Abstrakt

Wzrost i rozwój in utero jest kompleksowym i dynamicznym procesem, wymagającym interakcji między organizmem matki i płodu. Dostarczenie makro – i mikroskładników odżywczych, tlenu i sygnałów endokrynnych ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia wysokiego poziomu proliferacji, wzrostu i różnicowania komórek, a zakłócenia w odżywianiu wpływają niekorzystnie nie tylko na wzrost płodu, ale także na zdrowie potomstwa w przyszłości. Choroby powiązane z niewłaściwym stylem życia dorosłych, takie jak cukrzyca typu 2, otyłość, nadciśnienie tętnicze, mogą być „zaprogramowane” we wczesnym rozwoju, a zakłócony wzrost płodu prowadzi do objawów zespołu metabolicznego. U podstaw zaburzeń metabolicznych leżą zmiany strukturalne niektórych narządów, takich jak mózg, trzustka i nerki, modyfikacje szlaków sygnałowych i metabolicznych w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, mechanizmy epigenetyczne oraz dysfunkcja mitochondriów. Programowanie zaburzeń metabolicznych jest związane z zakłóceniem środowiska wewnątrzmacicznego doświadczonym we wczesnym i późniejszym okresie ciąży, powoduje zmiany w odkładaniu triglicerydów, aktywację hormonalnej „osi stresu” i zaburzenia tolerancji glukozy u potomstwa. W pracy podsumowano wyniki doświadczeń, które pozwoliły zidentyfikować te zależności oraz podkreślono rolę, jaką w badaniach tego ważnego zagadnienia odegrały modele zwierzęce.

Wprowadzenie – hipoteza programowania rozwojowego

Koncepcja „rozwojowego pochodzenia zdrowia i  choroby” lub „programowania rozwojowego” zakłada, że bodziec działający podczas najważniejszego okresu wzrostu i rozwoju, wprowadza długotrwałe zmiany rozwojowe i fizjologiczne w głównych tkankach lub układach narządów [30]. Mimo że pojęcie programowania sugerowano przed ukazaniem się prac Barkera i wsp., to właśnie ich badania epidemiologiczne w Wielkiej Brytanii w późnych latach 80 XX w., pozwoliły na wyciągnięcie wniosku, że wydarzenia w życiu płodowym mogą mieć wpływ na powstanie długoterminowego ryzyka chorób metabolicznych. Badania w grupie 64-letnich mężczyzn ujawniły odwrotną zależność między ciśnieniem skurczowym krwi i zwiększoną śmiertelnością wywołaną chorobami sercowo-naczyniowymi, a masą urodzeniową oraz odwrotny związek między masą urodzeniową, a tolerancją glukozy i insulinoopornością [31]. Okazało się, że osoby z najniższą masą urodzeniową były 6-krotnie bardziej narażone na rozwój cukrzycy typu 2 lub zaburzeń tolerancji glukozy, niż osoby o większej masie ciała w chwili urodzenia. Wyniki te potwierdzono w różnych grupach etnicznych. Na podstawie tych obserwacji Hales i Barker zaproponowali „hipotezę oszczędnego fenotypu” („thrifty phenotype hypothesis’’), według której niedożywienie płodu powoduje uruchomienie serii fizjologicznych i/lub metabolicznych adaptacji, mających na celu zwiększenie szans na przetrwanie w warunkach słabego żywienia w okresie pourodzeniowym [30]. Przystosowanie to polega na priorytetowym rozwoju ważnych narządów, takich jak mózg, kosztem innych tkanek i narządów, np. trzustki. Zgodnie z tą koncepcją, niedostateczne odżywianie wewnątrzmaciczne ma wpływ i trwale zmienia (lub „programuje”) metabolizm całego organizmu, promując odkładanie tłuszczu. Te fizjologiczne i metaboliczne zmiany w okresie pourodzeniowym byłyby korzystne dla potomstwa narażonego na niedożywienie, stają się jednak szkodliwe, gdy potomstwo po urodzeniu jest eksponowane na środowisko bogate w składniki odżywcze.

Modele zwierzęce w badaniu „programowania rozwojowego”

Modele zwierzęce zapewniają nieocenioną pomoc w wyjaśnianiu mechanizmów i skutków wywołanych podczas programowania rozwojowego. Dzięki nim można nie tylko kontrolować warunki, na które jest wystawiony płód, ale także jest możliwe pobieranie próbek tkanek matki, płodu lub potomstwa w każdej fazie rozwoju. Wiele doświadczeń przeprowadzono na dużych zwierzętach, takich jak owce [100], świnie [67] i ssaki naczelne [19,55], jednak większość badań wykorzystuje modele gryzoni ze względu na krótki czas ciąży i życia osobniczego. Żywieniowe, chirurgiczne i farmakologiczne modele doświadczalne gryzoni pozwalają śledzić zjawisko programowania rozwojowego i gromadzić dowody na działanie mechanizmów wyjaśniających zależności między zakłóconym rozwojem płodu a chorobami wieku dorosłego [97].

Modele doświadczalne matczynego niedożywienia

Ograniczenie podaży kalorii matce

Opisano liczne badania na szczurach z  wykorzystaniem ogólnych ograniczeń składników odżywczych w płodowym programowaniu chorób wieku dorosłego. Wykazano, że zmniejszenie całkowitego spożycia energii przez ciężarne matki wywołuje endokrynne i metaboliczne zaburzenia u potomstwa. Badania te ujawniły ponadto, że ograniczenie dostępu do składników odżywczych w czasie trwania ciąży jest podstawowe w programowaniu tych zaburzeń. U szczurów ograniczenie żywienia do 50% dawki ad libitum w  ostatnim tygodniu ciąży powoduje niską masą urodzeniową potomstwa oraz zmniejszoną masą komórek β trzustki. Mimo że zwierzęta te mogą odzyskać masę ciała i trzustki po prawidłowym karmieniu w okresie pourodzeniowym, wykazują zmniejszoną masę komórek β trzustki i zawartość insuliny w wieku dorosłym [8]. Przedłużenie ograniczenia podaży składników odżywczych na okres ssania powoduje stałą redukcję masy komórek β, a następnie wraz z wiekiem u potomstwa dochodzi do zaburzeń tolerancji glukozy. Dalsze ograniczenie spożycia pokarmu u samic (do 30% dawki ad libitum) powoduje zahamowanie wzrostu potomstwa, które w dorosłym życiu wykazuje hiperfagię, a także hiperinsulinemię, nadciśnienie tętnicze, hiperleptynemię i otyłość [92]. Podanie IGF1 (insulin-like growth factor 1), silnego anabolicznego czynnika wzrostu zaangażowanego w  rozwój płodu, potomstwu niedożywionych matek łagodzi zachowania hiperfagiczne i otyłość, przywraca prawidłowe ciśnienie krwi oraz redukuje stężenie insuliny i leptyny w osoczu [94]. Podobne wyniki uzyskano u tego samego potomstwa po podaniu noworodkom leptyny [93]. Inne badania z ograniczeniem podaży pokarmu matce do 50% dawki ad libitum wykazały, że potomstwo w wieku 1 miesiąca cechowało zmniejszenie stężenia adiponektyny i zwiększenie rezystyny, co zwykle wiąże się z rozwojem insulinooporności [33].

Ograniczenie podaży białka matce

Aminokwasy są głównymi składnikami odżywczymi w  rozwoju płodu, pełnią rolę substratów do budowy białek komórkowych lub prekursorów w syntezie hormonów i  innych cząsteczek sygnałowych (np. tlenek azotu i  hormony tarczycy). Hipoteza „oszczędnego fenotypu” podkreśla ważną rolę dostarczania białek, zatem model gryzoni z  ograniczeniem podaży białka matkom był jednym z  najbardziej badanych modeli ograniczenia rozwoju płodowego (IUGR – intrauterine growth restriction). Niskobiałkowa dieta samic szczura (5-8% zawartości białka) ograniczała wzrost potomstwa [24]. Spowolnienie wzrostu zaobserwowano u potomstwa karmionego mlekiem przez matki utrzymywane na niskobiałkowej diecie oraz po przestawieniu z żywienia mlekiem matki na kontrolną dietę o 20% zawartości białka. Ta dietetyczna manipulacja naśladuje sytuację obserwowaną w krajach rozwijających się, w których niski status społeczno-ekonomiczny ogranicza ilość spożywanego białka (podsumowane w  [83]). Fizjologiczne znaczenie tego modelu dodatkowo potwierdza zmniejszenie masy łożyska oraz zaburzenia endokrynne i metaboliczne [23]. Męskie potomstwo urodzone w tym modelu w  15 miesiącu życia wykazuje upośledzoną tolerancję glukozy, a w 17 miesiącu życia u tych osobników rozwija się cukrzyca typu 2 i insulinooporność [65]. U żeńskiego potomstwa hiperinsulinemia i zaburzenie tolerancji glukozy rozwijają się w późniejszym wieku (21 miesięcy) [24]. Badania na tym modelu wykazały również redukcję masy komórek β trzustki, mięśni szkieletowych, trzewnej tkanki tłuszczowej [61] i zmiany metaboliczne w niektórych insulinowrażliwych tkankach [1]. Ten model IUGR przejawiał również rozwój nadciśnienia, co sugeruje, że nerki i układ renina-angiotensyna odgrywają tu istotną rolę [44].

Niedobór żelaza u matek

Anemia spowodowana niedoborem żelaza jest powszechnym problemem spotykanym w  czasie ciąży i  jest uznana za istotny czynnik ryzyka zarówno dla matki, jak i dla płodu. Istnieje związek między stężeniem hemoglobiny w krwi matki a masą urodzeniową potomstwa [68], badania ujawniły ponadto, że matczyna anemia wywołuje komplikacje w unaczynieniu łożyska i deregulację matczynych i płodowych hormonów, takich jak CRH (hormon uwalniający adrenokortykotropinę) i IGF1. Uwolnienie CRH może wywołać przedwczesny poród i stan przedrzucawkowy u matki, a następnie zahamować syntezę IGF1, co potencjalnie wpływa na rozwój płodu [13]. Badania na modelu z  niedoborem żelaza u matek gryzoni, nie tylko ujawniły zmniejszenie masy urodzeniowej, ale także wzrost ciśnienia krwi u potomstwa już w wieku 10 tygodni [27]. Te fizjologiczne i metaboliczne zmiany można przypisać zmniejszeniu liczby nefronów w nerkach [48], a także zmniejszeniu ekspresji genów związanych z syntezą kwasów żółciowych i tłuszczowych w wątrobie [106].

