Mechanizmy utrzymania sterylności układu moczowego
Emilia Okrągła 1 , Katarzyna Szychowska 1 , Lidia Wolska 2Abstrakt
W warunkach prawidłowego funkcjonowania organizmu układ moczowy jest jałowy, wyjątek stanowi ujście cewki moczowej. Poprzez cewkę moczową drobnoustroje mogą wnikać do układu moczowego, kolonizując dalsze partie układu moczowego. Narażone na zakażenia układu moczowego (ZUM) są szczególnie kobiety (dodatkowym czynnikiem ryzyka jest ciąża), ze względu na anatomiczną bliskość ujścia cewki moczowej i odbytu, ale także osoby starsze i dzieci. Głównym patogenem wywołującym ZUM są bakterie, w 70-95% przypadków jest to bakteria Escherichia coli. Zakażenia spowodowane przez wirusy i grzyby występują rzadziej i są związane z obniżeniem odporności, stosowaną farmakoterapią bądź występują z niektórymi chorobami. Bakterie wykształciły wiele czynników, które ułatwiają im kolonizację układu moczowego: osłonę i ścianę komórkową, antygeny O i K1, lipopolisacharyd (LPS), fimbrie, pile oraz rzęski. Organizm człowieka wykształcił jednak mechanizmy utrudniające zasiedlenie układu moczowego. Zarówno mechanizmy wynikające z budowy anatomicznej układu moczowego, właściwości fizykochemicznych moczu, jak i działalność wrodzonego układu odpornościowego, zwanego także nieswoistym, który izoluje i niszczy patogeny za pomocą procesów immunologicznych oraz mechanizmów wydzielania substancji przeciwbakteryjnych, takich jak: białko Tamma-Horsfalla, mukopolisacharydy, immunoglobuliny klasy IgA oraz IgG, laktoferyna, lipokalina, neutrofile, cytokiny czy peptydy przeciwdrobnoustrojowe. W pracy przeanalizowano stan wiedzy na temat mechanizmów utrzymania sterylności układu moczowego przez organizm ludzki, jak i mechanizmów obronnych oraz czynników wirulencji bakterii, ułatwiających im kolonizację układu moczowego.
Wstęp
Mocz powstaje w nerkach, jako rezultat trzech podstawowych procesów: filtracji, sekrecji i resorpcji zwrotnej. W warunkach prawidłowego funkcjonowania organizmu górny odcinek układu moczowego (moczowody, miedniczki i kielichy nerkowe) jest jałowy, w przypadku dolnego odcinka wyjątek stanowi ujście cewki moczowej [41]. Głównym patogenem wywołującym zakażenie układu moczowego (ZUM) są bakterie, w 70-95% przypadków głównym patogenem jest bakteria Escherichia coli [57], rzadziej jest to Klebsiella spp., Enterococcus faecalis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa [13,41]. Za zakażenia układu moczowego odpowiedzialne są również grzyby (u chorych na cukrzycę, leczonych antybiotykami, zacewnikowanych: Candida, Aspergillus, Cryptoccocus), wirusy (Herpes simplex) czy pasożyty. Możliwe jest także zakażenie bakteriami przenoszonymi drogą płciową: Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae [39,59].
Do zakażenia dróg moczowych dochodzi w większości przypadków drogą wstępującą (ponad 90% przypadków) [1]. Bakterie wnikają do układu moczowego przez cewkę moczową kolonizując dalsze partie układu moczowego. Niewielki odsetek (~2%) stanowią zakażenia przez układ krwionośny i przez układ limfatyczny (Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Salmonella). Ten sposób wnikania patogenów dotyczy noworodków, ludzi z obniżoną odpornością oraz osób starszych [13]. Za ZUM odpowiedzialne są dwa rodzaje mechanizmów: występujące u bakterii zwane czynnikami wirulencji i mechanizmy obronne człowieka: wrodzony układ immunologiczny, prawidłowa budowa układu moczowego, właściwe pH oraz molalność moczu, substancje przeciwbakteryjne błony śluzowej i inne. Omówiono obecny stan wiedzy na temat powyższych mechanizmów wpływających na jałowość układu moczowego.
Mechanizmy wirulencji drobnoustrojów uropatogennych
Budowa oraz wykształcenie wielu mechanizmów zarówno adaptacyjnych, jak i obronnych pozwalają bakteriom na kolonizację układu moczowego. Najczęściej występującym patogenem w zakażeniach układu moczowego są Gram-ujemne bakterie Escherichia coli. Ich zjadliwość (patogenność) zależy od czynników wirulencji, takich jak: toksyczność, inwazyjność, zakaźność, adherencja i wiązanie do komórek gospodarza oraz zróżnicowanie antygenowe [21]. Wirulencja bakterii może mieć podłoże genetyczne, biochemiczne i strukturalne, umożliwiające wywołanie choroby.
Budowa komórkowa a wirulencja bakterii na przykładzie Escherichia coli
Bakterie Gram-ujemne (ryc. 1), w tym Escherichia coli, dzięki budowie morfologicznej, a zwłaszcza wykształceniu pewnych struktur mają łatwość kolonizacji. Zaczynając od osłony komórkowej, która chroni przed zmieniającym się ciśnieniem osmotycznym, a tym samym przed zniszczeniem bakterii [6], jak również chroni przed środowiskiem zewnętrznym, którym jest układ odporno- ściowy człowieka. Osłona komórkowa bakterii Escherichia coli złożona jest z błony wewnętrznej i ściany komórkowej. Ściana komórkowa bakterii Gram-ujemnych umożliwia adaptację do znacznych zmian temperatury, pH oraz charakteryzuje się odpornością na urazy mechaniczne, nadając bakterii jej swoisty kształt [25]. Ścianę komórkową tworzy błona zewnętrzna, peptydoglikan oraz peryplazma. Błona zewnętrzna jest zbudowana z białek, fosfolipidów i lipopolisacharydu (LPS) składającego się z części rdzeniowej, lipidu A oraz wielocukru O-swoistego (antygenu O) nadającego bakteriom swoistość antygenową [44], chroni również bakterie przed działaniem przeciwciał i układu dopełniacza. Lipopolisacharyd (endotoksyna) odpowiada za właściwości chorobotwórcze bakterii oraz ich reakcję na antybiotyki i środki chemiczne, reguluje przepuszczalność błony komórkowej. Jest również odpowiedzialny za część objawów chorobowych obserwowanych w czasie zakażeń wywoływanych przez bakterie [12].
