Abstrakt

Przypuszcza się, że receptory 5-HT7 są zaangażowane w przebieg procesów patologicznych leżących u podłoża m.in.: zaburzeń poznawczych, zaburzeń rytmów okołodobowych, lęku i depresji. Receptory 5-HT7 odgrywają istotną rolę w modulacji sieci neuronalnych hipokampa, przez regulację pobudliwości komórek piramidowych, a także wpływając na przekaźnictwo GABA-ergiczne i glutaminergiczne w hipokampie. Sugeruje się, że przynajmniej w części wpływy wywierane przez receptory 5-HT7 na regulację rytmów okołodobowych są związane również z modulacją przekaźnictwa GABA‑ergicznego i glutaminergicznego w jądrach szwu. Wielokrotne podania selektywnych antagonistów receptorów 5-HT7 powodują desensytyzację receptorów w hipokampie. Podobny skutek obserwuje się po wielokrotnych podaniach klasycznych LPD. Chroniczny stres oraz podwyższone stężenie kortykosteronu podwyższają reaktywność receptorów 5-HT7 w hipokampie. Zmiany wywoływane przez LPD (osłabienie) w reaktywności receptorów 5‑HT7 są przeciwstawne do zmian wywoływanych przez kortykosteron. LPD odwracają zmiany w receptorach 5-HT7 wywołane wcześniej przez kortykosteron. Długotrwała blokada receptorów 5-HT7, podobnie jak wielokrotnie podawane klasyczne LPD, zapobiega zmianom wywoływanym przez chroniczny stres lub wielokrotnie podawany kortykosteron. W korze czołowej długotrwała blokada receptorów 5-HT7 obniża przekaźnictwo glutaminergiczne i zapobiega zmianom w przekaźnictwie glutaminergicznym i plastyczności synaptycznej wywoływanym przez stres. Dane te wskazują, że receptory 5-HT7 są zaangażowane w procesy związane z patofizjologią chorób afektywnych, a selektywni antagoniści receptorów 5-HT7, mogłyby się stać związkami prototypowymi do modelowania nowej klasy leków przeciwdepresyjnych lub przeciwlękowych.

Wstęp

Układ serotoninergiczny reguluje wiele funkcji fizjologicznych organizmu, takich jak krążenie krwi, praca serca, stany emocjonalne, sen, pamięć, ból, pobieranie pokarmu oraz zachowania seksualne [33]. Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) jest również zaangażowana w powstawanie procesów patologicznych leżących u podłoża chorób psychicznych, m.in.: lęku, depresji, zaburzeń łaknienia i snu oraz schizofrenii [75].

W ciągu ostatnich dwudziestu lat poczyniono ogromny postęp w charakterystyce odpowiedzi i funkcji zależnych od receptorów serotoninowych. Receptory serotoninowe charakteryzują się dużym zróżnicowaniem (15 podtypów zgrupowanych w 7 typów głównych: 5-HT1 – 5-HT7; [31]) oraz licznymi powiązaniami z innymi układami neuroprzekaźnikowymi. Dodatkowo ich nowo odkryte typy i podtypy nie mają jeszcze pełnej charakterystyki funkcjonalnej, biochemicznej i elektrofizjologicznej, co w rezultacie utrudnia uzyskanie pełnego opisu funkcji pełnionych w organizmie przez serotoninę.

W 1954 r. Woolley i Shaw zasugerowali związek między 5-HT a  zaburzeniami psychicznymi, natomiast 15 lat później sformułowano pierwszą serotoninową hipotezę depresji [94]. Lapin i Oxenkrug stwierdzili, że związki chemiczne, ówcześnie stosowane jako leki przeciwdepresyjne (LPD), tj. leki trójcykliczne – imipramina i inhibitor monoaminooksydazy – iproniazyd, zwiększają stężenie 5-HT w mózgu [40]. Opierając się na badaniach klinicznych wysunięto hipotezę, że niedoczynność układu 5-HT jest czynnikiem zwiększającym prawdopodobieństwo wystąpienia depresji. Mimo upływu 50 lat, badania nad układem 5-HT stanowią wciąż jeden z podstawowych kierunków poszukiwań patogenezy chorób afektywnych. Jak dotąd badania wpływu LPD na reaktywność układu 5-HT skupiały się głównie na receptorach 5-HT1 , 5-HT2 i 5-HT4 . Obecnie za bardzo obiecujący cel badawczy uważa się receptor 5-HT7 , ponieważ może być zaangażowany w etiologię chorób psychicznych i działanie leków przeciwdepresyjnych. Pogląd ten oparty jest m.in. na zaobserwowanej dużej gęstości receptorów 5-HT7 w strukturach limbicznych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), co może świadczyć o ich roli w procesach emocjonalnych, których zaburzenia obserwuje się w przebiegu chorób afektywnych [29,79].

Modulacja pobudliwości neuronów hipokampa przez aktywację receptorów 5-HT7

Regulacja uwalniania kwasu γ-aminomasłowego (GABA) i kwasu glutaminowego jest jednym z najistotniejszych mechanizmów utrzymania prawidłowej aktywności mózgu. Naruszenie tej równowagi (np. przez bodźce stresowe czy choroby afektywne), zapoczątkowuje kaskadę reakcji prowadzących do upośledzenia funkcji neuronów i uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Strukturą szczególnie wrażliwą na tego typu zaburzenia jest hipokamp, gdzie już po kilkudniowym stresie obserwuje się degenerację neuronów glutaminergicznych obszaru CA3 [50]. Hipokamp należy do tych struktur mózgu, które odgrywają istotną rolę w patofizjologii chorób afektywnych. Jest zaangażowany w regulację procesów poznawczych, pamięci, a także w kontrolę zachowań emocjonalnych. Regulacja ta jest zaburzona u pacjentów chorych na depresję, co przejawia się m.in. w postaci: obniżonego nastroju, problemów z pamięcią i uwagą oraz zaburzeń homeostazy ustroju w sytuacjach stresowych. Aktywność neuronów hipokampa jest regulowana przez układ serotoninergiczny. Hipokamp może zatem służyć jako modelowa struktura do badań mechanizmów działania terapii przeciwdepresyjnych, a także czynników prodepresyjnych, takich jak np. stres. Warstwowa organizacja neuronów oraz bardzo dobrze scharakteryzowana sieć połączeń synaptycznych w hipokampie umożliwia szczegółowe badania interakcji między układami 5-HT, GABA i glutaminergicznym.

Dostępne prace elektrofizjologiczne sugerują, że aktywacja receptorów 5-HT7 zwiększa aktywność neuronów, na których receptory te występują. Stwierdzono, że aktywacja receptorów 5-HT7 prowadzi do depolaryzacji neuronów jądra przednio-grzbietowego (nucleus anterodorsalis) wzgórza przez nasilenie aktywowanego hiperpolaryzacją nieselektywnego prądu kationowego (Ih) [12,13]. Modulacja prądu Ih przez receptor 5-HT7 jest również jednym z proponowanych mechanizmów zwiększania pobudliwości neuronów zwojów korzeni grzbietowych przez 5-HT [10]. Pobudzający wpływ aktywacji receptorów 5-HT7 na neurony piramidowe hipokampa, wykazały badania przeprowadzone z użyciem metody whole-cell patch-clamp. W badaniach tych, w komórkach piramidowych obszaru CA1, nieselektywny agonista receptorów 5-HT7 , związek 5-CT, powodował zmniejszenie wolnej hiperpolaryzacji następczej (AHP) i adaptacji wyładowań, czyli zjawisk odpowiedzialnych za obniżanie pobudliwości neuronów [86]. Otrzymane wyniki sugerują istnienie sprzężenia receptorów 5-HT7 z błonowymi kanałami potasowymi typu KAHP. Aktywowane przez jony wapnia wpływające do komórki na skutek depolaryzacji (głównie wywołanej potencjałami czynnościowymi) kanały typu KAHP pełnią ważną rolę w regulacji aktywności i reaktywności neuronów [6]. Są odpowiedzialne za hiperpolaryzację następczą, występującą po serii wyładowań neuronu i ograniczającą częstotliwość wyładowań (adaptacja wyładowań). Wykazano, że wiele typów receptorów błonowych o działaniu pobudzającym (m.in. 5-HT4 , β-adrenergiczne, muskarynowe M, histaminowe H2, glutaminergiczne receptory metabotropowe mGluR1) hamuje aktywność kanałów typu KAHP, przez działanie na szlaki wtórnych przekaźników. Receptory te aktywują kinazę białkową A (PKA) lub kinazę białkową C (PKC), co prowadzi do fosforylacji kanałów typu KAHP i ich inaktywacji [6]. Wyniki badań przeprowadzonych przez inne grupy badawcze również wskazują, że aktywacja receptorów 5-HT7 reguluje pobudliwość neuronów, zamykając kanały potasowe typu KAHP [3].

