Abstrakt

Rak gruczołu krokowego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych w populacji męskiej i w najbliższej przyszłości może się stać główną przyczyną zgonów spowodowanych chorobą nowotworową u mężczyzn na całym świecie. Rodzinne występowanie PC oraz wczesny wiek zachorowania probanta są najistotniejszymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby dla pozostałych mężczyzn w rodzinie. Badania epidemiologiczne ostatniego dwudziestolecia dowodzą, że czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w etiologii tego raka. Zlokalizowano wiele loci i regionów chromosomowych, których zmiany predysponują do zespołu dziedzicznego raka stercza (HPC susp. – hereditary prostate cancer suspected); HPC1 (1q24-25), PCaP (1q42.2-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20 (20q13). Okazało się jednak, iż żaden z wymienionych genów nie jest genem wysokiego ryzyka PC. Jak wynika z analizy literatury, ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka gruczołu krokowego mogą mieć związek geny pełniące ważne funkcje w metabolizmie androgenów, np. gen kodujący receptor androgenowy – AR, SRD5A2 lub CYP17, w mechanizmach naprawczych DNA, np. BRCA1, BRCA2, NBS1, MLH1 lub w rozwoju poszczególnych segmentów ciała organizmu ludzkiego w okresie zarodkowym, np. HOXB13. Identyfikacja mutacji genów wysokiego ryzyka związanych z dziedziczną predyspozycją do raka stercza jest bardzo istotna, bowiem stwierdzenie zwiększonego ryzyka PC, który mógłby się rozwijać na podłożu danej mutacji dziedzicznej, umożliwiłoby wdrożenie odpowiednich programów profilaktycznych w celu zapobieżenia lub wykrycia choroby we wczesnym stadium. Ponadto dokładniejsze poznanie molekularnej patologii raka stercza może ułatwić odkrycie wielu substancji o działaniu chemioprewencyjnym i chemioterapeutycznym. Istnieje bowiem wiele szlaków wewnątrzkomórkowych zaangażowanych w patogenezę raka gruczołu krokowego, które w przyszłości będą mogły stanowić potencjalny cel takich leków.

Wstęp

Rodzinne występowanie wielu nowotworów po raz pierwszy zaobserwowano już ponad 100 lat temu, jednak dopiero lata 80 ub.w. przyniosły wyjaśnienie tego zjawiska na poziomie molekularnym. Pierwszym nowotworem o udowodnionym dziedzicznym podłożu był siatkówczak (RB – retinoblastoma). Zajmuje on szczególne miejsce wśród chorób nowotworowych, ponieważ na jego przykładzie kształtowała się hipoteza „dwóch uderzeń” oraz udziału genów supresorowych w nowotworzeniu [68]. W ostatnich latach poznano podłoże molekularne innych nowotworów dziedzicznych, dzięki sklonowaniu, m.in. takich genów, jak BRCA1 i BRCA2 (rak piersi i jajnika), VHL (choroba von Hippla-Lindaua), MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, MLH3 (rodzinny niepolipowaty rak jelita grubego), APC (polipowatość rodzinna) czy TP53 (zespół Li-Fraumeni). Szacuje się, że prawie 30% wszystkich nowotworów powstaje na podłożu genetycznie uwarunkowanej predyspozycji, a najważniejszą ich cechą jest autosomalny dominujący typ dziedziczenia oraz młodszy o 6-7 lat wiek zachorowania w postaci dziedzicznej w porównaniu ze sporadyczną. Badania epidemiologiczne ostatniego dwudziestolecia dowodzą, że czynniki genetyczne mają ogromne znaczenie również w etiologii raka gruczołu krokowego (PC – prostate cancer), jednak właściwe geny wysokiego ryzyka związane z dziedziczną predyspozycją dotąd nie zostały zidentyfikowane [13,23,27,43,50,93,102].

