Abstrakt

Endoteliny – śródbłonkowe peptydy, których właściwości są badane od ponad 25 lat, odgrywająszczególną rolę w patofizjologii wielu chorób, głównie obejmujących układ sercowo-naczyniowy.Najlepiej dotychczas zbadana endotelina-1 (ET-1) silnie kurczy naczynia krwionośne,zwiększa wydalanie sodu i wody z organizmu, odpowiada za wzrost i proliferację komórek,a także działa prozapalnie, wzmagając wytwarzanie reaktywnych form tlenu i azotu (RFT i RFA).Jej niekorzystne działanie przyczynia się do rozwoju takich chorób jak nadciśnienie, miażdżyca,niewydolność serca i nerek. Zarówno fizjologiczne, jak i patologiczne działanie endotelinodbywa się za pośrednictwem swoistych receptorów: ETA i ETB. Blokowanie ich, a zwłaszczareceptora ETA pozwala niwelować negatywne skutki działania endotelin. Długoletnia pracanad stworzeniem leków o takim mechanizmie działania przyniosła rezultaty. Antagoniści receptorówendotelinowych (ERA) to nowa klasa leków, która, jak dotąd, znalazła zastosowaniew leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Optymistyczne wyniki badań, potwierdzająceterapeutyczne działanie ERA także w innych schorzeniach pozwalają sądzić, że wskazania dostosowania tych leków ulegną rozszerzeniu. W pracy pokrótce omówiono właściwości oraznowe kierunki badań preparatów z grupy ERA, stosowanych w farmakoterapii.

Wstęp

Odkrycie w 1988 r. pierwszej z endotelin (ET-1) – endogennego peptydu uwalnianego ze śródbłonka naczyń, zapoczątkowało serię badań nad wielokierunkowością jej działań, zarówno w aspekcie fizjologicznym, jak i patologicznym. Ze względu na właściwości wazokonstrykcyjne, proliferacyjne i prozapalne, w tym indukcję stresu oksydacyjnego [19,26], endotelina-1 odgrywa znaczącą rolę w patogenezie wielu chorób, takich jak m.in. tętnicze nadciśnienie płucne, miażdżyca, niewydolność serca, przewlekła choroba nerek, a także jaskra [21,24,28]. Endoteliny (w tym odkryte nieco później ET-2 i ET-3) działają przez swoiste receptory ETA i ETB, które poza układem naczyniowym znajdują się również w wielu narządach, takich jak serce, płuca, nerki, mózg, czy wątroba [22,34]. Obecność receptorów dla endoteliny stwierdzono również na powierzchni komórek nowotworowych raka stercza, jajników, piersi, płuc i pęcherza [16]. W ciągu ostatnich 14 lat powstała nowa grupa leków, hamujących aktywność endoteliny-1 poprzez blokowanie jej receptorów ETA i ETB. Poszukiwanie nowych związków, które niwelowałyby szkodliwe działanie tego peptydu trwa.

ERA – antagoniści receptorów endotelinowych

Antagoniści receptorów endotelinowych (endothelin receptor antagonists) to licząca niemal kilkadziesiąt związków grupa. Większość z nich nie przeszła pomyślnie testów na zwierzętach i badania nad ich leczniczymi właściwościami zostały zaprzestane [3,13]. Od kilkunastu lat są prowadzone wielokierunkowe badania nad niewielką grupą najbardziej obiecujących ERA, do której należą atrasentan, avosentan, darusentan i zibotentan [26]. Dotychczas, z całej grupy ERA, tylko trzej antagoniści (bozentan, ambrisentan i macitentan) zostali wprowadzeni na rynek farmaceutyczny i są stosowani w lecznictwie [8].