Modele doświadczalne nadmiernego żywienia matki

Mimo że większość modeli zwierzęcych jest ukierunkowana na niedożywienie, coraz więcej badań ma na celu poznanie następstw matczynego przekarmienia. We wczesnych badaniach używano najczęściej modeli żywienia dietą wysokotłuszczową.

Dieta wysokotłuszczowa u matek

Przekarmienie i zmiany w spożyciu tłuszczu w czasie ciąży zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 i chorób układu krążenia w późniejszym życiu [10]. Potomstwo samic szczurów, karmionych dużą ilością tłuszczu w czasie ciąży przejawia zaburzenia przemian cholesterolu i lipidów [80], hiperinsulinemię, insulinooporność [85] oraz zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego [41]. Howie i wsp. wykazali, że potomstwo samic szczurów karmionych wysokotłuszczową dietą przez całe życie nie różni się od potomstwa matek karmionych dietą z dużą zawartością tłuszczu tylko w czasie ciąży i laktacji [37]. Potomstwo otrzymujące dużą dawkę tłuszczu in utero jest otyłe w wieku dorosłym oraz przejawia hiperleptynemię i hiperinsulinemię, co oznacza, że dieta wysokotłuszczowa stosowana w  ciąży i  laktacji jest wystarczającym czynnikiem, zwiększającym ryzyko wystąpienia otyłości i zaburzeń metabolicznych w wieku dorosłym.

Matczyna otyłość

Wraz ze wzrostem występowania matczynej otyłości w krajach zachodnich i świadomości, że ta cecha może być przekazywana na następne pokolenie [15], modele zwierzęce matczynej otyłości są obecnie używane do badania mechanizmów, dzięki którym skłonność do otyłości i objawów zespołu metabolicznego są przekazywane potomstwu. W badaniach Samuelssona i wsp. potomstwo urodzone przez otyłe myszy nie tylko wykazywało względny wzrost masy tkanki tłuszczowej i zachowania hiperfagiczne, ale w wieku 3 miesięcy było również oporne na insulinę, a męskie potomstwo przed osiągnięciem 6 miesiąca życia przejawiało zaburzenie tolerancji glukozy [73]. Badania te również ujawniły, że matczyna otyłość może powodować predyspozycje u potomstwa do chorób układu krążenia, ponieważ u młodych zwierząt stwierdzono nadciśnienie tętnicze i  oznaki dysfunkcji komórek śródbłonka. Nivoit i wsp. wykazali podobny fenotyp u potomstwa otyłych samic szczurów [56]. U zwierząt obu płci stwierdzono rozwój fenotypu podobnego do zespołu metabolicznego z otyłością, jednak tylko męskie potomstwo wykazało insulinooporność. Wyniki te zostały potwierdzone przez wiele innych badań przeprowadzonych na myszach i  szczurach, dokumentujących zmiany w stężeniu leptyny, zachowania hiperfagiczne [29,54], insulinooporność [77] oraz ryzyko rozwoju chorób układu krążenia u dorosłego potomstwa otyłych samic [14].

Modele chirurgiczne – podwiązanie tętnic macicznych

Niewydolność maciczno-łożyskowa u ludzi jest jedną z najczęstszych przyczyn ograniczonego wzrostu i niskiej masy urodzeniowej potomstwa w  społeczeństwach zachodnich [4]. Szczurzy model opracowany przez Wiggleswortha wykorzystuje jednostronne i  dwustronne podwiązanie tętnicy macicznej w celu wywołania zaburzenia środowiska wewnątrzmacicznego i asymetrycznego ograniczonego wzrostu [22]. Płody samic szczurów w tym modelu badawczym odznaczają się niedotlenieniem, hipoglikemią i redukcją stężenia insuliny i IGF1. Badania przeprowadzone na tym modelu wykazały, że ograniczonemu wzrostowi wywołanemu niewydolnością maciczno-łożyskową towarzyszą zaburzenia w rozwoju trzustki [82], nerek, wątroby [95], a także oporność na insulinę oraz nieprawidłowe wydzielanie insuliny we wczesnym okresie życia, a w późniejszym życiu również cukrzyca typu 2 [95] i nadciśnienie tętnicze [53].

Modele farmakologiczne

Cukrzyca ciążowa

Cukrzyca ciążowa (GDM – gestational diabetes mellitus) jest znana jako poważne zagrożenie dla zdrowia zarówno płodu jak i  matki [103] i  jest spowodowana przez cukrzycę przedciążową lub przez rozwój nietolerancji glukozy podczas ciąży. GDM, w zależności od stopnia nasilenia u matek, może doprowadzić do narodzin potomstwa z makro – lub mikrosomią. Cukrzyca doświadczalna wywołana streptozotocyną (STZ) u matek prowadzi do zmian w rozwoju trzustki i zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w  obu rodzajach zaburzeń wzrostu płodu [35]. Łagodna postać GDM powoduje u płodów hiperinsulinemię, upośledzenie tolerancji glukozy i większą masę urodzeniową potomstwa. Ciężka cukrzyca u  matki w  okresie ciąży, skutkuje ograniczonym wzrostem, hiperglikemią i  hipoinsulinemią u potomstwa [42]. Dane te wyraźnie wskazują na podobieństwa do sytuacji u ludzi i podkreślają znaczenie matczynej glikemii w rozwoju trzustki płodu.

Ekspozycja na glikokortykosteroidy

We wczesnym okresie ciąży płód rozwija się w  środowisku pozbawionym glikokortykosteroidów, ponieważ hormony te pochodzące od matki ulegają inaktywacji przez łożyskową dehydrogenazę, 11β-HSD2 (11β-hydroksysteroidowa dehydrogenaza 2). Stymulacja nadnerczy płodu w późnym okresie ciąży powoduje wzrost syntezy glikokortykosteroidów, a  to pobudza wiele tkanek płodu do dojrzewania [25]. Nadmierna ekspozycja płodu na glikokortykoidy matki, endogenne lub egzogenne, może spowodować zahamowanie wzrostu płodu, zarówno u ludzi jak i u zwierząt. Doświadczalne podawanie syntetycznych związków, takich jak deksametazon lub inhibitorów 11β-HSD2, takich jak karbenoksolon, hamuje wzrost płodu u  różnych gatunków zwierząt [75]. Nadmiar glikokortykosteroidów, zwłaszcza w ostatnim trymestrze ciąży, zwiększa ryzyko rozwoju nietolerancji glukozy u płodu, insulinooporności i nadciśnienia tętniczego [57]. Wyniki kilku badań sugerują, że glikokortykosteroidy mogą pośredniczyć w programowanych skutkach niedożywienia matki, ponieważ zarówno ograniczenie podaży białka, jak i ilości przyjmowanych kalorii przez matkę powodują wzrost uwalniania tych hormonów i zwiększoną ekspozycję płodu na glikokortykosteroidy [45]. Istnieją jednak dowody na odwrotną zależność: podawany matce deksametazon może spowodować zmniejszenie spożycia przez nią pokarmu [100,101] i niedożywienie.

Model wczesnego programowania otyłości

W  nielicznych badaniach na zwierzętach starano się określić wpływ matczynej otyłości ograniczonej jedynie do „okresu okołozapłodnieniowego” (obejmującego czas od dojrzewania oocytów do wczesnej ciąży) na rozwój tkanki tłuszczowej u potomstwa. Okres okołozapłodnieniowy jest ważny i względnie bezpieczny do potencjalnych interwencji żywieniowych u kobiet z nadwagą lub otyłych, ponieważ umożliwia uzyskanie optymalnej masy ciała w okresie przedciążowym i poprawę warunków ciąży. Wpływ otyłości na jakość oocytu i rozwój wczesnego zarodka oceniali Minge i  wsp. za pomocą mysiego modelu otyłości wywołanej dietą [52]. Zarodki wyizolowane od otyłych samic hodowano in vitro i zauważono, że wykazywały one wolniejszy rozwój od etapu cztero – do ośmiokomórkowego i później, do stadium blastocysty. Do zaburzenia rozwoju zarodka związanego z matczyną otyłością nie dochodziło, jeśli matce jeszcze przed zapłodnieniem podano związki zwiększające wrażliwość na insulinę. Zatem matczyna otyłość i obwodowa wrażliwość na insulinę przed poczęciem są ważne dla rozwoju przyszłego potomstwa.

W innym badaniu otyłe samice szczurów utrzymywano na kontrolnej diecie przez miesiąc przed kopulacją, przez cały okres ciąży i laktacji, a następnie porównano wyniki z uzyskanymi u otyłych samic szczurów otrzymujących dietę wysokotłuszczową przed i  w  czasie ciąży oraz w okresie laktacji [105]. W 21. dniu po urodzeniu stężenie triglicerydów, leptyny i insuliny było wyższe u potomstwa matek otyłych żywionych wysokotłuszczową dietą, ale nie u potomstwa matek otyłych będących na diecie kontrolnej. Wzrost masy tkanki tłuszczowej widoczny u 5-miesięcznego potomstwa matek będących na wysokotłuszczowej diecie nie ujawnił się u potomstwa matek otyłych utrzymywanych na diecie kontrolnej [105]. To badanie udowadnia skuteczność interwencji żywieniowej polegającej na utracie masy ciała w okresie poprzedzającym ciążę.