W błonie zewnętrznej występują również poryny, przez które odbywa się transport substancji pobieranych i wydalanych przez komórkę. Poryny charakteryzują się opornością na działanie proteaz, detergentów, rozpuszczalników organicznych, temperatury do 70 °C i pH w zakresie 2,0–13,0 [3]. Ważną rolę w procesie wirulencji bakterii Escherichia coli pełnią adhezyny, do których należą białka występujące na powierzchni komórki, fimbrie oraz pile. Głównym zadaniem adhezyn jest umożliwienie przylegania do innych komórek, co pomaga w procesie kolonizacji i zapobiega usunięciu bakterii.
Fimbrie są wypustkami błony zewnętrznej, biorą udział w procesie wiązania komórki bakteryjnej do komórek gospodarza tworząc biofilm. U bakterii Escherichia coli największe znaczenie dla ich wirulencji mają fimbrie typu I, P, S oraz typu III [15]. Adhezyną fimbrii typu I Escherichia coli jest białko FimH, które łączy się z glikoproteiną – uroplakiną 1a (UP1a) komórek nabłonka pęcherza moczowego, umożliwiając inwazję i tworzenie wewnątrzkomórkowych struktur podobnych do biofilmu [11]. Zadaniem uroplakiny jest uszczelnianie urotelium, zmniejszenie jego przepuszczalności dla jonów i substancji rozpuszczonych w moczu [2].
Fimbrie typu P rozpoznają reszty α-D-galaktopyranozylo- (1-4)-β-D-galaktopyranozydu charakterystyczne dla komórek nabłonkowych górnych dróg układu moczowego [52], dlatego najczęściej wywołują ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek.
Fimbrie typu S mają adhezynę SfaS wiążącą się z receptorem α-sjalyl-(2,3)-β-Gal występującym w kanalikach nerkowych, kłębuszkach nerkowych lub w nabłonku naczyniowym. Fimbrie te powodują odmiedniczkowe zapalenia nerek, a proces adhezji uruchamia wydzielanie przez komórkę bakteryjną enzymów litycznych, które degradując komórki gospodarza oraz substancje międzykomórkowe, powodują coraz głębsze wnikanie zakażenia [31].
Fimbrie typu III mają w swojej strukturze białko MrkD, które wiąże się z kolagenem V w kanalikach nerkowych. Fimbrie typu III przyczyniają się do tworzenia biofilmu bakteryjnego i kolonizacji cewników urologicznych [35]. Znaczną rolę w procesie wirulencji odgrywają pile typu F, umożliwiając namnażanie się bakterii [15]. Rzęski, które są zakotwiczone w błonie cytoplazmatycznej ułatwiają natomiast poruszanie się, powodując szybkie rozprzestrzenianie się bakterii [60].
O wirulencji bakterii Escherichia coli świadczy również otoczkowy antygen K1, dzięki któremu patogen jest zdolny do wywołania zakażenia. Jego rola polega na obronie drobnoustrojów przed mechanizmami obronnymi gospodarza i jest związany z występowaniem ostrych postaci ZUM [21]. Część szczepów Escherichia coli wytwarza toksyny, takie jak hemolizyna czy cytotoksyczny czynnik CNF1. Są one bardzo toksyczne dla komórek nabłonka kanalików nerkowych. Powodują uszkodzenie komórek nabłonka nerki oraz uszkodzenie błon komórkowych erytrocytów i leukocytów [34].
Zakażenia wywołane przez wirusy, drożdże i grzyby
Wirusy rzadko wywołują ZUM, jednak są coraz częściej przyczyną zakażeń dolnego odcinka układu moczowego. Wirusowe zakażenia dróg moczowych występują zwykle u pacjentów z obniżoną odpornością, zwłaszcza u pacjentów po transplantacji. Główną chorobą jest w tym przypadku krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Znaczącą różnicą między bakteryjnymi a wirusowymi patogenami wywołującymi zakażenia dolnych dróg moczowych jest to, że bakterie nie powinny występować w moczu zdrowych ludzi, zwłaszcza u mężczyzn. Natomiast wirusy można znaleźć w moczu zdrowych ludzi z prawidłową odpornością organizmu. Jedynie osłabienie układu odpornościowego powoduje uaktywnienie wirusa [36].
Gatunki drożdżaków, najczęstsza przyczyna grzybiczych zakażeń układu moczowego, wchodzą w skład flory fizjologicznej u ludzi. Zakażenia wywołują przeważnie u pacjentów cewnikowanych, u których wystąpiło pierwotne zakażenie bakteryjne i podjęto antybiotykoterapię [23]. Dodatkowymi czynnikami zwiększającymi ryzyko jest przyjmowanie kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych, chemioterapia powikłana stanem zapalnym śluzówek i neutropenią, podeszły wiek, cukrzyca, a tak- że dializowanie, przeszczepy i przewlekła niewydolność nerek [26].