Bozentan (Tracleer)

Pierwszym z ERA, który trafił na światowy rynek farmaceutyczny jest nieselektywny bloker obu receptorów (ETA i ETB) – bozentan. Został zarejestrowany w 2001 r. w USA, jako doustny lek o nazwie Tracleer, który jest głównie stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) zarówno u dorosłych, jak i u dzieci [5,26]. Obecnie preparat ten jest dostępny w krajach UE (także w Polsce) i wskazany w leczeniu chorych z III klasą czynnościową TNP (według klasyfikacji WHO), u których zmniejsza opór naczyniowy płucny i ogólnoustrojowy. Tracleer ogranicza też powstawanie nowych owrzodzeń na opuszkach palców, dlatego można go również stosować u chorych z twardziną układową [5]. Mimo niezaprzeczalnych korzyści: poprawy wskaźników hemodynamicznych, wskaźnika sercowego, wyników testu 6-minutowego marszu, klasy czynnościowej i wydolności wysiłkowej pacjentów bozentan ma poważne działania niepożądane. Podnosi stężenie aminotransferaz wątrobowych we krwi i zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Powoduje bóle głowy, obrzęki, nagłe zaczerwienienie skóry, omdlenia, niedokrwistość. U wszystkich pacjentów poddanych terapii bozentanem jest wymagana comiesięczna kontrola aktywności aminotransferaz wątrobowych i regularne oznaczanie stężenia hemoglobiny [5,8,26]. Tracleer, ze względu na wykazywaną teratogenność, przeciwwskazany jest u kobiet w ciąży i karmiących piersią, a u kobiet w wieku rozrodczym, stosującym ten preparat, bezwzględnie wskazana jest antykoncepcja, głównie pozahormonalna. Wadą tego preparatu są też liczne interakcje międzylekowe (m.in. z cyklosporyną A, flukonazolem i ketokonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, glibenklamidem, simwastatyną, sildenafilem oraz środkami antykoncepcyjnymi) [5,8].

Mimo kilkunastoletniej obecności na rynku, nadal trwają badania nad nowymi wskazaniami dla preparatu Tracleer. Sengul i wsp. prowadząc doświadczenia na szczurach wykazali ochronne działanie bozentanu w tkance jajników narażonej na uraz niedokrwienno-reperfuzyjny (N/R) [37]. Zaobserwowano również obniżenie współczynnika apoptozy w urazie N/R rdzenia kręgowego po podaniu tego związku [10]. Inne badania na modelach zwierzęcych wykazują, że podawanie bozentanu w ostrym uszkodzeniu i zwłóknieniu płuc, redukuje wydzielanie cytokin stymulujących włóknienie tkanki płucnej oraz zmniejsza stopień jej uszkodzenia [42]. Wykazano także hamujący wpływ tego leku na remodeling tętniczek oporowych w cukrzycy typu 2 [35] oraz zaskakujące działanie typu przeciwdepresyjnego zaobserwowane u myszy [31]. Bozentan, podawany w zapaleniu stawów działał przeciwzapalnie, zmniejszał wrażliwość na ból oraz chronił stawy przed dalszą degeneracją [15].

Ambrisentan (Letairis (USA), Volibris (EU))

Jest to antagonista, który silnie wiąże się z receptorem ETA, natomiast nie wykazuje powinowactwa do receptora ETB. Dzięki tej selektywności, ambrisentan umożliwia wytwarzanie związków rozkurczających mięśniówkę naczyń – tlenku azotu i prostacyklin, które odbywa się za pośrednictwem endoteliny-1 i receptorów ETB [6]. W 2007 r. ambrisentan, pod nazwą Letairis, został dopuszczony do obrotu w USA. Rok później uzyskał zgodę Europejskiej Agencji Leków (EMA) i został zarejestrowany w postaci doustnych tabletek o nazwie Volibris[8]. Podobnie jak bozentan, lek ten jest stosowany u pacjentów z TNP należących do II i III klasy czynnościowej (wg klasyfikacji WHO). Ze względu na brak badań i oceny ryzyka stosowania tego leku u dzieci, wskazania do leczenia obejmowały dotąd jedynie dorosłych. W ostatnich latach pojawiły się jednak doniesienia potwierdzające bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ambrisentanu także u dzieci [6,39]. Korzystne wyniki terapii preparatem Volibris wykazano również u pacjentów z idiopatycznym TNP oraz u chorych na TNP związane z chorobami tkanki łącznej. Ambrisentan, charakteryzuje się podobną skutecznością dzia- łania, co bozentan. W znaczący sposób poprawia wskaźniki hemodynamiczne i wydolność wysiłkową pacjentów, obniża średnie ciśnienie w tętnicy płucnej i zmniejsza w niej średni opór naczyniowy. Ma dłuższy czas działania niż bozentan, dlatego stosuje się go tylko jeden raz na dobę. Niewątpliwą zaletą tego preparatu jest również to, że nie wpływa na działanie i metabolizm inhibitorów fosfodiesterazy (sildenafil, tadalafil) i dlatego może być z nimi stosowany w skojarzonej terapii TNP. W przypadku bozentanu nie było to wskazane, ze względu na możliwość wystąpienia niekorzystnych interakcji [4,6,8]. Badania kliniczne ARIES wkazują także na korzystne skutki skojarzonej terapii TNP, z użyciem ambrisentanu i spironolaktonu, w których poprawa wydolności wysiłkowej pacjentów dochodziła nawet do 90%, a u żadnego z nich nie zaobserwowano postępów choroby [23].