Wiele badań dotyczących wczesnego programowania rozwojowego wykonano z wykorzystaniem owiec jako modelu ciąży dużych zwierząt. Owca jest doskonałym modelem do badań wczesnego rozwoju otyłości wieku dorosłego. U owiec, tak jak u ludzi, rozwój tkanki tłuszczowej oraz sieci neuronów podwzgórza regulującej apetyt i równowagę energetyczną w późniejszym życiu, odbywa się przed narodzinami, podczas gdy u gryzoni, rozwój tkanki tłuszczowej i podwzgórzowego systemu regulującego apetyt w  okresie postnatalnym [50,51]. Ekspozycja owiec na dietę zawierającą 150% zapotrzebowania metabolicznego od 60 dnia przez zapłodnieniem aż do końca ciąży powodowała zmiany w rozwoju tkanki tłuszczowej, tolerancji glukozy i regulacji apetytu u dorosłego potomstwa [49].

Opracowano model, w którym nieciężarne owce były przekarmiane albo żywione prawidłowo przez co najmniej 4 miesiące przed sztuczną inseminacją [69,107]. Tydzień po zapłodnieniu, pojedyncze zarodki przenoszono od owiec-dawczyń do nieotyłych owiec-biorczyń, które były utrzymywane na kontrolnej diecie do końca ciąży. Taki model pozwolił ocenić skutki ekspozycji potomstwa na matczyną otyłość w czasie okresu okołozapłodnieniowego. Odkryto, że przekarmienie okołozapłodnieniowe wpływa na masę tkanki tłuszczowej u 4-miesięcznych jagniąt zależnie od płci: powoduje wzrost całkowitej ilości tkanki tłuszczowej u żeńskich, ale nie u męskich jagniąt [69]. Ekspozycja oocytu i wczesnego zarodka na nadmiar składników pokarmowych zwiększa zatem zdolność do syntezy i  magazynowania triglicerydów u  żeńskich jagniąt po urodzeniu. Ograniczenie żywieniowe matek nałożone na przekarmione owce w okresie okołozapłodnieniowym usuwa skutki zwiększenia całkowitej masy tkanki tłuszczowej u potomstwa.

Mechanizmy zaangażowane podczas programowania rozwoju

Nie ulega wątpliwości, że zakłócenia w środowisku płodowym mogą mieć poważne konsekwencje dla potomstwa w  dorosłym życiu. Mimo złożonego charakteru zaburzeń metabolicznych, badania na zwierzęcych modelach ograniczonego wzrostu i nadmiernego wzrostu płodu ujawniają kilka ważnych mechanizmów leżących u podstaw programowania rozwojowego chorób wieku dorosłego. Wykorzystanie zwierzęcych modeli zaburzonego wzrostu płodu umożliwia wskazanie zarówno strukturalnych, jak i funkcjonalnych zmian. W zakłóconym środowisku wewnątrzmacicznym rozwój przechodzi wprawdzie przez kolejne punkty krytyczne, jednak elastyczność zmian struktury narządów i ich późniejsze funkcje homeostatyczne stają się bardziej ograniczone. Zmiany w ekspresji genów mogą się utrzymywać przez całe życie, zarówno w wyniku przebudowy tkanek i narządów płodu i noworodka, jak i w odpowiedzi na bodźce środowiskowe po urodzeniu (ryc. 1).

Zmiany strukturalne w narządach

Narządy i tkanki tworzą się w różnych okresach rozwoju płodowego oraz we wczesnym okresie życia noworodka i jeśli w tych kluczowych momentach wystąpi zakłócenie warunków żywieniowych lub hormonalnych, może dojść do zaburzenia danego procesu rozwojowego. Ma to ogromny wpływ na liczbę i typ komórek w tkance, a zatem na jej strukturę i funkcje w późniejszym okresie życia [34]. Badania na zwierzęcych modelach opisanych wyżej pozwoliły zidentyfikować zmiany w strukturach anatomicznych mózgu, nerek i trzustki.

Mózg

Większość wiadomości o tym, w jaki sposób mózg kontroluje homeostazę energetyczną pochodzi z prac nad leptyną i jej działaniem na jądro łukowate podwzgórza (ARC) [43]. Badania te ujawniły złożony mechanizm neurologiczny, który odpowiada na sygnały hormonalne i żywieniowe ważne nie tylko w procesie utrzymania homeostazy energetycznej w dorosłym życiu, ale mające zasadnicze znaczenie w rozwoju mózgowia we wczesnym okresie życia [7]. Po urodzeniu u gryzoni ten ośrodkowy mechanizm jest w stanie niedojrzałym aż do drugiego tygodnia życia, ponieważ szlaki wychodzące z jądra łukowatego podwzgórza nie osią- gają miejsc docelowych [11]. W tym okresie wzrasta wydzielanie leptyny, stymulującej ekspansję aksonów neuronów jądra łukowatego w kierunku jądra przykomorowego, obszaru bocznego okołosklepieniowego (LHA) i jądra grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza (DMH) [12], tj. struktur podwzgórza zaangażowanych w  regulację spożycia pokarmu. W  kilku badaniach wykazano, że odżywianie w ciąży i we wczesnym okresie życia ma wpływ na ten ośrodkowy mechanizm kontroli apetytu. U gryzoni okołourodzeniowe przekarmienie spowodowane zmniejszeniem wielkości miotu po urodzeniu powoduje zmiany w  głównych strukturach podwzgórza (ARC i PVN), a także żarłoczność, hiperinsulinemię i  otyłość [20]. Dowiedziono również, że niedożywienie matki może spowodować przedwczesny wzrost wydzielania leptyny, co wpływa na rozwój ARC [104]. Naśladowanie przedwczesnego wyrzutu leptyny u zwierząt urodzonych przez kontrolne samice, wywołuje przyspieszony przyrost masy ciała i wzrost otłuszczenia u potomstwa. Potwierdziły to później badania opisujące żarłoczność i oporność na leptynę u zdrowego potomstwa, któremu wstrzyknięto podskórnie leptynę we wczesnym okresie pourodzeniowym [88]. Powyższe dane wskazują, że zaburzone odżywianie w  najważniejszym etapie rozwoju podwzgórza (u  gryzoni w  czasie pierwszych 2 tygodni życia) ma wpływ na rozwój tej części mózgowia i kontrolę homeostazy energetycznej u potomstwa. Teza ta może dotyczyć również ludzi, wprawdzie rozwój podwzgórza występuje w  życiu płodowym, a  ekspresja leptyny zaczyna się po 19 tygodniu ciąży [16], stwierdzono jednak, że stężenie leptyny jest zmniejszone u noworodków z małą masą urodzeniową [59].

Nerki

Istnieje pogląd, że zmniejszenie liczby nefronów powoduje brak równowagi między obciążeniem wydalniczym a  zdolnością wydalniczą nerek, co prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego i choroby nerek. Liczne badania na modelach zwierzęcych wykazały, że zaburzenia środowiska wewnątrzmacicznego i  w  następstwie wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu powodują osłabienie nefrogenezy [3]. Wprawdzie po urodzeniu zredukowana liczba nefronów może być skompensowana przez rozrost pozostałych nefronów i zwiększenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej, badania wykazały jednak, że nefropenia związana z ograniczonym wzrostem zwiększa skłonność do rozwoju nadciśnienia tętniczego w  wieku dorosłym przez wywoływanie niekorzystnych skutków w pozostałych nefronach [74]. Hipotezę tę poparły wyniki badań na gryzoniach, chirurgicznie pozbawionych nefronów w młodym wieku, które wykazały objawy uszkodzenia kłębuszków nerkowych i rozwój nadciśnienia tętniczego w  dorosłym życiu. Zmniejszona nefrogeneza nie jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za generowanie nadciśnienia tętniczego, jednak przyczynia się do jego rozwoju [3]. Niewydolność łożyska, ograniczenie podaży białka matce, ekspozycja na glikokortykosteroidy i pokarm wysokotłuszczowy w okresie życia płodowego, wpływają na regulację układu renina-angiotensyna [44,102].

Trzustka

Rozwój trzustki rozpoczyna się w  endodermie, gdzie niewielka populacja multipotencjalnych komórek progenitorowych proliferuje i  różnicuje się w  komórki pęcherzykowe i komórki linii endokrynnej [5]. W późnym okresie płodowym u gryzoni następuje różnicowanie komórek β i szybki wzrost ich masy. Mimo pewnych różnic w dojrzewaniu trzustki u człowieka i u gryzoni (u ludzi w pełni funkcjonujące komórki β pojawiają się przed końcem pierwszego trymestru, podczas gdy u gryzoni po urodzeniu [66]) badania wykazały, że wzrost masy komórek β ulega znacznemu spowolnieniu w wieku dorosłym [86]. Masa wysp trzustki może być utrzymana jedynie przez samopowielanie już zróżnicowanych komórek β [21], zatem ekspozycja narządu w życiu płodowym lub po urodzeniu na niekorzystne bodźce/ warunki nie tylko zakłóca proliferację i/lub różnicowanie komórek progenitorowych, ale wpływa również na wczesny wzrost trzustki i jej zdolności regeneracyjne w życiu dorosłym [81].

Wczesne badania na modelu ograniczenia podaży białka u matki ujawniły zmniejszenie masy komórek β, któremu towarzyszy zmniejszenie unaczynienia trzustki i spadek wydzielania insuliny u potomstwa. W wyspach trzustki u  potomstwa matek poddanych ograniczonej podaży białka stwierdzono wydłużony cykl komórkowy, z dłuższą fazą G1 i nasileniem apoptozy. Model ograniczonego spożycia kalorii u matki również wykazał spadek masy komórek β, jednak nie z powodu zwiększonej apoptozy, ale zmienionej neogenezy komórek β. Później odkryto, że jeśli ograniczenie kalorii u matki było przedłużone do czasu zakończenia ssania, następowało znaczne zahamowanie wzrostu komórek β u potomstwa. Po przestawieniu z mleka matki na dietę kontrolną, zwierzęta w wieku 3 miesięcy wykazywały tylko częściową poprawę masy komórek β, natomiast zwierzęta niedożywione in utero i  karmione mlekiem przez matki kontrolne ujawniły przyspieszenie wzrostu masy komórek β tak, że w wieku 3 miesięcy nie różniły się od zwierząt kontrolnych. Jednak, gdy zwierzęta z obu niedożywionych grup (w okresie płodowym i wcześnie po urodzeniu lub tylko płodowym) weszły w  okres starzenia nie przejawiały wzrostu masy komórek β w porównaniu z grupą kontrolną, co przemawia za wpływem ograniczenia dostaw kalorii w czasie rozwoju wewnątrzmacicznego na wzrost komórek β dorosłych zwierząt. Nieprawidłowy wzrost trzustki prowadził do insulinopenii, zaburzeń tolerancji glukozy i hiperglikemii u zwierząt, którym ograniczono dopływ kalorii do czasu odsadzenia oraz do zwiększonej glikemii na czczo, u tych osobników, którym ograniczono dopływ kalorii tylko w okresie prenatalnym.

