Abstrakt

Obecnie w krajach wysoko rozwiniętych z każdym rokiem zwiększa się liczba osób z otyłością, cukrzycą typu 2, dyslipidemią, nadciśnieniem tętniczym i miażdżycą. Jednym z powodów tego zjawiska jest zaburzony bilans energetyczny u ludzi prowadzących sedenteryjny (bierny) tryb życia. Choroby naczyniowe są główną przyczyną śmierci w wielu krajach na całym świecie. W pracy omówiono wpływ aktywności fizycznej na skuteczność leczenia oraz profilaktyki chorób metabolicznych i nowotworowych. Wysiłek fizyczny jest jednym z czynników aktywujących kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK). Enzym ten jest kluczowy w utrzymywaniu równowagi energetycznej komórki oraz całego organizmu, a jego aktywacja powoduje wyłączenie części procesów anabolicznych i uruchomienie procesów katabolicznych. Uważa się, że to właśnie aktywacja AMPK odpowiada za większość pozytywnych skutków, jakie niesie za sobą wysiłek fizyczny. Choć istnieją farmakologiczne metody aktywacji tego enzymu, to nie są tak skuteczne jak ćwiczenia fizyczne. Dlatego też aktywność fizyczna powinna być najważniejszą postacią profilaktyki i ważnym elementem leczenia chorób metabolicznych.

Wstęp

W krajach wysoko rozwiniętych występuje wiele chorób, które rzadko obserwuje się w populacji państw biedniejszych. Podłożem większości z tych schorzeń jest niewłaściwy styl życia. Dostępne dowody i zestawienia statystyczne wykazują, że jeszcze sto lat temu choroby, które teraz są powodem przeważającej liczby zgonów na świecie, nie były nawet znane w krajach rozwiniętych [13]. Zmiany stylu życia w ciągu ostatnich 100 lat są przyczyną gwałtownego wzrostu problemów zdrowotnych związanych z rozwojem zespołu metabolicznego. Zespół metaboliczny jest definiowany jako współwystępowanie takich czynników jak otyłość trzewna, insulinooporność (prowadząca do rozwoju cukrzycy typu 2), nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia (hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia). Występowanie każdego z tych czynników może prowadzić do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych [17,47]. Dane Głównego Urzędu Statystycznego [25] wskazują, że główną przyczyną zgonów w Polsce są choroby układu krążenia (ryc. 1).

Jak podaje WHO, choroby naczyniowe zabijają więcej osób na całym świecie niż którekolwiek inne schorzenie. W 2008 r. choroba niedokrwienna serca była przyczyną śmierci 7,3 mln osób, a kolejne 6,2 mln zmarło z powodu udaru mózgu i innych chorób naczyń mózgowych [105]. Aby dobrze zrozumieć wpływ stylu życia na bilans energetyczny człowieka, a następnie wyciągnąć odpowiednie wnioski, warto sięgnąć po dane nie tylko sprzed 50 czy 100 lat, ale również po te opisujące życie naszych przodków 50-100 tys. lat temu. Choć wiadomo, że postęp cywilizacyjny i szeroko pojęta automatyzacja niewątpliwie korzystnie wpłynęły na rozwój w wielu dziedzinach (w tym nauki i medycyny), to jednak zdestabilizowały bilans energetyczny organizmu człowieka. Powodem tych zaburzeń w krajach wysoko rozwiniętych jest m.in. sedenteryjny tryb życia i spadek aktywności fizycznej oraz spożywanie nadmiernej ilości pokarmu w porównaniu z wydatkiem energetycznym. Szacuje się, że nasi przodkowie w okresie paleolitu zużywali na samą aktywność fizyczną około 1000 kcal dziennie, podczas gdy przyjmowali około 3000 kcal w posiłkach, co daje proporcję bilansu energetycznego 1:3. Tymczasem przeciętny mieszkaniec współczesnego świata na aktywność fizyczną zużywa dziennie około 300 kcal, przyjmując jednocześnie 2100 kcal w posiłkach, a zatem bilans energetyczny wynosi 1:7 [20,42]. Zaburzony bilans energetyczny człowieka prowadzi do rozwoju nadwagi, otyłości, nadciśnienia tętniczego, insulinooporności i cukrzycy typu 2. Na poziomie biochemicznym obserwujemy dyslipidemię (podniesione stężenia triglicerydów i LDL, a obniżone HDL w surowicy) oraz hiperglikemię zarówno w stanie postabsorpcyjnym, jak i poposiłkowym. Hiperglikemia połączona z dyslipemią są obecnie uważane za czynniki ryzyka rozwoju chorób naczyniowych [9,17,58].

Aktywność fizyczna w terapii i profilaktyce chorób metabolicznych

Na przełomie V i IV w. p.n.e. grecki lekarz Hipokrates uważał, że choroby są skutkiem czynników środowiskowych, zwłaszcza diety i naszych codziennych nawyków [39]. W XVI w., Wojciech Oczko doktor medycyny i filozofii, nadworny lekarz Zygmunta Augusta, Stefana Batorego i Zygmunta III Wazy, propagował „ciała ćwiczenie” twierdząc, że pomagają zachować w dobrej kondycji zarówno ciało jak i umysł. Doktor Oczko jest autorem powiedzenia: „Ruch zastąpi prawie każdy lek, podczas gdy żaden lek nie zastąpi ruchu”. W celach terapeutycznych zalecał szermierkę, zapasy, grę w piłkę czy też tańce.

Ponad 20 lat temu Diabetologia opublikowała wyniki analizy mającej swoje początki w badaniach wykonanych w dwóch grupach wiekowych osób zamieszkujących Malmo (Szwecja) w latach 1974-1985 [21]. Początkowym celem badań było określenie czy pozytywne wyniki uzyskane w wyniku krótkotrwałej (6-12 miesięcy) zmiany stylu życia mogą zostać utrzymane gdyby taka terapia stosowana była przez dłuższy czas (5-6 lat) u 200 osób z obniżoną tolerancją glukozy (IGT) lub cukrzycą typu 2. Wkrótce teza została potwierdzona. Rzeczywiście, jednym z najważniejszych sukcesów badań Erikssona i Lindgärda było to, że tak duża grupa osób w średnim wieku, z nadwagą, prowadzących bierny styl życia, wśród których znajdowały się zarówno osoby z nietolerancją glukozy, jak i cukrzycą, z powodzeniem ukończyła pięcioletnią terapię. Taka rewolucja związana z podporządkowaniem się nowym zasadom była możliwa głównie dzięki regularnym konsultacjom pacjentów ze specjalistami, treningom fizycznym pod odpowiednim nadzorem oraz częstymi kontrolami medycznymi. Niestety, szczegóły odnoszące się do specyfiki ćwiczenia i/lub zmiany diety, nie były dołączone do raportu, co utrudnia dokładne oszacowanie liczby i rodzaju ćwiczeń, a także skalę zmian w diecie [21]. Jednak mimo braku tych informacji, wpływ terapii na parametry fizjologiczne pacjentów był imponujący. Wskaźnik wydolności tlenowej (VO2max) wzrósł o 10-14% u pacjentów z IGT, którzy przeszli terapię, podczas gdy w grupie kontrolnej zaobserwowano jego 5-9% spadek. Masę ciała w grupie badanej zredukowano o 2,3-2,7%, a wśród osób niebiorących udziału w terapii zanotowano jej zwiększenie o 0,5- 1,7%. Poprawa obu tych parametrów skorelowana była ze zwiększeniem tolerancji glukozy, a najlepsze wyniki osiągnęli ci, którzy najwięcej stracili masy ciała, przy jednoczesnej poprawie wydolności tlenowej organizmu. Zarówno profil lipidowy, jak i ciśnienie krwi badanych zostały unormowane, zaobserwowano również zwiększone wydzielanie insuliny w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy. Bardzo istotne jest to, że u ponad 50% diabetyków biorących udział w doświadczeniu, stwierdzono cofnięcie się objawów choroby. Osoby te następnie monitorowano przez 6 lat od zakończenia terapii, a ich stan nie ulegał pogorszeniu [21].

Od czasu ukazania się pracy Erikssona i Lindgärda pojawiło się kilka tego typu publikacji, których autorzy przeprowadzili podobne badania na dużą skalę [55,69,100]. Wszystkie próby prowadzono w grupach od kilkuset do kilku tysięcy osób z nadwagą i nietolerancją glukozy. Poddano ich ćwiczeniom aerobowym o umiarkowanym stopniu intensywności kilka razy w tygodniu przez 3-6 lat. W pierwszym z doświadczeń [69] sprawdzano wpływ diety lub ćwiczeń oraz obu tych czynników jednocześnie na rozwój cukrzycy u osób z IGT. Po sześciu latach badań wykazano, że w grupach poddanych ćwiczeniom oraz zarówno ćwiczeniom jak i diecie rzadziej rozwijała się pełnoobjawowa cukrzyca niż u osób stosujących wyłącznie dietę. Jednak u wszystkich osób biorących udział w doświadczeniu zanotowano znaczny spadek ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 w porównaniu z grupą kontrolną. Druga publikacja [100] opisuje badanie Diabetes Prevention Study porównują- ce terapię farmakologiczną (badani otrzymywali 850 mg metforminy dwa razy dziennie), ze zmianą stylu życia (150 min aktywności fizycznej tygodniowo), Okazało się, że choć zaobserwowano około 30% redukcję częstości wystąpienia cukrzycy u osób przyjmujących metforminę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, to zwiększona aktywność fizyczna skutkowała niemal 60% obniżeniem ryzyka rozwinięcia tej choroby. Trzecie spośród badań wykonane przez Diabetes Prevention Program Research Group w 2002 r. potwierdziło wyniki poprzedników i ostatecznie udowodniło, że zmiana stylu życia w znacznym stopniu może zapobiegać cukrzycy typu 2 [55].

