., Zapletalová J., Strebl P., Zadražil J.: Stabilization ofoxidative stress 1 year after kidney transplantation: effect of calcineurinimmunosuppressives. Ren. Fail., 2012; 34: 952-959
  Google Scholar
• 64. Witko-Sarsat V., Friedlander M., Capeillère-Blandin C., NguyenKhoaT., Nguyen A.T., Zingraff J., Jungers P., Descamps-Latscha B.:Advanced oxidation protein products as a novel marker of oxidativestress in uremia. Kidney Int., 1996; 49: 1304-1313
  Google Scholar
• 65. Witko-Sarsat V., Friedlander M., Nguyen Khoa T., CapeillereBlandinC., Nguyen A.T., Canteloup S., Dayer J.M., Jungers P., DrüekeT., Descamps-Latscha B.: Advanced oxidation protein products asnovel mediators of inflammation and monocyte activation in chronicrenal failure. J. Immunol., 1998; 161: 2524-2532
  Google Scholar
• 66. Witko-Sarsat V., Gausson V., Descamps-Latscha B.: Are advancedoxidation protein products potential uremic toxins? Kidney Int.Suppl., 2003; 84: S11-S14
  Google Scholar
• 67. Witko-Sarsat V., Nguyen-Khoa T., Jungers P., Drüeke T.B., Descamps-LatschaB.: Advanced oxidation protein products as a novelmolecular basis of oxidative stress in uraemia. Nephrol. Dial. Transplant.,1999; 14 (Suppl. 1): 76-78
  Google Scholar
• 68. Yelken B., Caliskan Y., Gorgulu N., Altun I., Yilmaz A., Yazici H.,Oflaz H., Yildiz A.: Reduction of uric acid levels with allopurinoltreatment improves endothelial function in patients with chronickidney disease. Clin. Nephrol., 2012; 77: 275-282
  Google Scholar
• 69. Zadrazil J., Horak P., Strebl P., Krejci K., Kajabova M., SchneiderkaP., Zapletalova J., Galandakova A., Vostalova J., Vaverkova H.: Invivo oxidized low-density lipoprotein (ox-LDL) aopp and tas afterkidney transplantation: a prospective, randomized one year studycomparing cyclosporine A and tacrolimus based regiments. Biomed.Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 2012; 156: 14-20
  Google Scholar
• 70. Zhou L.L., Cao W., Xie C., Tian J., Zhou Z., Zhou Q., Zhu P., Li A.,Liu Y., Miyata T., Hou F.F., Nie J.: The receptor of advanced glycationend products plays a central role in advanced oxidation proteinproducts-induced podocyte apoptosis. Kidney Int., 2012; 82: 759-770
  Google Scholar

Pełna treść artykułu