Abstrakt

Przewlekła obturacyjna choroba płuc jest najczęściej występującą przewlekłą chorobą dróg oddechowych, stanowiąc czwartą przyczynę zgonów w populacji polskiej. Chorobę cechuje nie w pełni odwracalne ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe, które jest konsekwencją odpowiedzi zapalnej na szkodliwe pyły i gazy, zwłaszcza dym tytoniowy. Wydaje się, że wśród mediatorów kaskady procesu zapalnego główną rolę odgrywa chemokina CXCL8 (interleukina 8), która jest głównym chemoatraktantem neutrofilów. Ta populacja komórek układu odpornościowego odgrywa główną rolę w indukcji i podtrzymaniu miejscowego i ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Wykazano ścisłą dodatnią korelację między liczbą neutrofilów w indukowanej plwocinie chorych na POChP, stężeniem CXCL8 a przebiegiem klinicznym choroby, w tym liczbą zaostrzeń POChP. Częstsze zaostrzenia POChP mogą wynikać z nadmiernej sekrecji śluzu wywołanej nadekspresją genów mucyn (MUC5AC i MUC5B), która prawdopodobnie jest stymulowana przez duże stężenie CXCL8. Aktywacja genu kodującego CXCL8 zależy najprawdopodobniej od czynników prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu, interleukina 1 oraz lipopolisacharyd bakteryjny, które aktywują czynnik transkrypcyjny NF‑κB. Potencjalne inhibitory wydzielania CXCL8 (np. N‑acetylo‑L‑cysteina) powodują zmniejszenie liczby zaostrzeń choroby i niepożądanych objawów klinicznych. Przedstawione dane wskazują, że CXCL8 pełni znamienną rolę w podtrzymaniu stanu zapalnego w przebiegu POChP.

Wprowadzenie

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest powszechnie występującym schorzeniem poddającym się profilaktyce i leczeniu [42]. Należy do grupy chorób dróg oddechowych charakteryzujących się ograniczeniem przepływu powietrza, który nie jest w pełni odwracalny. Ograniczenie to, oceniane za pomocą badania spirometrycznego, ma charakter procesu postępującego i jest skorelowane z nadmierną odpowiedzią zapalną płuc na szkodliwe cząstki i gazy [32], zwłaszcza dym tytoniowy, który powoduje m.in. uwalnianie cytokin przez komórki nabłonka oskrzeli oraz wzrost ekspresji genu kodującego chemokinę CXCL8 [18,20]. Wykazano również istnienie związku między zachorowaniem na POChP, a występowaniem narażenia zawodowego na pyły organiczne i nieorganiczne oraz gazy [14]. Szacuje się, że zanieczyszczenia powietrza w środowisku pracy w krajach uprzemysłowionych są odpowiedzialne za rozwój POChP prawie w 19% wszystkich przypadków choroby [48]. Zjawisku temu towarzyszą zaostrzenia POChP oraz choroby współistniejące, które mają wpływ na przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc u poszczególnych chorych [23,47] (tab.1). Wyniki badań potwierdzają, że płuca kobiet wykazują większą podatność na działanie dymu tytoniowego, w związku z czym prawdopodobieństwo rozwoju POChP u kobiet jest większe niż u mężczyzn [50]. Również wśród kobiet odnotowuje się zwiększone ryzyko rozwoju raka płuca, szczególnie płaskonabłonkowego będącego następstwem przewlekłego stanu zapalnego w POChP [6].

W POChP obserwuje się podwyższony poziom mediatorów kaskady stanu zapalnego, takich jak: cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu, enzymy, receptory i cząsteczki adhezyjne [4,39]. Wykazano, że cytokinami prozapalnymi występującymi w podwyższonych stężeniach w indukowanej plwocinie i popłuczynach oskrzelowo‑pęcherzykowych (BAL) pacjentów chorych na POChP są m.in. czynnik martwicy nowotworu (TNF), interleukina 1β (IL‑1β) i interleukina 6 (IL‑6) [5], a przede wszystkim chemokina CXCL8 (interleukina 8). CXCL8 stanowi główny czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów, a wzrost jej stężenia w plwocinie koreluje ze wzrostem liczby tych komórek układu odporności [5,44,46]. W zapaleniu toczącym się w POChP główną rolę odgrywają, poza neutrofilami, także makrofagi i limfocyty CD8+. Komórki te uwalniają mediatory procesu zapalnego: CXCL8, IL‑1β, IL‑6, leukotrien B4 (LTB4) i TNF [39], a także perforyny (glikoproteiny mające zdolność tworzenia kanałów w błonie komórek docelowych) i granzymy (proteazy serynowe), które przez proteolizę uszkadzają drogi oddechowe [45].

Istotnym mechanizmem nasilającym proces zapalny w POChP jest stres oksydacyjny, którego biologiczne markery są uwalniane przez stymulowane dymem tytoniowym neutrofile i makrofagi [61]. Konsekwencją przewlekłego stanu zapalnego jest przebudowa i zwężenie dróg oddechowych oraz utrata elastyczności tkanki płucnej [45]. Przebudowa obejmuje zmiany strukturalne nabłonka oddechowego: włóknienie podnabłonkowe, hiperplazję i hipertrofię mięśni gładkich, gruczołów śluzowych i komórek kubkowych, procesy angiogenezy, a także zmiany w składzie macierzy pozakomórkowej (ECM) [28]. Nabłonek oskrzelowy tworzy barierę między środowiskiem wewnętrznym i zewnętrznym układu oddechowego, zapewnia aktywność rzęsek i komunikację z komórkami układu odpornościowego. Komórki tego nabłonka mają zdolność syntezy i wydzielania licznych pro‑ i przeciwzapalnych cząsteczek, np. eikozanoidów, peptydaz, białek macierzy pozakomórkowej i cytokin, w tym również chemokiny CXCL8 [30]. W przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc w mniejszym stopniu obserwuje się „kruchość” nabłonka oddechowego, natomiast dochodzi do ogniskowej metaplazji, atrofii oraz do zmniejszenia liczby i długości rzęsek [27]. Zaistniałe zmiany wywołują rozedmę płuc, stan zapalny drobnych oskrzelików i nadciśnienie płucne [28].