Epidemiologia raka gruczołu krokowego

Rak gruczołu krokowego stanowi istotny problem epidemiologiczny. Według danych opublikowanych przez Międzynarodowe Centrum Badań nad Rakiem (IARC – International Agency for Research on Cancer) w 2008 r. klasyfikował się na drugim miejscu w świecie (po raku płuc i oskrzeli) pod względem najczęściej występujących w populacji męskiej nowotworów złośliwych (stanowił 14% nowych przypadków zachorowania na raka) i na szóstym miejscu (po raku płuc i oskrzeli, wątroby, żołądka, jelita grubego i odbytnicy oraz przełyku) pod względem śmiertelności z powodu nowotworów wśród mężczyzn (był przyczyną 6% wszystkich zgonów spowodowanych chorobami nowotworowymi u mężczyzn) [48]. W krajach wysoko rozwiniętych PC jest obecnie najczęściej rozpoznawanym nowotworem złośliwym u mężczyzn; przypadki PC stanowią u nich 33% przypadków wszystkich nowotworów złośliwych [21,29]. W Polsce zachorowalność na raka stercza jest mniejsza, w 1966 r. stanowił 5,4% wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe u mężczyzn i znalazł się na trzecim miejscu pod względem częstości, po raku płuc (29,5%) i raku żołądka (8,7%). Ponadto powodował u mężczyzn około 5% wszystkich zgonów, których przyczyną były choroby nowotworowe [26]. Liczba zachorowań i zgonów z powodu PC jest wysoka i, niestety, stale rośnie. W 1999 r. rak gruczołu krokowego stanowił w Polsce 7,1% przypadków wszystkich nowotworów złośliwych wśród mężczyzn, a w 2006 r. już 11,2% [65,103]. National Cancer Institute szacuje, iż w Stanach Zjednoczonych do końca 2014 r. zostanie rozpoznanych 233 000 nowych przypadków zachorowania na PC, spośród których 29 480 skończy się śmiercią [87]. Niewyjaśniona etiologia oraz znaczny stopień rozpowszechnienia tego nowotworu na świecie i w Polsce czynią z niego ważny przedmiot badań.

Diagnostyka raka gruczołu krokowego

Diagnostyka raka gruczołu krokowego obejmuje oznaczanie stężenia PSA (PSA – prostate specific antigen) w surowicy, palpacyjne badanie gruczołu krokowego przez odbytnicę (per rectum) (DRE – digital rectal examination) oraz ultrasonograficzne badanie przezodbytnicze TRUS (TRUS – transrectal ultrasound). W celu lepszego oszacowania stopnia zaawansowania choroby wykonuje się dodatkowe badania obrazowe w postaci rezonansu magnetycznego (MR – magnetic resonance imaging), tomografii komputerowej (TK), scyntygrafii układu kostnego, spektroskopii rezonansu magnetycznego oraz pozytonowej tomografii emisyjnej (PET – positron emission tomography). Powyższe badania uzupełnia się dokładnym wywiadem lekarskim, obejmującym zarówno czynniki ryzyka, jak i obciążenie rodzinne [31,64,90,92,99].

Czynniki ryzyka raka gruczołu krokowego

Wśród głównych czynników ryzyka raka stercza wymienia się czynniki genetyczne, wiek i pochodzenie etniczne [55,94].

Rodzinną agregację (występowanie wielu przypadków nowotworu w obrębie jednej rodziny) PC po raz pierwszy opisali w 1956 r. Morganti i wsp., którzy zaobserwowali, że krewni pacjentów z PC zapadają na tę chorobę częściej, niż mężczyźni nieobciążeni rodzinną historią tego nowotworu [62]. Od tamtej pory przeprowadzono wiele badań nad rodzinnym występowaniem raka gruczołu krokowego [15,20,55,95,104]. Woolf i wsp. wykazali, iż śmiertelność z powodu PC jest trzy razy wyższa wśród ojców i braci probantów, którzy zmarli na raka stercza, niż wśród krewnych pacjentów, którzy zmarli z powodu innych chorób [104]. Cannon i wsp. po przeprowadzeniu analizy rodowodowo-klinicznej rodzin Mormonów w stanie Utah stwierdzili, że czynnik genetyczny odgrywa wiodącą rolę w patogenezie choroby, a ryzyko wystąpienia raka stercza wzrasta wraz z liczbą członków w rodzinie dotkniętych chorobą [15]. Steinberg i wsp. wskazali na 2,2-krotnie wyższe ryzyko rozwoju PC w rodzinach z jednym i 4,9-krotnie wyższe – z dwoma krewnymi Iº dotkniętymi rakiem stercza [95]. Mężczyźni mający co najmniej trzech krewnych Iº z PC, w porównaniu do mężczyzn z rodzin, w których nie obserwuje się rodzinnej historii raka stercza, mają prawie 11-krotnie wyższe ryzyko wystąpienia tego nowotworu. Udział czynników genetycznych w patogenezie tego raka prostaty potwierdzają także wyniki badań przeprowadzonych wśród jednozygotycznych bliźniąt mężczyzn chorych na raka stercza, u których zaobserwowano 4-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na PC, niż wśród bliźniąt dwuzygotycznych [17]. Wyżej przedstawione wyniki badań populacji USA zostały później potwierdzone w badaniach zgodności zachorowań na raka stercza bliźniąt jednozygotycznych pochodzących ze Szwecji, Danii i Finlandii, które dodatkowo wykazały, że czynniki genetyczne odpowiadają aż za 42% przypadków PC [59].