Według obecnych wytycznych dotyczących aktywności fizycznej, wiodące ośrodki (w tym ADA – American Diabetes Association) zalecają przynajmniej 150 min tygodniowo aerobowego wysiłku o umiarkowanej intensywności (60-85% tętna maksymalnego (HRmax)) tak, aby tygodniowy wydatek energetyczny znajdował się na poziomie 1000-2000 kcal. Aktywność fizyczna w tym wymiarze skutecznie zapobiega i leczy omawiane tu choroby metaboliczne [16].

Warto również przeanalizować kwestię aktywności fizycznej z nieco innej perspektywy. Wyżej omawiane przykłady dotyczyły sytuacji, w której ćwiczenia były stosowane jako element terapii i wprowadzone zostały w nadziei na poprawę wyników leczenia. Jednak interesujące są również badania z udziałem osób, dla których aktywność fizyczna stała się nieodłącznym elementem stylu życia. Sytuacja, w której organizm człowieka jest w stanie ciągłej aktywności fizycznej, jest z genetycznego punktu widzenia dla nas naturalny. W toku ewolucji naszego gatunku selekcjonowane i utrwalane były szlaki metaboliczne pozwalające na adaptację do permanentnego wysiłku i wydatków energetycznych na bardzo wysokim poziomie [8]. Co więcej, okazuje się, że brak owej aktywności wpływa bezpośrednio na długość życia przyspieszając tzw. starzenie wtórne (związane z czynnikami środowiskowymi i chorobami) [7]. Wartymi uwagi zdają się dane dotyczące populacji sportowców zwanych „weteranami” (masters). Do grona weteranów dołączyć można po skończeniu 35 roku życia, jednak często osoby te są w wieku bardzo zaawansowanym, a najstarsza czynna lekkoatletka (Ruth Frith z Australii) ma obecnie 104 lata. Podejmowany przez nich trening stał się niekiedy codzienną rutyną kontynuowaną przez długie lata, co sprawiło, że mogą się stać swoistą grupą kontrolną podczas badań dotyczących wpływu aktywności fizycznej na organizm człowieka [96]. Ze względu na prowadzony styl życia, stosunkowo rzadko są to ludzie palący papierosy, czy charakteryzujący się nadwagą, a choroby układu krążenia i cukrzyca występują u nich w dużo mniejszym stopniu niż u nietrenujących osób w tym samym wieku [88]. Grupa naukowców z Wielkiej Brytanii i Włoch [76] badała wydolność fizyczną grupy weteranów. Wyniki wykazały, że osiągali oni górne granice określonych norm w poszczególnych grupach wiekowych. Inny eksperyment wykazał wyraźnie, że przyczyną pogorszenia insulinowrażliwości nie jest bezpośrednio wiek badanych, a pogarsza się ona wraz z upływem lat u osób nieaktywnych fizycznie oraz tych z nadwagą [1]. Podobne wyniki uzyskali naukowcy z USA, którzy badali zmiany funkcji krążeniowo-oddechowych (Cardiorespiratory Fitness) u osób aktywnych fizycznie i tych prowadzących sedenteryjny styl życia wraz z wiekiem oraz róż- nicami w BMI [48]. Potwierdzają to badania wykonywane m.in. przy udziale sportowców zaliczających się do grupy weteranów, którzy mimo zaawansowanego wieku charakteryzują się utrzymywaniem wydolności tlenowej na bardzo wysokim poziomie. Nie obserwuje się u nich również charakterystycznych dla tej grupy wiekowej wzrostów ci- śnienia krwi i zaburzeń układu krążenia oraz pogorszenia insulinowrażliwości [1,53,54,78].

Nasuwa się zatem pytanie, co stoi na przeszkodzie temu, aby w tak prosty sposób dbać o zdrowie i zapobiegać rozwijaniu się chorób metabolicznych? Często wskazywaną barierą do wykonywania regularnych ćwiczeń (niezależnie od płci, wieku, pochodzenia czy stanu zdrowia) jest brak czasu [28], jednak problem ten zdaje się dużo bardziej złożony i wieloaspektowy. Często o braku aktywności decydują uwarunkowania społeczne (wychowanie i negatywne doświadczenia), psychologiczne (słaba motywacja, niewłaściwe zarządzanie celami związane z utratą równowagi życiowej), ale również biologiczne i związane z wiekiem (np. neurologiczne) [45]. A zatem jak to się dzieje, że wysiłek fizyczny tak dobrze wpływa na organizm człowieka? Wyniki wielu współczesnych badań wskazują, że za dobroczynnym skutkiem aktywności fizycznej stoi aktywacja kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK).

Kinaza białkowa aktywowana przez amp (ampk)

Rola fizjologiczna AMPK

Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) to ewolucyjnie konserwowane białko odgrywające ważną funkcję jako czujnik poziomu energii komórki oraz całego organizmu [38,93]. Enzym ten wykrywa i reaguje na zmiany stężenia AMP i ADP w komórkach [66]. Aktywacja AMPK skutkuje wyłączeniem części procesów anabolicznych (zużywających ATP) i przeprogramowaniem metabolizmu w kierunku uaktywnienia procesów katabolicznych (dostarczających ATP) [34]. AMPK aktywuje pobieranie (wychwyt) glukozy przez mięśnie, utlenianie kwasów tłuszczowych, biogenezę mitochondriów, a hamuje syntezę cholesterolu, lipogenezę, syntezę triglicerydów oraz wzrost komórki i jej proliferację. Wpływa również na poziom wydzielanej insuliny przez komórki β trzustki [38,56,93] (ryc. 2). Enzym ten nazywany jest czujnikiem energii, gdyż wykrywa i reaguje na zmiany poziomu AMP i ADP w komórkach [66].

Budowa AMPK

AMPK jest heterotrymerycznym białkiem składającym się z podjednostki katalitycznej α (występującej w izoformach α-1, α-2) oraz dwóch podjednostek regulatorowych β i γ (β-1 lub β-2 i γ-1, γ-2 lub γ-3). Wszystkie izoformy podjednostek AMPK są kodowane przez oddzielne geny [35,82]. Dzięki temu możliwe jest ich łączenie w 12 różnych haterotrymerycznych wariantów tego enzymu, którego ekspresja u ssaków jest tkankowoswoista [103].

Regulacja aktywności AMPK

Głównym mechanizmem kontrolującym aktywność tego enzymu jest fosfosforylacja i defosforylacja podjednostki α w pętli aktywacyjnej Thr172 (α-Thr172) w domenie katalitycznej enzymu. Badania in vitro potwierdziły, że aktywacja AMPK zachodzi za pośrednictwem AMP i ADP na trzy sposoby: bezpośrednio, przez mechanizm allosteryczny; pośrednio, dzięki zmianom konformacyjnym towarzyszącym dołączeniu AMP i ADP do miejsc regulatorowych, co ułatwia fosforylację α-Thr172 kinazom (kompleks LKB1, CaMKKβ) oraz poprzez utrudnianie defosforylacji α-Thr172 fosfatazom (PP2C) (ryc. 3) [64, 66].

Wysiłek fizyczny jako aktywator ampk

Regularna aktywność fizyczna powoduje wiele korzystnych zmian fizjologicznych w organizmie. Poprawia takie parametry jak insulinowrażliwość (zarówno w mięśniach jak i wątrobie), wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe oraz ogólne gospodarowanie glukozą w ustroju [89]. Podjęcie systematycznego treningu poprawia profil lipidowy, obniża masę ciała i procentową zawartość tkanki tłuszczowej, redukuje nadciśnienie tętnicze i zmniejsza ryzyko rozwinięcia się chorób naczyniowych [14,31,60]. Korzystne działanie wysiłku fizycznego przypisuje się w znacznym stopniu aktywacji AMPK zachodzącej nie tylko w mięśniach szkieletowych, ale również w wątrobie i tkance tłuszczowej. Chociaż oczywiste jest, że w pracującym mięśniu zmienia się wzajemny stosunek nukleotydów adeninowych (tj. spada stężenie ATP a rosną stężenia ADP i AMP), to nie jest wyjaśnione, w jaki sposób pod wpływem wysiłku fizycznego następuje aktywacja AMPK obserwowana w wątrobie i tkance tłuszczowej [77]. Jak się okazuje, u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprawa kontroli glikemii podczas aktywności fizycznej jest związana zarówno ze zwiększonym pobieraniem glukozy przez mię- śnie, jak i hamowaniem glukoneogenezy w wątrobie [86]. Mechanizmy te są niezależne od szlaku sygnałowego insuliny, a stymulowana wysiłkiem fizycznym aktywacja AMPK u diabetyków przebiega w sposób prawidłowy, taki jak u osób niechorujących na cukrzycę typu 2. Regularny wysiłek fizyczny poprawia również działanie szlaku sygnałowego insuliny u osób z otyłością i insulinoopornością. Zwiększa to pojemność oksydacyjną mięśni szkieletowych dzięki wzmożonemu utlenianiu kwasów tłuszczowych i wzrostowi ekspresji białek odpowiedzialnych za biogenezę mitochondriów. Oba mechanizmy są powiązane z aktywacją AMPK, która odgrywa fundamentalną rolę w adaptacji metabolicznej do wysiłku fizycznego [101].