Aktywacja receptorów 5-HT7 wpływa także na pobudliwość interneuronów GABA‑ergicznych w hipokampie. Przeprowadzone badania wykazały, że aktywacja receptorów 5-HT7 spowodowała wzrost częstotliwości spontanicznych postsynaptycznych prądów hamujących (sIPSC), rejestrowanych z komórek piramidowych pola CA1 hipokampa, bez zmiany ich amplitudy, co wskazuje na nasilenie przekaźnictwa GABA-ergicznego między interneuronami GABA-ergicznymi a komórkami piramidowymi pola CA1 hipokampa [82]. Zwiększone uwalnianie kwasu γ-aminomasłowego może być rezultatem zwiększenia liczby potencjałów czynnościowych generowanych przez interneurony GABA-ergiczne na skutek wzrostu ich pobudliwości i/lub aktywacji receptorów 5-HT7 , umiejscowionych na zakończeniach presynaptycznych interneuronów, bezpośrednio kontrolujących uwalnianie neuroprzekaźnika. Możliwość występowania receptorów 5-HT7 na zakończeniach presynaptycznych pośrednio potwierdzają badania Doly i wsp., w których wykazano receptory 5-HT7 na zakończeniach włókien neuronów wydzielających substancję P w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego [17].

Wzrost pobudliwości interneuronów może być następstwem zarówno aktywacji receptorów na ciałach tych komórek, jak i nasilenia przekaźnictwa glutaminergicznego w połączeniach dochodzących do komórek GABA-ergicznych, wywołanego aktywacją receptorów 5-HT7 na ciałach neuronów glutaminergicznych. Dostępne dane literaturowe potwierdzają umiejscowienie receptorów 5-HT7 na ciałach interneuronów GABA-ergicznych w ją- drze grzbietowym szwu [19], natomiast nie ma danych na temat występowania tych receptorów na interneuronach w hipokampie szczura. Wiadomo, że w polu CA1 hipokampa receptory 5-HT7 są preferencyjnie umiejscowione na ciałach neuronów warstwy piramidowej [5]. Udział receptorów 5-HT7 w regulacji przekaźnictwa glutaminergicznego w połączeniach dochodzących do komórek GABA-ergicznych potwierdzają rejestracje sEPSC z interneuronów w warstwie promienistej (stratum radiatum) pola CA1 hipokampa szczura. Wykazały one, że aktywacja receptorów 5-HT7 spowodowała wzrost częstotliwości sEPSC, bez zmiany ich amplitudy [82]. Otrzymane wyniki są zgodne z wynikami uzyskanymi przez innych badaczy [3,23], którzy także wykazali, że aktywacja receptorów 5-HT7 w hipokampie nasila pobudliwość komórek piramidowych obszaru CA3.

Wzmożone przekaźnictwo glutaminergiczne może być również spowodowane nasileniem uwalniania kwasu glutaminowego, wywołanym aktywacją receptorów 5-HT7 umiejscowionych na zakończeniach presynaptycznych, kontrolujących uwalnianie glutaminianu. Sugerowane umiejscowienie receptorów 5-HT7 na zakończeniach glutaminergicznych wydaje się bardzo prawdopodobne, a dane literaturowe potwierdzają występowanie receptorów 5-HT7 na zakończeniach włókien glutaminergicznych w jądrach szwu [27] i ich prawdopodobną rolę w regulacji uwalniania glutaminianu. W neuronach hipokampa wykazano również występowanie nasilenia prądów wywołanych podaniami NMDA pod wpływem aktywacji receptorów 5-HT7 . U podłoża tego leży fosforylacja podjednostek receptora NMDA [89].

Receptory 5-HT7 wpływają także bezpośrednio na uwalnianie GABA z zakończeń synaptycznych. Wykazały to doświadczenia z jednoczesnym użyciem kwasu kynureninowego (nieselektywny antagonista receptorów kwasu glutaminowego: NMDA, AMPA i kainowych) i tetrodotoksyny (TTX) – blokera napięciowozależnych kanałów sodowych. Aktywacja receptorów 5-HT7 w obecności obu tych związków wywołała również wzrost częstotliwości spontanicznych hamujących prądów postsynaptycznych (sIPSC) [81]. Uzyskane wyniki sugerują zatem, że zaobserwowany wzrost częstotliwości sIPSC jest związany z aktywacją receptorów 5-HT7 umiejscowionych na zakończeniach presynaptycznych interneuronów GABA-ergicznych. Potwierdzają to także badania przeprowadzone przez Roberts i wsp., którzy wykazali, że selektywny antagonista receptorów 5-HT7 – SB 269970 zmniejsza uwalnianie 5-HT, a wynik jest blokowany przez selektywnego antagonistę receptorów GABAA, bikukulinę [70]. Wynika stąd, że w jądrze grzbietowym szwu receptory 5-HT7 nie są autoreceptorami, lecz pełnią funkcję heteroreceptorów umiejscowionych na interneuronach GABA-ergicznych. Stwierdzono także, że aktywacja receptorów 5-HT7 , zmniejsza hamujące działanie pobudzenia receptorów GABAA w neuronach jądra nadskrzyżowaniowego podwzgórza, jednak mechanizm tego działania pozostaje nieznany [35]. Podsumowując, dostępne dane sugerują, że aktywacja receptorów 5-HT7 może w dwojaki sposób modulować pobudliwość hipokampa; pobudzająco – nasilając aktywność komórek glutaminergicznych i/lub przekaźnictwo glutaminergiczne oraz hamująco – zwiększając GABA-ergiczne przekaźnictwo synaptyczne.

Zaburzenia rytmów okołodobowych

Jednym z podstawowych objawów stanów depresyjnych i lękowych są zaburzenia snu. Mogą przybierać różne postaci, od bezsenności do całodziennej nasilonej senności [29,79]. Objawy te mogą świadczyć o nieprawidłowościach w strukturach mózgowych odpowiedzialnych za regulację rytmów okołodobowych. U zwierząt i człowieka rolę nadrzędnego zegara biologicznego odgrywają jądra nadskrzyżowaniowe (SCN) położone obustronnie w przedniej części podwzgórza, tuż nad skrzyżowaniem nerwów wzrokowych, po obu stronach trzeciej komory.