Chociaż POChP może być spowodowana ekspozycją na różne czynniki, to jedną z głównych przyczyn jest przewlekła, długoterminowa ekspozycja na dym tytoniowy [41]. Palenie tytoniu odpowiada prawie za 80% przypadków, dlatego też istotne jest wdrożenie skutecznej profilaktyki, aby ograniczyć liczbę zachorowań [22]. Czynne i bierne palenie tytoniu, zanieczyszczenie powietrza atmosferycznego, nawracające infekcje układu oddechowego we wczesnym dzieciństwie, nawracające infekcje oskrzelowo‑płucne, nadreaktywność oskrzeli/ astma oraz uwarunkowania genetyczne stanowią główne przyczyny rozwoju przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [7,22]. Dym tytoniowy zawiera związki utleniające, które powodują zaburzenia równowagi aktywności proteinaz (rozkładają białka, a w nadmiarze mogą spowodować uszkodzenie tkanki płucnej) i antyproteinaz (hamują działanie proteinaz i pełnią funkcje ochronne), a także powstanie dużej ilości wolnych rodników [28,45].

Ze względu na to, że nie wszyscy palacze chorują na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, uważa się, że istnieje zróżnicowana odpowiedź zapalna na działanie dymu tytoniowego, która jest uwarunkowana genetycznie [7]. Może o tym świadczyć chociażby związek POChP z wrodzonym niedoborem α1‑antytrypsyny (AATD), który dotyczy prawie 3% chorych na POChP [58]. AATD jest związany z ograniczeniem hamowania enzymów proteolitycznych, takich jak np.: elastaza neutrofilowa (NE) [7]. Ma ona istotny udział w niszczeniu tkanki płucnej wśród pacjentów, u których stwierdzono wrodzony niedobór α1 ‑antytrypsyny.

Elastaza neutrofilowa jest proteinazą serynową w prawidłowych warunkach hamowaną w miąższu płucnym przez AAT [3]. Skutkiem działania NE jest przerost gruczołów śluzowych, nadmierne wydzielanie śluzu przez gruczoły podśluzowe i komórki kubkowe oraz indukcja wydzielania prozapalnych cytokin, np. IL‑8 przez komórki nabłonka dróg oddechowych [32].

Podobnie jak dym tytoniowy, także infekcje wirusowe i bakteryjne mogą wpływać na przebieg reakcji zapalnej, która silnie stymuluje nekrozę i apoptozę komórek nabłonka oddechowego. Silny odczyn zapalny i osłabienie mechanizmów obronnych przyczyniają się do występowania zaostrzeń choroby [18,41]. Charakteryzują się pogorszeniem stanu zdrowia chorego z nasileniem duszności, kaszlu i odkrztuszaniem śluzowo‑ropnej plwociny. Zwiększona ilość śluzu i jego charakter upośledza czynność komórek urzęsionych, ułatwiając rozwijanie się infekcji. Liczba i częstość zaostrzeń POChP bezpośrednio wiąże się z koniecznością hospitalizacji chorego oraz często jest główną przyczyną zgonów pacjentów, zwłaszcza w podeszłym wieku. Jednym z głównych patogenów bakteryjnych generujących zaostrzenia POChP choroby jest Streptococcus pneumoniae, oporny na antybiotykoterapię [23].

U chorych na POChP może wystąpić utajone wirusowe zakażenia dróg oddechowych. U pacjentów z rozedmą płuc wykrywa się in situ sekwencję latentnego adenowirusa E1A, którego obecność wiąże się z nasileniem odpowiedzi zapalnej [7,17]. Mechanizm działania wirusa jest oparty np.: na wzmożonej aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF‑κB. Wykazały to badania in vitro, w których ludzkie gruczolakorakowe komórki podstawne nabłonka pęcherzyków płucnych (linia komórkowa A546) transfekowane genem wirusa E1A cechowała nadmierna aktywacja czynnika NF‑κB [7,21]. NF‑κB, podobnie jak białko aktywujące – 1 (AP‑1) [1], jest prozapalnym czynnikiem transkrypcyjnym, regulującym ekspresję genów odpowiedzialnych za występowanie procesu zapalnego. W następstwie aktywacji NF‑κB zwiększeniu ulega sekrecja mediatorów kaskady procesu zapalnego, w tym CXCL8 i transformującego czynnika wzrostu β (TGF‑β) [21]. CXCL8 jest szczególnie ważna [41], gdyż przewlekły proces zapalny przebiegający w błonie śluzowej oskrzeli u chorych na POChP podlega złożonej kontroli wzajemnie wpływających na siebie cytokin ‑ CXCL8, IL‑6, TNF oraz IL‑1β [40]. CXCL8 i IL‑1β są uznawane za ważne mediatory w  patogenezie POChP, ponadto zmniejszenie poziomu IL‑1β koreluje z  obniżeniem CXCL8, co może hamować napływ oraz aktywację neutrofilów przerywając przez to mechanizm stanu zapalnego w POChP [32].