Wpływ aktywacji AMPK na metabolizm glukozy

Odpowiedne stężenie glukozy w organizmie jest utrzymywane dzięki równowadze między jej wchłanianiem z pokarmu, wytwarzaniem de novo, a wychwytem i wykorzystywaniem. Wzmożona synteza tego cukru w komórkach wątroby, jest głównym powodem występowania hiperglikemii na czczo u diabetyków [81]. Znaczenie AMPK jako enzymu kontrolującego wytwarzanie glukozy w wątrobie udowodniono podczas badań nad jego aktywacją, która powoduje hamowanie wątrobowej glukoneogenezy. Farmakologiczny aktywator AMPK – AICAR (rybozyd 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidu), jako analog adenozyny może być transportowany do komórek przez transportery adenozyny. Wewnątrz komórki ulega fosforylacji do ZMP (5-aminoimidazolo-4- carboksyamid-1-beta-D-rybofuranozyd), który jest analogiem AMP. Wykazano, że systematyczne podawanie AICAR-u szczurom (zarówno zdrowym, jak i tym z otyłością i insulinoopornością) skutkuje zmniejszeniem intensywności zachodzenia glukoneogenezy w komórkach wątroby [6]. Podobne wyniki badań otrzymano używając do aktywacji AMPK metforminy [106]. Uzyskano również dowody (podczas badań in vivo na myszach z niedoborem kinazy LKB1 w hepatocytach) wskazujące, że metformina obniża stężenie glukozy we krwi na skutek aktywacji osi LKB1/AMPK [87]. Wykazano również, że krótkotrwała stymulacja ekspresji AMPKα2 w wątrobie prowadzi do pojawienia się łagodnej hipoglikemii u myszy zdrowych i zniesienia hiperglikemii u myszy transgenicznych z cukrzycą [24]. Obniżenie stężenia cukru we krwi w wyniku aktywacji AMPK prawdopodobnie jest związane z zahamowaniem wytwarzania glukozy przez hepatocyty. Wynika to z bezpośredniego hamowania ekspresji genów kluczowych enzymów glukoneogenezy (karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej (PEPCK) oraz glukozo-6-fosfatazy) przez aktywne AMPK. Zachodzi także pośrednia inhibicja, przez regulację koaktywatora transkrypcji PEPCK i glukozo-6-fosfatazy – TOR2. Aktywacja AMPK prowadzi do fosforylacji TOR2, co hamuje ekspresję genów kodujących enzymy glukoneogenezy [101].

Mięśnie szkieletowe są głównym miejscem wychwytu glukozy w organizmie człowieka. Insulina wzmaga intensywność tego procesu przez stymulację translokacji transportera glukozy (GLUT4) z pęcherzyków wewnątrzkomórkowych do błony komórkowej mięśni. Wykazano, że aktywacja AMPK w mięśniach (zarówno dzięki ćwiczeniom fizycznym, jak i AICAR) poprawia wydajność pobierania tego cukru przez uruchomienie odrębnego mechanizmu, niezależnego od insuliny. Stymulowany przez AMPK wzrost intensywności transportu glukozy w mięśniach szkieletowych osobników insulinoopornych (zarówno gryzoni, jak i ludzi) jest dowodem na to, że uruchomiony został szlak niezależny od insuliny [34,37]. Dlatego też stymulacja aktywności AMPK w mięśniach może być wydajną metodą wzmagającą wychwyt glukozy w sposób niezależny od insuliny. Dzięki temu możliwa będzie terapia mająca na celu ominięcie „uszkodzonych” dróg sygnałowych, np. u pacjentów z cukrzycą typu 2 [37].

Chociaż procesy metaboliczne prowadzące do aktywacji AMPK zostały dość dobrze poznane, to mechanizmy działające poniżej AMPK w kaskadzie sygnałowej regulującej mięśniowy transport glukozy nie są do koń- ca wyjaśnione. Wiadomo, że białko AS160 zwane także TBC1D4, substrat dla kinazy Akt (dawniej zwanej PKB), odgrywa bardzo ważną rolę w regulacji zależnej od insuliny drogi wychwytu glukozy. AS160/TBC1D4 jest biał- kiem aktywującym Rab-GTPazę, regulującą translokację GLUT4 z wnętrza komórki do błony komórkowej, przez utrzymywanie Rab w stanie, w którym jest ono związane z GDP (Rab należą do grupy białek G). Uważa się, że fosforylacja AS160 hamuje aktywność GTPazy i pozwala na uwolnienie GLUT4 spod inhibicji AS160, powodującej umiejscowienie pęcherzyków GLUT4 wewnątrz komórki [79]. Okazuje się, że aktywacja AMPK na skutek aktywności fizycznej lub działania AICAR wywołuje podobną reakcję do tej zależnej od insuliny, powodując fosforylację AS160 w mięśniach szkieletowych [98,99].

Zaobserwowano pozytywną korelację między zwiększoną fosforylacją AS160 i wychwytem glukozy przez mięśnie, a także wzrostem aktywności mięśniowej AMPKα2 w okresie regeneracyjnym po treningu. Otrzymane wyniki umożliwiają stwierdzenie, że w stymulacji wychwytu glukozy przez mięśnie (indukowanego aktywnością AMPK), po- średniczy AS160. Jest to swoisty punkt zbieżności szlaków prowadzących do indukcji translokacji GLUT4 – zależnego od insuliny lub indukowanego przez aktywną formę AMPK (ryc. 4). Zaobserwowano też, że powodowana wysiłkiem fizycznym aktywacja AMPK jest mniej wydajna u osób otyłych (zarówno z towarzyszącą cukrzycą, jak i bez). Poziom aktywności tego enzymu mieści się w przyjętej normie u ludzi szczupłych, nawet tych ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 [62,92]. Sugeruje to, że zaburzenia w regulacji aktywności AMPK i związanego z tą kinazą szlaku metabolicznego dotyczą raczej otyłości, aniżeli samej cukrzycy [95]. Dlatego pacjenci otyli potrzebują bardziej intensywnego zestawu ćwiczeń fizycznych podczas terapii, aby móc osiągnąć wyniki porównywalne do rezultatów osób szczuplejszych. Trening o umiarkowanym natężeniu powoduje niewystarczającą fosforylację AS160 w mięśniach szkieletowych u otyłych diabetyków [92].

Regulacja aktywności AMPK przez IL-6 jest dodatkowym sposobem regulacji wrażliwości mięśni na insulinę. Interleukina 6 jest cytokiną uwalnianą m.in. z mięśni szkieletowych (miokiną) w odpowiedzi na przedłużony wysiłek fizyczny. Przeprowadzono badania, podczas których włókna mięśniowe (młodych, zdrowych mężczyzn) poddane zostały działaniu IL-6. Pobrane tkanki wykazywały się wzmożonym wychwytem glukozy z jednoczesną fosforylacją AMPK. Dowiedziono, że w transporcie glukozy stymulowanym przez IL-6, pośredniczy droga sygnałowa LKB1/AMPK/AS160 [22,26]. Jednak te same badania wykazały, że IL-6 może działać w sposób dwojaki. Okazuje się, że krótkotrwała ekspozycja mięśni na IL-6 ma efekt addytywny do insuliny w aktywacji transportu glukozy i fosforylacji AS160, podczas gdy przedłużona – powoduje rozwinięcie insulinooporności (zarówno podczas prób in vitro jak i in vivo) [65]. Wykazano także, że AMPK bierze udział w regulacji uwalniania IL-6 z mięśni na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, a więc uwalniana z pracujących mięśni IL-6 może aktywować AMPK, co prowadzi do ograniczenia uwalniania tej miokiny [27].

Przytoczone wyżej dane wskazują, że AMPK odgrywa główną rolę w gospodarowaniu glukozą przez modulowanie transportu tego cukru w mięśniach szkieletowych oraz hamowanie wątrobowej glukoneogenezy. Ze względu na to, wykorzystanie ścieżki sygnałowej związanej z AMPK może być atrakcyjnym celem w leczeniu cukrzycy typu 2 [101].

Wpływ aktywacji AMPK na utlenianie kwasów tłuszczowych i hamowanie ich biosyntezy

Zarówno insulinooporność jak i cukrzyca typu 2 charakteryzują się współwystępującą dyslipidemią, będącą częstym i niebezpiecznym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób naczyniowych. Dyslipidemia diabetyczna należy do grupy nieprawidłowości lipidowych i lipoproteinowych, powiązanych ze sobą metabolicznie. AMPK koordynuje zmiany w metabolizmie lipidowym wątroby, a także reguluje gospodarkę kwasami tłuszczowymi. Aktywacja AMPK prowadzi do fosforylacji i inaktywacji wielu enzymów zaangażowanych w reakcje komórkowe, zużywające ATP. Należą do nich m.in. 3-hydroksy- -3-metyloglutarylo-CoA (HMG-CoA) czy karboksylaza acetylo-CoA (ACC), główne enzymy syntezy cholesterolu i kwasów tłuszczowych. Co więcej, AMPK obniża poziom ekspresji genów kodujących enzymy, które biorą udział w lipogenezie, np. syntazy kwasów tłuszczowych, kinazy pirogronianowej czy ACC [24].