Serotonina odgrywa znaczącą rolę w regulacji rytmów okołodobowych. Głównym jej źródłem są jądra szwu. Neurony tych jąder są aktywne w czasie czuwania, mniej aktywne w czasie snu non-REM i zupełnie nieaktywne w fazie REM. Obniżenie stężenia 5-HT obserwowane u pacjentów z depresją wywołuje u nich hipersomnię (60%), natomiast zwiększenie transmisji serotoninergicznej u pacjentów z depresją eliminuje u nich sen [95]. Serotonina moduluje aktywność jąder nadskrzyżowaniowych przez dwa szlaki. Bezpośrednio przez tzw. szlak łączą- cy, czyli połączenia wstępujące z jąder przyśrodkowych przegrody do jąder nadskrzyżowaniowych oraz pośrednio przez wpływ na aktywność listka ciała kolankowatego bocznego wzgórza (i tym samym na szlak kolankowato-podwzgórzowy) połączeniami wychodzącymi z jąder grzbietowych szwu. W jądrach nadskrzyżowaniowych podwzgórza oraz w listku ciała kolankowatego bocznego wzgórza stwierdzono dużą gęstość receptorów serotoninowych 5-HT7 [18]. Badania in vitro [30,46,73,98,99] i in vivo [2,20] przeprowadzone z użyciem nieselektywnych agonistów receptorów serotoninowych (5-HT i 8-OH-DPAT), wykazały, że skutki działania tych związków: przesunięcie faz podwyższonej aktywności neuronów jąder nadskrzyżowaniowych, hamowanie ich spontanicznej aktywności oraz hamowanie świetlnej stymulacji tych jąder są osłabiane przez selektywnych antagonistów receptorów 5-HT7 : SB 269970 i DR 4004.

Sugeruje się, że przynajmniej w części działania wywierane przez receptory 5-HT7 na regulację rytmów okołodobowych są związane z ich wpływem na aktywność jąder szwu, a tym samym na stężenie serotoniny w mózgu [93]. Roberts i wsp. wykazali, że nieselektywny agonista receptorów 5-HT7 , 5-CT, hamuje uwalnianie 5-HT w izolowanych preparatach jąder szwu szczura, jednak nie było to zmieniane przez selektywnego antagonistę receptorów 5-HT7 , SB 269970 [69]. W późniejszej pracy ci sami autorzy badali wpływ SB 269970 na uwalnianie 5-HT w skrawkach jąder szwu świnki morskiej i wykazali, że SB 269970 zmniejsza uwalnianie 5-HT per se, a skutek podania antagonisty 5-HT7 był blokowany przez selektywnego antagonistę receptorów GABAA, bikukulinę [70]. Stąd wnioskowano, że w jądrze grzbietowym szwu receptory 5-HT7 nie są autoreceptorami, lecz heteroreceptorami umiejscowionymi na interneuronach GABA‑ergicznych [24,70]. Taką hipotezę potwierdzają wyniki badań Duncana i wsp. [19] oraz Harsinga i wsp. [27], którzy wykazali, że w jądrach szwu receptory 5-HT7 nie znajdują się na neuronach 5-HT. Istnieją także dane sugerujące udział receptorów 5-HT7 w modulowaniu pobudliwości neuronów przez wpływ na aktywację receptorów innych neuroprzekaźników. Stwierdzono, że aktywacja receptorów 5-HT7 zmniejsza hamujące działania pobudzenia receptorów GABAA w neuronach jąder nadskrzyżowaniowych podwzgórza, jednak mechanizm tego działania pozostaje nieznany [35]. Badania przeprowadzone na myszach pozbawionych receptorów 5-HT7 , a także eksperymenty z użyciem selektywnych antagonistów receptorów 5-HT7 , związków SB 269970 i SB 656104, również sugerują bezpośredni udział tych receptorów w regulacji snu [28,53,80]. Wykazano, że zarówno u myszy pozbawionych receptorów 5-HT7 , jak i po podaniu antagonistów wspominanych receptorów myszom z receptorami 5-HT7 , dochodzi do zwiększenia latencji pojawienia się fazy REM oraz zmniejszenia czasu trwania i liczby występujących w czasie snu epizodów REM, tj. zmian przeciwnych do tych, jakie obserwowane są u pacjentów z depresją [28,53]. Paradoksalnie podobny wynik uzyskano po mikroiniekcji bezpośrednio do ją- der szwu agonisty receptorów 5-HT7 , związku LP-44 [54].

Stres a receptory 5-HT7

Stres jest zaburzeniem homeostazy spowodowanym czynnikiem fizycznym lub psychologicznym. Wielokrotne oddziaływanie stresora na organizm, powoduje wiele zaburzeń poznawczych i emocjonalnych, które towarzyszą m.in. depresji [51,101]. Reakcją na czynnik stresujący jest aktywacja układu osi podwzgórze-przysadka mózgowa- -nadnercza (HPA). Podwzgórze wydziela hormon kortykoliberynę (CRH), który pobudza przysadkę do wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). ACTH pobudza korę nadnerczy do wydzielania mineralokortykoidów i glukokortykoidów, z których u ludzi w największych ilościach występuje kortyzol. Kortyzol jest najbardziej aktywnym ze wszystkich glukokortykoidów i podczas stresu odgrywa decydującą rolę w regulowaniu procesów metabolicznych. Jeżeli w organizmie chronicznie utrzymuje się duże stężenie glikokortykoidów, to dochodzi do hiperaktywacji [67] i rozregulowania osi podwzgórze-przysadka mózgowa-nadnercza, a przede wszystkim do zaburzenia mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego tej osi [55,77]. Jednocześnie podwyższone stężenie kortyzolu wpływa destrukcyjnie na neurony hipokampa i zespołu jąder migdałowatych, struktur odpowiedzialnych za kształtowanie się pamięci i reakcji emocjonalnych, upośledzając tym samym ich funkcję. Badania wykazujące zaburzenia snu, łaknienia, upośledzenie pamięci oraz nieprawidłowe reakcje emocjonalne u osób chorych na depresję potwierdzają istotną rolę długotrwałego stresu jako jednego z głównych czynników wywołujących zaburzenia psychiczne [63]. Długotrwały stres wpływa także na receptory 5-HT7 . W zwierzęcych modelach długotrwałego stresu stwierdzono podwyższony poziom mRNA receptorów 5-HT7 w hipokampie [96].

Zaburzenia pamięci to jedno z typowych schorzeń, mających u swych podstaw przeżycia traumatyczne czy też powtarzający się stres [9,16,48,71]. Stres unieruchomienia w oddziaływaniu na organizm wykazuje duże podobieństwo do niekorzystnych warunków środowiskowych sprzyjających wystąpieniu u ludzi chorób afektywnych [21]. Spyrka i wsp. wykazali, że odmiana tego testu, dziesięciominutowy stres unieruchomienia za szyję, powtarzany przez trzy kolejne dni, powoduje osłabienie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (long term potentiation – LTP), w zakręcie zębatym myszy [74]. LTP jest doświadczalnym modelem procesów, które mogą leżeć u podstaw magazynowania informacji w układzie nerwowym, a indukcja LTP jest uważana za elektrofizjologiczny model tworzenia się śladów pamięciowych. Wykazano, że u szczurów poddanych powtarzalnemu stresowi unieruchomienia nastąpił wyraźny wzrost przekaźnictwa glutaminergicznego, powiązany z silnym osłabieniem LTP w korze czołowej. Podania antagonisty receptora 5-HT7 15 min przed stresem unieruchomienia zapobiegały wystąpieniu tych zmian [81]. Liczne prace innych grup badawczych wykazują, że chroniczny stres wpływa negatywnie na plastyczność synaptyczną, podczas gdy leki przeciwdepresyjne działają przeciwstawnie [7]. Można przypuszczać, że blokada skutków wywoływanych przez podwyższone stężenie kortykosteronu (endogennego lub egzogennego) na plastyczność synaptyczną przez imipraminę i antagonistę receptorów 5-HT7 jest rezultatem nasilenia przekaźnictwa serotoninergicznego i/lub noradrenergicznego dochodzącego do kory czołowej [8,27,91]. Wpływ blokady receptorów 5-HT7 na LTP sugeruje udział receptorów 5-HT7 w mechanizmach związanych z formowaniem pamięci. Potwierdzają to dane wykazujące w testach behawioralnych pozytywne działanie antagonistów receptorów 5-HT7 na deficyty poznawcze wywoływane podaniem ketaminy [57,58].