Wydaje się, że chemokina CXCL8 jest jednym z głównych mediatorów stanu zapalnego zależnego od neutrofilów w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, a poznanie mechanizmów jej działania może mieć duże znaczenie w poszerzeniu wiadomości o patogenezie tej choroby [44,46].

Chemokiny

Chemokiny (chemoattractant cytokines) są białkami wydzielniczymi o relatywnie małej masie cząsteczkowej (7‑10 kDa) [18], należącymi do rodziny cytokin [59]. Chemokiny są wytwarzane konstytutywnie (hemostatyczne) lub po indukcji przez leukocyty i  komórki tkanek. Oddziałują chemotaktycznie i aktywująco z komórkami zawierającymi na powierzchni siedmiohelikalne receptory przekazujące sygnał przy współudziale białka G [64], których profil ekspresji decyduje o  wrażliwości komórek na bodziec chemotaktyczny [62,64]. Indukcja ekspresji genów kodujących chemokiny prozapalne jest natomiast wywoływana przez inne cytokiny lub bezpośrednio przez drobnoustroje w czasie trwania procesu zapalnego [24]. W przebiegu POChP chemokiny odgrywają istotną rolę w rekrutacji komórek procesu zapalnego z  krwiobiegu do dróg oddechowych [5,44]. Są bowiem ważnymi czynnikami zarówno w ochronie płuc, jak i w degradacji tkanki płuc w wyniku ekspozycji na dym tytoniowy, szkodliwe cząstki lub gazy [38]. Zahamowanie aktywności chemokin lub zablokowanie ich receptorów może oddziaływać przeciwzapalnie, przeciwwirusowo i immunomodulacyjnie [24].

Cząsteczki chemokin charakteryzują się obecnością czterech reszt cystein, które tworzą dwa mostki disiarczkowe. Taka struktura cząsteczki chemokiny umożliwia jej wiązanie do swoistych receptorów na powierzchni komórek. Ze względu na wzajemne położenie tych reszt aminokwasowych wyróżnia się cztery podrodziny chemokin, których charakterystykę i przykłady przedstawiono w tabeli 2 [53,64]. Geny kodujące chemokiny CXC są umiejscowione głównie w chromosomie 4, natomiast geny kodujące chemokiny CC w chromosomie 17 [59].

CXCL8 ‑ interleukina 8

Budowa

Gen kodujący CXCL8 nosi nazwę IL8, znajduje się w chromosomie 4q12‑q13 [42], składa się z czterech eksonów i trzech intronów (GenBank AF385628) [59]. Interleukina 8 jest chemokiną opisaną po raz pierwszy w 1987 r. [18], należącą do grupy CXC, do podgrupy zawierającej następującą sekwencję aminokwasów Glu‑Leu‑Arg (ELR) [59]. Obecność sekwencji ELR jest cechą charakterystyczną dla chemokin reagujących z receptorami CXCR1 i CXCR2 [2,29]. Najbardziej rozpowszechnioną postacią naturalnie występującej CXCL8 jest wariant składający się z 72 reszt aminokwasowych. Drugi wariant, śródbłonkowy, składa się z 77 reszt aminokwasowych, jest syntezowany przez komórki śródbłonka [53].

Indukcja i działanie

Region promotorowy genu kodującego chemokinę CXCL8 zawiera elementy wiążące czynniki transkrypcyjne NF‑κB oraz AP‑1 lub C/EBP indukowane przez TNF i IL‑1β [59]. Sekwencje konsensowe między nukleotydami ‑91 i ‑71 są niezbędne do indukowanej przez IL‑1β, TNF i ester forbolu (PMA) transkrypcji genu IL8 [57]. Wydaje się, że ekspresja chemokiny CXCL8 zależna od TNF jest regulowana przez kinazy z rodziny MAP, co w szczególności może być obserwowane w komórkach nabłonka dróg oddechowych [34]. Czynnikami indukującymi wydzielanie CXCL8 mogą być również lipopolisacharydy (LPS) i elastaza neutrofilowa [46]. Wykazano m.in., że zmiany ekspresji genu IL8 pod wpływem TNF obserwuje się wyłącznie na poziomie białka w tkance oskrzeli, natomiast poziom mRNA jest podobny w tkance nosa, komórkach nabłonka oskrzeli i  drobnych dróg oddechowych. Tłumaczy się to mechanizmami regulacji poziomu CXCL8 w wyniku zmian potranskrypcyjnych i potranslacyjnych [46].

Czynniki prozapalne (TNF, IL‑1β, LPS) istotnie wpływają na stężenie CXCL8, a ich działanie może być dodatkowo zwiększone w wyniku obecności białka Wnt4, które stymuluje proliferację i  przebudowę tkanek dróg oddechowych [19]. Podobnie jak inne czynniki prozapalne, białko Wnt jest indukowane przez stres oksydacyjny i  wydaje się uczestniczyć w  rozwoju POChP, głównie przez aktywację neutrofilów w  sposób zależny od CXCL8. Okazuje się bowiem, że występuje silna korelacja między poziomem Wnt4 i poziomem ekspresji genu IL8 w próbkach biopsji oskrzeli chorych na POChP, przy czym zwiększona transkrypcja genu IL8 następuje dodatkowo w obecności IL‑1β i LPS [19]. Wiadomo, że szlak sygnałowy białka Wnt zawiera receptor LRP6, który jest fosforylowany przez nowo poznane białko macierzy zewnątrzkomórkowej – CCN1 (Cyr61, CTGF,Nov). Wykazano, że komórki nabłonka płuc pod wpływem dymu tytoniowego (lub ekstraktu z dymu tytoniowego ‑ CSE) są zdolne do wytwarzania CCN1. Ostatecznym skutkiem jest wytwarzanie CXCL8 oraz rekrutacja neutrofilów do wnętrza miąższu płuc [36].