Zmniejszenie masy komórek β i  zawartości insuliny u potomstwa zaobserwowano również w modelu podwiązania tętnic macicznych [82]. Mimo ciągłej dyskusji, czy zakłócenia środowiska płodowego i wynikające z tego zjawisko zahamowania wzrostu płodu są zależne od zmian stężenia glikokortykosteroidów, badania wykazały, że nadmiar tych hormonów może niekorzystnie wpływać na trzustkę płodu [28]. Korzystając z modelu ograniczenia kalorii u  matki, ustalono, że istnieje ujemna korelacja między stężeniem glikokortykosteroidów a masą komórek β. Podsumowując powyższe badania, zaburzenia środowiska wewnątrzmacicznego i/lub żywienia we wczesnym okresie pourodzeniowym mogą mieć negatywny wpływ na właściwości strukturalne ważnych narządów.

Zmiany komórkowe i molekularne w metabolizmie i ekspresji genów

Adaptacje do nieprawidłowego żywienia w okresie płodowym i wczesnym pourodzeniowym mogą mieć wpływ na ekspresję genów. Dobrze udokumentowano to na przykładzie insulinooporności obserwowanej w wielu modelach ograniczonego wzrostu płodu oraz w badaniach ludzi. Insulina działa na różne tkanki w organizmie, jednak w regulacji homeostazy glukozy szczególne znaczenie mają mięśnie szkieletowe, wątroba i tkanka tłuszczowa.

Mięśnie szkieletowe i tkanka tłuszczowa

Badania męskiego potomstwa matek poddawanych ograniczonej podaży białka wykazały zmiany w ekspresji białek aktywowanych przez receptor insuliny zarówno w tkance tłuszczowej, jak i w mięśniach szkieletowych [62]. Stymulowany insuliną wychwyt glukozy zmniejszył się w obu tkankach, a badane zwierzęta wykazywały zmniejszone połączenie podjednostki katalitycznej p110β 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) z jej podjednostką regulacyjną, p85 i, w następstwie, obniżoną aktywność PI3K w tkance tłuszczowej, natomiast w mięśniach szkieletowych, redukcji wychwytu glukozy towarzyszył spadek ekspresji kinazy białkowej Czeta (PKCζ) [60]. Obserwacje stwierdzane na modelu gryzoni, zostały później potwierdzone u zdrowych dorosłych ludzi, którzy urodzili się z małą masą urodzeniową: przejawiali podobne zmniejszenie ekspresji GLUT4, PKCζ, a  także podjednostek PI3K: p85 i  p110β w  mięśniach szkieletowych [62].

Badania Devaskara i wsp. wykazały, że ograniczenie kalorii w czasie ciąży u szczurów również wywołuje zmiany w  cząsteczkach sygnałowych insuliny w  mięśniach szkieletowych potomstwa. Zahamowaniu wzrostu płodu wywołanemu ograniczeniem podaży kalorii matkom towarzyszyło zmniejszenie poziomu mRNA dla GLUT4 i ekspresji tego białka w tkance mięśniowej. Białko przenośnikowe GLUT4 było umiejscowione w  sąsiedztwie błony komórkowej, co powodowało zaburzenia w jego translokacji po podaniu insuliny, wywołujące insulinooporność mięśni szkieletowych [58]. U tych osobników biała tkanka tłuszczowa zachowała zdolność odpowiedzi na insulinę, przypuszcza się więc, że wchłanianie składników odżywczych przez tę tkankę może się przyczyniać do rozwoju otyłości w wieku dorosłym [71].

Ekspozycja owczych zarodków na okołozapłodnieniowe przekarmienie zwiększa otyłość trzewną oraz powoduje brak wzrostu ekspresji PPARγ, leptyny, podczas gdy przekarmianie matki w późnej ciąży powoduje wzrost ekspresji PPARγ i leptyny w trzewnej tkance tłuszczowej oraz wzrost masy podskórnej tkanki tłuszczowej u  potomstwa po urodzeniu. Prawdopodobnie różne systemy sygnałowe są aktywowane w adipocytach po ekspozycji na matczyne przekarmienie w okresie oko- łozapłodnieniowym i  w  późnej ciąży. Płodowe programowanie późniejszej otyłości może być wynikiem zmian indukowanych w tarczce zarodkowej związanych ze wzrostem różnicowania, proliferacji i/lub hipertrofii trzewnych adipocytów pod wpływem matczynego przekarmienia w okresie okołozapłodnieniowym oraz następstwem zwiększonego odżywiania płodu w późniejszej ciąży [108].

Wyspy trzustki

Korzystając z modelu ograniczenia podaży białka matkom, Arantes i wsp. ustalili, że ograniczenie białka in utero wpływa na ekspresję genu Pdx-1 (trzustkowo-dwu-nastniczy homeobox-1) [2], czynnika transkrypcyjnego o podstawowym znaczeniu dla różnicowania linii komórek endokrynnych i wzrostu masy komórek β [5]. Badanie to wykazało również, że prawidłowa ekspresja Pdx-1 może być przywrócona, jeśli potomstwo jest karmione mlekiem przez kontrolne samice. Zmiany ekspresji Pdx-1 skorelowane zarówno z  masą wysp, jak i  poziomem wydzielania insuliny wskazują, że ograniczenie białka zaburza strukturę i funkcję wysp [2]. Zmiany te zachodziły na poziomie potranskrypcyjnym, ponieważ poziom transkryptu mRNA Pdx-1 nie różnił się między grupami. Redukcja ekspresji Pdx-1 występowała również w wyniku ekspozycji płodu na deksametazon [78], co sugeruje, że regulacja ekspresji Pdx-1 jest wspólną ścieżką, która pośredniczy w powstawaniu szkodliwych skutków długotrwałej ekspozycji na czynniki diabetogenne in utero.

Epigenetyka w programowaniu rozwojowym chorób metabolicznych

Zmiany epigenetyczne stanowią dodatkowy poziom regulacji genów w ustalonym genomie, który może podlegać stałemu przekształcaniu przez wiele cykli mitotycznych, bez zmiany sekwencji nukleotydów w DNA [6]. Epigenetyczne modyfikacje polegają na metylacji dinukleotydów CpG, potranslacyjnej modyfikacji histonów i kontrolują ekspresję genów przez przebudowę chromatyny. Przy ustalonym genotypie, epigenetyka może nadawać plastyczność fenotypową, umożliwiając odpowiedź na bodźce środowiska i zmiany ekspresji genów. Ten poziom regulacji genów przyciąga obecnie dużo uwagi w związku z programowaniem rozwojowym, ponieważ oznaki zaburzeń epigenetycznych występujące w odpowiedzi na zakłócone środowisko wewnątrzmaciczne mogą zwiększać podatność na rozwój cech zespołu metabolicznego w późniejszym życiu.

Skutki metylacji DNA

Pierwsze badanie wpływu diety matki na epigenom potomstwa przeprowadził zespół Wolffa  na modelu myszy [18]. Potomstwo matek utrzymywanych na diecie wzbogaconej w  donory grup metylowych (kwas foliowy, witamina B12, cholina lub betaina) wykazało hipermetylację elementów retrotransposonów znalezionych powyżej allelu Avy (Agouti viable yellow), która spowodowała wyciszenie ekspresji tego genu. Zwierzęta te przejawiały mniejsze otłuszczenie i zmiany koloru sierści (pseudo-Agouti) w porównaniu z otyłym potomstwem o żółtej sierści, u którego następowała prawidłowa ekspresja genu Avy. Wynik ten potwierdziły inne badania, które wykazały ponadto, że epigenetyczne procesy zapobiegały międzypokoleniowemu wzmocnieniu otyłości obserwowanemu w  tym modelu [98]. Badania na modelach gryzoni z ograniczeniem wzrostu płodowego wykazały inne modyfikacje epigenetyczne genów zaangażowanych w metabolizm. U potomstwa samic poddanych ograniczonej podaży białka zidentyfikowano zmiany w metylacji DNA w obrębie genów kodujących PPARα (receptor-α aktywowany proliferatorami peroksysomów) i receptor glikokortykosteroidów w wątrobie [46]. Badanie potomstwa matek utrzymywanych na diecie ubogiej w białko wykazało hipometylację promotorów obu tych genów, co wiązało się ze zwiększoną ekspresją odpowiadających im transkryptów. Stosując model ograniczenia podaży białka Bogdarina i wsp. wykazali zmniejszenie metylacji w promotorze genu Agtr1b (receptor angiotensyny typu 1b), skorelowane ze wzrostem ekspresji transkryptu mRNA Agtr1b oraz ekspresji białka receptora, a zmiany te uznano za przyczynę rozwoju nadciśnienia tętniczego w późniejszym życiu [9]. Niedawne badania na myszach wskazują, że dieta matki uboga w białko zmienia metylację ponad 200 regionów promotorowych w wątrobie płodu, w tym genu Lxra (liver-X-receptor α) [91].