Jednym ze sposobów modelowania długotrwałej ekspozycji na stres są wielokrotne podania egzogennego kortykosteronu [76,90,102]. Istnieje wiele danych świadczących, że zwierzęta w tym modelu wykazują fenotyp „depresyjny” [25], a jego szczególną zaletą jest wyeliminowanie adaptacji do wielokrotnie powtarzanego bodźca [55,56,67]. Wykazano, że wielokrotne podania kortykosteronu zwiększały skutki aktywacji receptorów 5-HT7 w hipokampie [22,84]. Imipramina odwracała wywołane kortykosteronem zmiany w reaktywności receptorów 5-HT7 i dodatkowo obniżała reaktywność tych receptorów w warunkach podwyższonego stężenia kortykosteronu. Wyniki badań z zastosowaniem selektywnego radioliganda receptora 5-HT7 [ 3 H]‑SB 269970 wykazały, że funkcjonalne zmiany w reaktywności receptorów 5-HT7 w hipokampie, wywołane przez wielokrotne podania imipraminy lub kortykosteronu, nie są związane ze zmianami w ich powinowactwie lub gęstości [83]. Można więc przypuszczać, że zmiany w reaktywności receptorów 5-HT7 wiążą się ze zmianami w mechanizmie przekazywania sygnału przez sprzężone z tymi receptorami białka G. Taką możliwość sugerują badania, które wskazują na modyfikację białek G przez LPD i kortykosteron [11,43,61]. Wielokrotne elektrowstrząsy, lit i fluoksetyna, zmniejszają ilość mRNA podjednostki α białek Gs w CA1 [42,52], a fluoksetyna, imipramina, desimipramina, klomipramina i klorgylina zmniejszają także liczbę podjednostek Gαs [41,43].

Wpływ wielokrotnej blokady receptorów 5-HT7 na ich reaktywność w hipokampie

W testach behawioralnych wymuszonego pływania (Porsolta) i zawieszenia za ogon, obserwowano potencjalne przeciwdepresyjne działanie selektywnego antagonisty receptorów 5-HT7 , SB 269970 [28]. W innych badaniach [91] stwierdzono, że łączne podanie SB 269970 (w dawce nieaktywnej) z lekami przeciwdepresyjnymi o różnym mechanizmie działania (w dawkach podprogowych) istotnie skraca czas bezruchu myszy w teście Porsolta, sugerując tym samym przeciwdepresyjny potencjał antagonisty. Nieliczne dostępne dane wskazują, że antagoniści receptorów 5-HT7 mogą wykazywać działanie przeciwdepresyjne przez zwiększanie ilości 5-HT w strukturach mózgu powiązanych z etiologią depresji [91], jednak mechanizm tego działania nie jest wyjaśniony. Hipotetyczne działanie „przeciwdepresyjne” antagonistów 5-HT7 [26,28,91,92], leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne działające antagonistycznie na receptory 5-HT7 [45] oraz wykazany spadek reaktywności receptorów 5-HT7 po wielokrotnych podaniach klasycznych leków przeciwdepresyjnych [85], sugerują, że blokada receptorów 5-HT7 może być jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za terapeutyczne działanie LPD. Używając modelu zewnątrzkomórkowego pomiaru synchronicznych wyładowań neuronów wywołanych inkubacją skrawków mózgu w medium pozbawionym jonów Mg2+, zawierającym antagonistę receptora GABAA, stwierdzono, że wielokrotne podania selektywnego antagonisty receptorów 5-HT7 SB 269970 spowodowały, podobnie jak imipramina, obniżenie reaktywności receptorów 5-HT7 w hipokampie [87]. Badania z użyciem selektywnego radioliganda [3 H]-SB 269970 wykazały, że w odróżnieniu od podań imipraminy, wielokrotna blokada receptorów 5-HT7 spowodowała obniżenie ich gęstości. W przeciwieństwie do imipraminy, antagonista receptorów 5-HT7 wywołał także zmniejszenie ilości mRNA białek Gαs i Gα12 sprzężonych z receptorami 5-HT7 . Należy zaznaczyć, że skutki te obserwowano już po jednorazowym podaniu SB 269970, podobnie jak obniżenie reaktywności receptorów 5-HT7 [87]. Obniżenie reaktywności receptorów 5‑HT7 , po wielokrotnych podaniach SB 269970 skojarzone było, w przeciwieństwie do działania imipraminy, z obniżeniem kontrolnej częstotliwości wyładowań neuronów hipokampa, wskazującym na osłabienie pobudzającego przekaźnictwa glutaminergicznego [87]. Wskazuje to, że zmiany wywołane blokadą receptora 5‑HT7 , mimo podobnego działania (obniżenie reaktywności receptorów 5-HT7 ) mają, przynajmniej częściowo, inny mechanizm niż działanie LPD. Wykazano, że stymulacja białek G sprzężonych z receptorami 5-HT7 (Gαs i Gα12), wpływa na wzrost i morfologię neuronów w hipokampie [14,39,100]. Sugeruje się także, że długotrwała stymulacja receptorów 5-HT7 przez wspomniany wyżej mechanizm, może nasilać przekaźnictwo glutaminergiczne, zwiększając liczbę funkcjonalnych synaps. Wielokrotna blokada receptorów 5-HT7 , powodująca spadek ekspresji białek Gαs i Gα12, mogłaby działać odwrotnie, tj. obniżać transmisję glutaminergiczną.

Podsumowując, przeprowadzone badania wykazały, że blokada receptora 5-HT7 przez SB 269970 prowadzi do funkcjonalnej desensytyzacji receptorów 5-HT7 przez zmiany w ich gęstości i ekspresji białek efektorowych. Funkcjonalna desensytyzacja receptorów 5-HT7 występuje dużo szybciej po zastosowaniu antagonisty receptorów 5-HT7 (już po podaniu jednokrotnym) niż po podaniach klasycznego LPD – imipraminy (podania 14‑dniowe).

Wpływ leków przeciwdepresyjnych oraz blokady receptorów 5-HT7 na przekaźnictwo glutaminergiczne w korze czołowej

Stany emocjonalne i procesy motywacyjne, których zaburzenia obserwuje się w chorobach afektywnych, są regulowane przez układ limbiczny. System ten jest połączony z tymi częściami kory mózgowej, w których następuje integracja stanów emocjonalnych z procesami poznawczymi. Kora czołowa odpowiada za pamięć operacyjną, funkcje poznawcze i  motorykę. W  stanach depresyjnych dochodzi w tym obszarze do zmian strukturalnych i funkcjonalnych (m.in. zaburzeń kognitywnych, zaburzeń pamięci operacyjnej). Sugeruje to rolę kory czołowej w patofizjologii depresji oraz działaniu leków przeciwdepresyjnych [36,37,49].