Mechanizmy obronne człowieka
Budowa układu moczowego jako czynnik chroniący przed wnikaniem patogenów
Ze względu na charakter zakażenia dróg moczowych na drodze wstępującej, duże znaczenie na utrzymanie jałowości moczu ma budowa anatomiczna układu moczowego. Szczelne rozmieszczenie komórek nabłonka wyściełającego drogi moczowe ma za zadanie tworzenie mechanicznej bariery chroniącej przed patogenami. Jeśli ciągłość nabłonka zostaje przerwana w wyniku kontaktu z fimbriami bakterii jest wydzielane białko – klaudyna 4 [32], która odpowiada za zachowanie integralności i funkcji błony komórkowej.
Mniejsza podatność na zakażenia bakteryjne mężczyzn ma uzasadnienie w długości cewki moczowej oraz odległości układu moczowego od układu wydalniczego. Ze względu na odwrotną sytuację u kobiet, znacznie częściej występuje u nich ZUM. Duże znaczenie w utrzymaniu jałowości układu moczowego ma, uwarunkowany anatomicznie i fizjologicznie, właściwy przepływ moczu z nerki do pęcherza moczowego oraz uniemożliwiony zwrotny przepływ z pęcherza do moczowodów. Mocz zapobiega rozwojowi bakterii dzięki swojej molalności (zagęszczeniu) zarówno bardzo niskiej, jak i bardzo wysokiej oraz dzięki niskiemu pH (zakres referencyjny pH moczu 4,8-8,0) [20]. Obecność związków chemicznych, takich jak kwasy organiczne czy związki azotowe, w tym mocznik i tlenek azotu, mogą również pełnić funkcję antybakteryjną [7].
Fizjologiczna flora bakteryjna ujścia cewki moczowej zapobiega rozwojowi bakterii uropatogennych. Jej skład to w 75% pałeczki mlekowe (Lactobacillus), gronkowce koagulazoujemne, paciorkowce i maczugowce, natomiast w 25% bakterie beztlenowe. U mężczyzn funkcję tę spełnia wydzielina gruczołu krokowego, która zawiera sterczowy czynnik antybakteryjny, a jego głównym składnikiem jest cynk [16,22].
Wrodzony układ odpornościowy jako mechanizm obronny przed patogenami
Wrodzony układ odpornościowy, zwany także nieswoistym pełni dwie zasadnicze funkcje: szybko izoluje i niszczy patogeny (lub obce komórki, tj. przeszczepu lub komórek nowotworowych) za pomocą procesów immunologicznych. Komórkami efektorowymi wrodzonego układu immunologicznego są neutrocyty, monocyty, komórki NK i limfocyty T γδ. Wszystkie charakteryzują się tym, że zawierają receptory TLR (Toll-like), które rozpoznają patogeny. Ich antybakteryjne działanie opiera się m.in. na zdolności do fagocytozy, wydzielania cytokin (np. IL-6, IL-8) [55] i mediatorów, które są łącznikami z nabytym (swoistym) układem odpornościowym i informują organizm, że wystąpiła inwazja drobnoustrojów [4]. Na każdym etapie odpowiedzi immunologicznej istnieje ścisła kooperacja i uzupełnianie się mechanizmów swoistych i nieswoistych. Układ swoisty oczywiście też odgrywa znaczącą rolę, jednak funkcjonuje jako druga linia obrony organizmu, gdy dojdzie już do zakażenia. Układ wrodzony aktywuje się błyskawicznie i nieswoiście (niezależnie od rodzaju patogenu) tak, że niekiedy samodzielnie niszczy patogeny, zanim układ swoisty zostanie aktywowany, powodując opóźnienie rozwinięcia zakażenia. Ponadto odporność wrodzona umożliwia rozwinięcie swoistej i perfekcyjnej odpowiedzi potrzebnej do wyeliminowania drobnoustrojów i powstania trwałej pamięci immunologicznej.
Substancje przeciwbakteryjne błony śluzowej
Budowa układu moczowego jest jednym z elementów, który może odpowiadać za jałowość moczu, m.in. przez regularny przepływ moczu oraz mechanizmy zwieraczowe. Jednak nie jest wystarczającym czynnikiem mogącym zatrzymać rozwój patogenów. Potwierdzone to zarówno z użyciem modelowego pęcherza moczowego, jak i matematycznych symulacji. Jedynie kombinacja mechanicznych i chemicznych czynników może zapobiec wzrostowi bakterii w układzie moczowym [10]. Błona śluzowa układu moczowego wytwarza wiele substancji o charakterze antybakteryjnym: białko Tamma-Horsfalla, mukopolisacharydy, immunoglobuliny klasy IgA oraz IgG, laktoferynę, lipokalinę, neutrofile, cytokiny, peptydy przeciwdrobnoustrojowe.
Białko Tamma-Horsfalla (BTH)
Białko Tamma-Horsfalla jest glikoproteiną wydzielaną do moczu przez komórki ramienia wstępującego pętli Henlego [37]. Dobowe wydzielanie tego białka do moczu szacuje się na około 50 mg [57]. Jego główną rolą jest ograniczanie namnażania bakterii przez hamowanie adhezji Escherichii coli do śluzówki pęcherza moczowego przez łączenie się z białkiem FimH fimbrii typu I [45]. Przypisuje się mu również rolę immunoregulacyjną dotyczącą aktywacji wrodzonego układu immunologicznego [53]. Może również wiązać liczne białka, m.in. białka bakterii i wirusów. Dezaktywuje ono enzymy patogenów prawdopodobnie poprzez reakcję z jonowymi kofaktorami, takimi jak dwuwartościowe metale [48].
Mukopolisacharydy
Mukopolisacharydy pokrywają błonę śluzową pęcherza moczowego. Zniszczenie tej warstwy powoduje zwiększenie liczby bakterii w pęcherzu. Mechanizm zapobiegania adhezji bakterii przez mukopolisacharydy nie został w pełni wyjaśniony [1,43].