LPS, który działa indukująco na wytwarzanie CXCL8, jest składnikiem ściany komórkowej bakterii Gram‑ujemnych, którymi z powodu fermentacji może być zanieczyszczony tytoń. Takie elementy strukturalne drobnoustrojów jak LPS, DNA i RNA mogą aktywować receptory Toll‑podobne (TLR) [39]. Podwyższona ekspresja genu IL8 w ludzkich neutrofilach, po ekspozycji na ekstrakt dymu tytoniowego, jest związana z aktywacją należącego do tej rodziny receptora TLR9 [37].

Istnieją dane wskazujące, że chemokina CXCL8 oprócz tego, że jest silnym chemoatraktantem neutrofilów, podwyższa również ilość mRNA dwóch głównych genów mucyn ‑ MUC5AC i MUC5B. Taka funkcja chemokiny CXCL8 może się przyczyniać do wzmożonego wytwarzania mucyn u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i w ten sposób sprzyjać nadmiernemu wytwarzaniu śluzu, którego obecność powoduje wzrost występowania zakażeń bakteryjnych. Dlatego też strategie terapeutyczne mające na celu obniżenie stężenia CXCL8 wydają się skutecznym działaniem w leczeniu stanu zapalnego i nadmiernej sekrecji śluzu w POChP [11]. Wykazano, że N‑acetylo‑L‑cysteina (NAC) będący prekursorem glutationu jest inhibitorem CXCL8, MUC5AC, IL‑6 i TNF, przez hamowanie czynnika NF‑κB i fosforylację MAPK p38 powoduje redukcję objawów klinicznych i liczby zaostrzeń POChP, co jest szczególnie pożądane w czasie leczenia tej choroby [35].

Powyższe dane sugerują, że ekspresja genu IL8 jest indukowana w swoistym mikrośrodowisku stanu zapalnego w drogach oddechowych chorych na POChP. Środowiskiem takim są komórki nabłonka dróg oddechowych, które jako pierwsze są narażone na destrukcyjne działanie dymu tytoniowego. W odpowiedzi na dym tytoniowy komórki te wytwarzają CXCL8, co sprzyja rekrutacji neutrofilów do tkanek płucnych. Te, gdy są obecne w drogach oddechowych chorych na POChP uwalniają elastazy, które mogą stymulować komórki nabłonka do wytwarzania większej ilości CXCL8 [18]. Wykazano, że komórki nabłonka dróg oddechowych osób zdrowych są zdolne do zwiększonego wytwarzania CXCL8 w odpowiedzi na ekstrakt dymu tytoniowego, w przeciwieństwie do komórek nabłonka chorych na POChP. Może to wskazywać na ograniczenie zdolności do odpowiedzi odpornościowej u pacjentów z POChP, a to może powodować zaburzenia w usuwaniu patogenów z dróg oddechowych, a tym samym częstsze zakażenia drobnoustrojami i zapalenia płuc [41]. Wykazano, że stężenie CXCL8 wykazuje dodatnią korelację z liczbą neutrofilów, stężeniem mieloperoksydazy (MPO), elastazy i tlenku azotu [45]. Wśród pacjentów z komplikacjami w postaci przewlekłego serca płucnego zaobserwowano znaczny wzrost stężenia CXCL8 w indukowanej plwocinie oraz obniżone stężenie IL‑10, która działa przeciwzapalnie. Ponadto wykazano, że istnieje ujemna korelacja między stężeniem CXCL8 w indukowanej plwocinie a wartościami wskaźników spirometrycznych ‑ natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1%), wskaźnika Tiffeneau (FEV1/ FVC) i ciśnienia parcjalnego tlenu (PaO2) oraz silnie dodatnia korelacja z wartością ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla (PaCO2 ) [20]. Ujemna korelacja występuje również między stężeniem CXCL8 i wartościami FEV1 u chorych z częstymi zaostrzeniami POChP; stężenie CXCL8 w plwocinie jest u nich wyższe niż u tych, u któ- rych zaostrzenia POChP nie występują [13]. Wszystkie te dane wskazują, że istnieje silny związek między podwyższonym stężeniem CXCL8 w plwocinie a fizjologiczną, jak również patologiczną czynnością płuc.

Ponadto wykazano, że CXCL8 jako chemoatraktant i aktywator neutrofilów powoduje przejściowe zmiany kształtu tych komórek, wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, egzocytozę z uwalnianiem enzymów i białek wewnątrzkomórkowych organelli i wybuch oddechowy [18]. Neutrofile wpływają na przewlekły charakter procesu zapalnego przez kierowanie sygnałami, które inicjują ich rekrutację do tkanek. Czynnikiem chemotaktycznym neutrofilów jest także pochodzący z macierzy zewnątrzkomórkowej tripeptyd Pro‑Gly‑Pro (PGP) występujący w plwocinie pacjentów chorych na POChP [43,56]. PGP powstaje w wyniku degradacji kolagenu przez swoiste metaloproteinazy (MMPs) i endopeptydazę proplilową (PE). Istnieją badania wskazujące, że PGP i CXCL8 działają z udziałem wspólnych receptorów, którymi są CXCR1 i CXCR2 [26]. W wyniku działania związków zawartych w dymie tytoniowym N‑koniec PGP może ulegać acetylacji (N‑Ac‑PGP), co zwiększa jego działanie chemotaktyczne oraz stabilność. Wykazano, że N‑Ac‑PGP silnie stymuluje uwalnianie CXCL8 z neutrofilów in vitro i IL‑1 in vivo, co może wskazywać na różne szlaki działania chemotaktycznego na neutrofile oraz może powodować samoutrwalenie neutrofilowego stanu zapalnego w płucach [43].