Badania ostatnich lat sugerują znaczącą rolę zaburzeń układu glutaminergicznego i GABA-ergicznego w depresji [15,38,62,64]. Trullas i Skolnick pierwsi donieśli o powiązaniu układu glutaminergicznego z patomechanizmem depresji, opisując przeciwdepresyjne właściwości antagonistów receptora NMDA u myszy [88]. W innych pracach wykazano, że chroniczne podawanie różnych substancji o działaniu przeciwdepresyjnym zmniejsza stopień wiązania radioligandów do receptorów NMDA w korze mózgowej szczura [59,60]. Wyniki te stały się podstawą do sformułowania hipotezy mówiącej, iż mechanizm działania leków przeciwdepresyjnych jest związany z osłabianiem transmisji glutaminergicznej w mózgu przez „osłabianie” funkcji receptora NMDA w korze mózgowej [66,72]. Według glutaminergicznej hipotezy depresji, układ glutaminergiczny odgrywa główną rolę w  patofizjologii i farmakoterapii tej choroby [1,32,38]. Prawdopodobnie w przebiegu chorób afektywnych następuje nadmierny wzrost przekaźnictwa glutaminergicznego w OUN. Sugerują to badania z użyciem rezonansu magnetycznego wykazujące podwyższone stężenie kwasu glutaminowego w mózgu u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą afektywną dwubiegunową [97]. W związku z tym jednym z kierunków poszukiwań nowych LPD są ligandy receptorów kwasu glutaminowego [62], w tym NMDA i AMPA [4,34,47], o działaniu osłabiającym przekaźnictwo glutaminergiczne. Sugeruje się, że receptory 5-HT7 , jako heteroreceptory na zakończeniach presynaptycznych aksonów neuronów glutaminergicznych unerwiających korę mózgową, mogą kontrolować uwalnianie kwasu glutaminowego [65]. Można przypuszczać, że przeciwdepresyjne działanie antagonistów receptorów 5-HT7 wykazane z wykorzystaniem zwierzęcych modeli depresji jest, przynajmniej w części, związane z hamowaniem transmisji glutaminergicznej w korze mózgowej. Potwierdzają to badania, które wykazały, że zarówno wielokrotne podania klasycznego leku przeciwdepresyjnego – imipraminy, jak i antagonisty receptorów 5-HT7 wpływają podobnie na przekaźnictwo glutaminergiczne w korze czołowej szczura [83,84]. W badaniach tych zaobserwowano zmniejszenie częstotliwości i amplitudy spontanicznych pobudzających prądów postsynaptycznych (sEPSC) rejestrowanych z komórek piramidowych II/III warstwy kory czołowej szczura po 14 dniach podań imipraminy, jak i antagonisty receptora 5-HT7 SB269970. Wiadomo, że zmiany funkcjonalne zachodzące w obrębie zakończeń synaptycznych, wpływają na częstotliwość sEPSC, natomiast na amplitudę sEPSC mają wpływ zarówno czynniki presynaptyczne, takie jak ilość neuroprzekaźnika w pęcherzykach synaptycznych, jak i postsynaptyczne – przede wszystkim liczba receptorów neuroprzekaźnika oraz ich reaktywność [68]. Spontaniczne prądy postsynaptyczne powstają w komórkach nerwowych w wyniku oddziaływania na receptory postsynaptyczne pakietów kwasu glutaminowego, uwalnianych zarówno na skutek przypadkowego generowania potencjałów czynnościowych przez komórkę presynaptyczną, jak i w rezultacie egzocytozy niezależnej od potencjału czynnościowego. W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono wpływu podań imipraminy i SB 269970 na pobudliwość neuronów glutaminergicznych oraz nie wykazano wpływu TTX na częstotliwość rejestrowanych sEPSC, można więc przypuszczać, że spadek częstotliwości sEPSC był związany z modyfikacją presynaptycznego mechanizmu kontrolującego uwalnianie neuroprzekaźnika. Reasumując, uzyskane wyniki sugerują występowanie zmian w obrębie zakończeń aksonów neuronów pobudzających, polegających na zmniejszeniu prawdopodobieństwa uwolnienia pakietu neuroprzekaźnika i/lub zmniejszeniu liczby miejsc uwalniających neuroprzekaźnik [44]. Zaobserwowane zmniejszenie amplitudy sEPSC może wynikać ze zmiany oporności błony neuronu. Jednak ani imipramina, ani SB 269970 nie wpłynęły na podstawowe parametry elektrofizjologiczne komórek nerwowych (oporność dostępową, potencjał spoczynkowy i pobudliwość). Obniżenie wartości relacji między wielkością wywołanej stymulacją elektryczną komponentu prądu postsynaptycznego opartego o aktywację receptorów NMDA do komponentu, u którego podłoża leży aktywacja receptorów AMPA sugeruje, że przynajmniej w przypadku wielokrotnych podań imipraminy, za zmniejszenia amplitudy sEPSC może odpowiadać osłabienie reaktywności receptorów NMDA i/lub zmniejszenie ich liczby.

Podsumowanie

Przedstawione dane wskazują, że receptory 5-HT7 mogą odgrywać rolę w powstawaniu chorób afektywnych pod wpływem długotrwałych czynników stresowych, a ich ligandy mogłyby się stać związkami o działaniu terapeutycznym w leczeniu depresji lub bezsenności. Możliwość taką potwierdza dopuszczenie w terapii chorób afektywnych nowego leku Vortioxetine wykazującego m.in. działanie antagonistyczne w kierunku receptora 5-HT7 [78].