Karboksylaza acetylo-CoA jest ważnym enzymem kontrolującym wydzielanie malonylo-CoA, prekursora biosyntezy kwasów tłuszczowych i inhibitora mitochondrialnej reakcji ich utleniania. AMPK przez fosforylację ACC obniża jej aktywność. Proces ten uniemożliwia karboksylację acetylo–CoA do malonylo-CoA, gdyż ACC jest jej biokatalizatorem. Następuje spadek stężenia malonylo-CoA, inhibitora acylotransferazy karnitynowej 1 (CPT1). Skutkiem tego jest zwiększona wydajność transportu kwasów tłuszczowych przez wewnętrzną błonę mitochondrialną, a ich utlenianie może zachodzić na większą skalę (ryc. 5) [11,12,29].

Inaktywacja ACC i spadek stężenia malonylo-CoA prowadzi również do obniżenia wydajności procesu biosyntezy kwasów tłuszczowych, gdyż karboksylacja acetylo-CoA do malonylo-CoA jest pierwszym etapem cyklu syntezy kwasów tłuszczowych, a samo malonylo-CoA, będące ich prekursorem, umożliwia elongację [101]. Badania dowodzą, że AMPK wpływa także na aktywność dekarboksylazy malonylo-CoA (MCD) zaangażowanej w obrót malonylo-CoA. Aktywacja MCD powoduje obniżenie stężenia malonylo-CoA, co podobnie jak w przypadku hamowania ACC, skutkuje obniżeniem biosyntezy kwasów tłuszczowych oraz stymulacją ich utleniania [3]. Zatem zarówno obniżenie wydzielania kwasów tłuszczowych, jak i stymulacja ich utleniania prowadzi do zmniejszenia puli zgromadzonych triglicerydów budujących tkankę tłuszczową [101].

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że aktywacja AMPK za pośrednictwem AICAR zwiększa utlenianie palmitynianu w mięśniach szkieletowych. Leptyna (hormon wydzielany przez adipocyty) również odgrywająca główną rolę w regulacji wydatku energii, stymuluje utlenianie kwasów tłuszczowych w  mięśniach szkieletowych przez aktywację AMPK [57].

Jednak ostatnie badania z wykorzystaniem myszy mAMPK-KD wskazują, że ścieżki sygnałowe, niezależne od AMPK, także mogą regulować proces utleniania kwasów tłuszczowych. Mięsień szkieletowy szczura poddany in vitro stymulacji zarówno impulsami elektrycznymi, jak i inkubacji w AICAR, wykazywał większą wydajność tego procesu w porównaniu z mięśniami z próby kontrolnej poddawane tylko jednemu z tych dwóch czynników [90]. Dodatkowym mechanizmem regulującym tempo zużycia kwasów tłuszczowych i glukozy jest stymulacja (przez AMPK) ekspresji czynnika PGC1α, co prowadzi do przyspieszonej biogenezy mitochondriów [41]. Sumaryczne działanie aktywowanej skurczem mięśni kinazy aktywowanej przez AMP przedstawiono na ryc. 6.

Wpływ aktywacji ampk na nowotworzenie

W 1957 r. francuski lekarz Jean Sterne po raz pierwszy zastosował metforminę (która na początku XXI w. okazała się aktywatorem AMPK) w leczeniu cukrzycy typu 2, a od połowy lat 90 ub.w. zaczęto ją stosować na szeroką skalę. Po dłuższym czasie terapii tym związkiem zauważono, że ryzyko zachorowalności na nowotwory w grupie osób leczonych metforminą jest mniejsze niż wśród pacjentów, którzy nigdy jej nie przyjmowali [58]. Choroby nowotworowe plasują się na drugim miejscu najczęstszych przyczyn umieralności na świecie, tuż za chorobami naczyniowymi. A zatem znalezienie skutecznego lekarstwa na raka jest bardzo istotnym zadaniem dla naukowców [105].

Tkankę nowotworową cechuje zmieniony metabolizm. Komórki nowotworu wykazują m.in. umiejętność wytwarzania własnych sygnałów wzrostu, będąc jednocześnie niewrażliwymi na jego inhibitory. Ze względu na dużą aktywność telomerazy, nie obowiązuje ich limit Hayflicka (zdeterminowana liczba podziałów zdrowych komórek) [43], przez co mają nieograniczony potencjał replikacyjny. Jednocześnie unikają apoptozy. Bardzo szybki i niekontrolowany ich rozwój utrudnia skonstruowanie skutecznej metody leczenia raka. Dlatego też wiadomość o korzystnym wpływie metforminy i aktywacji AMPK w terapii przeciwnowotworowej daje nadzieję na poprawę skuteczności leczenia [33].

AMPK hamuje aktywność szlaku kinazy mTOR, który jest bezpośrednio związany z rozwojem nowotworu, gdyż jego główną funkcją jest kontrola wzrostu i proliferacji komórek. Większość komórek nowotworowych charakteryzuje się dużą aktywnością tego szlaku [85]. Obecność bodźców stymulujących wzrost powoduje aktywację kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K), która stymuluje aktywność kinazy Akt. Akt fosforyluje następnie TSC2 powodując jego inhibicję. Ponieważ zadaniem aktywnej postaci białka TSC2 jest hamowanie aktywności białka Rheb i utrzymywanie szlaku mTOR nieaktywnego, fosforylacja przez Akt powoduje pośrednio włączenie szlaku kinazy mTOR. W przypadku braku mitogenów TSC2 tworzy kompleks supresorowy z TSC1, co prowadzi do zahamowania działania całej ścieżki sygnałowej [23,36]. AMPK może hamować szlak mTOR, stymulowany obecnością czynników wzrostu i aminokwasów. Okazuje się, że na skutek aktywacji AMPK, zwiększa się aktywność kompleksu TSC1-TSC2 [46], a także zachodzi fosforylacja białka raptor (podjednostki kinazy mTOR). Oba mechanizmy prowadzą do hamowania szlaku mTOR [32]. Wszystkie obserwacje pozwalają na sformułowanie tezy, że aktywacja AMPK kontroluje namnażanie się komórek reagując na poziom energii czy też dostępność składników odżywczych [61].

Odkryto również, że AMPK kontroluje cykl komórkowy przez aktywację białka p53 (będącego supresorem nowotworowym), co skutkuje zatrzymaniem wzrostu komórki i/lub apoptozą przez regulację transkrypcji genów odpowiedzi na p53, takich jak p21cip oraz p53AIP1 [18,59]. Wyniki badań dowodzą, że aktywność fizyczna (i związana z nią aktywacja AMPK) może redukować ryzyko rozwinięcia nowotworów. Wiele też wskazuje na to, że włączenie ćwiczeń do terapii onkologicznej znacznie poprawiłoby jej efektywność [2,68,83].

Wpływ aktywnościfizycznej na poziom cytokin prozapalnych

Dowiedziono, że ćwiczenia fizyczne redukują poziom markerów stanu zapalnego, a działanie to związane jest m.in. ze zmniejszonym wytwarzaniem adipocytokin, obniżeniem wydzielania cytokin z mięśni szkieletowych i komórek śródbłonka oraz zwiększeniem stężenia antyoksydantów. Jednak nie wszystkie pozytywne skutki aktywności fizycznej można przypisać aktywacji AMPK w organizmie, gdyż nie ma dowodów na molekularne powiązanie każdej z tych reakcji z aktywacją AMPK stymulowaną wysiłkiem fizycznym [44]. Przewlekły, uogólniony stan zapalny o słabym nasileniu poprzedza często rozwój cukrzycy typu 2. Wiele niezależnych od siebie badań wykazało, że stężenie zarówno cytokin prozapalnych (w tym IL-1β, IL-6 i TNF-α), jak i białek ostrej fazy (CRP-białko C-reaktywne) jest znacznie podwyższone u diabetyków [97]. Duże stężenie zarówno CRP, jak i IL-6 może spowodować insulinooporność i pojawienie się cukrzycy typu 2, a także prowadzić do zaburzeń funkcji śródbłonka i w konsekwencji do powikłań naczyniowych [52]. Na podstawie badania stężenia hsCRP (high-sensitivity C-reactive proteins) u diabetyków można określić stopień ryzyka wystąpienia u nich chorób sercowo-naczyniowych [5,70].

Wzrost stężenia czynników prozapalnych u osób z cukrzycą typu 2 może być spowodowany chroniczną hiperglikemią i wywołanym przez nią stresem oksydacyjnym. Toksyczne działanie hiperglikemii aktywuje układ odpornościowy i stymuluje wytwarzanie cytokin i białek ostrej fazy. Dzieje się tak, gdyż podwyższone stężenie cukru skutkuje uruchomieniem alternatywnych szlaków metabolizmu glukozy, zaburzeniem potencjału oksydoredukcyjnego w komórkach i wytwarzaniem reaktywnych form tlenu, a także wzmożoną ekspresją białek związaną z uszkadzaniem naczyń krwionośnych. Wszystkie reakcje powodują zwiększenie wytwarzania czynników prozapalnych i podniesienie ich stężenia w organizmie [9,80]. Ribeiro i wsp. sugerują, że wysiłek fizyczny obniża poziom markerów prozapalnych, przez redukcję trzewnej tkanki tłuszczowej, co prowadzi do spadku wytwarzania adipocytokin [75]. Co więcej, zmniejsza się poziom uwalnianych cytokin z mięśni szkieletowych i układu immunologicznego. Oprócz tego, aktywność fizyczna poprawia funkcjonowanie, jak również zwiększa zdolności regeneracyjne komórek śródbłonka.