Opisane mechanizmy indukują reakcję zapalną w drogach oddechowych chorych na POChP, u których CXCL8 jest dominującą cytokiną w indukowanej plwocinie oraz w BAL [20,29]. Sugeruje to znamienną rolę tej cząsteczki w podtrzymaniu stanu zapalnego towarzyszącego chorobie ryc. 1.

Biomarkery pochp

Jednym z celów badań prowadzonych nad patogenezą i  przebiegiem POChP jest znalezienie swoistego biomarkera, który będzie przydatny w praktyce klinicznej w wykrywaniu tej choroby, ocenie stanu zaawansowania, rozpoznawaniu zaostrzeń POChP, prognozowaniu przebiegu choroby i monitorowaniu skuteczności leczenia [10,55]. FEV1 jest powszechnie stosowany do oceny stopnia zaawansowania choroby, jest jednak nieswoisty dla POChP, nie odzwierciedla różnorodności cech i stanu klinicznego chorych oraz niewystarczająco dokładnie pozwala ocenić wyniki leczenia [54]. Potencjalnymi biomarkerami POChP mogą być chemokiny i cytokiny (CXCL8, IL‑6, TNF); białka ostrej fazy (białko C‑reaktywne, neopteryna, fibrynogen, surowiczy amyloid A); hormokiny (prokalcytonina, kopeptyna, endotelina 1), a także peptydy natriuretyczne (przedsionkowy peptyd natriuretyczny, pro‑ANP, pro‑BNP) [10]. Jak dotąd najwięcej uwagi w trakcie poszukiwania markera POChP poświęcono CXCL8 i TNF [51]. Potencjalnym biomarkerem zapalenia dróg oddechowych w POChP jest ponadto liczba neutrofilów, która w  indukowanej plwocinie chorych na POChP jest wyższa w porównaniu z grupą kontrolną, ale też wydaje się korelować ze stopniem zaawansowania choroby [43,55]. Wiadomo, że istnieje ścisła korelacja między zmianami stężenia krążących cytokin a przebiegiem klinicznym POChP [9] (tab. 3). Ponieważ choroby płuc (przede wszystkim POChP) są czwartą przyczyną zgonów w  Polsce [22,52], prowadzenie badań nad patogenezą, profilaktyką i leczeniem wydaje się uzasadnione. W Polsce częstość zachorowań na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc szacuje się na około 10%, a zrozumienie mechanizmów patogenezy, które powodują rozwój przewlekłej obturacyjnej choroby płuc może umożliwić opracowanie nowych sposobów jej leczenia [12].

Terapie pochp a cxcl8

Postępowanie lecznicze w POChP jest uzależnione od zaawansowania objawów choroby oraz stopnia ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Podstawą objawowego leczenia POChP jest stosowanie leków rozszerzających oskrzela (antycholinergików, β2‑mimetyków i metyloksantyn) [39]. Inną grupą leków stosowaną w  leczeniu choroby są wziewne kortykosteroidy (wGSK), które jednak nie zatrzymują postępu choroby ze względu na swoją niewielką skuteczność w hamowaniu zapalenia występującego w POChP, głównie dlatego, że jest ono związane z aktywacją neutrofilów, limfocytów CD8+ i makrofagów, a komórki te cechują się małą wrażliwością na działanie glikokortykosteroidów. Wykazano, że terapia skojarzona z wykorzystaniem wGKS i inhibitora kinazy p38α, która indukuje wydzielanie CXCL8 jest u chorych na POChP skuteczniejsza, ze względu na to, że inhibitor kinazy p38α znacznie zwiększa działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidów [15].

Terapia mająca na celu ograniczenie liczby zaostrzeń choroby za pomocą inhibitorów receptorów muskarynowych (tiotropium) obniża w indukowanej plwocinie stężenie IL‑6 i  MPO, natomiast stężenie CXCL8 ulega podwyższeniu [49]. Może to być skutkiem ograniczonego wytwarzania śluzu przez komórki dróg oddechowych, co powoduje wzrost stężenia cytokin. Nie można jednak wykluczyć, że obecnie stosowane metody pomiaru stężenia cytokin w plwocinie mogą być niewystarczające. Skuteczność terapeutyczna tiotropium, czyli ograniczenie częstości zaostrzeń POChP, nie wydaje się więc skutkiem ograniczenia miejscowego i układowego stanu zapalnego, a najprawdopodobniej wynika m.in. ze zmniejszenia dynamicznego rozdęcia płuc oraz ograniczonego wytwarzania śluzu [49].

Ponieważ CXCL8 jest czynnikiem indukującym stan zapalny w przebiegu POChP, to obniżenie stężenia tej cytokiny może być czynnikiem hamującym postęp choroby. Wyniki badań wskazujące na możliwości obniżenia stężenia chemokiny CXCL8 w indukowanej plwocinie przez wdrożenie leczenia farmakologicznego oraz fizjoterapii, czyli zastosowanie ćwiczeń o niewielkiej intensywności, które poprawią tolerancję wysiłku fizycznego, zmniejszą duszności oraz częstość zaostrzeń POChP [60]. Codzienna aktywność fizyczna jest najlepszym czynnikiem predykcyjnym wydłużającym przeżycie chorych na POChP [63]. W czasie trwania choroby występuje osłabienie pracy mięśni, z którym wiąże się niedobór witaminy D. Wykazano, że skuteczność rehabilitacji może być poprawiona w wyniku suplementacji witaminą D, której działanie immunomodulujące i przeciwzapalne może wpływać na funkcję płuc [16,25,33].