Immunoglobuliny
Immunoglobuliny klasy IgA oraz IgG mogą zapobiegać kolonizacji patogenów w układzie moczowym. Zaobserwowano w moczu chorych na odmiedniczkowe zapalenie nerek obecność immunoglobulin IgG, IgA oraz wydzielniczych postaci IgA [38]. Podczas infekcji wzrasta liczba komórek wydzielających immunoglobuliny IgA [9]. Niski poziom przeciwciał IgA może powodować nawracające zakażenia układu moczowego. Jednak rola immunoglobulin w układzie moczowym nie została potwierdzona [47].
Laktoferyna (LF) i lipokalina
Laktoferyna jest glikoproteiną z grupy transferyn o właściwościach przeciwbakteryjnych [56]. Mechanizm działania opiera się na dużym powinowactwie laktoferyny do żelaza. Jego funkcją jest wyłapywanie i blokowanie dostępności żelaza dla bakterii [18,27]. Laktoferyna jest wytwarzana przez komórki wyściełające kanaliki dystalne rdzenia [27]. Lipokalina (syderokalina) jest również glikoproteiną. Jej mechanizm działania jest podobny do laktoferyny, polega na utrudnieniu bakteriom dostępu do żelaza, a tym samym przeciwdziała namnażaniu się patogenów [57].
Peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP) – element odpowiedzi nieswoistej
Niedawno wykazano, że istotną rolą peptydów przeciwbakteryjnych (AMPs) jest utrzymanie sterylności dróg moczowych [61]. Stanowią one niejako naturalne antybiotyki wytwarzane przez prawie wszystkie organizmy, są elementem wrodzonego układu odpornościowego. AMPs to kationowe cząsteczki wytwarzane m.in. przez fagocytarne krwinki białe i komórki nabłonkowe. Są one dla organizmu pierwszą linią obrony przed wieloma czynnikami środowiskowymi, takimi jak bakterie Gram-dodatnie czy Gram-ujemne, grzyby i wirusy. Działają bezpośrednio na drobnoustroje lub przez regulację i mobilizację innych komórek układu odpornościowego. Peptydy te stanowią obszerną grupę małych białek połączonych przez ich aktywności przeciwbakteryjne, które wywołuje uszkodzenie struktury lub upośledza funkcje metaboliczne mikroorganizmu. Skuteczność ochrony gospodarza za pomocą peptydów przeciwdrobnoustrojowych wywodzi się ze zdolności tych peptydów do szybkiej identyfikacji i eliminacji zewnętrznych czynników chorobotwórczych przez precyzyjne mechanizmy biochemiczne [42]. AMPs zostały odkryte m.in. w ślinie [14] oraz w ludzkim moczu. Fizjologicznie jałowe drogi moczowe są ciągle narażone na inwazję drobnoustrojów ze środowiska zewnętrznego, dlatego nabłonek, który je wyścieła uniemożliwia adhezję bakterii dzięki uwalnianiu białka Tamm-Horsfalla, laktoferyny, lipokaliny oraz konstytutywnych i indukowanych peptydów przeciwdrobnoustrojowych, np. defensyny i katelicydyny, które są wydzielane również przez komórki żerne.
U ludzi i innych ssaków, najważniejszą rolę przypisuje się defensynom. Defensyny zazwyczaj mają szeroki zakres aktywności przeciwbakteryjnej wobec Gram-dodatnich i Gram-ujemnych bakterii, wirusów, grzybów, pierwotniaków [61]. U ludzi defensyny klasyfikowane są do jednej z dwóch rodzin, w zależności od budowy: alfa-defensyny lub beta-defensyny [28]. Komórki nabłonka wyściełającego pętlę Henlego, kanalika dalszego i kanalika zbiorczego wykazują konstytutywną ekspresję ludzkiej beta-defensyny 1, która zapobiega adhezji komórek bakteryjnych do nabłonka. Należąca do tej samej rodziny ludzka beta- -defensyna 2 natomiast nie jest wytwarzana w sposób ciągły, ale w odpowiedzi na infekcję. Alfa-defensyny, takie jak hD5 uważa się za istotny czynnik gwarantujący sterylność układu moczowego, a ich niedobór może być przyczyną infekcji [51].
Od pewnego czasu badane są możliwości zastosowania peptydów przeciwdrobnoustrojowych jako naturalnych antybiotyków. Rozważa się czy nie mogłyby one stanowić poważnej konkurencji dla stosowanych w medycynie antybiotyków, które stają się coraz mniej skuteczne, ze względu na zbyt powszechne stosowanie i powstawanie szczepów na nie opornych.
Mechanizmy zapobiegające rozwojowi bakterii w pęcherzu moczowym
Złuszczanie się komórek nabłonka wyściełającego drogi moczowe należy do wrodzonych mechanizmów odpornościowych. Dzięki czemu bakterie są mechanicznie usuwane z pęcherza [32]. Komórki nabłonka kanalików nerkowych (RTECs) wydzielają receptory TLR wrodzonego układu odpornościowego. Główną rolę w ochronie układu moczowego przed patogenami odgrywają receptory TLR4 oraz TRL2 [5]. Receptory TLR są zbudowane z części zewnątrzkomórkowej (LRR), przezbłonowej i cytoplazmatycznej (TIR) [24]. Receptor TLR4 identyfikuje lipopolisacharydy (LPS) lub endotoksyny Gram-ujemnych bakterii, a TLR2 LPS Gram-dodatnich bakterii [5].