Modyfikacje epigenetyczne odgrywają istotną rolę w procesie wzmocnienia reakcji na stres u jagniąt, których matki poddano ograniczeniom żywieniowym w okresie okołozapłodnieniowym. Ustalono, że ograniczenie żywieniowe nałożone w okresie okołozapłodnieniowym zarówno na owce o prawidłowej masie ciała jak i na otyłe wzmacnia wydzielanie kortyzolu w odpowiedzi na stres u żeńskich 3-4-miesięcznych jagniąt [107]. Dowiedziono, że w nadnerczach jagniąt, których matki poddano restrykcjom żywieniowym, występuje wyraź- nie zmniejszona metylacja w tzw. regionach ICR (imprinting control regions) genu IGF2 i sąsiadującego z nim genu kodującego H19. Wzrost masy nadnerczy u jagniąt urodzonych przez matki poddane ograniczeniom żywieniowym był zatem paradoksalnie związany ze spadkiem ekspresji nadnerczowego IGF2, spowodowanym spadkiem poziomu metylacji w regionie ICR genów IGF2/H19.

Długotrwały wpływ diety matki na epigenom potomstwa stwierdzono także u ludzi. Badania wykazały, że osoby narażone na tzw. holenderską zimę głodu miały niższy poziom metylacji w genie IGF2 w wieku dorosłym [32]. „Zima głodu” (1944/1945) była spowodowana racjonowaniem żywności przez okupanta oraz późniejszą niemożnością dostarczenia żywności w czasie ostrej zimy. Wywoływało to krótkoterminowe okresy głodu: dzienne dawki kalorii dla ludzi były ograniczone do 450-750 kalorii i stanowiły połowę ilości kalorii przyjmowanych przez badanych przez cały czas trwania drugiej wojny światowej [70]. Tobi i wsp. zidentyfikowali dodatkowe sześć loci, które były odmiennie metylowane po prenatalnej ekspozycji na głód, a każdy z nich był zaangażowany w procesy wzrostu, metabolizm i funkcje układu krążenia [87].

Wpływ modyfikacji histonów

Coraz więcej dowodów wskazuje, że modyfikacje histonów są równie ważne w  kontroli ekspresji genów w  odpowiedzi na odżywianie i  inne bodźce środowiskowe, takie jak zmiany w  metylacji DNA. Gen Pdx-1 podlega epigenetycznej regulacji w następstwie ograniczonego wzrostu płodu w modelu podwiązania tętnic [63]. Po urodzeniu zwierzęta wykazywały wprawdzie prawidłową masę komórek β, ale zmniejszoną ekspresję Pdx-1, która zmniejszała masę komórek β w dorosłym życiu. Park i wsp. stwierdzili, że wczesne zmniejszenie ekspresji Pdx-1 było związane z deacetylacją histonów oraz ze zmniejszeniem wiązania z USF-1 (upstream transcription factor-1) [63]. Zwierzęta o ograniczonym wzroście w czasie rozwoju płodowego z wiekiem ujawniły dalsze zmiany w histonach i wzrost metylacji DNA w locus Pdx-1, związane ze stopniowym zmniejszaniem ekspresji Pdx-1.

Modyfikacje histonów opisano również w modelu zahamowanego wzrostu płodu spowodowanego ograniczeniem kalorii u matki. Raychaudhuri i wsp. wykazali, że zmniejszonemu wzrostowi towarzyszyły modyfikacje histonów w locus GLUT4, obejmujące straty w acetylacji i wzrost dimetylacji histonu H3 [71]. Zmiany te utrzymywały się do dorosłości, dlatego też uznano je za istotne w rozwoju cukrzycy typu 2. Ograniczenie podaży białka w czasie rozwoju wewnątrzmacicznego u potomstwa szczurów powodowało modyfikacje histonów w locus genu kodującego reduktazę glutationową w  wątrobie szczurów [47], obejmujące zmniejszenie dimetylacji histonów H3 i wzrost acetylacji H3, co mogło prowadzić do wzrostu transkrypcji.

Programowanie funkcji mitochondriów

Mitochondria mają podstawowe znaczenie w generowaniu głównego źródła energii w komórce, ATP, który powstaje w cyklu kwasów trikarboksylowych i fosforylacji oksydacyjnej. Elektrony uwalniane w tym procesie są wykorzystane w redukcji tlenu i tworzeniu wody. W mitochondriach są też wytwarzane nie w pełni zredukowane formy tlenu, takie jak anionorodnik ponadtlenkowy (O2 •–) [90], który wchodzi w reakcję z innymi cząsteczkami w  komórce, czego następstwem jest powstanie innych reaktywnych form tlenu (ROS), takich jak rodnik hydroksylowy (•OH). Jest to bardzo reaktywna cząsteczka, która powoduje uszkodzenia białek, lipidów i DNA w komórce. Białka mogą być również uszkodzone na skutek nadmiernego wytwarzania reaktywnych form azotu (RNS), takich jak tlenek azotu (NO•), generowany przez syntazę tlenku azotu (NOS). Reakcja między O2 •–, a NO• prowadzi do powstania bardzo niestabilnego nadtlenoazotynu (ONOO-), który powoduje uszkodzenia zarówno lipidów, jak i DNA. Wysoki poziom tych cząsteczek oraz uszkodzenia jakie powodują, określane stresem oksydacyjnym i nitrozowym, biorą udział w etiologii wielu objawów zespołu metabolicznego. Poziom stresu oksydacyjnego w warunkach fizjologicznych jest ograniczony przez endogenne mechanizmy obrony antyoksydacyjnej [72], jednak w warunkach nadmiernej podaży kalorii, obserwowanej u osobników otyłych i chorych na cukrzycę, może dochodzić do zmiany stanu redoks w  mitochondriach, wytworzenia większej ilości O2 •– i przedłużenia okresu trwania rodników. Wyniki badań na ludziach wskazują, że w cukrzycy występują zaburzenia czynności mitochondriów w mięśniach szkieletowych [89] oraz że wzrost stresu oksydacyjnego jest związany z zahamowaniem wzrostu płodu [40]. Mimo że ta wczesna ekspozycja na stres oksydacyjny wpływa na różne tkanki i narządy, niektóre z nich, takie jak trzustka, mogą być bardziej wrażliwe na zaburzenia czynności mitochondriów i na ekspozycję na ROS niż inne. W celu utrzymania wydzielania insuliny stymulowanego glukozą, komórki β wymagają dużego stężenia ATP [26]. Mimo dużego zapotrzebowania na energię oksydacyjną, komórki β wykazują bardzo niski poziom enzymów obrony antyoksydacyjnej, w związku z tym zaburzenia w  funkcjonowaniu mitochondriów lub wzrost stresu oksydacyjnego poważnie wpływają na funkcję komórek β. W kilku niezależnych badaniach wykazało, że podwyższone stężenie ROS wpływa na wydzielanie insuliny stymulowane glukozą [26] i zmniejsza ekspresję głównych genów w komórkach β [39].

Wykorzystując podwiązanie tętnic u  szczurów wykazano, że potomstwo z  ograniczonym wzrostem w okresie płodowym doświadcza zwiększonego stresu oksydacyjnego i  zwiększonych zaburzeń funkcji mitochondriów w  porównaniu z  grupą kontrolną, a zmiany te nasilają się z wiekiem. Przejawiało się to zależnym od wieku spadkiem aktywności szlaku fosforylacji oksydacyjnej i  wytwarzaniem ATP, a  także akumulacji uszkodzeń DNA mitochondriów [79]. Dysfunkcja mitochondriów nie była ograniczona do komórek β, ponieważ także mitochondria wątroby i mięśni szkieletowych wykazały zmniejszenie utleniania pirogronianu, co prowadziło do rozwoju objawów charakterystycznych dla cukrzycy typu 2 [64,76]. Zmniejszenie utleniania pirogronianu w wątrobie, prawdopodobnie, predysponuje zwierzę do zwiększonej glukoneogenezy wątrobowej, natomiast zmiany w  tkance mięśniowej prowadzą do przewlekłego obniżenia wytwarzania ATP, a następnie zmniejszenia poziomu translokacji GLUT4 i  transportu glukozy do tkanek, przyczyniając się do hiperglikemii.

Stres oksydacyjny powoduje także uszkodzenia genomowego DNA, przez co wpływa na regulację cyklu komórkowego i ekspresję genów [17]. Mimo że ROS są ogólnie ukierunkowane na DNA, telomery, składające się z powtarzanych sekwencji bogatych w  heksanukleotydy GC, które znajdują się na końcach każdego chromosomu, są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia spowodowane przez wolne rodniki [36]. Przypuszcza się, że wzrost uszkodzeń oksydacyjnych może przyspieszać skracanie telomerów,  następnie wywołać przedwczesne starzenie [96]. Ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 i chorób układu krążenia wzrasta z wiekiem, wysunięto zatem hipotezę, że biologia telomerów może stanowić ważny związek między wzrostem stresu oksydacyjnego a rozwojem tych zaburzeń. Badania wykazały, że skracanie telomerów jest związane nie tylko ze starzeniem się [36], ale również z ograniczeniem wzrostu w życiu płodowym. Według obserwacji przeprowadzonych na modelu zmniejszonej podaży białka u matek, dieta w czasie ciąży i w początkowym okresie życia może modulować biologię telomerów, znacząco wpływając na rozwój objawów zespołu metabolicznego i długość życia potomstwa [38,84]. Okazało się, że ograniczenie białka w diecie i szybkości wzrostu w okresie laktacji zwiększa długość życia potomstwa oraz powoduje zwiększenie aktywności enzymów obrony antyoksydacyjnej w nerkach i aorcie, natomiast ograniczenie białka w diecie i wzrostu w czasie ciąży, powoduje skrócenie życia potomstwa oraz osłabienie antyoksydacyjnych mechanizmów obronnych w nerkach, aorcie, wyspach trzustki, a także zmniejsza długość telomerów zarówno w aorcie, jak i w wyspach trzustki.