Podsumowanie

CXCL8 jest podstawowym mediatorem stanu zapalnego u chorych na POChP, w terapii choroby stosuje się leczenie kortykosteroidami, które redukują wytwarzanie tej chemokiny [29,49], podobnie jak aktywność fizyczna [60]. Wydaje się również, że spożywanie czerwonego wina zawierającego resweratrol, który hamuje ekspresję cytokin/chemokin przez aktywację sirtuiny 1 (deacetylaza SIRT1) może się przyczynić do ograniczenia liczby zaostrzeń POChP, co bezpośrednio przekłada się na wydłużenie czasu przeżycia pacjentów [31]. Niemniej jednak do poznania metod skuteczniejszej terapii, zahamowania postępu choroby, a być może również zwalczenia POChP, brakuje wiadomości na temat patogenezy choroby, w tym mechanizmów odpowiedzialnych za samoutrwalenie neutrofilowego stanu zapalnego, którego głównym czynnikiem jest CXCL8.

Przypisy

• 1. Adcock I.M., Lane S.J.: Mechanisms of steroid action and resistancein inflammation. Corticosteroid‑insensitive asthma: molecularmechanisms. J. Endocrinol., 2003; 178: 347‑355
  Google Scholar
• 2. Baggiolini M.: Chemokines in pathology and medicine. J. Intern.Med., 2001; 250: 91‑104
  Google Scholar
• 3. Barnes P.J.: Chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J.Med., 2000; 343: 269‑280
  Google Scholar
• 4. Barnes P.J.: Mediators of chronic obstructive pulmonary disease.Pharmacol. Rev., 2004; 56: 515‑548
  Google Scholar
• 5. Barnes P.J.: The cytokine network in asthma and chronic obstructivepulmonary disease. J. Clin. Invest., 2008; 118: 3546‑3556
  Google Scholar
• 6. Barnes P.J., Adcock I.M.: Chronic obstructive pulmonary diseaseand lung cancer: a lethal association. Am. J. Respir. Crit. Care Med.,2011; 184: 866‑867
  Google Scholar
• 7. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A.: Chronic obstructive pulmonarydisease: molecular and cellular mechanism. Eur. Respir. J.,2003; 22: 672‑688
  Google Scholar
• 8. Batura‑Gabryel H.: Zmiany ogólnoustrojowe u chorych na przewlekłąobturacyjną chorobę płuc. Pneumonol. Alergol. Pol., 2009;77: 180‑185
  Google Scholar
• 9. Batura‑Gabryel H.: POChP jako choroba systemowa. Terapia,2010; 9: 6‑11
  Google Scholar
• 10. Batura‑Gabryel H.: Biomarkery w POChP – czy są nam potrzebne.Pneumonol. Alergol. Pol., 2011; 79: 144‑150
  Google Scholar
• 11. Bautista M.V., Chen Y., Ivanova V.S., Rahimi M.K., Watson A.M.,Rose M.C.: IL‑8 regulates mucin gene expression at the posttrancriptionallevel in lung epithelial cells. J. Immunol., 2009; 183: 2159‑2166
  Google Scholar
• 12. Bednarek M.: Zespół nakładania przewlekłej obturacyjnej chorobypłuc i obturacyjnego bezdechu sennego. Pneumonol. Alergol.Pol., 2011; 79: 67‑69
  Google Scholar
• 13. Bhowmik A., Seemungal T.A., Sapsford R.J., Wedzicha J.A.: Relationof sputum inflammatory markers to symptoms and lung functionchanges in COPD exacerbations. Thorax, 2000; 55: 114‑120
  Google Scholar
• 14. Blanc P.D., Menezes A.M., Plana E., Mannino D.M., Hallal P.C., TorenK., Eisner M.D., Zock J.P.: Occupational exposures and COPD: anecologicalanalysis of international data. Eur. Respir. J., 2009; 33: 298‑304
  Google Scholar
• 15. Chazan R.: Nowe leki w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc.Pneumonol. Alergol. Pol., 2011; 79: 232‑238
  Google Scholar
• 16. Chazan R.: Nowe możliwości terapeutyczne w POChP. Pneumonol.Alergol. Pol., 2013; 81: 154‑161
  Google Scholar
• 17. Chorostowska‑Wynimko J., Domagała‑Kulawik J., Fijałkowska A.,Korzeniewska Koseła M., Kuca P., Radzikowska E., Szturmowicz M.:Nowości z Kongresu ERS w Barcelonie, 18‑22 września 2010 (cz.I).Pneumonol. Alergol. Pol., 2011; 79: 151‑164
  Google Scholar
• 18. Chung K.F.: Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease.Eur. Respir J., 2001; 18: 50‑59
  Google Scholar
• 19. Durham A.L., McLaren A., Hayes B.P., Caramori G., Clayton C.L.,Barnes P.J., Chung K.F., Adcock I.M.: Regulation of Wnt4 in chronicobstructive pulmonary disease. FASEB J., 2013; 27: 2367‑2381
  Google Scholar
• 20. Feng E., Wan R., Yang S., Yan Z., Wang S., He W., Zhang Y., Yin H.,Chen Z., Liu R.: Expression levels of induced sputum IL‑8 and IL‑10and drug intervention effects in patients with acute exacerbatedCOPD complicated with chronic corpulmonale at high altitude. Exp.Ther. Med., 2013; 6: 747‑752
  Google Scholar
• 21. Gilmour P.S., Rahman I., Hayashi S., Hogg J.C., Donaldson K., MacneeW.: Adenoviral E1A primes alveolar epithelial cells to PM10‑inducedtranscription of interleukin‑8. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol.Physiol., 2001; 281: L598‑L606