Aktywacja receptora TLR4 wymaga wielu przemian. Pierwszym etapem jest utworzenie kompleksu, LPS patogenu- -receptor CD14, z udziałem białka wiążącego LBP. Następnie kompleks zostaje przeniesiony na TLR4, po uprzednim związaniu TLR4 z białkiem MD2. Przy czym MD2 warunkuje aktywację TLR4 [30]. Wcześniej sądzono, że receptor TLR11 wykazuje funkcję ochronną przed uropatogenami. Jednak TLR11 nie jest wydzielany przez komórki ludzkie. Jedynie komórki nabłonka pęcherza i komórki kanalików nerkowych u myszy wydzielają receptor TLR11, który jest odpowiedzialny za wykrywanie Escherichia coli [5,62].
Czynniki sprzyjające zakażeniom układu moczowego
Wiek
Zakażenia układu moczowego występują znacznie częściej u osób starszych, po 65 roku życia ZUM występuje u ponad 10% mężczyzn i u ponad 20% kobiet. U osób młodych proporcje te są znacznie zaburzone na niekorzyść kobiet, u których ZUM występuje 30 razy częściej niż u mężczyzn. ZUM występuje równie często u ludzi po 65 roku życia, jak i u dzieci do 2 roku życia, stanowiąc zagrożenie dla ich życia i zdrowia [49].
Do fizjologicznych zmian zachodzących w organizmie związanych z wiekiem można zaliczyć zmniejszenie aktywności przeciwbakteryjnej wydzieliny gruczołu krokowego, osłabienie funkcji hormonalnej jajników kobiet po menopauzie, w wyniku czego następują zmiany flory pochwy oraz sromu (zmniejszenie wydzielanie estrogenów, zmniejszające ukrwienie nabłonka pochwy i prowadzące do jego zaniku przez co zwiększa się pH pochwy) [41], zaburzenia w opróżnianiu pęcherza spowodowane powiększeniem stercza i opadaniem macicy
Ciąża
Kobiety ciężarne oraz kilka tygodni po porodzie są narażone na zakażenia układu moczowego. Jest to wywołane zmianami anatomicznymi i fizjologicznymi zachodzącymi w organizmie kobiety. Zastój moczu i skłonność do odpływu wstecznego pęcherzowo-moczowodowego są bezpośrednimi czynnikami wywołującymi ZUM u ciężarnych. Jest to spowodowane wydzielaniem progesteronu, który działa rozkurczowo na mięśnie gładkie pęcherza i moczowodów oraz przez ucisk powiększonej macicy na moczowody. Pęcherz moczowy również przesuwa się ku górze i do przodu, co powoduje zaleganie moczu po mikcji. Dodatkowo czynnikami zwiększającymi prawdopodobieństwo ZUM u ciężarnych jest upośledzenie zagęszczania moczu, obecność glukozurii, wzrost stężenia estrogenów, które ułatwiają przyleganie bakterii Escherichia coli. ZUM bezobjawowe jest najczęstszym problemem związanym z nerkami w czasie ciąży, wykrywa się go u 2-10% cię- żarnych [50]. Podobne statystyki dotyczą nieciężarnych, jednak w przypadku kobiet ciężarnych istnieje duże ryzyko zdrowotne związane z możliwością wystąpienia odmiedniczkowego zapalenia nerek. Nieleczone bezobjawowe ZUM podczas ciąży u ponad 40% pacjentek może się przekształcić w odmiedniczkowe zapalenie nerek, które jest uważane za poważną komplikację i zazwyczaj ujawnia się między 20 a 28 tygodniem ciąży. Związane jest z gorączką, silnym bólem w okolicy lędźwiowej i dysurią. Rezultatem tego powikłania może być sepsa, często prowadząca do szoku endotoksycznego, zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz ostrej niewydolności nerek. Bezobjawowa bakteriuria powiązana jest także ze zwiększonym ryzykiem przedwczesnego porodu i małą masą urodzeniową noworodków [40].
Zastój moczu
Zaburzenie prawidłowego odpływu moczu jest najważniejszym czynnikiem, który wywołuje ZUM. Zastój moczu upośledza mechanizmy obronne nerek, pęcherza oraz moczu, a ułatwia namnażanie się bakterii. Brak mechanicznej bariery w postaci strumienia moczu powoduje, że niepatogenne drobnoustroje mogą powodować ZUM [33].
Odpływ wsteczny pęcherzowo-moczowodowy
Odpływ (refluks) pęcherzowo-moczowodowy to wsteczny odpływ moczu z pęcherza moczowego do moczowodu/-ów lub do nerek. Odpływy te mogą być pierwotne lub wtórne. Większość, bo prawie 70% przypadków stanowią odpływy pierwotne. Są one związane głównie z nieprawidłową budową i/lub zaburzeniem funkcji jednego lub obu ujść moczowodów do pęcherza moczowego lub długo utrzymują- cym się ZUM. Bardzo często odpływ wsteczny występuje u dzieci [54,58].
Kamica moczowa
Kamienie moczowe w drogach moczowych zwiększają ryzyko zachorowalności na ZUM. Przyczyną tego jest zwężenie średnicy przewodów moczowych, powodując zastój moczu. Mogą się również przyczyniać do zwiększenia adhezji bakterii do błony śluzowej układu moczowego, w wyniku jej uszkodzenia bądź podrażnienia. Bakterie mogą zasiedlać kamienie moczowe zarówno na zewnątrz jak i wewnątrz [29].
Cewnikowanie
Cewnik jest cienką rurką z tworzywa sztucznego, którą wprowadza się do pęcherza moczowego w celu odprowadzenia moczu. Używany jest w sytuacjach, kiedy naturalny odpływ moczu jest utrudniony. Zabieg ten bywa też częścią niektórych badań diagnostycznych. Zakażenia układu moczowego z nim związane są uważane za najczęstsze zakażenia szpitalne (około 90% bezobjawowych ZUM). Ryzyko wystąpienia ZUM w tym wypadku jest wprost proporcjonalne do długości okresu pozostawania cewnika w pęcherzu [17,19].