Do najczęstszych działań niepożądanych preparatu Volibris należą obrzęki obwodowe i ból głowy. Rzadziej dochodzi do przypadków niedokrwistości i podniesienia stężenia aminotransferaz wątrobowych. Podczas leczenia wskazane jest monitorowanie stężenia hemoglobiny i hematokrytu. Ponieważ ambrisentan podlega innym szlakom metabolicznym niż bozentan, prawdopodobieństwo spowodowania uszkodzeń wątroby jest niewielkie. Stąd, w 2011 r., Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) usunęła z opisu leku informację ostrzegającą przed możliwym działaniem hepatotoksycznym oraz wymóg comiesięcznego badania aktywności enzymów wątrobowych. Preparat ten, jak większość ERA działa teratogennie, jednak nie wpływa znacząco na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i noretindron. Ambrisentan wywołuje niewiele interakcji lekowych – jedyne istotne zachodzą z cyklosporyną A i ryfampicyną [6,8]. Wśród wielu zalet tego preparatu znajdują się jednak pewne wady. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z TNP, chorujących na idiopatyczne zwłóknienie płuc, ponieważ znacznie pogarszał stan ich zdrowia, a ze względu na obecność w produkcie lecytyny sojowej, nie wolno go również podawać chorym, u których występuje alergia na soję. Badania wykazały tak- że, że preparat wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn [2,6,32].

Macitentan (Opsumit)

Pierwsze doniesienia o nowym podwójnym antagoniście pojawiły się w 2008 r. Opublikowane przez Iglarz i wsp. wyniki doświadczeń na szczurach z TNP wskazywały obiecujące efekty terapii macitentanem. Zapobiegał wzrostowi ci- śnienia w łożysku płucnym, hamował hipertrofię prawej komory serca, wyróżniał się także spośród innych ERA lepszymi właściwościami fizykochemicznymi [14]. Niedługo po tym odkryciu macitentan został zakwalifikowany do badań klinicznych, które przeszedł pomyślnie i jesienią 2013 r. uzyskał aprobatę FDA [9]. Jako preparat Opsumit, zarejestrowany w leczeniu TNP (klasa II i III) u dorosłych, macitentan charakteryzuje się wysoką lipofilnością, dobrym przenikaniem do tkanek i wydłużonym czasem wiązania z receptorami endotelinowymi. Jest także w większości metabolizowany do równie silnego, aktywnego farmakologicznie metabolitu [9,25,38]. Ponad 2-letnie badania kliniczne SERAPHIN wykazały, że macitentan, przyjmowany doustnie w dawce 10 mg jeden raz na dobę, obniżał o 45% ryzyko postępu choroby i zgonu. Zapobiegał spadkowi wydolności wysiłkowej i pogarszaniu się objawów chorobowych [29]. Lek był dobrze tolerowany przez pacjentów. Zaobserwowane działania niepożądane występowały najwyżej u 20% badanych. Należą do nich: zapalenie gardła i nosogardzieli,