  Google Scholar
• 22. Górecka D., Jassem E., Pierzchała W., Śliwiński P.: Zalecenia PolskiegoTowarzystwa Chorób Płuc dotyczące rozpoznawania i leczeniaprzewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Pneumonol.Alergol. Pol., 2012; 80: 220‑254
  Google Scholar
• 23. Górecka D., Puścińska E.: Profilaktyka przewlekłej obturacyjnejchoroby płuc. Pneumonol. Alergol. Pol., 2011; 79: 239‑245
  Google Scholar
• 24. Grodecka M., Waśniowska K.: Interceptory ‑ „ciche” receptorychemokin. Postępy Hig. Med. Dośw., 2007; 61: 231‑239
  Google Scholar
• 25. Hornikx M., Van Remoortel H., Lehouck A., Mathieu C., Maes K.,Gayan‑Ramirez G., Decramer M., Troosters T., Janssens W.: Vitamin Dsupplementation during rehabilitation in COPD: a secondary analysisof a randomized trial. Respir. Res., 2012; 13: 84‑92
  Google Scholar
• 26. Jackson P.L., Noerager B.D., Jablonsky M.J., Hardison M.T., CoxB.D., Patterson J.C., Dhanapal B., Blalock J.E., Muccio D.D.: A CXCL8receptor antagonist based on the structure of N‑acetyl‑proline‑glycine‑proline.Eur. J. Pharmacol., 2011; 668: 435‑442
  Google Scholar
• 27. Jeffery P.K.: The roles of leukotrienes and the effects of leukotrienereceptor antagonists in the inflammatory response andremodeling of allergic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2001; 1: 148‑153
  Google Scholar
• 28. Kałuska K., Ziora D.: Remodeling dróg oddechowych w astmieoskrzelowej i POChP cz.I. Zmiany strukturalne w oskrzelach. AlergiaAstma Immunologia, 2005; 10: 109‑115
  Google Scholar
• 29. Kaur M., Singh D.: Neutrophil chemotaxis caused by chronicobstructive pulmonary disease alveolar macrophages: the role ofCXCL8 and the receptors CXCR1/CXCR2. J. Pharmacol. Exp. Ther.,2013; 347: 173‑180
  Google Scholar
• 30. Knight D.: Epithelium–fibroblast interactions in response toairway inflammation. Immunol. Cell Biol., 2001; 79: 160‑164
  Google Scholar
• 31. Knobloch J., Wahl C., Feldmann M., Jungck D., Strauch J., StoelbenE., Koch A.: Resveratrol attenuates the release of inflammatorycytokines from human bronchial smooth muscle cells exposed tolipoteichoic acid in chronic obstructive pulmonary disease. BasicClin. Pharmacol. Toxicol., 2014; 2: 202‑209
  Google Scholar
• 32. Król M., Kraus‑Filarska M., Obojski A.: Patogeneza przewlekłejobturacyjnej choroby płuc – udział komórek i cytokin w procesiezapalnym. Adv. Clin. Exp. Med., 2007; 16: 277‑285
  Google Scholar
• 33. Lange N.E., Sparrow D., Vokonas P., Litonjua A.A.: Vitamin D deficiency,smoking and lung function in the normative aging study.Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012; 186: 616‑621
  Google Scholar
• 34. Li J., Kartha S., Iasvovskaia S., Tan A., Bhat R.K., Manaligod J.M.,Page K., Brasier A.R., Hershenson M.B.: Regulation of human airwayepithelial cell IL‑8 expression by MAP kinases. Am. J. Physiol. LungCell Mol. Physiol., 2002; 283: L690‑L699
  Google Scholar
• 35. Mata M., Morcillo E., Gimeno C., Cortijo J.: N‑acetyl‑L‑cysteine(NAC) inhibit mucin synthesis and pro‑inflammatory mediators inalveolar type II epithelial cells infected with influenza virus A andB and with respiratory syncytial virus (RSV). Biochem. Pharmacol.,2011; 82: 548‑555
  Google Scholar
• 36. Moon H.G., Zheng Y., An C.H., Kim Y.K., Jin Y.: CCN1 secretioninduced by cigarette smoking extracts augments IL‑8 release frombronchial epithelial cells. PLoS One, 2013; 8: e.68199
  Google Scholar
• 37. Mortaz E., Adcock I.M., Ito K., Kraneveld A.D., Nijkamp F.P., FolkertsG.: Cigarette smoke induces CXCL8 production by human neutrophils viaactivation of TLR9 receptor. Eur. Respir. J., 2010; 36: 1143‑1154
  Google Scholar
• 38. Mortaz E., Henricks P.A., Kraneveld A.D., Givi M.E., Garssen J.,Folkerts G.: Cigarette smoke induces the release of CXCL‑8 frombronchial epithelial cells via TLRs and induction of the inflammasone.Biochim. Biophys. Acta, 2011; 1812: 1104‑1110
  Google Scholar
• 39. Mróz R., Skopiński T., Hołownia A., Chyczewska E., Braszko J.J.:Leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc – bronchodylatacja i przeciwzapalna farmakoterapia celowana. Pneumonol. Alergol.Pol., 2011; 79: 32‑38
  Google Scholar
• 40. Mróz R.M., Szulakowski P., Pierzchała W., Chyczewska E., MacNeeW.: Patogeneza przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Część I.Podłoże komórkowe. Wiad. Lek., 2006; 59: 92–96
  Google Scholar
• 41. Nadigel J., Audusseau S., Baglole C.J., Eidelman D.H., HamidQ.: IL‑8 production in response to cigarette smoke is decreasedin epithelial cells from COPD patients. Pulm. Pharmacol. Ther.,2013; 5: 596‑602