Ryzyko rozwoju raka stercza wzrasta wraz z wiekiem. Między 30 a 40 r.ż. PC jest wykrywany bardzo rzadko, częstość jego występowania wzrasta wyraźnie po 50 r.ż.. Najwięcej, 80% wszystkich przypadków PC, rozpoznaje się po 65 r.ż. Znaczną grupę mężczyzn z rozpoznaniem raka stercza stanowią osoby po 80 r.ż. Jednak u większości mężczyzn w tym wieku PC nie zostaje zdiagnozowany w ciągu życia i nie stanowi bezpośredniej przyczyny śmierci [46,94]. Carter i wsp. wskazali, że ryzyko rozwoju PC wzrasta u krewnych mężczyzny, u którego raka gruczołu krokowego wykryto w młodym wieku (≤ 55 r.ż.). Brat probanta, u którego zdiagnozowano raka stercza w 50 r.ż., ma 1,9-krotnie wyższe ryzyko rozwoju choroby, niż brat probanta, u którego wykryto chorobę w 70 r.ż. [17].

Badania statystyczne wykazały znamienne różnice w zapadalności na raka stercza w zależności od populacji lub grupy etnicznej. Częstość występowania choroby jest tak- że zróżnicowana w obrębie danego kraju, np. Afroamerykanie dwukrotnie częściej zapadają na raka stercza, niż biali mieszkańcy USA [67,74]. Ich współczynnik zachorowalności na PC jest 1,8-krotnie wyższy niż u mężczyzn rasy kaukaskej [77]. Najmniej przypadków notuje się w krajach Dalekiego Wschodu – Chinach i Japonii. Jednak mężczyźni, którzy wyemigrowali z Japonii do Ameryki mają zwiększone ryzyko wystąpienia choroby. Przyczyną takiego zjawiska mogą być nowe warunki środowiskowe i inny sposób odżywiania [79].

Wśród czynników żywieniowych największy wpływ na rozwój PC ma spożycie zbyt dużych ilości tłuszczów zwierzęcych i produktów mlecznych [54,80].Wzbogacenie diety w warzywa z rodziny kapustowatych, tłuste ryby morskie i produkty pomidorowe (zwłaszcza przetworzone) zmniejsza ryzyko PC [19,49,55,100].

Dziedziczny rak gruczołu krokowego

Określenie sposobu dziedziczenia w przypadku raka stercza nie było łatwe ze względu na bardzo częste sporadyczne występowanie tego nowotworu, losowe nagromadzenie się przypadków tej choroby w rodzinie, późny wiek zachorowania i dużą heterogenność genetyczną. Dopiero w 1992 r. Carter i wsp. ogłosili wyniki analizy sprzężeń w grupie 691 mężczyzn z PC, która wykazała, że w 9% przypadków wykrytych do 85 r.ż. i w 43% przypadków wykrytych do 55 r.ż. rodzinny rak stercza wiąże się z występowaniem rzadkiego allela genu RNASEL, umiejscowionego w locus HPC1 (1q24-25), którego penetrację oszacowano na 88% w wieku 85 lat [17]. Od tego czasu zaczęło funkcjonować pojęcie „dziedziczny rak stercza” – HPC (hereditary prostate cancer). Dwie inne analizy sprzężeń, z których wyciągnięto podobne wnioski, zostały przeprowadzone przez Grönberga i wsp. w 1997 r. (penetracja 63% w wieku 85 lat) oraz Schaida i wsp. w 1998 r. (penetracja 89% w analogicznym wieku) [41,86]. Mimo podejmowania wielu prób wykrycia innych genów wysokiego ryzyka PC, nie udało się ich dotychczas w pełni zidentyfikować. Ustalono natomiast, że mutacje genów wysokiej predyspozycji dziedziczone w sposób autosomalny dominujący mogą odpowiadać za 5-10% przypadków raka stercza u kolejno hospitalizowanych chorych oraz za 30-40% przypadków występowania tego nowotworu w młodym wieku (≤55 r.ż.) [17,23]. Uważa się, że za dziedziczną postać PC mogą odpowiadać także inne, rzadziej występujące mutacje genowe, o penetracji bliskiej 100%, dziedziczone w sposób autosomalny recesywny (częstość nosicielstwa 1:140) oraz sprzężone z chromosomem X (częstość 1:200). Odziedziczenie polimorficznych zmian genów o niskiej penetracji może zwiększać ryzyko PC tylko nieznacznie, jednak na poziomie populacyjnym zachorowalność na PC z powodu takich zmian polimorficznych może być dużo wyższa, niż zachorowalność z powodu mutacji. Z tego względu dziedziczną postać raka stercza rozpoznaje się głównie na podstawie niżej przedstawionych kryteriów rodowodowo-klinicznych sformułowanych przez Cartera i wsp. w 1993 r., które nadal są powszechnie akceptowane:

• PC występuje u trzech lub więcej krewnych Iº,

• PC występuje w trzech kolejnych pokoleniach w rodzinie ojca lub matki,

• PC występuje przynajmniej u dwóch krewnych Iº lub IIº poniżej 55 r.ż. [18,23].

Geny podatności na HPC

Znanych jest 6 loci warunkujących podatność na raka stercza: HPC1 (1q24-25) [4], PCaP (1q42.2-43) [14,91], HPCX (Xq27-28) [2], CAPB (1p36) [28], HPC2 (17p12) [4,98] oraz HPC20 (20q13) [8]. W obrębie tych regionów zidentyfikowano jedynie dwa geny: RNASEL w obrębie HPC1 oraz ELAC2 w obrębie HPC2 [2,88,98].

HPC1

Przeprowadzono kilka niezależnych badań, które wprawdzie potwierdziły [4,106], ale nie wykazały związku locus HPC1 z rakiem stercza [39,88]. Pierwsze badania przeprowadzono w grupie 91 rodzin, obejmujących co najmniej czterech mężczyzn z PC, pochodzących z Północnej Ameryki oraz Szwecji i wykazano, że w 34% rodzin rozwój tego raka był związany z locus 1q24-25 [91]. Poparciem tej tezy były badania przeprowadzone w grupie 772 rodzin, w których obserwowano wczesny wiek zachorowania na PC (<65 r.ż.) i występowanie PC u przynajmniej 5 mężczyzn w rodzinie. Wykazano, że HPC był związany z locus HPC1, choć tylko w 6% tych rodzin [106]. Natomiast Goode i wsp. wykryli związek HPC1 z rakiem stercza w rodzinach, w których nowotwór był wykrywany w zaawansowanym stadium i charakteryzował się wysokim stopniem złośliwości [40]. Mimo rozbieżności w poglądach, co do procentowego udziału locus HPC1 w patogenezie dziedzicznego raka stercza, zdecydowana większość badań potwierdza jego zaangażowanie w rozwój choroby.

RNASEL

W locus HPC1 zmapowano gen RNASEL kodujący Rnazę L, która ulega ekspresji niemal we wszystkich typach komórek ssaków, a do aktywacji wymaga związania z oligonukleotydem adenylowym 2-5A [10]. W obrębie genu RNASEL Carpten i wsp. opisali dwie mutacje, E265X oraz M1I, jednak nie znaleźli statystycznie istotnych różnic między częstością ich występowania w grupie rodzin z agregacją raków stercza i w grupie kontrolnej. Zaobserwowali natomiast, że u heterozygotycznych nosicieli mutacji E265X, zarówno komórki nowotworu, jak i komórki szeregu limfoblastycznego charakteryzowały się brakiem aktywności Rnazy L [16]. Zdaniem Rokmana i wsp. częstość występowania mutacji E265X była znacząco wyższa w grupie pacjentów z rodzin z HPC (4,3%), niż w populacji ogólnej (1,8%) (OR=4,56). Częstość tej mutacji była również znacząco wyższa (9,5%) w grupie pacjentów z rodzin z przynajmniej 4 mężczyznami z tym nowotworem. Ponadto nosiciele mutacji E265X zapadali na raka gruczołu krokowego 11 lat wcześniej, niż osoby nieobciążone jej nosicielstwem. Opisano także związek HPC z mutacją R462Q typu „missense” (OR=1,96) oraz z wariantem polimorficznym rs12757998 AA, którego homozygotyczni nosiciele mają wyższe ryzyko rozwoju PC (OR=1,63) niż heterozygotyczni (A/G) (OR=0,95) oraz mężczyźni z prawidłowym wariantem GG (OR=1) [69,84]. Rozkład najczęstszych mutacji w obrębie genu RNASEL przedstawiono na ryc. 1 [88].