zapalenie oskrzeli, ból głowy oraz niedokrwistość, dlatego też podczas terapii wskazana jest kontrola stężenia hemoglobiny we krwi. Stężenie aminotransferaz wątrobowych było zbliżone między grupami. Mimo to, ze względu na szkodliwy wpływ na wątrobę pozostałych antagonistów z tej grupy, dla bezpieczeństwa zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych w czasie terapii preparatem Opsumit. Wśród działań niepożądanych leku nie pojawiły się, charakterystyczne dla bozentanu i ambrisetanu przypadki obrzęków, co jest niewątpliwą zaletą tego nowego preparatu. Niestety macitentan, tak jak jego poprzednicy również wykazuje działanie teratogenne, dlatego kobiety w wieku rozrodczym, podejmujące terapię tym lekiem muszą zastosować się do programu Opsumit REMS, proponującego kompleksowe metody antykoncepcji, w celu zniwelowania ryzyka zajścia w ciążę. W przypadku współistniejącej wraz TNP choroby żylno-okluzyjnej płuc stosowanie Opsumitu może doprowadzić do obrzęku płuc – w takiej sytuacji jest więc wskazane przerwanie leczenia. Opsumit nie sprawdził się również u pacjentów z TNP, chorujących na idiopatyczne zwłóknienie płuc. Tak jak inne ERA wykazywał szkodliwe działanie w tej grupie chorych i z tego względu nie można go stosować w tym schorzeniu. Macitentan powoduje niewiele interakcji lekowych. Należą do nich charakterystyczne dla tej grupy leków interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak rytonawir i ketokonazol oraz z silnymi induktorami tego enzymu, jak ryfampicyna [9,29,32].

W dalszym ciągu prowadzone są badania nad nowymi wskazaniami dla tego leku. Macitentan, stosowany u zwierząt z lekami przeciwnowotworowymi (paklitaksel, cisplatina), hamował rozwój raka jajników, zmniejszając masę guza i zwiększając przeżywalność zwierząt [17,18]. W badaniach na myszach, Sen i wsp. udowodnili, że w cukrzycy typu 2 występuje zwiększone wydzielanie endoteliny-1 w sercu, nerkach i siatkówce, prowadząc do zmiany przepływu krwi w tych narządach oraz ich dysfunkcji. Doustne podawanie macitentanu u tych zwierząt powoduje obniżenie we krwi steżenia glukozy i kreatyniny, zmniejsza stężenie albumin w moczu oraz hamuje aktywację szlaku NF-κB. W dalszych badaniach zauważono, że stosowanie tego leku powoduje redukcję patologicznych zmian cukrzycowych w tych narządach [36]. W ostatnim czasie stwierdzono również korzystny wpływ macitentanu na stan skóry u chorych z twardziną układową. Trwają dalsze badania kliniczne w tym kierunku, a także nad zastosowaniem go w terapii zespołu Eisenmengera i nowotworu gleju (glioblastoma) [1,30].

Podsumowanie

Z najnowszych doniesień wynika, że badania nad pozostałymi ERA również przynoszą sukcesy w różnych dziedzinach medycyny i związki te mogą w przyszłości także uzyskać status leku. U pacjentów ze wczesną postacią miażdżycy potwierdzono, że 6-miesięczna terapia atrasentanem (10 mg) hamuje rozrost płytki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych, jednocześnie nie wywołując zbyt wielu działań niepożądanych [33,41]. Inny antagonista avosentan, z powodu działań niepożądanych (retencja płynów, niewydolność serca) nie sprawdził się w przewlekłej chorobie nerek i nefropatii cukrzycowej [20], jednak wzbudził zainteresowanie w okulistyce i aktualnie jest badany, jako potencjalny lek na jaskrę [21,40]. Darusentan, w znaczącym stopniu obniżał ciśnienie krwi (<140/90 mmHg) u ponad 50% badanych pacjentów, cierpiących na nadciśnienie tętnicze oporne na inne leczenie i mimo działań niepożądanych (retencja płynów, obrzęki) nadal jest brany pod uwagę w terapii tego schorzenia [11]. Przez długi czas trwały badania nad przeciwnowotworowymi właściwościami zibotentanu w leczeniu raka stercza. Niestety próby kliniczne nie przyniosły dobrych rezultatów i zostały przerwane [27]. Także w po- łączeniu z innymi lekami onkologicznymi zibotentan nie przyczyniał się do poprawy stanu zdrowia pacjentów [7]. Obecnie prowadzone są badania przedkliniczne nad jego zastosowaniem w terapii raka jelita grubego [12].