Leki
Stosowanie niektórych leków może się przyczynić do zwiększenia ryzyka wystąpienia ZUM. Przede wszystkim jest to nadużywanie lub nieuzasadnione stosowanie antybiotykoterapii, która działa również na florę fizjologiczną, stanowiącą naturalny mechanizm obronny organizmu, a także przyczynia się do powstawania szczepów wieloopornych mikroorganizmów. Leki immunosupresyjne, steroidowe, czy chemioterapeutyki cytotoksyczne również są czynnikami podwyższającymi ryzyko wystąpienia ZUM [26].
Choroby (cukrzyca)
Osoby chorujące na cukrzycę są narażone na większe ryzyko infekcji dróg moczowych. Zwiększona podatność chorych na cukrzycę jest związana z czasem trwania i nasilenia choroby, co przekłada się na osłabienie funkcji układu immunologicznego [8].
ZUM u diabetyków jest wywołane przez te same czynniki chorobotwórcze co u innych populacji. Bakteriomocz chorych na cukrzycę występuje w skomplikowanych zakażeniach, zwłaszcza u pacjentów zacewnikowanych lub po niedawno przebytej antybiotykoterapii może być spowodowany przez wielooporne szczepy, takich drobnoustrojów jak: Klebsiella pneumoniae, paciorkowce grupy B, Candida albicans i Aerococcus spp., Klebsiella spp. Znacznie częściej pojawia się w zakażeniach szpitalnych, natomiast zakażenia drożdżakami występują w moczu o zwiększonej zawartości glukozy, czego nie zaobserwowano w przypadku Escherichia coli [46].
Podsumowanie
Większość zakażeń układu moczowego spowodowana jest przez uropatogenne szczepy Escherichia coli (UPEC). Bakterie te mają wiele mechanizmów sprzyjających zakażeniom, takie jak wytworzenie fimbrii, pili oraz rzęsek, tworzenie biofilmu, wytwarzanie antygenów i substancji sprzyjających adhezji do komórek nabłonka wyściełających drogi moczowe.
Fizjologicznie drogi moczowe pozostają sterylne, dzięki właściwościom fizyko-chemicznym moczu, budowie anatomicznej, regularnej i prawidłowej mikcji oraz mechanizmom immunologicznym organizmu. Do najważniejszych czynników sprzyjających zakażeniom układu moczowego należą wiek, ciąża, zastój moczu, odpływ wsteczny pęcherzowo-moczowodowy, leki, cukrzyca, obniżenie odporności, a także ingerencja fizyczna w drogi moczowe, np. cewnikowanie.
Zwiększone ryzyko występuje u kobiet ze względu na budowę anatomiczną. Należy również wspomnieć o problemie oporności szczepów bakteryjnych na antybiotykoterapię, co ma duży związek ze zbyt pochopnym i nieprawidłowym ich stosowaniem.
Przypisy
- 1. Agarwal J., Srivastava S., Singh M.: Pathogenomics of uropathogenicEscherichia coli. Indian J. Med. Microbiol., 2012; 30: 141-149
Google Scholar - 2. Apodaca G.: The uroepithelium: not just a passive barrier. Traffic,2004; 5: 117-128
Google Scholar - 3. Arcidiacono S., Butler M.M., Mello C.M.: A rapid selective extractionprocedure for the outer membrane protein (OmpF) from Escherichiacoli. Protein Expr. Purif., 2002; 25: 134-137
Google Scholar - 4. Belardelli F., Ferrantini M.: Cytokines as a link between innate andadaptive antitumor immunity. Trends Immunol., 2002; 23: 201-208
Google Scholar - 5. Ben Mkaddem S., Chassin C., Vandewalle A.: Contribution of renaltubule epithelial cells in the innate immune response during renalbacterial infections and ischemia-reperfusion injury. Chang GungMed. J., 2010; 33: 225-240 6 Beveridge T.J.: Ultrastructure, chemistry, and function of thebacterial wall. Int. Rev. Cytol., 1981; 72: 229-317
Google Scholar - 6. (Suppl. 1): S13
Google Scholar - 7. Carlsson S., Wiklund N.P., Engstrand L., Weitzberg E., LundbergJ.O.: Effects of pH, nitrite, and ascorbic acid on nonenzymatic nitricoxide generation and bacterial growth in urine. Nitric Oxide,2001; 5: 580-586
Google Scholar - 8. Chen S.L., Jackson S.L., Boyko E.J.: Diabetes mellitus and urinarytract infection: epidemiology, pathogenesis and proposed studies inanimal models. J. Urol., 2009; 182 (Suppl. 6): S51-S56
Google Scholar - 9. Christmas T.J.: Lymphocyte sub-populations in the bladder wallin normal bladder, bacterial cystitis and interstitial cystitis. Br. J.Urol., 1994; 73: 508-515
Google Scholar - 10. Chromek M., Brauner A.: Antimicrobial mechanisms of the urinarytract. J. Mol. Med., 2008; 86: 37-47
Google Scholar - 11. Connell H., Agace W., Klemm P., Schembri M., Marild S., SvanborgC.: Type 1 fimbrial expression enhances Escherichia coli virulencefor the urinary tract. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 9827-9832
Google Scholar - 12. Cross A.S., Kim K.S., Wright D.C., Sadoff J.C., Gemski P.: Role of lipopolysaccharideand capsule in the serum resistance of bacteremicstrains of Escherichia coli. J. Infect. Dis., 1986; 154: 497-503
Google Scholar - 13. Czekalski S.: Zakażenie układu moczowego – ostre, nawracające,przewlekłe, powikłane. Przew. Lek., 2010; 2: 46-53