Przypisy

• 1. Alt A., Nisenbaum E.S., Bleakman D., Witkin J.M.: A role for AMPAreceptors in mood disorders. Biochem. Pharmacol., 2007; 71: 1273-1288
  Google Scholar
• 2. Antle M.C., Ogilvie M.D., Pickard G.E., Mistlberger R.E.: Responseof the mouse circadian system to serotonin 1A/2/7 agonists in vivo:surprisingly little. J. Biol. Rhythms., 2003; 18: 145-158
  Google Scholar
• 3. Bacon W.L., Beck S.G.: 5-Hydroxytryptamine7 receptor activationdecreases slow afterhyperpolarization amplitude in CA3 hippocampalpyramidal cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000; 294: 672-679
  Google Scholar
• 4. Bermack J., Lavoie N., Dryver E., Debonnel G.: Effects of sigmaligands on NMDA receptor function in the bulbectomy model ofdepression: a behavioural study in the rat. Int. J. Neuropsychopharmacol.,2002; 5: 53-62
  Google Scholar
• 5. Bickmeyer U., Heine M., Manzke T., Richter D.W.: Differential modulationof Ih by 5-HT receptors in mouse CA1 hippocampal neurons.Eur. J. Neurosci., 2002; 16: 209-218
  Google Scholar
• 6. Bijak M., Misgeld U.: Effects of serotonin through serotonin1Aand serotonin4 receptors on inhibition in the guinea-pig dentategyrus in vitro. Neuroscience, 1997; 78: 1017-1026
  Google Scholar
• 7. Bobula B., Wabno J., Hess G.: Imipramine counteracts corticosterone-inducedenhancement of glutamatergic transmission andimpairment of long-term potentiation in the rat frontal cortex.Pharmacol. Rep., 2011; 63: 1404-1412
  Google Scholar
• 8. Bonaventure P., Kelly L., Aluisio L., Shelton J., Lord B., Galici R.,Miller K., Atack J., Lovenberg T.W., Dugovic C.: Selective blockade of5-hydroxytryptamine (5-HT)7 receptors enhances 5-HT transmission,antidepressant-like behavior, and rapid eye movement sleepsuppression induced by citalopram in rodents. J. Pharmacol. Exp.Ther., 2007; 321: 690-698
  Google Scholar
• 9. Bremner J.D., Narayan M., Anderson E.R., Staib L.H., Miller H.L.,Charney D.S.: Hippocampal volume reduction in major depression.Am. J. Psychiatry, 2000; 157: 115-118
  Google Scholar
• 10. Cardenas C.G., Mar L.P., Vysokanov A.V., Arnold P.B., CardenasL.M., Surmeier D.J., Scroggs R.S.: Serotonergic modulation of hyperpolarization-activatedcurrent in acutely isolated rat dorsal rootganglion neurons. J. Physiol., 1999; 518: 507-523
  Google Scholar
• 11. Castro E.M., Diaz A., del Olmo E., Pazos A.: Chronic fluoxetine inducesopposite changes in G protein coupling at pre and postsynaptic5-HT1A receptors in rat brain. Neuropharmacology, 2003; 44: 93-101
  Google Scholar
• 12. Chapin E.M., Andrade R.: A 5-HT7 receptor-mediated depolarizationin the anterodorsal thalamus. I. Pharmacological characterization.J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001; 297: 395-402
  Google Scholar
• 13. Chapin E.M., Andrade R.: A 5-HT7 receptor-mediated depolarizationin the anterodorsal thalamus. II. Involvement of the hyperpolarization-activatedcurrent Ih. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001; 297: 403-409
  Google Scholar
• 14. Corset V., Nguyen-Ba-Charvet K.T., Forcet C., Moyse E., ChédotalA., Mehlen P.: Netrin-1-mediated axon outgrowth and cAMP productionrequires interaction with adenosine A2b receptor. Nature,2000; 407: 747-750
  Google Scholar
• 15. Croarkin P.E., Levinson A.J., Daskalakis Z.J.: Evidence for GABAergicinhibitory deficits in major depressive disorder. Neurosci.Biobehav. Rev., 2011; 35: 818-825
  Google Scholar
• 16. Czéh B., Michaelis T., Watanabe T., Frahm J., de Biurrun G., vanKampen M., Bartolomucci A., Fuchs E.: Stress-induced changes incerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferationare prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 12796-12801
  Google Scholar
• 17. Doly S., Fischer J., Brisorgueil M.J., Vergé D., Conrath M.: Preandpostsynaptic localization of the 5-HT7 receptor in rat dorsalspinal cord: immunocytochemical evidence. J. Comp. Neurol., 2005;490: 256-269
  Google Scholar
• 18. Duncan M.J., Franklin K.M.: Expression of 5-HT7 receptor mRNAin the hamster brain: effect of aging and association with calbindin–D28K expression. Brain Res., 2007; 1143: 70-77
  Google Scholar
• 19. Duncan M.J., Temel S., Jennes L.: Localisation of serotonin 5-HT7receptor immunoreactivity in the rat brain. Soc. Neurosci. Abstr.,2001; 380, 18
  Google Scholar
• 20. Ehlen J.C., Grossman G.H., Glass J.D.: In vivo resetting of thehamster circadian clock by 5-HT7 receptors in the suprachiasmaticnucleus. J. Neurosci., 2001; 21: 5351-5357
  Google Scholar
• 21. Gadek-Michalska A., Bugajski J.: Repeated handling, restraint,or chronic crowding impair the hypothalamic‑pituitary‑adrenocorticalresponse to acute restraint stress. J. Physiol. Pharmacol.,2003; 54: 449-459
  Google Scholar
• 22. Garcia-Iglesias B.B., Mendoza-Garrido M.E., Gutiérrez-OspinaG., Rangel-Barajas C., Noyola-Diaz M., Terrón J.A.: Sensitization ofrestraint-induced corticosterone secretion after chronic restraintin rats: involvement of 5-HT7 receptors. Neuropharmacology, 2013;71: 216-227
  Google Scholar
• 23. Gill C.H., Soffin E.M., Hagan J.J., Davies C.H.: 5-HT7 receptorsmodulate synchronized network activity in rat hippocampus. Neuropharmacology,2002; 42: 82-92
  Google Scholar
• 24. Glass J.D., Grossman G.H., Farnbauch L., DiNardo L.: Midbrainraphe modulation of nonphotic circadian clock resetting and 5-HT release in the mammalian suprachiasmatic nucleus. J. Neurosci.,2003; 23: 7451-7460
  Google Scholar
• 25. Gregus A., Wintink A.J., Davis A.C., Kalynchuk L.E.: Effect ofrepeated corticosterone injections and restraint stress on anxietyand depression-like behavior in male rats. Behav. Brain Res., 2005;156: 105-114
  Google Scholar
• 26. Guscott M., Bristow L.J., Hadingham K., Rosahl T.W., Beer M.S.,Stanton J.A., Bromidge F., Owens A.P., Huscroft I., Myers J., RupniakN.M., Patel S., Whiting P.J., Hutson P.H., Fone K.C., Biello S.M., KulagowskiJ.J., McAllister G.: Genetic knockout and pharmacologicalblockade studies of the 5-HT7 receptor suggest therapeutic potentialin depression. Neuropharmacology, 2005; 48: 492-502
  Google Scholar
• 27. Harsing L.G.Jr., Prauda I., Barkoczy J., Matyus P., Juranyi Z.:A 5-HT7 heteroreceptor-mediated inhibition of [3H]serotonin releasein raphe nuclei slices of the rat: evidence for a serotonergic–glutamatergic interaction. Neurochem. Res., 2004; 29: 1487-1497
  Google Scholar
• 28. Hedlund P.B., Huitron-Resendiz S., Henriksen S.J., Sutcliffe J.G.:5-HT7 receptor inhibition and inactivation induce antidepressantlikebehavior and sleep pattern. Biol. Psychiatry, 2005; 58: 831-837
  Google Scholar
• 29. Hedlund P.B., Sutcliffe J.G.: Functional, molecular and pharmacologicaladvances in 5-HT7 receptor research. Trends Pharmacol.Sci., 2004; 25: 481-486
  Google Scholar
• 30. Horikawa K., Yokota S., Fuji K., Akiyama M., Moriya T., OkamuraH., Shibata S.: Nonphotic entrainment by 5-HT1A/7 receptor agonistsaccompanied by reduced Perl and Per2 mRNA levels in the suprachiasmaticnuclei. J. Neurosci., 2000; 20: 5867-5873
  Google Scholar
• 31. Hoyer D., Hannon J.P., Martin G.R.: Molecular, pharmacologicaland functional diversity of 5-HT receptors. Pharmacol. Biochem.Behav., 2002; 71: 533-554
  Google Scholar
• 32. Iyo A.H., Feyissa A.M., Chandran A., Austin M.C., Regunathan S.,Karolewicz B.: Chronic corticosterone administration down-regulatesmetabotropic glutamate receptor 5 protein expression in the rathippocampus. Neuroscience, 2010; 169: 1567-1574
  Google Scholar