Z roku na rok coraz więcej danych potwierdza znaczący udział endotelin w rozwoju patologicznych zmian, będących podłożem wielu chorób. Antagoniści receptorów endotelinowych znajdują zastosowanie w coraz to innych schorzeniach, rozszerzając zakres swojego działania. Możemy się spodziewać, że w ciągu najbliższych lat, wraz z odkrywaniem nowych kierunków działań endotelin, pojawią się kolejne wskazania do stosowania jej antagonistów.

Przypisy

• 1. Corallo C., Pecetti G., Iglarz M., Volpi N., Franci D., Montella A., D’Onofrio F., Nuti R., Giordano N.: Macitentan slows down the dermalfibrotic process in systemic sclerosis: in vitro findings. J. Biol. Regul.Homeost. Agents, 2013; 27: 455-462
  Google Scholar
• 2. Cottin V.: Interstitial lung disease. Eur. Respir. Rev., 2013; 22: 26-32
  Google Scholar
• 3. Davenport A.P.: International Union of Pharmacology. XXIX. Updateon endothelin receptor nomenclature. Pharmacol. Rev., 2002; 54:219-226
  Google Scholar
• 4. Elshaboury S.M., Anderson J.R.: Ambrisentan for the treatment ofpulmonary arterial hypertension: improving outcomes. Patient PreferAdherence, 2013; 7: 401-409
  Google Scholar
• 5. European Medicines Agency. Tracleer: EPAR – Product Information.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000401/human_med_001100.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.htm (07.02.2014)
  Google Scholar
• 6. European Medicines Agency. Volibris: EPAR – Product Information.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000839/human_med_001151.jsp&mid=WC0b01ac058001d124.htm (07.02.2014)
  Google Scholar
• 7. Fizazi K.S., Higano C.S., Nelson J.B., Gleave M., Miller K., Morris T.,Nathan F.E., McIntosh S., Pemberton K., Moul J.W.: Phase III, randomized,placebo-controlled study of docetaxel in combination with zibotentanin patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J. Clin.Oncol., 2013; 31: 1740-1747
  Google Scholar
• 8. Frumkin L.R.: The pharmacological treatment of pulmonary arterialhypertension. Pharmacol. Rev., 2012; 64: 583-620
  Google Scholar
• 9. Goldenberg M.M.: Pharmaceutical approval update. PharmacyTherapeutics, 2013; 38: 747-754
  Google Scholar
• 10. Gong S., Peng L., Yan B., Dong Q., Seng Z., Wang W., Lv J., He X.:Bosentan reduces neuronal apoptosis following spinal cord ischemicreperfusion injury. Spinal Cord., 2014; 52: 181-185
  Google Scholar
• 11. Grassi G.: Selective endothelin receptor blockade in resistanthypertension: results of the DORADO trial. Expert. Opin. Pharmacother.,2011; 12: 153-155
  Google Scholar
• 12. Haque S.U., Dashwood M.R., Heetun M., Shiwen X., FarooquiN., Ramesh B., Welch H., Savage F.J., Ogunbiyi O., Abraham D.J., LoizidouM.: Efficacy of the specific endothelin A receptor antagonistzibotentan (ZD4054) in colorectal cancer: a preclinical study. Mol.Cancer. Ther., 2013; 12: 1556-1567
  Google Scholar
• 13. Hynynen M.M., Khalil R.A.: The vascular endothelin systemin hypertension – recent patents and discoveries. Recent Pat. Cardiovasc.Drug Discov., 2006; 1: 95-108
  Google Scholar
• 14. Iglarz M., Binkert C., Morrison K., Fischli W., Gatfield J., TreiberA., Weller T., Bolli M.H., Boss C., Buchmann S., Capeleto B., HessP., Qiu C., Clozel M.: Pharmacology of macitentan, an orally activetissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J. Pharmacol.Exp. Ther., 2008; 327: 736-745