Podsumowanie

Istnieją dowody wskazujące na znaczenie wewnątrzmacicznego środowiska dla rozwoju płodu i jego predyspozycji do objawów zespołu metabolicznego w późniejszym życiu. W większości badań nad mechanizmami leżącymi u podstaw zdrowia i choroby stosowano modele zwierzęce, jednak opisane procesy regulacyjne występują również u ludzi, co sugeruje ich ogólnobiologiczne znaczenie. Należą do nich stałe zmiany strukturalne niektórych narządów, modyfikacje epigenetyczne powodujące trwałe zakłócenia ekspresji genów oraz dysfunkcje mitochondriów, prowadzące do kumulacji uszkodzeń oksydacyjnych. Z ostatnich badań wynika, że wczesne programowanie zaburzeń metabolicznych jest związane z matczynym odżywianiem doświadczonym we wczesnym i późniejszym okresie ciąży. Każda z tych ekspozycji działa przez inne mechanizmy, takie jak: zmiana wydajności odkładania triglicerydów w okresie pourodzeniowym, aktywacja hormonalnej „osi stresu” i jej potencjalny wpływ na tolerancję glukozy u potomstwa. Jest to istotne w zaleceniach żywieniowych dla przyszłych matek, które wykazują nadwagę lub otyłość, ponieważ każda interwencja żywieniowa w okresie oko- łozapłodnieniowym może wywołać następstwa metaboliczne i endokrynne u potomstwa.