Mięśnie szkieletowe mogą być uznawane za organ endokrynny, gdyż wytwarzają i uwalniają tzw. miokiny, które wpływają na metabolizm i modyfikację wydzielania cytokin z innych tkanek lub organów [15]. Miokiny są wydzielane z komórek mięśni szkieletowych w odpowiedzi na wysiłek fizyczny. Do tej grupy należy m.in. IL-6 o działaniu przeciwzapalnym, w przeciwieństwie do IL-6 wytwarzanej w tkance tłuszczowej, która wykazuje właściwości prozapalne [73]. Co więcej, mięśniowa postać tego białka stymuluje uwalnianie innych cząsteczek o działaniu przeciwzapalnym, takich jak IL-10 i IL -1ra (agonista receptora interleukiny 1), a hamuje wytwarzanie IL-1β i TNF-α. Zaburzenie równowagi między zawartością IL-1ra a IL-1β może prowadzić do rozwoju chorób, takich jak cukrzyca typu 2 czy reumatoidalne zapalenie stawów, a zatem utrzymanie odpowiednich proporcji cytokin jest bardzo istotne [19,72,94].

Wysiłek fizyczny, w zależności od intensywności, rodzaju i czasu trwania, powoduje wytwarzanie wielu różnych interleukin. I tak IL-8 będąca czynnikiem proangiogennym, wydzielana jest podczas intensywnego wysiłku wytrzymałościowego, takiego jak bieganie. IL-15, redukująca ilość białej tkanki tłuszczowej i wpływająca na insulinowrażliwość organizmu, jest wytwarzana przez mięśnie podczas treningu siłowego [71].

W  przeciwieństwie do miokin, adipokiny (wydzielane przez komórki tkanki tłuszczowej) działają jako prozapalny mediator aktywujący wytwarzanie i uwalnianie cytokin z makrofagów [74]. One stymulują powstawanie w wątrobie białek ostrej fazy. Do adipokin należą takie związki jak leptyna, adiponektyna, rezystyna, IL-6, czy TNF-α. Związki te charakteryzują się bardzo zróżnicowanym działaniem. Leptynie przypisuje się działanie prozapalne, adiponektyna redukuje ilość uwalnianego TNF-α z makrofagów, podczas gdy rezystyna indukuje sekrecję chemokin (CRP, TNF-α IL- 12 i IL-6) [84,90].

W zależności od rodzaju podjętego treningu fizycznego, wyniki terapii będą inne. Zestawienia wielu badań pozwalają na sformułowanie tezy, że najbardziej efektywny spadek stężenia cytokin prozapalnych, leptyny i rezystyny oraz wzrost stężenia adiponektyny, uzyskano podczas 12-miesięcznej terapii zawierającej kombinację treningów siłowych i aerobowych o dużej intensywności [44]. Pacjenci z IGT i cukrzycą typu 2 poddani regularnej aktywności fizycznej, oprócz obniżenia zawartości tkanki tłuszczowej i poprawy wydolności tlenowej charakteryzowali się uregulowaniem stężenia CRP i IL-6 w surowicy krwi [67]. Natępne badanie [50] obejmowało grupę diabetyków ze znaczną nadwagą. Osoby te brały udział w treningach aerobowych przez sześć miesięcy (4 razy w tygodniu, przez 45-60 min). Po tym czasie zaobserwowano u nich spadek hsCRP i IL-18 (związanej z zespołem metabolicznym) oraz wzrost stężenia cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 [50].

Wykazano, że trening aerobowy wzmaga zależne od tlenku azotu rozszerzanie zarówno małych, jak i dużych naczyń krwionośnych, w tym również tętnic wieńcowych. Prawdopodobnie jest to wynikiem zwiększonej biodostępności NO na skutek ćwiczeń fizycznych wzmagających m.in. aktywność syntazy tlenku azotu (NOS). Skutkuje to regulacją ciśnienia tętniczego krwi [91]. Wykonane badania pozwalają wnioskować, że odpowiednio dobrane proporcje treningu wytrzymałościowego połączonego z ćwiczeniami siłowymi powodują znaczny spadek stężenia, takich cytokin jak IL-1β, TNF-α, leptyna czy rezystyna oraz wzrost stężenia cytokin przeciwzapalnych IL-4, IL-10 i adiponektyna [44]. Nie wiadomo jednak wiele o molekularnych mechanizmach owych reakcji. Część z nich zdaje się niezależna od aktywacji i działania AMPK, jednak nie można wykluczyć, że enzym ten w sposób pośredni ma wpływ na niektóre z tych reakcji.

Podsumowanie: czy pigułka zastąpi wysiłek fizyczny?

Chociaż dieta skorelowana z aktywnością fizyczną zdaje się najrozsądniejszym wyborem w zapobieganiu chorobom metabolicznym i ich leczeniu, nie zawsze zmiana stylu życia jest możliwa. Często zbyt zaawansowana otyłość czy cukrzyca, niepełnosprawność lub inny czynnik niezależny od pacjenta uniemożliwia mu podjęcie ćwiczeń fizycznych. Często jednak za brakiem aktywności fizycznej osób dorosłych stoi zbyt szybkie tempo życia, w którym brakuje czasu na sport. Wiele osób nie zdaje sobie sprawy z tego, jak ważnym komponentem zrównoważonego i zdrowego funkcjonowania jest regularna aktywność fizyczna i przeznacza ten czas na inne sfery życia. Często podnoszonym argumentem przeciwko ćwiczeniom fizycznym jest także niechęć do sportu wynikająca z negatywnych przeżyć związanych ze sportem (np. zmuszanie do niego w dzieciństwie, krytyczne uwagi rówieśników) lub subiektywnego odczucia dyskomfortu w obliczu sportowej rywalizacji [50]. Takie przypadki skłaniają do poszukiwania alternatywnych rozwiązań i środków farmakologicznych, które pod nazwą „exercise pills”, mogłyby zastąpić reżim treningowy w terapii. Wiadomo, że skurcz mięśnia m.in. aktywuje AMPK, co zapoczątkowuje wiele reakcji komórkowych pożądanych w terapii. Postanowiono zatem sprawdzić doświadczalnie, czy działanie farmakologicznych aktywatorów tego enzymu np. AICAR-u, może zastąpić indukowaną wysiłkiem fizycznym aktywację AMPK [101]. W 2008 r. grupa badawcza Evansa z Gene Expression Laboratory w Kalifornii badała wpływ podawania dwóch związków: GW1516 i AICAR na poprawę wytrzymałości biegowej u myszy. GW1516 jest agonistą receptora jądrowego delta, aktywowanego proliferatorami peroksysomów (PPARδ). PPARδ, przez regulację ekspresji odpowiednich genów powoduje m.in. wzrost biogenezy mitochondriów, obniżenie uwalniania glukozy z wątroby, nasilone utlenianie kwasów tłuszczowych czy osłabienie reakcji zapalnej. Udowodniono, że kilkutygodniowe przyjmowanie GW1516 skorelowane z wysiłkiem fizycznym poprawiało wytrzymałość biegową u zwierząt w większym stopniu, niż w grupie kontrolnej, w której myszy ćwiczyły, bez przyjmowania tego związku. Należy jednocześnie podkreślić, iż nie zaobserwowano poprawy tych parametrów u myszy, które przyjmowały GW1516, a nie były poddawane reżimowi treningowemu [63]. Natomiast wyniki doświadczeń z użyciem AICARu były bardzo interesujące i dobrze prognozowały na przyszłość. Eksperymentowi poddano zwierzęta, które nie były wcześniej trenowane. Grupa badana obejmowała gryzonie, którym podawano około 500 μg/kg/d AICAR przez 4-5 tygodni. Po tym okresie zaobserwowano, że podczas próby wysiłkowej biegły one o 23% szybciej i 44% dłużej w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej [63]. Publikacja wywołała spore kontrowersje i rozpoczęła dyskusję w środowisku naukowym: „Czy pigułka zastąpi wysiłek?” Z jednej strony postawiono tezę, że pojedyncza substancja farmakologiczna nie może zastąpić aktywności fizycznej, gdyż wywołuje zbyt skomplikowane i wielokierunkowe zmiany w organizmie [102]. Następnie zauważono, że owe środki mają zbyt krótki okres półtrwania, aby efekt mógł się utrzymać wystarczająco długo [40]. Goodyear podkreśla, że choć AICAR może pomóc w leczeniu otyłości i cukrzycy, a jego działanie można w pewnym stopniu porównać do skutków treningu aerobowego, to przez jego przyjmowanie nie osiągniemy rezultatów, które gwarantuje regularna aktywność fizyczna [30].

W obawie przed stosowaniem podobnych substancji przez sportowców w ramach dopingu, w 2010 r. dopisano AICAR do tzw. listy zabronionej, mówiącej o niedozwolonych substancjach i metodach w sporcie wyczynowym: zabronione jest użycie środków, które bezpośrednio lub pośrednio oddziałują na funkcje znane z wpływu na wyniki poprzez zmianę ekspresji genów. Są to m.in. agoniści receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPARδ), np. GW 1516 i agoniści osi PPARδ-AMP-kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK), np. AICAR [104].