PCaP

Berthon i wsp. opublikowali wyniki badań świadczące, że za 40-50% przypadków raka stercza, zdiagnozowanych w rodzinach pochodzących z Francji i Niemiec, mogą odpowiadać zmiany locus PCaP. Ponadto autorzy ci wykazali, iż mutacje PCaP przyczyniają się do rozwoju raka stercza u mężczyzn przed 60 r.ż. [9]. Ponadto analiza 64 rodzin z historią raka stercza, pochodzących z południowej i zachodniej Europy, również wykazała, że spośród loci: HPC1, PCaP, CAPB i HPCX ścisły związek z rozwojem PC ma mutacja locus PCaP [14]. W innych badaniach podobnych zależności nie wykazano [7,76].

CAPB

Sugerowano związek locusCAPB z rakiem stercza w rodzinach z silną agregacją tego nowotworu i dodatkowo przynajmniej jednym przypadkiem rozpoznania guza mózgu, jednak badania Berry i wsp. nie wykazały takiej zależności [7]. Natomiast Badzioch i wsp. wykryli związek CAPB z rakiem stercza rozpoznanym przed 66 r.ż., niezależnie od ewentualnej obecności przypadków guza mózgu w rodzinie [5].

HPC20

Na udział locus HPC20 w patogenezie raka stercza wskazali Berry i wsp. Najściślejszy związek HPC20 z PC stwierdzono w rodzinach, w których ≤ czterech mężczyzn zachorowało na PC w późnym wieku (≥66 r.ż). Charakterystyczną cechą był brak przekazywania mutacji z mężczyzny na mężczyznę w tych rodzinach [8]. Rola HPC20 w powstawaniu dziedzicznej postaci raka stercza nie znalazła potwierdzenia w innych badaniach [11].

HPCX

Xu i wsp. w 58 z 360 rodzin z dziedzicznym rakiem gruczołu krokowego (16%) znaleźli sprzężenie tego raka z locus HPCX, natomiast Peters i wsp. nie wykryli statystycznie istotnego związku tego locus z rakiem stercza [78,107].

ELAC2

Analiza rodowodowo-kliniczna, pochodzących ze stanu Utah rodzin z agregacją raka stercza, przeprowadzona przez Tavtigian i wsp., dała podstawę do uznania genu ELAC2 (locusHPC2) za gen podatności na ten nowotwór. Nazwa genu pochodzi od homologii z genem elaC występującym u Escherichia coli. Ludzki gen ELAC2 zbudowany jest z 24 eksonów i koduje zło- żoną z 826 aminokwasów, metalozależną hydrolazę, zaangażowaną w dojrzewanie tRNA. Jest ona bardzo podobna w swojej sekwencji do dwóch innych białek, których funkcjonowanie zostało dużo lepiej poznane. Pierwszym z nich jest białko PSO2 (SNM1), biorące udział w naprawie wiązań poprzecznych DNA (ICL – interstrand cross-link repair), drugim natomiast 73 kDa podjednostka 3’ końca mRNA swoistego czynnika transkrypcyjnego CPSF73. Opisano występowanie w obrębie wysoce konserwatywnego motywu histydynowego genu ELAC2 mutacji typu zmiany ramki odczytu (frameshift) 1641insG, wpływającej destrukcyjnie na funkcjonowanie białka. Ponadto w rodzinach z HPC opisano przynajmniej dwie mutacje typu „missense” – Ala541Thr oraz Ser217Leu, które powodują zniesienie aktywności enzymu i tym samym wzrost ryzyka rozwoju PC (OR, odpowiednio, 1,22 i 1,13) [98,105]. Rebbeck i wsp. zaobserwowali 2,37-krotnie wyższe ryzyko rozwoju PC u nosicieli dwóch mutacji jednocześnie, w porównaniu do nosicieli tylko jednej z nich [81]. Wang i wsp. nie potwierdzili udziału wyżej opisanych mutacji w patogenezie PC, natomiast w jednej rodzinie wykryli kolejną mutację, typu „nonsense”, Glu216Stop, u 2 mężczyzn z PC z dziewięciorga rodzeństwa, z których u ośmiorga rozwinął się nowotwór [101]. Rokman i wsp. także nie potwierdzili związku mutacji Ala541Thr i Ser217Leu z dziedzicznym rakiem stercza, wykryli natomiast mutację Glu622Val, której częstość występowania była znacząco wyższa w grupie pacjentów z PC (3%), aniżeli w populacji ogólnej (1%), co wiązało się 2,94-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju tego raka [83]. Na ryc. 1 przedstawiono rozkład najczęstszych mutacji genu ELAC2, związanych z rakiem prostaty.