  Google Scholar
• 15. Imhof A.K., Glück L., Gajda M., Bräuer R., Schaible H.G., SchulzS.: Potent anti-inflammatory and antinociceptive activity of theendothelin receptor antagonist bosentan in monoarthritic mice.Arthritis Res. Ther., 2011; 13: R97
  Google Scholar
• 16. Kawanabe Y., Nauli S.M.: Endothelin. Cell Mol. Life Sci., 2011;68: 195-203
  Google Scholar
• 17. Kim S.J., Kim J.S., Kim S.W., Brantley E., Yun S.J., He J., Maya M.,Zhang F., Wu Q., Lehembre F., Regenass U., Fidler I.J.: Macitentan(ACT-064992), a tissue-targeting endothelin receptor antagonist,enhances therapeutic efficacy of paclitaxel by modulating survivalpathways in orthotopic models of metastatic human ovarian cancer.Neoplasia, 2011; 13: 167-179
  Google Scholar
• 18. Kim S.J., Kim J.S., Kim S.W., Yun S.J., He J., Brantley E., FanD., Strickner P., Lehembre F., Regenass U., Fidler I.J.: Antivasculartherapy for multidrug-resistant ovarian tumors by macitentan,a dual endothelin receptor antagonist. Transl. Oncol., 2012; 5: 39-47
  Google Scholar
• 19. Kohan D.E.: Endothelin, hypertension and chronic kidneydisease: new insights. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2010; 19:134-139
  Google Scholar
• 20. Kohan D.E., Pollock D.M.: Endothelin antagonists for diabeticand non-diabetic chronic kidney disease. Br. J. Clin. Pharmacol.,2013; 76: 573-579
  Google Scholar
• 21. Konieczka K., Meyer P., Schoetzau A., Neutzner A., MozaffariehM., Flammer J.: Effect of avosentan (SPP-301) in porcine ciliary arteries.Curr. Eye Res., 2011; 36: 118-124
  Google Scholar
• 22. Lima V.V., Giachini F.R., Hardy D.M., Webb R.C., Tostes R.C.:O-GlcNAcylation: a novel pathway contributing to the effects ofendothelin in the vasculature. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.Physiol., 2011; 300: R236-R250
  Google Scholar
• 23. Maron B.A., Waxman A.B., Opotowsky A.R., Gillies H., Blair C.,Aghamohammadzadeh R., Loscalzo J., Leopold J.A.: Effectivenessof spironolactone plus ambrisentan for treatment of pulmonaryarterial hypertension (from the [ARIES] study 1 and 2 trials). Am.J. Cardiol., 2013; 112: 720-725
  Google Scholar
• 24. Mazzuca M.Q., Khalil R.A.: Vascular endothelin receptor typeB: structure, function and dysregulation in vascular disease. Biochem.Pharmacol., 2012; 84: 147-162
  Google Scholar
• 25. Montani D., Günther S., Dorfmüller P., Perros F., Girerd B.,Garcia G., Jais X., Savale L., Artaud-Macari E., Price L.C., HumbertM., Simonneau G., Sitbon O.: Pulmonary arterial hypertension.Orphanet J. Rare Dis., 2013; 8: 97
  Google Scholar
• 26. Motte S., McEntee K., Naeije R.: Endothelin receptor antagonists.Pharmacol. Ther., 2006; 110: 386-414
  Google Scholar
• 27. Nelson J.B., Fizazi K., Miller K., Higano C., Moul J.W., Akaza H., MorrisT., McIntosh S., Pemberton K., Gleave M.: Phase 3, randomized, placebocontrolledstudy of zibotentan (ZD4054) in patients with castration-resistantprostate cancer metastatic to bone. Cancer, 2012; 118: 5709-5718
  Google Scholar
• 28. Ohkita M., Tawa M., Kitada K., Matsumura Y.: Pathophysiologicalroles of endothelin receptors in cardiovascular diseases. J. Pharmacol.Sci., 2012; 119: 302-313
  Google Scholar
• 29. Opsumit (macitentan). Full Prescribing Information. http://opsumit.com(07.02.2014)