Google Scholar - 14. Dale B.A., Tao R., Kimball J.R., Jurevic R.J.: Oral antimicrobialpeptides and biological control of caries. BMC Oral Health, 2006;
Google Scholar - 15. Duguid J.P., Anderson E.S.: Terminology of bacterial fimbriae,or pili, and their types. Nature, 1967; 215: 89-90
Google Scholar - 16. Fair W.R., Couch J., Wehner N.: Prostatic antibacterial factor.Identity and significance. Urology, 1976; 7: 169-177
Google Scholar - 17. Foxman B.: Epidemiology of urinary tract infections: incidence,morbidity, and economic costs. Am. J. Med., 2002; 113 (Suppl. 1A): 5S-13S
Google Scholar - 18. García-Montoya I.A., Cendón T.S., Arévalo-Gallegos S., RascónCruzQ.: Lactoferrin a multiple bioactive protein: an overview. Biochim.Biophys. Acta, 2012; 1820: 226-236
Google Scholar - 19. Hooton T.M., Bradley S.F., Cardenas D.D., Colgan R., GeerlingsS.E., Rice J.C., Saint S., Schaeffer A.J., Tambayh P.A., Tenke P., NicolleL.E.: Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associatedurinary tract infection in adults: 2009 International Clinical PracticeGuidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin.Infect. Dis., 2010; 50: 625-663
Google Scholar - 20. Hryniewicz W., Grzesiowski P., Mészáros J., Radzikowski A., OzorowskiT.: Zakażenia układu moczowego. Etiologia, rozpoznawanie, leczenie.wyd. 2, Fundacja Centrum Mikrobiologii Klinicznej, Warszawa 2001
Google Scholar - 21. Johnson J.R.: Virulence factors in Escherichia coli urinary tractinfection. Clin. Microbiol. Rev., 1991; 4: 80-128
Google Scholar - 22. Kelleher S.L., McCormick N.H., Velasquez V., Lopez V.: Zinc inspecialized secretory tissues: roles in the pancreas, prostate, andmammary gland. Adv. Nutr., 2011; 2: 101-111
Google Scholar - 23. Kim J., Kim D.S., Lee Y.S., Choi N.G.: Fungal urinary tract infectionin burn patients with long-term foley catheterization. KoreanJ. Urol., 2011; 52: 626-631
Google Scholar - 24. Klonowska-Szymczyk A., Wolska A., Robak E.: Udział receptorówTLR w procesach autoimmunologicznych. Postępy Hig. Med.Dośw., 2009; 63: 331-339
Google Scholar - 25. Koch A.L.: The biophysics of the gram-negative periplasmicspace. Crit. Rev. Microbiol., 1998; 24: 23-59
Google Scholar - 26. Krcmery S., Dubrava M., Krcmery V.Jr.: Fungal urinary tractinfections in patients at risk. Int. J. Antimicrob. Agents, 1999; 11:289-291
Google Scholar - 27. Legrand D., Pierce A., Elass E., Carpentier M., Mariller C., MazurierJ.: Lactoferrin structure and functions. Adv. Exp. Med. Biol.,2008; 606: 163-194
Google Scholar - 28. Liu L., Zhao C., Heng H.H., Ganz T.: The human β-defensin-1 andα-defensins are encoded by adjacent genes: two peptide familieswith differing disulfide topology share a common ancestry. Genomics,1997; 43: 316-320
Google Scholar - 29. Miano R., Germani S., Vespasiani G.: Stones and urinary tractinfections. Urol. Int., 2007; 79 (Suppl. 1): 32-36
Google Scholar - 30. Mierzchała M., Lipińska-Gediga M., Durek G.: The role of LBP intransduction of signal induced by LPS and in modulation of immunesystem response. Adv. Clin. Exp. Med., 2006; 15: 127-134
Google Scholar - 31. Müller C.M., Dobrindt U., Nagy G., Emödy L., Uhlin B.E., HackerJ.: Role of histone-like proteins H-NS and StpA in expression of virulencedeterminants of uropathogenic Escherichia coli. J. Bacteriol.,2006; 188: 5428-5438
Google Scholar - 32. Mysorekar I.U., Mulvey M.A., Hultgren S.J., Gordon J.I.: Molecularregulation of urothelial renewal and host defenses duringinfection with uropathogenic Escherichia coli. J. Biol. Chem., 2002;277: 7412-7419
Google Scholar - 33. Nowicki B., Sledzinska A., Samet A., Nowicki S.: Pathogenesis ofgestational urinary tract infection: urinary obstruction versus immuneadaptation and microbial virulence. BJOG, 2011; 118: 109-112
Google Scholar - 34. Oliveira F.A., Paludo K.S., Arend L.N., Farah S.M., Pedrosa F.O.,Souza E.M., Surek M., Picheth G., Fadel-Picheth C.M.: Virulence characteristicsand antimicrobial susceptibility of uropathogenic Escherichiacoli strains. Genet. Mol. Res., 2011; 10: 4114-4125
Google Scholar - 35. Ong C.L., Ulett G.C., Mabbett A.N., Beatson S.A., Webb R.I.,Monaghan W., Nimmo G.R., Looke D.F., McEwan A.G., Schembri M.A.:Identification of type 3 fimbriae in uropathogenic Escherichia coli revealsa role in biofilm formation. J. Bacteriol., 2008; 190: 1054-1063
Google Scholar - 36. Paduch D.A.: Viral lower urinary tract infections. Curr. Urol.Rep., 2007; 8: 324-335
Google Scholar - 37. Parsons C.L., Stein P., Zupkas P., Chenoweth M., Argade S.P.,Proctor J.G., Datta A., Trotter R.N.: Defective Tamm-Horsfall proteinin patients with interstitial cystitis. J. Urol., 2007; 178: 2665-2670