Przypisy

• 1. Abdul-Ghani M.A., Molina-Carrion M., Jani R., Jenkinson C., DefronzoR.A.: Adipocytes in subjects with impaired fasting glucoseand impaired glucose tolerance are resistant to the anti-lipolyticeffect of insulin. Acta Diabetol., 2008; 45: 147-150
  Google Scholar
• 2. Arantes V.C., Teixeira V.P., Reis M.A., Latorraca M.Q., LeiteA.R., Carneiro E.M., Yamada A.T., Boschero A.C.: Expression ofPDX-1 is reduced in pancreatic islets from pups of rat dams feda low protein diet during gestation and lactation. J. Nutr., 2002;132: 3030-3035
  Google Scholar
• 3. Bagby S.P.: Maternal nutrition, low nephron number, and hypertensionin later life: pathways of nutritional programming. J. Nutr.,2007; 137: 1066-1072
  Google Scholar
• 4. Baschat A.A., Hecher K.: Fetal growth restriction due to placentaldisease. Semin. Perinatol., 2004; 28: 67-80
  Google Scholar
• 5. Bernardo A.S., Hay C.W., Docherty K.: Pancreatic transcriptionfactors and their role in the birth, life and survival of the pancreaticβ cell. Mol. Cell. Endocrinol., 2008; 294: 1-9
  Google Scholar
• 6. Bernstein B.E., Meissner A., Lander E.S.: The mammalian epigenome.Cell, 2007; 128: 669-681
  Google Scholar
• 7. Berthoud H.R., Morrison C.: The brain, appetite, and obesity.Annu. Rev. Psychol., 2008; 59: 55-92
  Google Scholar
• 8. Bertin E., Gangnerau M.N., Bellon G., Bailbe D., Arbelot De VacqueurA., Portha B.: Development of β-cell mass in fetuses of ratsdeprived of protein and/or energy in last trimester of pregnancy.Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002; 283: R623-R630
  Google Scholar
• 9. Bogdarina I., Welham S., King P.J., Burns S.P., Clark A.J.: Epigeneticmodification of the renin-angiotensin system in the fetal programmingof hypertension. Circ. Res., 2007; 100: 520-526
  Google Scholar
• 10. Boney C.M., Verma A., Tucker R., Vohr B.R.: Metabolic syndromein childhood: association with birth weight, maternal obesity, andgestational diabetes mellitus. Pediatrics, 2005; 115: 290-296
  Google Scholar
• 11. Bouret S.G., Draper S.J., Simerly R.B.: Formation of projectionpathways from the arcuate nucleus of the hypothalamus to hypothalamicregions implicated in the neural control of feeding behaviorin mice. J. Neurosci., 2004; 24: 2797-2805
  Google Scholar
• 12. Bouret S.G., Draper S.J.,Simerly, R.B.: Trophic action of leptin onhypothalamic neurons that regulate feeding. Science, 2004; 304: 108-110
  Google Scholar
• 13. Breymann C.: Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modernaspects of diagnosis and therapy. Blood Cells Mol. Dis., 2002;29: 506-521
  Google Scholar
• 14. Calvert J.W., Lefer D.J., Gundewar S., Poston L.,Coetzee, W.A.:Developmental programming resulting from maternal obesity inmice: effects on myocardial ischaemia-reperfusion injury. Exp. Physiol.,2009; 94: 805-814
  Google Scholar
• 15. Catalano P.M.: Obesity and pregnancy – the propagation of a viscouscycle? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 3505-3506
  Google Scholar
• 16. Cetin I., Morpurgo P.S., Radaelli T., Taricco E., Cortelazzi D., BellottiM., Pardi G., Beck-Peccoz P.: Fetal plasma leptin concentrations:relationship with different intrauterine growth patterns from 19weeks to term. Pediatr. Res., 2000; 48: 646-651
  Google Scholar
• 17. Chen J.H., Hales C.N., Ozanne S.E.: DNA damage, cellular senescenceand organismal ageing: causal or correlative? Nucleic AcidsRes., 2007; 35: 7417-7428
  Google Scholar
• 18. Cooney C.A., Dave A.A., Wolff G.L.: Maternal methyl supplementsin mice affect epigenetic variation and DNA methylation of offspring.J. Nutr., 2002; 132: 2393S-2400S
  Google Scholar
• 19. Cox L.A., Nijland M.J., Gilbert J.S., Schlabritz-Loutsevitch N.E.,Hubbard G.B., McDonald T.J., Shade R.E., Nathanielsz, P.W.: Effect of 30 per cent maternal nutrient restriction from 0.16 to 0.5 gestationon fetal baboon kidney gene expression. J. Physiol., 2006; 572: 67-85
  Google Scholar
• 20. Davidowa H., Li Y., Plagemann A.: Altered responses to orexigenic(AGRP, MCH) and anorexigenic (α-MSH, CART) neuropeptides ofparaventricular hypothalamic neurons in early postnatally overfedrats. Eur. J. Neurosci., 2003; 18: 613-621
  Google Scholar
• 21. Dor Y., Brown J., Martinez O.I., Melton D.A.: Adult pancreaticβ-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation.Nature, 2004; 429: 41-46
  Google Scholar
• 22. Ergaz Z., Avgil M., Ornoy A.: Intrauterine growth restriction-etiologyand consequences: what do we know about the human situationand experimental animal models? Reprod. Toxicol., 2005; 20: 301-322
  Google Scholar
• 23. Fernandez-Twinn D.S., Ozanne S.E., Ekizoglou S., Doherty C.,James L., Gusterson B., Hales C.N.: The maternal endocrine environmentin the low-protein model of intra-uterine growth restriction.Br. J. Nutr., 2003; 90: 815-822
  Google Scholar
• 24. Fernandez-Twinn D.S., Wayman A., Ekizoglou S., Martin M.S.,Hales C.N., Ozanne S.E.: Maternal protein restriction leads to hyperinsulinaemiaand reduced insulin-signaling protein expression in21-mo-old female rat offspring. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.Physiol., 2005; 288: R368-R373
  Google Scholar
• 25. Fowden A.L., Forhead A.J.: Endocrine mechanisms of intrauterineprogramming. Reproduction, 2004; 127: 515-526
  Google Scholar
• 26. Fujimoto S., Nabe K., Takehiro M., Shimodahira M., Kajikawa M.,Takeda T., Mukai E., Inagaki N., Seino Y.: Impaired metabolism-secretioncoupling in pancreatic β-cells: role of determinants of mitochondrialATP production. Diabetes Res. Clin. Pract., 2007; 77: S2-S10
  Google Scholar
• 27. Gambling L., Dunford S., Wallace D.I., Zuur G., Solanky N., SraiS.K., McArdle H.J.: Iron deficiency during pregnancy affects postnatalblood pressure in the rat. J. Physiol., 2003; 552: 603-610
  Google Scholar
• 28. Gesina E., Tronche F., Herrera P., Duchene B., Tales W., CzernichowP., Breant B.: Dissecting the role of glucocorticoids on pancreasdevelopment. Diabetes, 2004; 53: 2322-2329
  Google Scholar
• 29. Gupta A., Srinivasan M., Thamadilok S., Patel M.S.: Hypothalamicalterations in fetuses of high fat diet-fed obese female rats. J.Endocrinol., 2009; 200: 293-300
  Google Scholar
• 30. Hales C.N., Barker D.J.: The thrifty phenotype hypothesis. Br.Med. Bull., 2001; 60: 5-20
  Google Scholar
• 31. Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M., Cox L.J., Fall C., Osmond C.,Winter P.D.: Fetal and infant growth and impaired glucose toleranceat age 64. Br. Med. J., 1991; 303: 1019-1022
  Google Scholar
• 32. Heijmans B.T., Tobi E.W., Stein A.D., Putter H., Blauw G.J., SusserE.S., Slagboom P.E., Lumey L.H.: Persistent epigenetic differencesassociated with prenatal exposure to famine in humans. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 2008; 105: 17046-17049
  Google Scholar
• 33. Hietaniemi M., Malo E., Jokela M., Santaniemi M., Ukkola O.,Kesaniemi Y.A.: The effect of energy restriction during pregnancyon obesity-related peptide hormones in rat offspring. Peptides,2009; 30: 705-709
  Google Scholar
• 34. Hoet J.J., Hanson M.A.: Intrauterine nutrition: its importanceduring critical periods of cardiovascular and endocrine development.J. Physiol., 1999; 514: 617-627
  Google Scholar
• 35. Holemans K., Aerts L., Van Assche F.A.: Lifetime consequences ofabnormal fetal pancreatic development. J. Physiol., 2003; 547: 11-20
  Google Scholar
• 36. Houben J.M., Moonen H.J., van Schooten F.J., Hageman G.J.: Telomerelength assessment: biomarker of chronic oxidative stress?Free Radic. Biol. Med., 2008; 44: 235-246
  Google Scholar
• 37. Howie G.J., Sloboda D.M., Kamal T., Vickers M.H.: Maternal nutritionalhistory predicts obesity in adult offspring independent ofpostnatal diet. J. Physiol., 2009; 587: 905-915
  Google Scholar
• 38. Jennings B.J., Ozanne S.E., Dorling M.W., Hales C.N.: Early growthdetermines longevity in male rats and may be related to telomereshortening in the kidney. FEBS Lett., 1999; 448: 4-8
  Google Scholar
• 39. Kaneto H., Suzuma K., Sharma A., Bonner-Weir S., King G.L.,Weir G.C.: Involvement of protein kinase C β in c-myc induction byhigh glucose in pancreatic β-cells. J. Biol. Chem., 2002; 277: 3680-3685
  Google Scholar
• 40. Karowicz-Bilinska A., Suzin J., Sieroszewski P.: Evaluation of oxidativestress indices during treatment in pregnant women with intrauterinegrowth retardation. Med. Sci. Monit., 2002; 8: CR211-CR216
  Google Scholar
• 41. Khan I.Y., Dekou V., Douglas G., Jensen R., Hanson M.A., PostonL., Taylor P.D.: A high-fat diet during rat pregnancy or suckling inducescardiovascular dysfunction in adult offspring. Am. J. Physiol.Regul. Integr. Comp. Physiol., 2005; 288: R127-R133
  Google Scholar
• 42. Kiss A.C., Lima P.H., Sinzato Y.K., Takaku M., Takeno M.A., RudgeM.V., Damasceno D.C.: Animal models for clinical and gestational diabetes:maternal and fetal outcomes. Diabetol. Metab. Syndr., 2009; 1: 1-7
  Google Scholar
• 43. Konner A.C., Klockener T., Bruning, J.C.: Control of energy homeostasisby insulin and leptin: targeting the arcuate nucleus andbeyond. Physiol. Behav., 2009; 97: 632-638
  Google Scholar
• 44. Langley-Evans S.C., Langley-Evans A.J., Marchand M.C.: Nutritionalprogramming of blood pressure and renal morphology. Arch.Physiol. Biochem., 2003; 111: 8-16
  Google Scholar
• 45. Lesage J., Blondeau B., Grino M., Breant B., Dupouy J.P.: Maternalundernutrition during late gestation induces fetal overexposure toglucocorticoids and intrauterine growth retardation, and disturbsthe hypothalamo-pituitary adrenal axis in the newborn rat. Endocrinology,2001; 142: 1692-1702
  Google Scholar
• 46. Lillycrop K.A., Phillips E.S., Jackson A.A., Hanson M.A., BurdgeG.C.: Dietary protein restriction of pregnant rats induces and folicacid supplementation prevents epigenetic modification of hepaticgene expression in the offspring. J. Nutr., 2005; 135: 1382-1386
  Google Scholar
• 47. Lillycrop K.A., Slater-Jefferies J.L., Hanson M.A., Godfrey K.M.,Jackson A.A., Burdge G.C.: Induction of altered epigenetic regulation ofthe hepatic glucocorticoid receptor in the offspring of rats fed a protein-restricteddiet during pregnancy suggests that reduced DNA methyltransferase-1expression is involved in impaired DNA methylationand changes in histone modifications. Br. J. Nutr., 2007; 97: 1064-1073
  Google Scholar
• 48. Lisle S.J., Lewis R.M., Petry C.J., Ozanne S.E., Hales C.N., ForheadA.J.: Effect of maternal iron restriction during pregnancy on renalmorphology in the adult rat offspring. Br. J. Nutr., 2003; 90: 33-39
  Google Scholar
• 49. Long N.M., George L.A., Uthlaut A.B., Smith D.T,, Nijland M.J.,Nathanielsz P.W., Ford S.P.: Maternal obesity and increased nutrientintake before and during gestation in the ewe results in alteredgrowth, adiposity, and glucose tolerance in adult offspring. J. Anim.Sci., 2010; 88: 3546-3553
  Google Scholar
• 50. McMillen I.C., Rattanatray L., Duffield J.A., Morrison J.L., MacLaughlinS.M., Gentili S., Muhlhausler B.S.: The early origins of later obesity:pathways and mechanisms. Adv. Exp. Med. Biol., 2009; 646: 71-81
  Google Scholar
• 51. McMillen I.C., Robinson J.S.: Developmental origins of the metabolicsyndrome: prediction, plasticity, and programming. Physiol.Rev., 2005; 85: 571-633
  Google Scholar
• 52. Minge C., Bennett B., Norman R., Robker R.: Peroxisome proliferator-activatedreceptor-γ agonist rosiglitazone reverses the adverseeffects of diet-induced obesity on oocyte quality. Endocrinology,2008; 149: 2646-2656
  Google Scholar
• 53. Moritz K.M., Mazzuca M.Q., Siebel A.L., Mibus A., Arena D., TareM., Owens J.A., Wlodek M.W.: Uteroplacental insufficiency causesa nephron deficit, modest renal insufficiency but no hypertensionwith ageing in female rats. J. Physiol., 2009; 587: 2635-2646
  Google Scholar
• 54. Morris M.J., Chen H.: Established maternal obesity in the ratreprograms hypothalamic appetite regulators and leptin signalingat birth. Int. J. Obes., 2009; 33: 115-122
  Google Scholar
• 55. Nijland M.J., Schlabritz-Loutsevitch N.E., Hubbard G.B., NathanielszP.W., Cox L.A.: Non-human primate fetal kidney transcriptomeanalysis indicates mammalian target of rapamycin (mTOR) isa central nutrient-responsive pathway. J. Physiol., 2007; 579: 643-656
  Google Scholar