Jednak okazuje się, że choć farmakologiczna aktywacja AMPK w mięśniach szkieletowych i wątrobie powoduje pozytywne zmiany w metabolizmie, które mogą być użyte np. w leczeniu cukrzycy typu 2, to reakcja charakteryzuje się dodatkowo bardzo szerokim zakresem działania. Oprócz działań pożądanych w terapii, może nieść za sobą również działania niepożądane. Jednym z podstawowych zastrzeżeń dotyczących użycia aktywatorów AMPK w leczeniu cukrzycy jest to, że jego ekspresja w jądrze łukowatym podwzgórza powodować może zwiększenie ilości pobieranego pokarmu. Zatem idealnym farmakologicznym aktywatorem AMPK byłaby taka substancja, której celem działania byłaby wyłącznie mięśniowa czy wątrobowa izoforma AMPK [101].

Jak na razie możliwość zastąpienia aktywności fizycznej środkami farmakologicznymi, mogącymi imitować jej pozytywne skutki dla organizmu, zdaje się odległa. Większość badań dotyczących wpływu aktywatorów AMPK, czy też innych substancji potencjalnie mogących stać się odpowiednikami wysiłku, była wykonywana na zwierzętach. Dysponujemy zbyt małą liczbą danych aby móc wnioskować o możliwości zastąpienia aktywności fizycznej dostępnymi obecnie środkami chemicznymi [101]. Dlatego też aktywność fizyczna powinna być najważniejszą postacią profilaktyki i ważnym elementem leczenia chorób metabolicznych.