  Google Scholar
• 30. Patel T., McKeage K.: Macitentan: first global approval. Drugs, 2014;74: 127-133
  Google Scholar
• 31. Pinho-Ribeiro F.A., Borghi S.M., Staurengo-Ferrari L., FilgueirasG.B., Estanislau C., Verri W.A. Jr.: Bosentan, a mixed endothelin receptorantagonist, induces antidepressant-like activity in mice. Neurosci.Lett., 2014; 560: 57-61
  Google Scholar
• 32. Raghu G., Behr J., Brown K.K., Egan J.J., Kawut S.M., FlahertyK.R., Martinez F.J., Nathan S.D., Wells A.U., Collard H.R., Costabel U.,Richeldi.L, de Andrade J., Khalil N., Morrison L.D., et al.: Treatment ofidiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomizedtrial. Ann. Intern. Med., 2013; 158: 641-649
  Google Scholar
• 33. Reriani M., Raichlin E., Prasad A., Mathew V., Pumper G.M., NelsonR.E., Lennon R., Rihal C., Lerman L.O., Lerman A.: Long-term administrationof endothelin receptor antagonist improves coronary endothelialfunction in patients with early atherosclerosis. Circulation, 2010;122: 958-966
  Google Scholar
• 34. Rodriguez M.R., Soria L.R., Ventimiglia M.S., Najenson A.C., Di MaríaA., Dabas P., Fellet A., Marinelli R.A., Vatta M.S., Bianciotti L.G.: Endothelin-1and -3 induce choleresis in the rat through ETB receptors coupledto nitric oxide and vagovagal reflexes. Clin. Sci., 2013; 125: 521-532
  Google Scholar
• 35. Sachidanandam K., Portik-Dobos V., Kelly-Cobbs A.I., Ergul A.: Dualendothelin receptor antagonism prevents remodeling of resistance arteriesin diabetes. Can. J. Physiol. Pharmacol., 2010; 88: 616-621
  Google Scholar
• 36. Sen S., Chen S., Feng B., Iglarz M., Chakrabarti S.: Renal, retinal andcardiac changes in type 2 diabetes are attenuated by macitentan, a dualendothelin receptor antagonist. Life Sci., 2012; 91: 658-668
  Google Scholar
• 37. Sengul O., Ferah I., Polat B., Halici Z., Bayir Y., Yilmaz M., Kilic N.,Keles O.N.: Blockade of endothelin receptors with bosentan limits ischaemia/reperfusion-inducedinjury in rat ovaries. Eur. J. Obstet. Gynecol.Reprod. Biol., 2013; 170: 458-463
  Google Scholar
• 38. Sidharta P.N., van Giersbergen P.L., Dingemanse J.: Safety, tolerability,pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, anendothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose studyin healthy subjects. J. Clin. Pharmacol., 2013; 53: 1131-1138
  Google Scholar
• 39. Takatsuki S., Rosenzweig E.B., Zuckerman W., Brady D., CalderbankM., Ivy D.D.: Clinical safety, pharmacokinetics, and efficacy of ambrisentantherapy in children with pulmonary arterial hypertension. Pediatr.Pulmonol., 2013; 48: 27-34
  Google Scholar
• 40. Wang R.F., Podos S.M., Serle J.B., Baltatu O.C.: Effect of SPP 301, anendothelin antagonist, on intraocular pressure in glaucomatous monkeyeyes. Curr. Eye Res., 2011; 36: 41-46
  Google Scholar
• 41. Yoon M.H., Reriani M., Mario G., Rihal C., Gulati R., Lennon R., TilfordJ.M., Lerman L.O., Lerman A.: Long-term endothelin receptor antagonismattenuates coronary plaque progression in patients with earlyatherosclerosis. Int. J. Cardiol., 2013; 168: 1316-1321
  Google Scholar
• 42. Zhang Z., Jian X., Zhang W., Wang J., Zhou Q.: Using bosentan totreat paraquat poisoning-induced acute lung injury in rats. PLoS One,2013; 8: e75943
  Google Scholar

Pełna treść artykułu