• 56. Nivoit P., Morens C., Van Assche F.A., Jansen E., Poston L., RemacleC., Reusens B.: Established diet-induced obesity in female ratsleads to offspring hyperphagia, adiposity and insulin resistance.Diabetologia, 2009; 52: 1133-1142
  Google Scholar
• 57. Nyirenda M.J., Lindsay R.S., Kenyon C.J., Burchell A., Seckl J.R.:Glucocorticoid exposure in late gestation permanently programsrat hepatic phosphoenolpyruvate carboxykinase and glucocorticoidreceptor expression and causes glucose intolerance in adultoffspring. J. Clin. Invest., 1998; 101: 2174-2181
  Google Scholar
• 58. Oak S.A., Tran C., Pan G., Thamotharan M., Devaskar S.U.: Perturbedskeletal muscle insulin signaling in the adult female intrauterinegrowth-restricted rat. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2006; 290: E1321-E1330
  Google Scholar
• 59. Ong K.K., Ahmed M.L., Emmett P.M., Preece M.A., Dunger D.B.:Association between postnatal catch-up growth and obesity in childhood:prospective cohort study. Br. Med. J., 2000; 320: 967-971
  Google Scholar
• 60. Ozanne S.E., Dorling M.W., Wang C.L., Nave B.T.: Impaired PI3-kinase activation in adipocytes from early growth-restricted malerats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001; 280: E534-E539
  Google Scholar
• 61. Ozanne S.E., Dorling M.W., Wang C.L., Petry C.J.: Depot-specificeffects of early growth retardation on adipocyte insulin action.Horm. Metab. Res., 2000; 32: 71-75
  Google Scholar
• 62. Ozanne S.E., Jensen C.B., Tingey K.J., Storgaard H., Madsbad S.,Vaag A.A.: Low birthweight is associated with specific changes inmuscle insulin-signalling protein expression. Diabetologia, 2005;48: 547-552
  Google Scholar
• 63. Park J.H., Stoffers D.A., Nicholls R.D., Simmons R.A.: Developmentof type 2 diabetes following intrauterine growth retardationin rats is associated with progressive epigenetic silencing of Pdx1.J. Clin. Invest., 2008; 118: 2316-2324
  Google Scholar
• 64. Peterside I.E., Selak M.A., Simmons R.A.: Impaired oxidativephosphorylation in hepatic mitochondria in growth-retarded rats.Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003; 285: E1258-E1266
  Google Scholar
• 65. Petry C.J., Dorling M.W., Pawlak D.B., Ozanne S.E., Hales C.N.:Diabetes in old male offspring of rat dams fed a reduced proteindiet. Int. J. Exp. Diabetes Res., 2001; 2: 139-143
  Google Scholar
• 66. Piper K., Brickwood S., Turnpenny L.W., Cameron I.T., Ball S.G.,Wilson D.I., Hanley N.A.: β Cell differentiation during early humanpancreas development. J. Endocrinol., 2004; 181: 11-23
  Google Scholar
• 67. Poore K.R., Fowden A.L.: Insulin sensitivity in juvenile and adultLarge White pigs of low and high birthweight. Diabetologia, 2004;47: 340-348
  Google Scholar
• 68. Rasmussen K.: Is there a causal relationship between iron deficiencyor iron-deficiency anemia and weight at birth, length ofgestation and perinatal mortality? J. Nutr., 2001; 131: 590S-601S
  Google Scholar
• 69. Rattanatray L., MacLaughlin S.M., Kleemann D.O., Walker S.K.,Muhlhausler B.S., McMillen I.C.: Impact of maternal periconceptionalovernutrition on fat mass and expression of adipogenic andlipogenic genes in visceral and subcutaneous fat depots in the postnatallamb. Endocrinology, 2010; 151: 5195-5205
  Google Scholar
• 70. Ravelli A.C., van der Meulen J.H., Michels R.P., Osmond C., BarkerD.J., Hales C.N., Bleker O.P.: Glucose tolerance in adults after prenatalexposure to famine. Lancet, 1998; 351: 173-177
  Google Scholar
• 71. Raychaudhuri N., Raychaudhuri S., Thamotharan M., DevaskarS.U.: Histone code modifications repress glucose transporter 4expression in the intrauterine growth-restricted offspring. J. Biol.Chem., 2008; 283: 13611-13626
  Google Scholar
• 72. Rolo A.P., Palmeira C.M.: Diabetes and mitochondrial function:role of hyperglycemia and oxidative stress. Toxicol. Appl. Pharmacol.,2006; 212: 167-178
  Google Scholar
• 73. Samuelsson A.M., Matthews P.A., Argenton M., Christie M.R.,McConnell J.M., Jansen E.H., Piersma A.H., Ozanne S.E., Twinn D.F.,Remacle C., Rowlerson A., Poston L., Taylor P.D.: Diet-induced obesityin female mice leads to offspring hyperphagia, adiposity, hypertension,and insulin resistance: a novel murine model of developmentalprogramming. Hypertension, 2008; 51: 383-392
  Google Scholar
• 74. Sanders M.W., Fazzi G.E., Janssen G.M., Blanco C.E., De Mey J.G.:High sodium intake increases blood pressure and alters renal functionin intrauterine growth-retarded rats. Hypertension, 2005; 46: 71-75
  Google Scholar
• 75. Seckl J.R., Meaney M.J.: Glucocorticoid “programming” and PTSDrisk. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2006; 1071: 351-378
  Google Scholar
• 76. Selak M.A., Storey B.T., Peterside I., Simmons R.A.: Impaired oxidativephosphorylation in skeletal muscle of intrauterine growth-retardedrats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003; 285: E130-E137
  Google Scholar
• 77. Shankar K., Harrell A., Liu X., Gilchrist J.M., Ronis M.J.,BadgerT.M.: Maternal obesity at conception programs obesity in theoffspring. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2008; 294:R528-R538
  Google Scholar
• 78. Shen C.N., Seckl J.R., Slack J.M., Tosh D.: Glucocorticoids suppressβ-cell development and induce hepatic metaplasia in embryonicpancreas. Biochem. J., 2003; 375: 41-50
  Google Scholar
• 79. Simmons R.A., Suponitsky-Kroyter I., Selak M.A.: Progressiveaccumulation of mitochondrial DNA mutations and decline in mitochondrialfunction lead to β-cell failure. J. Biol. Chem., 2005; 280:28785-28791
  Google Scholar
• 80. Srinivasan M., Katewa S.D., Palaniyappan A., Pandya J.D., PatelM.S.: Maternal high-fat diet consumption results in fetal malprogrammingpredisposing to the onset of metabolic syndrome-likephenotype in adulthood. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2006;291: E792-E799
  Google Scholar
• 81. Stanger B.Z., Tanaka A.J., Melton D.A.: Organ size is limited bythe number of embryonic progenitor cells in the pancreas but notthe liver. Nature, 2007; 445: 886-891
  Google Scholar
• 82. Styrud J., Eriksson U.J., Grill V., Swenne I.: Experimental intrauterinegrowth retardation in the rat causes a reduction of pancreaticB-cell mass, which persists into adulthood. Biol. Neonate,2005; 88: 122-128
  Google Scholar
• 83. Symonds M.E., Sebert S.P., Hyatt M.A., Budge H.: Nutritionalprogramming of the metabolic syndrome. Nat. Rev. Endocrinol.,2009; 5: 604-610
  Google Scholar
• 84. Tarry-Adkins J.L., Chen J.H., Smith N.S., Jones R.H., Cherif H.,Ozanne S.E.: Poor maternal nutrition followed by accelerated postnatalgrowth leads to telomere shortening and increased markers ofcell senescence in rat islets. FASEB J., 2009; 23: 1521-1528
  Google Scholar
• 85. Taylor P.D., McConnell J., Khan I.Y., Holemans K., Lawrence K.M.,Asare-Anane H., Persaud S.J., Petrie L., Hanson M.A., Poston L.: Impairedglucose homeostasis and mitochondrial abnormalities in offspringof rats fed a fat-rich diet in pregnancy. Am. J. Physiol. Regul.Integr. Comp. Physiol., 2005; 288: R134-R139
  Google Scholar
• 86. Teta M., Long S.Y., Wartschow L.M., Rankin M.M., Kushner J.A.:Very slow turnover of β-cells in aged adult mice. Diabetes, 2005;54: 2557-2567
  Google Scholar
• 87. Tobi E.W., Lumey L.H., Talens R.P., Kremer D., Putter H., SteinA.D., Slagboom P.E., Heijmans B.T.: DNA methylation differencesafter exposure to prenatal famine are common and timing – andsex specific. Hum. Mol. Genet., 2009; 18: 4046-4053
  Google Scholar
• 88. Toste F.P., de Moura E.G., Lisboa P.C., Fagundes A.T., de OliveiraE., Passos M.C.: Neonatal leptin treatment programmes leptin hypothalamicresistance and intermediary metabolic parameters inadult rats. Br. J. Nutr., 2006; 95: 830-837
  Google Scholar
• 89. Ukropcova B., Sereda O., de Jonge L., Bogacka I., Nguyen T., XieH., Bray G.A., Smith S.R.: Family history of diabetes links impairedsubstrate switching and reduced mitochondrial content in skeletalmuscle. Diabetes, 2007; 56: 720-727
  Google Scholar
• 90. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M.T., Mazur M., TelserJ.: Free radicals and antioxidants in normal physiological functionsand human disease. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2007; 39: 44-84
  Google Scholar
• 91. van Straten E.M., Bloks V.W., Huijkman N.C., Baller J.F., van MeerH., Lutjohann D., Kuipers F., Plosch T.: The liver X-receptor (LXR)gene promoter is hypermethylated in a mouse model of prenatalprotein restriction. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.,2010; 298: R275-R282
  Google Scholar
• 92. Vickers M.H., Breier B.H., Cutfield W.S., Hofman P.L., GluckmanP.D.: Fetal origins of hyperphagia, obesity, and hypertension andpostnatal amplification by hypercaloric nutrition. Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab., 2000; 279: E83-E87
  Google Scholar
• 93. Vickers M.H., Gluckman P.D., Coveny A.H., Hofman P.L., CutfieldW.S., Gertler A., Breier B.H., Harris M.: Neonatal leptin treatmentreverses developmental programming. Endocrinology, 2005; 146:4211-4216
  Google Scholar
• 94. Vickers M.H., Ikenasio B.A., Breier B.H.: IGF-I treatment reduceshyperphagia, obesity, and hypertension in metabolic disordersinduced by fetal programming. Endocrinology, 2001; 142: 3964-3973
  Google Scholar
• 95. Vuguin P., Raab E., Liu B., Barzilai N., Simmons R.: Hepatic insulinresistance precedes the development of diabetes in a modelof intrauterine growth retardation. Diabetes, 2004; 53: 2617-2622
  Google Scholar
• 96. Vulliamy T.J.: Premature ageing. Cell. Mol. Life Sci., 2009; 66:3091-3094
  Google Scholar
• 97. Warner M.J., Ozanne S.E.: Mechanisms involved in the developmentalprogramming of adulthood disease. Biochem. J., 2010;427: 333-347
  Google Scholar
• 98. Waterland R.A., Travisano M., Tahiliani K.G., Rached M.T., MirzaS.: Methyl donor supplementation prevents transgenerational amplificationof obesity. Int. J. Obes., 2008; 32: 1373-1379
  Google Scholar
• 99. Williams P.J., Kurlak L.O., Perkins A.C., Budge H., Stephenson T.,Keisler D., Symonds M.E., Gardner D.S.: Hypertension and impairedrenal function accompany juvenile obesity: the effect of prenataldiet. Kidney Int., 2007; 72: 279-289
  Google Scholar
• 100. Woods L.L.: Maternal glucocorticoids and prenatal programmingof hypertension. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.,2006; 291: R1069-R1075
  Google Scholar
• 101. Woods L.L., Weeks D.A.: Prenatal programming of adult bloodpressure: role of maternal corticosteroids. Am. J. Physiol. Regul. Integr.Comp. Physiol., 2005; 289: R955-R962
  Google Scholar
• 102. Wyrwoll C.S., Mark P.J., Waddell B.J.: Developmental programmingof renal glucocorticoid sensitivity and the renin-angiotensinsystem. Hypertension, 2007; 50: 579-584
  Google Scholar
• 103. Yogev Y., Metzger B.E., Hod M.: Establishing diagnosis of gestationaldiabetes mellitus: impact of the hyperglycemia and adversepregnancy outcome study. Semin. Fetal Neonatal Med., 2009;14: 94-100
  Google Scholar
• 104. Yura S., Itoh H., Sagawa N., Yamamoto H., Masuzaki H., NakaoK., Kawamura M., Takemura M., Kakui K., Ogawa Y., Fujii S.: Role ofpremature leptin surge in obesity resulting from intrauterine undernutrition.Cell Metab., 2005; 1: 371-378
  Google Scholar
• 105. Zambrano E., Martinez-Samayoa P.M., Rodriguez-Gonzalez G.L.,Nathanielsz P.W.: Dietary intervention prior to pregnancy reversesmetabolic programming in male offspring of obese rats. J. Physiol.,2010; 588: 1791-1799
  Google Scholar
• 106. Zhang J., Lewis R.M., Wang C., Hales N., Byrne C.D.: Maternaldietary iron restriction modulates hepatic lipid metabolism inthe fetuses. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2005; 288:R104-R111
  Google Scholar
• 107. Zhang S., Rattanatray L., MacLaughlin S.M., Cropley J.E., SuterC.M., Molloy L., Kleemann D., Walker S.K., Muhlhausler B.S., MorrisonJ.L., McMillen I.C.: Periconceptional undernutrition in normaland overweight ewes leads to increased adrenal growth and epigeneticchanges in adrenal IGF2/H19 gene in offspring. FASEB J.,2010; 24: 2772-2782
  Google Scholar
• 108. Zhang S., Rattanatray L., McMillen I.C., Suter C.M., MorrisonJ.L.: Periconceptional nutrition and the early programming of a lifeof obesity or adversity. Prog. Biophys. Mol. Biol., 2011; 106: 307-314
  Google Scholar

Pełna treść artykułu