Przypisy

• 1. Amati F., Dubé J.J., Coen P.M., Stefanovic-Racic M., Toledo F.G.,Goodpaster B.H.: Physical inactivity and obesity underlie the insulinresistance of aging. Diabetes Care, 2009; 32: 1547-1549
  Google Scholar
• 2. Ashrafian H.: Cancer’s sweet tooth: the Janus effect of glucosemetabolism in tumorigenesis. Lancet, 2006; 367: 618-621
  Google Scholar
• 3. Assifi M.M., Suchankova G., Constant S., Prentki M., Saha A.K.,Ruderman N.B.: AMP-activated protein kinase and coordination ofhepatic fatty acid metabolism of starved/carbohydrate-refed rats.Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005; 289: E794-E800
  Google Scholar
• 4. Augustin R.: The protein family of glucose transport facilitators:it’s not only about glucose after all. IUBMB Life, 2010; 62:315-333
  Google Scholar
• 5. Balducci S., Zanuso S., Nicolucci A., Fernando F., Cavallo S., CardelliP., Fallucca S., Alessi E., Letizia C., Jimenez A., Fallucca F., PuglieseG.: Anti-inflammatory effect of exercise training in subjects withtype 2 diabetes and the metabolic syndrome is dependent on exercisemodalities and independent of weight loss. Nutr. Metab. Cardiovasc.Dis., 2010; 20: 608-617
  Google Scholar
• 6. Bergeron R., Previs S.F., Cline G.W., Perret P., Russell R.R 3rd., YoungL.H., Shulman G.I.: Effect of 5- aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose and lipid metabolismin lean and obese Zucker rats. Diabetes, 2001; 50: 1076-1082
  Google Scholar
• 7. Booth F.W., Laye M.J., Roberts M.D.: Lifetime sedentary living acceleratessome aspects of secondary aging. J. Appl. Physiol., 2011;111: 1497-1504
  Google Scholar
• 8. Booth F.W., Lees S.J.: Fundamental questions about genes, inactivity,and chronic diseases. Physiol. Genomics, 2007; 28: 146-157
  Google Scholar
• 9. Brownlee M.: Biochemistry and molecular cell biology of diabeticcomplications. Nature, 2001; 414: 813-820
  Google Scholar
• 10. Brownlee M.: The pathobiology of diabetic complications: a unifyingmechanism. Diabetes, 2005; 54: 1615-1625
  Google Scholar
• 11. Bruce C.R., Anderson M.J., Carey A.L., Newman D.G., Bonen A.,Kriketos A.D., Cooney G.J., Hawley J.A.: Muscle oxidative capacityis a better predictor of insulin sensitivity than lipid status. J. Clin.Endocrinol. Metab., 2003; 88: 5444-5451
  Google Scholar
• 12. Bruce C.R., Brolin C., Turner N., Cleasby M.E., van der Leij F.R.,Cooney G.J., Kraegen E.W.: Overexpression of carnitine palmitoyltransferaseI in skeletal muscle in vivo increases fatty acid oxidationand reduces triacylglycerol esterification. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2007; 292: E1231-E1237
  Google Scholar
• 13. Burkitt D.P.: Some diseases characteristic of modern Westerncivilization. Br. Med. J., 1973; 1: 274-278
  Google Scholar
• 14. Buse J.B., Ginsberg H.N., Bakris G.L., Clark N.G., Costa F., EckelR., Fonseca V., Gerstein H.C., Grundy S., Nesto R.W., Pignone M.P.,Plutzky J., Porte D., Redberg R., Stitzel K.F., Stone N.J.: Primaryprevention of cardiovascular diseases in people with diabetesmellitus: a scientific statement from the American Heart Associationand the American Diabetes Association. Diabetes Care,2007; 30: 162-172
  Google Scholar
• 15. Calle M.C., Fernandez M.L.: Effects of resistance training on theinflammatory response. Nutr. Res. Pract., 2010; 4: 259-269
  Google Scholar
• 16. Colberg S.R., Sigal R.J., Fernhall B., Regensteiner J.G., BlissmerB.J., Rubin R.R., Chasan-Taber L., Albright A.L., Braun B.: Exercise andtype 2 diabetes: the American College of Sports Medicine and theAmerican Diabetes Association: joint position statement. DiabetesCare, 2010; 33: e147-e167
  Google Scholar
• 17. Cornier M.A., Dabelea D., Hernandez T.L., Lindstrom R.C., SteigA.J., Stob N.R., Van Pelt R.E., Wang H., Eckel R.H.: The metabolic syndrome.Endocr. Rev., 2008; 29: 777-822
  Google Scholar
• 18. Dai C., Gu W.: p53 post-translational modification: deregulatedin tumorigenesis. Trends Mol. Med., 2010; 16: 528-36
  Google Scholar
• 19. Drenth J.P., Van Uum S.H., Van Deuren M., Pesman G.J., Van derVen-Jongekrijg J., Van der Meer J.W.: Endurance run increases circulatingIL-6 and IL-1ra but downregulates ex vivo TNF-α and IL-1β production. J. Appl. Physiol., 1995; 79: 1497-1503
  Google Scholar
• 20. Eaton S.B., Konner M.J., Cordain L.: Diet-dependent acid load,Paleolithic nutrition, and evolutionary health promotion. Am. J.Clin. Nutr., 2010; 91: 295-297
  Google Scholar
• 21. Eriksson K.F., Lindgärde F.: Prevention of type 2 (non-insulin-dependent)diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-yearMalmö feasibility study. Diabetologia 1991; 34: 891-898
  Google Scholar
• 22. Febbraio M.A., Pedersen B.K.: Contraction-induced myokineproduction and release: is skeletal muscle an endocrine organ? Exerc.Sport Sci. Rev., 2005; 33: 114-119
  Google Scholar
• 23. Fingar D.C., Blenis J.: Target of rapamycin (TOR): an integratorof nutrient and growth factor signals and coordinator of cell growthand cell cycle progression. Oncogene, 2004; 23: 3151-3171
  Google Scholar
• 24. Foretz M., Ancellin N., Andreelli F., Saintillan Y., Grondin P.,Kahn A., Thorens B., Vaulont S., Viollet B.: Short-term overexpressionof a constitutively active form of AMP-activated protein kinasein the liver leads to mild hypoglycemia and fatty liver. Diabetes,2005; 54: 1331-1339
  Google Scholar
• 25. Główny Urząd Statystyczny, Podstawowe informacje o sytuacjidemograficznej Polski w 2011 roku. http://www.stat.gov.pl/cps/rde/xbcr/gus/l_podst_inf__o__syt_demograficznej_2011.pdf (10.03.2014)
  Google Scholar
• 26. Glund S., Deshmukh A., Long Y.C., Moller T., Koistinen H.A.,Caidahl K., Zierath J.R., Krook A.: Interleukin-6 directly increasesglucose metabolism in resting human skeletal muscle. Diabetes,2007; 56: 1630-1637
  Google Scholar
• 27. Glund S., Treebak J.T., Long Y.C., Barres R., Viollet B., WojtaszewskiJ.F., Zierath J.R.: Role of adenosine 5’-monophosphate-activatedprotein kinase in interleukin-6 release from isolated mouse skeletalmuscle. Endocrinology, 2009; 150: 600-606
  Google Scholar
• 28. Godin G., Desharnais R., Valois P., Lepage L., Jobin J., Bradet R.:Differences in perceived barriers to exercise between high and lowintenders: observations among different populations. Am. J. HealthPromotion, 1994; 8: 279-284
  Google Scholar
• 29. Goodpaster B.H., Wolfe R.R., Kelley D.E.: Effects of obesity onsubstrate utilization during exercise. Obes. Res., 2002; 10: 575-584
  Google Scholar
• 30. Goodyear L.J.: The exercise pill – too good to be true? N. Engl. J.Med., 2008; 359: 1842-1844
  Google Scholar
• 31. Grundy S.M., Garber A., Goldberg R., Havas S., Holman R., LamendolaC., Howard W.J., Savage P., Sowers J., Vega G.L.: PreventionConference VI: diabetes and cardiovascular disease: writing groupIV: lifestyle and medical management of risk factors. Circulation,2002; 105: e153-e158
  Google Scholar
• 32. Gwinn D.M., Shackelford D.B., Egan D.F., Mihaylova M.M., MeryA., Vasquez D.S., Turk B.E., Shaw R.J.: AMPK phosphorylation of raptormediates a metabolic checkpoint. Mol. Cell, 2008; 30: 214-226
  Google Scholar
• 33. Hanahan D., Weinberg R.A.: Hallmarks of cancer: the next generation.Cell, 2011; 144: 646-674
  Google Scholar
• 34. Hardie D.G.: AMP-activated protein kinase: a master switch inglucose and lipid metabolism. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2004;5: 119-125
  Google Scholar
• 35. Hardie D.G.: AMPK: a key regulator of energy balance in thesingle cell and the whole organism. Int. J. Obes., 2008; 32: S7-S12
  Google Scholar
• 36. Hardie D.G.: New roles for the LKB1–>AMPK pathway. Curr. Opin.Cell Biol., 2005; 17: 167-173
  Google Scholar
• 37. Hardie D.G.: The AMP-activated protein kinase pathway- newplayers upstream and downstream. J. Cell Sci., 2004; 117: 5479-5487
  Google Scholar
• 38. Hardie D.G.: AMP-activated protein kinase: a cellular energy sensorwith a key role in metabolic disorders and in cancer. Biochem.Soc. Trans., 2011; 39: 1-13
  Google Scholar
• 39. Hawley J.A., Gibala M.J.: What’s new since Hippocrates? Preventingtype 2 diabetes by physical exercise and diet. Diabetologia,2012; 55: 535-539
  Google Scholar
• 40. Hawley J.A., Holloszy J.O.: Exercise: it’s the real thing! Nutr.Rev., 2009; 67: 172-178
  Google Scholar
• 41. Hawley J.A., Lessard S.J.: Exercise training-induced improvementsin insulin action. Acta. Physiol., 2008; 192: 127-135
  Google Scholar
• 42. Hayes M., Chustek M., Heshka S., Wang Z., Pietrobelli A., HeymsfieldS.B.: Low physical activity levels of modern Homo sapiensamong free-ranging mammals. Int. J. Obes., 2005; 29: 151-156
  Google Scholar
• 43. Hayflick L.: Mortality and immortality at the cellular level, a review.Biochemistry (Mosc), 1997; 62: 1180-1190
  Google Scholar
• 44. Hopps E., Canino B., Caimi G.: Effects of exercise on inflammationmarkers in type 2 diabetic subjects. Acta Diabetol., 2011; 48: 183-189
  Google Scholar
• 45. Ingram D.K.: Age-related decline in physical activity: generalizationto nonhumans. Med. Sci. Sports Exerc., 2000; 32: 1623-1629
  Google Scholar
• 46. Inoki K., Zhu T., Guan K.L.: TSC2 mediates cellular energy responseto control cell growth and survival. Cell, 2003; 115: 577-590
  Google Scholar
• 47. Iyer A., Fairlie D.P., Prins J.B., Hammock B.D., Brown L.: Inflammatorylipid mediators in adipocyte function and obesity. Nat. Rev.Endocrinol., 2010; 6: 71-82
  Google Scholar
• 48. Jackson A.S., Sui X., Hébert J.R., Church T.S., Blair S.N.: Role oflifestyle and aging on the longitudinal change in cardiorespiratoryfitness. Arch. Intern. Med., 2009; 169: 1781-1787
  Google Scholar
• 49. Jones R.G., Plas D.R., Kubek S., Buzzai M., Mu J., Xu Y., BirnbaumM.J., Thompson C.B.: AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint. Mol. Cell, 2005; 18: 283-293
  Google Scholar
• 50. Kadoglou N.P., Iliadis F., Angelopoulou N., Perrea D., AmpatzidisG., Liapis C.D., Alevizos M.: The anti-inflammatory effects of exercisetraining in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur. J. Cardiovasc.Prev. Rehabil., 2007; 14: 837-843
  Google Scholar
• 51. Kahn B.B., Alquier T., Carling D., Hardie D.G.: AMP-activatedprotein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understandingof metabolism. Cell Metab., 2005; 1: 15-25
  Google Scholar
• 52. Kajitani N., Shikata K., Nakamura A., Nakatou T., Hiramatsu M.,Makino H.: Microinflammation is a common risk factor for progressionof nephropathy and atherosclerosis in Japanese type 2 diabetesmellitus. Diab. Res. Clin. Pract., 2010; 88: 171-176
  Google Scholar
• 53. Kasch F.W., Boyer J.L., Schmidt P.K., Wells R.H., Wallace J.P., VerityL.S., Guy H., Schneider D.: Ageing of the cardiovascular systemduring 33 years of aerobic exercise. Age Ageing, 1999; 28: 531-536
  Google Scholar
• 54. Katzel L.I., Sorkin J.D., Fleg J.L.: A comparison of longitudinalchanges in aerobic fitness in older endurance athletes and sedentarymen. J. Am. Geriatr. Soc., 2001; 49: 1657-1664
  Google Scholar
• 55. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E., Hamman R.F., LachinJ.M., Walker E.A., Nathan D.M., Diabetes Prevention Program ResearchGroup: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyleintervention or metformin. N. Engl. J. Med., 2002; 346: 393-403
  Google Scholar
• 56. Kola B., Boscaro M., Rutter G.A., Grossman A.B., Korbonits M.: Expandingrole of AMPK in endocrinology. Trends Endocrinol. Metab.,2006; 17: 205-215
  Google Scholar