• 33. Jacobs B.L., Azmitia E.C.: Structure and function of the brainserotonin system. Physiol. Rev., 1992; 72: 165-229
  Google Scholar
• 34. Jin R., Clark S., Weeks A.M., Dudman J.T., Gouaux E., Partin K.M.:Mechanism of positive allosteric modulators acting on AMPA receptors.J. Neurosci., 2005; 25: 9027-9036
  Google Scholar
• 35. Kawahara F., Saito H., Katsuki H.: Inhibition by 5-HT7 receptorstimulation of GABAA receptor-activated current in cultured rat suprachiasmaticneurones. J. Physiol., 1994; 478: 67-73
  Google Scholar
• 36. Keedwell P.A., Andrew C., Williams S.C., Brammer M.J., PhillipsM.L.: The neural correlates of anhedonia in major depressive disorder.Biol. Psychiatry, 2005; 58: 843-853
  Google Scholar
• 37. Krishnan V., Nestler E.J.: The molecular neurobiology of depression.Nature, 2008; 455: 894-902
  Google Scholar
• 38. Kugaya A., Sanacora G.: Beyond monoamines: glutamatergicfunction in mood disorders. CNS Spectr., 2005; 10: 808-819
  Google Scholar
• 39. Kvachnina E., Liu G., Dityatev A., Renner U., Dumuis A., RichterD.W., Dityateva G., Schachner M., Voyno-Yasenetskaya T.A., PonimaskinE.G.: 5-HT7 receptor is coupled to Ga subunits of heterotrimericG12-protein to regulate gene transcription and neuronal morphology.J. Neurosci., 2005; 25: 7821-7830
  Google Scholar
• 40. Lapin I.P., Oxenkrug G.F.: Intensification of the central serotoninergicprocesses as a possible determinant of the thymolepticeffect. Lancet, 1969; 1: 132-136
  Google Scholar
• 41. Lesch K.P., Aulakh C.S., Tolliver T.J., Hill J.L., Murphy D.L.: Regulationof G proteins by chronic antidepressant drug treatment inrat brain: tricyclics but not clorgyline increase Go alpha subunits.Eur. J. Pharmacol., 1991; 207: 361-364
  Google Scholar
• 42. Lesch K.P., Aulakh C.S., Wolozin B.L., Murphy D.L.: Serotonin (5-HT) receptor, 5-HT transporter and G protein-effector expression:implications for depression. Pharmacol. Toxicol., 1992; 71 (Suppl.s1): 49-60
  Google Scholar
• 43. Lesch K.P., Manji H.K.: Signal-transducing G proteins and antidepressantdrugs: evidence for modulation of α subunit gene expressionin rat brain. Biol. Psychiatry, 1992; 32: 549-579
  Google Scholar
• 44. Li H., Prince D.A.: Synaptic activity in chronically injured, epileptogenicsensory-motor neocortex. J. Neurophysiol., 2002; 88: 2-12
  Google Scholar
• 45. López-Rodríguez M.L., Benhamú B., Morcillo M.J., Porras E., LavanderaJ.L., Pardo L.: Serotonin 5-HT7 receptor antagonists. Curr.Med. Chem. Cent. Nerv. Syst. Agents, 2004; 4: 203-214
  Google Scholar
• 46. Lovenberg T.W., Baron B.M., de Lecea L., Miller J.D., Prosser R.A.,Rea M.A., Foye P.E., Racke M., Slone A.L., Siegel B.W., Danielson P.E.,Sutcliffe J.G., Erlander M.G.: A novel adenylyl cyclase-activating serotoninreceptor (5-HT7) implicated in the regulation of mammaliancircadian rhythms. Neuron, 1993; 11: 449-458
  Google Scholar
• 47. Mackowiak M., O’Neill M.J., Hicks C.A., Bleakman D., SkolnickP.: An AMPA receptor potentiator modulates hippocampal expressionof BDNF: an in vivo study. Neuropharmacology, 2002; 43: 1-10
  Google Scholar
• 48. MacQueen G.M., Campbell S., McEwen B.S., Macdonald K., AmanoS., Joffe R.T., Nahmias C., Young L.T.: Course of illness, hippocampalfunction, and hippocampal volume in major depression. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 2003; 100: 1387-1392
  Google Scholar
• 49. Manji H.K., Drevets W.C., Charney D.S.: The cellular neurobiologyof depression. Nat. Med., 2001; 7: 541-547
  Google Scholar
• 50. McEwen B.S., Magarinos A.M.: Stress effects on morphology andfunction of the hippocampus. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1997; 821: 271-284
  Google Scholar
• 51. McEwen B.S., Sapolsky R.M.: Stress and cognitive function. Curr.Opin. Neurobiol., 1995; 5: 205-216
  Google Scholar
• 52. McGowan S., Eastwood S.L., Mead A., Burnet P.W., Smith C., FlaniganT.P., Harrison P.J.: Hippocampal and cortical G protein (Gsa,Goa and Gi2a) mRNA expression after electroconvulsive shock orlithium carbonate treatment. Eur. J. Pharmacol., 1996; 306: 249-255
  Google Scholar
• 53. Monti J.M., Jantos H.: Effects of the 5-HT(7) receptor antagonistSB-269970 microinjected into the dorsal raphe nucleus on REM sleepin the rat. Behav. Brain Res., 2006; 167: 245-250
  Google Scholar
• 54. Monti J.M., Leopoldo M., Jantos H.: The serotonin 5-HT7 receptoragonist LP-44 microinjected into the dorsal raphe nucleus suppressesREM sleep in the rat. Behav. Brain Res., 2008; 191: 184-189
  Google Scholar
• 55. Murray F., Smith D.W., Hutson P.H.: Chronic low dose corticosteroneexposure decreased hippocampal cell proliferation, volumeand induced anxiety and depression like behaviours in mice. Eur. J.Pharmacol., 2008; 583: 115-127
  Google Scholar
• 56. Nestler E.J., Hyman S.E., Animal models of neuropsychiatricdisorders. Nat. Neurosci., 2010; 13: 1161-1169
  Google Scholar
• 57. Nikiforuk A., Kos T., Fijał K., Hołuj M., Rafa D., Popik P.: Effectsof the selective 5-HT7 receptor antagonist SB-269970 and amisulprideon ketamine-induced schizophrenia-like deficits in rats. PLoSOne, 2013; 8: e66695
  Google Scholar
• 58. Nikiforuk A., Popik P.: Amisulpride promotes cognitive flexibilityin rats: the role of 5-HT7 receptors. Behav. Brain Res., 2013;248: 136-140
  Google Scholar
• 59. Nowak G., Li Y., Paul I.A.: Adaptation of cortical but not hippocampalNMDA receptors after chronic citalopram treatment. Eur. J.Pharmacol., 1996; 295: 75-85
  Google Scholar
• 60. Nowak G., Trullas R., Layer R.T., Skolnick P., Paul I.A.: Adaptivechanges in the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronictreatment with imipramine and 1-aminocyclopropanecarboxylicacid. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993; 265: 1380-1386
  Google Scholar
• 61. Okuhara D.Y., Beck S.G., Muma N.A.: Corticosterone alters Gprotein α-subunit levels in the rat hippocampus. Brain Res., 1997;745: 144-151
  Google Scholar
• 62. Palucha A., Pilc A.: The involvement of glutamate in the pathophysiologyof depression. Drug News Perspect., 2005; 18: 262-268
  Google Scholar
• 63. Parker K.J., Schatzberg A.F., Lyons D.M.: Neuroendocrine aspectsof hypercortisolism in major depression. Horm. Behav., 2003;43: 60-66
  Google Scholar
• 64. Paul I.A., Skolnick P.: Glutamate and depression: clinical andpreclinical studies. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2003; 1003: 250-272
  Google Scholar
• 65. Pehrson A.L., Sanchez C.: Serotonergic modulation of glutamateneurotransmission as a strategy for treating depression and cognitivedysfunction. CNS Spectr., 2014; 19: 121-133
  Google Scholar
• 66. Petrie R.X., Reid I.C., Stewart C.A.: The N-methyl-D-aspartatereceptor, synaptic plasticity and depressive disorder. Pharmacol.Ther., 2000; 87: 11-25
  Google Scholar
• 67. Raone A., Cassanelli A., Scheggi S., Rauggi R., Danielli B., De MontisM.G.: Hypothalamus-pituitary-adrenal modifications consequentto chronic stress exposure in an experimental model of depressionin rats. Neuroscience, 2007; 146: 1734-1742
  Google Scholar
• 68. Ren W., Palazzo E., Maione S., Neugebauer V.: Differential effectsof mGluR7 and mGluR8 activation on pain-related synaptic activityin the amygdala. Neuropharmacology, 2011; 61: 1334-1344
  Google Scholar
• 69. Roberts C., Allen L., Langmead C.J., Hagan J.J., Middlemiss D.N.,Price G.W.: The effect of SB-269970, a 5-HT7 receptor antagonist,on 5-HT release from serotonergic terminals and cell bodies. Br. J.Pharmacol., 2001; 132: 1574-1580