Google Scholar - 38. Pastuszka A., Ziółko E., Kuczmik W., Marniok B., Ślusarczyk K.,Lubas T.: Śluzówkowy układ odpornościowy w układzie moczowo–płciowym. Urol. Pol., 2007; 60: 3
Google Scholar - 39. Peeling R.W., Brunham R.C.: Chlamydiae as pathogens: new speciesand new issues. Emerg. Infect. Dis., 1996; 2: 307-319
Google Scholar - 40. Prakash J.: The kidney in pregnancy: a journey of three decades.Indian J. Nephrol., 2012; 22: 159-167
Google Scholar - 41. Przybyła J., Sosnowski M.: Ostre i przewlekłe zakażenie drógmoczowych – diagnostyka i leczenie. Przew. Lek., 2008; 4: 71-77
Google Scholar - 42. Radek K., Gallo R.: Antimicrobial peptides: natural effectors ofthe innate immune system. Semin. Immunopathol., 2007; 29: 27-43
Google Scholar - 43. Reinhart H.H., Sobel J.D.: The role of Tamm-Horsfall proteinin the pathogenesis of urinary tract infection. Int. Urogynecol. J.,1992; 3: 191-196
Google Scholar - 44. Rietschel E.T., Kirikae T., Schade F.U., Mamat U., Schmidt G.,Loppnow H., Ulmer A.J., Zahringer U., Seydel U., Di Padova F., SchreierM., Brade H.: Bacterial endotoxin: molecular relationships ofstructure to activity and function. FASEB J., 1994; 8: 217-225
Google Scholar - 45. Roberts J.A., Marklund B.I., Ilver D., Haslam D., Kaack M.B.,Baskin G., Louis M., Möllby R., Winberg J., Normark S.: The Gal(α1-4)Gal-specific tip adhesin of Escherichia coli P-fimbriae is needed forpyelonephritis to occur in the normal urinary tract. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1994; 91: 11889-11893
Google Scholar - 46. Ronald A., Ludwig E.: Urinary tract infections in adults withdiabetes. Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17: 287-292
Google Scholar - 47. Schoor R.A., Anderson B., Klumpp D.J., Schaeffer A.J.: SecretoryIGA differentially promotes adherence of type 1-piliated Escherichia colito immortalized vaginal epithelial cell lines. Urology, 2001; 57: 556-561
Google Scholar - 48. Shihabi Z.K., Hinsdale M.E., Bleyer A.J.: Analysis of Tamm-Horsfallprotein by high-performance liquid chromatography with nativefluorescence.J. Chromatogr. A, 2004; 1027: 161-166
Google Scholar - 49. Shortliffe L.M., McCue J.D.: Urinary tract infections at the ageextremes: pediatrics and geriatrics. Am. J. Med., 2002; 113 (Suppl.1A): 55S-66S
Google Scholar - 50. Sikorska-Siudek K.: Rozpoznawanie i leczenie ostrych zakażeńukładu moczowego w praktyce lekarza rodzinnego. Med. Rodzinna,2004; 7: 291-296
Google Scholar - 51. Spencer J.D., Hains D.S., Porter E., Bevins C.L., DiRosario J.,Becknell B., Wang H., Schwaderer A.L.: Human alpha defensin 5expression in the human kidney and urinary tract. PLoS One, 2012;7: e31712
Google Scholar - 52. Striker R., Nilsson U., Stonecipher A., Magnusson G., HultgrenS.J.: Structural requirements for the glycolipid receptor ofhuman uropathogenic Escherichia coli. Mol. Microbiol., 1995;16: 1021-1029
Google Scholar - 53. Świrska J., Matuszek B., Paszkowski T., Nowakowski A.: Powikłaniaokresu okołooperacyjnego z uwzględnieniem ich patogenezyu pacjentów chorych na cukrzycę. Prz. Menopauz., 2011; 15: 316-323
Google Scholar - 54. Tolkoff-Rubin N.E., Cotran R.S., Rubin R.H.: Urinary tract infection,pyelonephritis, and reflux nephropathy. W: Brenner B.M.,red. Brenner & Rector’s The Kidney. 8th ed. Vol. 2. Philadelphia:Saunders 2008
Google Scholar - 55. Uehling D.T., Johnson D.B., Hopkins W.J.: The urinary tract responseto entry of pathogens. World. J. Urol., 1999; 17: 351-358
Google Scholar - 56. van Berkel P.H., van Veen H.A., Geerts M.E., Nuijens J.H.: Characterizationof monoclonal antibodies against human lactoferrin. J.Immunol. Methods, 2002; 267: 139-150
Google Scholar - 57. Weichhart T., Haidinger M., Hörl W.H., Säemann M.D.: Currentconcepts of molecular defence mechanisms operative during urinarytract infection. Eur. J. Clin. Invest., 2008; 38 (Suppl. 2): 29-38
Google Scholar - 58. Williams G., Fletcher J.T., Alexander S.I., Craig J.C.: Vesicoureteralreflux. J. Am. Soc. Nephrol., 2008; 19: 847-862
Google Scholar - 59. Wong E.S., Fennell C.L., Stamm W.E.: Urinary tract infectionamong women attending a clinic for sexually transmitted diseases.Sex. Transm. Dis., 1984; 11: 18-23
Google Scholar - 60. Yona-Nadler C., Umanski T., Aizawa S., Friedberg D., RosenshineI.: Integration host factor (IHF) mediates repression of flagella inenteropathogenic and enterohaemorrhagic Escherichia coli. Microbiology,2003; 149: 877-884
Google Scholar - 61. Zasloff M.: Antimicrobial peptides, innate immunity, and thenormally sterile urinary tract. J. Am. Soc. Nephrol., 2007; 18: 2810-2816
Google Scholar - 62. Zhang D., Zhang G., Hayden M.S., Greenblatt M.B., Bussey C.,Flavell R.A., Ghosh S.: A toll-like receptor that prevents infectionby uropathogenic bacteria. Science, 2004; 303: 1522-1526
Google Scholar