• 57. Lee W.J., Kim M., Park H.S., Kim H.S., Jeon M.J., Oh K.S., KohE.H., Won J.C., Kim M.S., Oh G.T., Yoon M., Lee K.U., Park J.Y.: AMPKactivation increases fatty acid oxidation in skeletal muscle by activatingPPARα and PGC-1. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006;340: 291-295
  Google Scholar
• 58. Libby G., Donnelly L.A., Donnan P.T., Alessi D.R., Morris A.D., EvansJ.M.: New users of metformin are at low risk of incident cancer:a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care,2009; 32: 1620-1625
  Google Scholar
• 59. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K.: Progress and challenges intranslating the biology of atherosclerosis. Nature, 2011; 473: 317-325
  Google Scholar
• 60. Little J.P., Gillen J.B., Percival M.E., Safdar A., Tarnopolsky M.A.,Punthakee Z., Jung M.E., Gibala M.J.: Low-volume high-intensityinterval training reduces hyperglycemia and increases muscle mitochondrialcapacity in patients with type 2 diabetes. J. Appl. Physiol.,2011; 111: 1554-1160
  Google Scholar
• 61. Motoshima H., Goldstein B.J., Igata M., Araki E.: AMPK and cellproliferation – AMPK as a therapeutic target for atherosclerosis andcancer. J. Physiol., 2006; 574: 63-71
  Google Scholar
• 62. Musi N., Fujii N., Hirshman M.F., Ekberg I., Froberg S., LjungqvistO., Thorell A., Goodyear L.J.: AMP-activated protein kinase (AMPK) isactivated in muscle of subjects with type 2 diabetes during exercise.Diabetes, 2001; 50: 921-927
  Google Scholar
• 63. Narkar V.A., Downes M., Yu R.T., Embler E., Wang Y.X., BanayoE., Mihaylova M.M., Nelson M.C., Zou Y., Juguilon H., Kang H., ShawR.J., Evans R.M.: AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics.Cell, 2008; 134: 405-415
  Google Scholar
• 64. Neumann D., Woods A., Carling D., Wallimann T., SchlattnerU.: Mammalian AMP-activated protein kinase: functional, heterotrimericcomplexes by co-expression of subunits in Escherichia coli.Protein Expr. Purif., 2003; 30: 230-237
  Google Scholar
• 65. Nieto-Vazquez I., Fernandez-Veledo S., de Alvaro C., Lorenzo M.:Dual role of interleukin-6 in regulating insulin sensitivity in murineskeletal muscle. Diabetes, 2008; 57: 3211-3221
  Google Scholar
• 66. Oakhill J.S., Scott J.W., Kemp B.E.: AMPK functions as an adenylatecharge-regulated protein kinase. Trends Endocrinol. Metabolism,2012; 23: 125-132
  Google Scholar
• 67. Oberbach A., Tonjes A., Kloting N., Fasshauer M., Kratzsch J.,Busse M.W., Paschke R., Stumwoll M., Bluher M.: Effect of a 4 weekphysical training program on plasma concentrations of inflammatorymarkers in patients with abnormal glucose tolerance. Eur. J.Endocrinol., 2006; 154: 577-585
  Google Scholar
• 68. Paceli R.B., Cal R.N., Dos Santos C.H., Cordeiro J.A., Neiva C.M.,Nagamine K.K., Cury P.M.: The influence of physical activity in theprogression of experimental lung cancer in mice. Pathol. Res. Pract.,2012; 208: 377-381
  Google Scholar
• 69. Pan X.R., Li G.W., Hu Y.H.,Wang J.X., Yang W.Y., An Z.X., HuZ.X., Lin J., Xiao J.Z., Cao H.B.Liu P.A., Jiang X.G., Jiang Y.Y., WangJ.P., Zheng H., Zhang H., Bennett P.H., Howard B.V. : Effects of dietand exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucosetolerance. The Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care,1997; 20: 537-544
  Google Scholar
• 70. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W., Anderson J.L., CannonR.O. 3rd, Criqui M., Fadl Y.Y., Fortmann S.P., Hong Y., Myers G.L.,Rifai N., Smith S.C. Jr, Taubert K., Tracy R.P., Vinicor F.: AHA/CDCscientific statement. Markers of inflammation and cardiovasculardisease. Application to clinical and public health practice. A statementfor healthcare professionals from the Centers for Disease Controland Prevention and the American Heart Association. Circulation,2003; 107: 499-511
  Google Scholar
• 71. Pedersen B.K., Febbraio M.A.: Point: interleukin-6 does havea beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis. J.Appl. Physiol., 2007; 102: 814-816
  Google Scholar
• 72. Perrier S., Darakhshan F., Hajduch E.: IL-1 receptor antagonistin metabolic diseases: Dr Jekyll or Mr Hyde? FEBS Lett., 2006; 580:6289-6294
  Google Scholar
• 73. Petersen A.M., Pedersen B.K.: The role of IL-6 in mediating theanti-inflammatory effects of exercise. J. Physiol. Pharmacol., 2006;57, Suppl. 10: 43-51
  Google Scholar
• 74. Prestes J., Shiguemoto G., Botero J.P., Frollini A., Dias R., Leite R.,Pereira G., Magosso R., Baldissera V., Cavaglieri C., Perez S.: Effects ofresistance training on resistin, leptin, cytokines, and muscle force inelderly post-menopausal women. J. Sports Sci., 2009; 27: 1607-1615
  Google Scholar
• 75. Ribeiro F., Alves A.J., Duarte J.A., Oliveira J.: Is exercise trainingan effective therapy targeting endothelial dysfunction and vascularwall inflammation? Int. J. Cardiol., 2010; 141: 214-221
  Google Scholar
• 76. Rittweger J., di Prampero P.E., Maffulli N., Narici M.V.: Sprint andendurance power and ageing: an analysis of master athletic worldrecords. Proc. Biol. Sci., 2009; 276: 683-689
  Google Scholar
• 77. Ruderman N.B., Park H., Kaushik V.K., Dean D., Constant S.,Prentki M., Saha A.K.: AMPK as a metabolic switch in rat muscle,liver and adipose tissue after exercise. Acta Physiol. Scand., 2003;178: 435-442
  Google Scholar
• 78. Ryan A.S., Hurlbut D.E., Lott M.E., Ivey F.M., Fleg J., Hurley B.F.,Goldberg A.P.: Insulin action after resistive training in insulin resistantolder men and women. J. Am. Geriatr. Soc., 2001; 49: 247-253
  Google Scholar
• 79. Sakamoto K., Holman G.D.: Emerging role for AS160/TBC1D4and TBC1D1 in the regulation of GLUT4 traffic. Am. J. Physiol. Endocrinol.Metab., 2008; 295: E29-E37
  Google Scholar
• 80. Sallam N., Khazaei M., Laher I.: Effect of moderate-intensity exercise on plasma C-reactive protein and aortic endothelial functionin type 2 diabetic mice. Mediators Inflamm., 2010; 2010: 149678
  Google Scholar
• 81. Saltiel A.R., Kahn C.R.: Insulin signalling and the regulation ofglucose and lipid metabolism. Nature, 2001; 414: 799-806
  Google Scholar
• 82. Sanders M.J., Grondin P.O., Hegarty B.D., Snowden M.A., CarlingD.: Investigating the mechanism for AMP activation of the AMP–activated protein kinase cascade. Biochem J., 2007; 403: 139-148
  Google Scholar
• 83. Santa Mina D., Alibhai S.M., Matthew A.G., Guglietti C.L., SteeleJ., Trachtenberg J., Ritvo P.G.: Exercise in clinical cancer care: a callto action and program development description. Curr. Oncol., 2012;19: e136-e144
  Google Scholar
• 84. Santos M.J., Fonseca J.E.: Metabolic syndrome, inflammationand atherosclerosis – the role of adipokines in health and in systemicinflammatory rheumatic disease. Acta Reumatol. Port., 2009;34: 590-598
  Google Scholar
• 85. Schmelzle T., Hall M.N.: TOR, a central controller of cell growth.Cell, 2000; 103: 253-262
  Google Scholar
• 86. Segal K.R., Edano A., Abalos A., Albu J., Blando L., Tomas M.B.,Pi-Sunyer F.X.: Effect of exercise training on insulin sensitivity andglucose metabolism in lean, obese, and diabetic men. J. Appl. Physiol.,1991; 71: 2402-2411
  Google Scholar
• 87. Shaw R.J., Lamia K.A., Vasquez D., Koo S.H., Bardeesy N., DepinhoR.A., Montminy M., Cantley L.C.: The kinase LKB1 mediates glucosehomeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science,2005; 310: 1642-1646
  Google Scholar
• 88. Shephard R.J., Kavanagh T., Mertens D.J., Qureshi S., Clark M.:Personal health benefits of Masters athletics competition. Br. J.Sports Med., 1995; 29: 35-40
  Google Scholar
• 89. Sigal R.J., Kenny G.P., Wasserman D.H., Castaneda-Sceppa C.:Physical activity/exercise and type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004;27: 2518-2539
  Google Scholar
• 90. Smith A.C., Bruce C.R., Dyck D.J.: AMP kinase activation withAICAR further increases fatty acid oxidation and blunts triacylglycerolhydrolysis in contracting rat soleus muscle. J. Physiol., 2005;565: 547-553
  Google Scholar
• 91. Smith J.K.: Exercise and cardiovascular disease. Cardiovasc. Haematol.Disord. Drug Targets, 2010; 10: 269-272
  Google Scholar
• 92. Sriwijitkamol A., Coletta D.K., Wajcberg E., Balbontin G.B., ReynaS.M., Barrientes J., Eagan P.A., Jenkinson C.P., Cersosimo E., DeFronzoR.A., Sakamoto K., Musi N.: Effect of acute exercise on AMPK signalingin skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes: a time-courseand dose-response study. Diabetes, 2007; 56: 836-848
  Google Scholar
• 93. Steinberg G.R., Kemp B.E.: AMPK in health and disease. Physiol.Rev., 2009; 89: 1025-1078
  Google Scholar
• 94. Stewart L.K., Flynn M.G., Campbell W.W., Craig B.A., RobinsonJ.P., Timmerman K.L., McFarlin B.K., Coen P.M., Talbert E.: The influenceof exercise training on inflammatory cytokines and C-reactiveprotein. Med. Sci. Sports Exerc., 2007; 39: 1714-1719
  Google Scholar
• 95. Storlien L., Oakes N.D., Kelley D.E.: Metabolic flexibility. Proc.Nutr. Soc., 2004; 63: 363-368
  Google Scholar
• 96. Tanaka H., Seals D.R.: Dynamic exercise performance in mastersathletes: insight into the effects of primary human aging onphysiological functional capacity. J. Appl. Physiol. 2003; 95: 2152-2162
  Google Scholar
• 97. Thomsen S.B., Rathcke C.N., Zerahn B., Vestergaard H.: Increasedlevels of the calcification marker matrix Gla protein and the inflammatorymarkers YKL-40 and CRP in patients with type 2 diabetes andischemic heart disease. Cardiovasc. Diabetol., 2010; 9: 86
  Google Scholar
• 98. Treebak J.T., Birk J.B., Rose A.J., Kiens B., Richter E.A., WojtaszewskiJ.F.: AS160 phosphorylation is associated with activation ofα2β2γ1- but not α2β2γ3-AMPK trimeric complex in skeletal muscleduring exercise in humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007;292: E715-E722
  Google Scholar
• 99. Treebak J.T., Taylor E.B., Witczak C.A., An D., Toyoda T., KohH.J., Xie J., Feener E.P., Hirshman M.F., Goodyear L.J.: Identificationof a novel phosphorylation site on TBC1D4 regulated by AMP-activatedprotein kinase in skeletal muscle. Am. J. Physiol. Cell Physiol.,2010; 298: C377-C385
  Google Scholar
• 100. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G., Valle T.T., HamalainenH., IIanne-Parikka P., Keinanen-Kiukaanniemi S., Laakso M., LouherantaA., Rastas M., Salminen V., Uusitupa M: Prevention of type 2 diabetesmellitus by changes in lifestyle among subjects with impairedglucose tolerance. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 1343-1350
  Google Scholar
• 101. Viollet B., Lantier L., Devin-Leclerc J., Hébrard S., Amouyal C.,Mounier R., Foretz M., Andreelli F.: Targeting the AMPK pathway forthe treatment of Type 2 diabetes. Front. Biosci., 2009; 14: 3380-3400
  Google Scholar
• 102. Warden S.J., Fuchs R.K.: Are “exercise pills” the answer to thegrowing problem of physical inactivity? Br. J. Sports Med., 2008;42: 862-863
  Google Scholar
• 103. Woods A., Cheung P.C., Smith F.C., Davison M.D., Scott J., BeriR.K., Carling D.: Characterization of AMP-activated protein kinasebeta and gamma subunits. Assembly of heterotrimeric complex invitro. J. Biol. Chem., 1996; 271: 10282-10290
  Google Scholar
• 104. World Antidoping Agency prohibited list http://www.wadaama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-Prohibited-list/2014/WADA-Prohibited-List-2014-EN.pdf(10.03.2014)
  Google Scholar
• 105. World Health Organization, The top 10 causes of death. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index2.html(21.12.2013)
  Google Scholar
• 106. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., WuM., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., GoodyearL.J., Moller D.E.: Role of AMP-activated protein kinase in mechanismof metformin action. J. Clin. Invest., 2001; 108: 1167-1174
  Google Scholar

Pełna treść artykułu