  Google Scholar
• 70. Roberts C., Thomas D.R., Bate S.T., Kew J.N.: GABAergic modulationof 5-HT7 receptor-mediated effects on 5-HT efflux in the guinea-pigdorsal raphe nucleus. Neuropharmacology, 2004; 46: 935-941
  Google Scholar
• 71. Sheline Y.I., Wang P.W., Gado M.H., Csernansky J.G., VannierM.W.: Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 3908-3913
  Google Scholar
• 72. Skolnick P.: Antidepressants for the new millennium. Eur. J.Pharmacol., 1999; 375: 31-40
  Google Scholar
• 73. Sprouse J., Reynolds L., Li X., Braselton J., Schmidt A.: 8-OH–DPAT as a 5-HT7 agonist: phase shifts of the circadian biologicalclock through increases in cAMP production. Neuropharmacology,2004; 46: 52-62
  Google Scholar
• 74. Spyrka J., Danielewicz J., Hess G.: Brief neck restraint stress enhanceslong-term potentiation and suppresses long-term depressionin the dentate gyrus of the mouse. Brain Res. Bull., 2011; 85: 363-367
  Google Scholar
• 75. Stahl S.M.: Mechanism of action of serotonin selective reuptakeinhibitors. Serotonin receptors and pathways mediate therapeuticeffects and side effects. J. Affect. Disord., 1998; 51: 215-235
  Google Scholar
• 76. Sterner E.Y., Kalynchuk L.E.: Behavioral and neurobiologicalconsequences of prolonged glucocorticoid exposure in rats: relevanceto depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,2010; 34: 777-790
  Google Scholar
• 77. Surget A., Saxe M., Leman S., Ibarguen-Vargas Y., Chalon S.,Griebel G., Hen R., Belzung C.: Drug-dependent requirement of hippocampalneurogenesis in a model of depression and of antidepressantreversal. Biol. Psychiatry, 2008; 64: 293-301
  Google Scholar
• 78. Theunissen E.L., Street D., Højer A.M., Vermeeren A., van OersA., Ramaekers J.G.: A randomized trial on the acute and steady-stateeffects of a new antidepressant, vortioxetine (Lu AA21004), on actualdriving and cognition. Clin. Pharmacol. Ther., 2013; 93: 493-501
  Google Scholar
• 79. Thomas D.R., Hagan J.J.: 5-HT7 receptors. Curr. Drug TargetsCNS Neurol. Disord., 2004; 3: 81-90
  Google Scholar
• 80. Thomas D.R., Melotto S., Massagrande M., Gribble A.D., JeffreyP., Stevens A.J., Deeks N.J., Eddershaw P.J., Fenwick S.H., Riley G.,Stean T., Scott C.M., Hill M.J., Middlemiss D.N., Hagan J.J., Price G.W.,Forbes I.T.: SB-656104-A, a novel selective 5-HT7 receptor antagonist,modulates REM sleep in rats. Br. J. Pharmacol., 2003; 139: 705-714
  Google Scholar
• 81. Tokarski K., Bobula B., Kusek M., Hess G.: The 5-HT7 receptorantagonist SB 269970 counteracts restraint stress-induced attenuationof long-term potentiation in rat frontal cortex. J. Physiol. Pharmacol.,2011; 62: 663-667
  Google Scholar
• 82. Tokarski K., Kusek M., Hess G.: 5-HT7 receptors modulate GABAergictransmission in rat hippocampal CA1 area. J. Physiol. Pharmacol.,2011; 62: 535-540
  Google Scholar
• 83. Tokarski K., Kusek M., Hess G.: Repeated blockade of 5-HT7 receptorsdepresses glutamatergic transmission in the rat frontal cortex.J. Physiol. Pharmacol., 2012; 63: 173-177
  Google Scholar
• 84. Tokarski K., Pitra P., Duszynska B., Hess G.: Imipramine counteractscorticosterone-induced alterations in the effects of the activationof 5-HT7 receptors in rat hippocampus. J. Physiol. Pharmacol.,2009; 60: 83-88
  Google Scholar
• 85. Tokarski K., Zahorodna A., Bobula B., Grzegorzewska M., PitraP., Hess G.: Repeated administration of citalopram and imipraminealters the responsiveness of rat hippocampal circuitry to the activationof 5-HT7 receptors. Eur. J. Pharmacol., 2005; 524: 60-66
  Google Scholar
• 86. Tokarski K., Zahorodna A., Bobula B., Hess G.: 5-HT7 receptorsincrease the excitability of rat hippocampal CA1 pyramidal neurons.Brain Res., 2003; 993: 230-234
  Google Scholar
• 87. Tokarski K., Zelek-Molik A., Duszyńska B., Satała G., Bobula B.,Kusek M., Chmielarz P., Nalepa I., Hess G.: Acute and repeated treatmentwith the 5-HT7 receptor antagonist SB 269970 induces functionaldesensitization of 5-HT7 receptors in rat hippocampus. Pharmacol.Rep., 2012; 64: 256-265
  Google Scholar
• 88. Trullas R., Skolnick P.: Functional antagonists at the NMDA receptorcomplex exhibit antidepressant actions. Eur. J. Pharmacol.,1990; 185: 1-10
  Google Scholar
• 89. Vasefi M.S., Yang K., Li J., Kruk J.S., Heikkila J.J., Jackson M.F.,Macdonald J.F., Beazely M.A.: Acute 5-HT7 receptor activation increasesNMDA-evoked currents and differentially alters NMDA receptorsubunit phosphorylation and trafficking in hippocampalneurons. Mol. Brain, 2013; 6: 24
  Google Scholar
• 90. Waters P., McCormick C.M.: Caveats of chronic exogenous corticosteronetreatments in adolescent rats and effects on anxiety-likeand depressive behavior and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)axis function. Biol. Mood Anxiety Disord., 2011; 1: 4
  Google Scholar
• 91. Wesołowska A., Kowalska M.: Influence of serotonin 5-HT7 receptorblockade on the behavioral and neurochemical effects ofimipramine in rats. Pharmacol. Rep., 2008; 60: 464-474
  Google Scholar
• 92. Wesołowska A., Tatarczyńska E., Nikiforuk A., Chojnacka-WójcikE.: Enhancement of the anti-immobility action of antidepressantsby a selective 5-HT7 receptor antagonist in the forced swimmingtest in mice. Eur. J. Pharmacol., 2007; 555: 43-47
  Google Scholar
• 93. Westrich L., Sprouse J., Sánchez C.: The effects of combiningserotonin reuptake inhibition and 5-HT7 receptor blockade on circadianrhythm regulation in rodents. Physiol. Behav., 2013; 110-111: 42-50
  Google Scholar
• 94. Woolley D.W., Shaw E.: A biochemical and pharmacological suggestionabout certain mental disorders. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1954; 40: 228-231
  Google Scholar
• 95. Wrona D., Jurkowski M.K., Bobek-Billewicz B., ĆwiklińskaJurkowskaM.: Sleep neurotransmitters and neuromodulators. Sen,2005; 5: 56-64
  Google Scholar
• 96. Yau J.L., Noble J., Seckl J.R.: Acute restraint stress increases 5-HT7receptor mRNA expression in the rat hippocampus. Neurosci. Lett.,2001; 309: 141-144
  Google Scholar
• 97. Yildiz-Yesiloglu A., Ankerst D.P.: Neurochemical alterations ofthe brain in bipolar disorder and their implications for pathophysiology:a systematic review of the in vivo proton magnetic resonancespectroscopy findings. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,2006; 30: 969-995
  Google Scholar
• 98. Ying S.W., Rusak B.: 5-HT7 receptors mediate serotonergic effectson light-sensitive suprachiasmatic nucleus neurons. Brain Res.,1997; 755: 246-254
  Google Scholar
• 99. Yu G.D., Liu Y.L., Jiang X.H., Guo S.Y., Zhang H.Q., Yin Q.Z.,Hisamitsu T.: The inhibitory effect of serotonin on the spontaneousdischarge of suprachiasmatic neurons in hypothalamic sliceis mediated by 5-HT7 receptor. Brain Res. Bull., 2001; 54: 395-398
  Google Scholar
• 100. Yu J.Z., Dave R.H., Allen J.A., Sarma T., Rasenick M.M.: CytosolicGαs acts as an intracellular messenger to increase microtubuledynamics and promote neurite outgrowth. J. Biol. Chem., 2009; 284:10462-10472
  Google Scholar
• 101. Yuen E.Y., Liu W., Karatsoreos I.N., Ren Y., Feng J., McEwenB.S., Yan Z.: Mechanisms for acute stress-induced enhancement ofglutamatergic transmission and working memory. Mol. Psychiatry,2011; 16: 156-170
  Google Scholar
• 102. Zhao Y., Ma R., Shen J., Su H., Xing D., Du L.: A mouse modelof depression induced by repeated corticosterone injections. Eur. J.Pharmacol., 2008; 581: 113-120
  Google Scholar

Pełna treść artykułu