  Google Scholar
• 42. OMIM. www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/(19.05.2014)
  Google Scholar
• 43. Overbeek S.A., Henricks P.A., Srienc A.I., Koelink P.J., de KruijfP., Lim H.D., Smit M.J., Zaman G.J., Garssen J., Nijkamp F.P., KraneveldA.D., Folkerts G.: N‑acetylated Proline‑Glycine‑Proline inducedG‑protein dependent chemotaxis of neutrophils is independent ofCXCL8 release. Eur. J. Pharmacol., 2011; 668: 428‑434
  Google Scholar
• 44. Overbeek S.A., Kleinjan M., Henricks P.A., Kamp V.M., RicciardoloF.L., Georgiou N.A., Garssen J., Kraneveld A.D., Folkerts G.: Chemo‑attractantN‑acetyl proline‑glycine‑proline induces CD11b/CD18‑dependentneutrophil adhesion. Biochim. Biophys. Acta., 2013; 1830:2188‑2193
  Google Scholar
• 45. Panzner P.: Cytokiny w przewlekłej obturacyjnej chorobie płucoraz przewlekłym zapaleniu oskrzeli. Alergia Astma Immunologia,2002; 7: 91‑99
  Google Scholar
• 46. Paplińska‑Goryca M., Nejman‑Gryz P., Chazan R., Grubek‑JaworskaH.: The expression of the eotaxins IL‑6 and CXCL8 in humanepithelial cells from various levels of the respiratory tract. Cell Mol.Biol. Lett., 2013; 18: 612‑630
  Google Scholar
• 47. Passowicz‑Muszyńska E., Gostkowska‑Malec A., Jankowska R.,Piesiak P.: Przewlekła obturacyjna choroba płuc a choroby układusercowo‑naczyniowego. Pneumonol. Alergol. Pol., 2010; 1: 28‑32
  Google Scholar
• 48. Pierzchała W., Barczyk A., Górecka D., Śliwiński P., Zieliński J.:Zalecenia Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc rozpoznawania i leczeniaprzewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Pneumonol.Alergol. Pol., 2010; 78: 318‑347
  Google Scholar
• 49. Powrie D.J., Wilkinson T.M., Donaldson G.C., Jones P., ScrineK., Viel K., Kesten S., Wedzicha J.A.: Effect of tiotropium on sputumand serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur.Respir. J., 2007; 3: 472‑478
  Google Scholar
• 50. Prescott E., Bjerg A.M., Andersen P.K., Lange P., Vestbo J.:Gender difference in smoking effects on lung function and risk ofhospitalization for COPD: results from Danish longitudinal populationstudy. Eur. Respir. J., 1997; 10: 822‑827
  Google Scholar
• 51. Rennard S.I.: Pathogenesis of chronic obstructive pulmonarydisease. Pneumonol. Alergol. Pol., 2011; 79: 132‑138
  Google Scholar
• 52. Rocznik demograficzny 2010. Główny Urząd Statystyczny, 2011
  Google Scholar
• 53. Rollins B.: Chemokines. Blood, 1997; 90: 909‑928
  Google Scholar
• 54. Sin D., Vestbo J.: Biomarkers in chronic obstructive pulmonarydisease. Amer. Thorac. Soc., 2009; 6: 543‑545
  Google Scholar
• 55. Singh D., Edwards L., Tal‑Singer R., Rennard S.: Sputum neutrophilsas a biomarker in COPD: findings from the ECLIPSE study.Respir. Res., 2010; 11: 77‑89
  Google Scholar
• 56. Snelgrove R.J.: Targeting of a common receptor shared byCXCL8 and N‑Ac‑PGP as a therapeutic strategy to alleviate chronicneutrophilic lung diseases. Eur. J. Pharmacol., 2011; 667: 1‑3
  Google Scholar
• 57. Stein B., Baldwin A.S Jr.: Distinct mechanisms for regulation ofthe interleukin‑8 gene involve synergism and cooperativity betweenC/EBP and NF‑kappa B. Mol. Cell Biol., 1993; 11: 7191‑7198
  Google Scholar
• 58. Stoller J.K., Aboussouan L.S.: A review of a1‑antitrypsin deficiency.Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012; 185: 246‑259
  Google Scholar
• 59. Strieter R.M.: Interleukin‑8: a very import ant chemokine of thehuman airway epithelium. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.,2002; 283: L688‑L689
  Google Scholar
• 60. Szczegielniak J., Bogacz K., Łuniewski J., Majorczyk E., TukiendorfA., Czerwiński M.: Wpływ fizjoterapii na stężenie interleukiny‑8u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Pneumonol.Alergol. Pol., 2011; 79: 184‑188
  Google Scholar
• 61. Śliwiński P.: Współistnienie astmy i POChP. Alergia, 2009; 2: 13‑18
  Google Scholar
• 62. Van Damme J., Mantovani A.: Editorial. From cytokines to chemokines.Cytokine Growth Factor Rev., 2005; 6: 549‑551
  Google Scholar
• 63. Waschki B., Kirsten A., Holz O., Müller K.C., Meyer T., Watz H.,Magnussen H.: Physical activity is the strongest predictor of all‑causemortality in patients with COPD: a prospective cohort study. Chest,2011; 140: 331‑342
  Google Scholar
• 64. Waśniowska K.: Chemokiny – perspektywy zastosowania związkówblokujących ich działanie w terapii. Postępy Hig. Med. Dośw.,2004; 58: 37‑46
  Google Scholar

Pełna treść artykułu