Geny metabolizmu androgenów a ryzyko raka gruczołu krokowego

W etiologii oraz patogenezie nowotworów hormonozależnych, takich jak rak piersi, jajnika i trzonu macicy u kobiet oraz rak stercza u mężczyzn, decydującą rolę odgrywają steroidowe hormony płciowe (SSH – steroid sex hormones), czyli androgeny, np. testosteron oraz estrogeny i progesteron, które działają za pośrednictwem odpowiednich receptorów: androgenowego (AR – androgen receptor), estrogenowego (ER – estrogen receptor) i progesteronowego (PR – progesterone receptor). Receptory te zalicza się do tzw. receptorów jądrowych (NR – nuclear receptors), których zadaniem jest regulacja ekspresji odpowiednich genów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie komórki. Ponieważ działanie androgenów w komórkach gruczołu krokowego odbywa się przez oddziaływanie z receptorem androgenowym, zasugerowano, że nieprawidłowości występujące w genie kodują- cym AR mogą odgrywać główną rolę w rozwoju i różnicowaniu komórek gruczołu krokowego oraz w procesie kancerogenezy w jego obrębie. Mutacje genu AR, w zależności od typu i umiejscowienia, mogą prowadzić zarówno do jego dysfunkcji, jak i nadmiernej aktywności [60,66].

AR

Gen kodujący AR znajduje się na chromosomie X (Xq12), zawiera 75-90 tys. par zasad i obejmuje 8 sekwencji kodujących (ryc. 2) [66]. W eksonie 1 znajduje się polimorficzny mikrosatelitarny obszar obejmujący 11-31 powtórzeń (średnio 21±2) trójnukleotydu CAG (cytozyna, adenina, guanina), tzw. obszar poliglutaminowy. Region ten, w zależności od liczby powtórzeń, (CAG)n, pełni istotną rolę w patogenezie chorób związanych zarówno z nadmierną transkrypcyjną aktywnością AR, jak i z jego dysfunkcją. Wpływ AR na proces transkrypcji może tłumaczyć jego udział w kancerogenezie raka gruczołu krokowego. W eksonie 1 znajduje się również drugi trójnukleotydowy region GGN (N – jedna z czterech zasad azotowych). Nie jest on jednak tak polimorficzny jak region CAG; 85-90% pacjentów ma najbardziej rozpowszechniony triplet GGC (guanina, guanina, cytozyna), składający się średnio z 24 reszt glicynowych, tzw. obszar poliglicynowy. Prowadzone są badania nad ustaleniem roli (GGC)n w patogenezie chorób związanych z AR, w tym raka stercza [35,53].

Gen AR koduje białko receptorowe o masie 110-114 kDa, zawierające prawidłowo 910-919 aminokwasów (w zależności od liczby tripletów CAG). Wykryto zależność między długością obszaru poliglutaminowego, a aktywnością AR i ryzykiem wystąpienia nowotworu stercza [35,53]. Część badaczy wskazuje na związek krótszego motywu (CAG)n receptora androgenowego (od <17 do <23, w zależności od badania) ze zwiększonym ryzykiem PC, natomiast część wskazuje na brak takiej korelacji i dodatkowo na brak związku długości (CAG)n z wiekiem zachorowania na PC, stopniem zaawansowania i złośliwości choroby w chwili rozpoznania oraz kilkoma klinicznymi parametrami, tj. odpowiedzią na hormonalną terapię, czasem jaki upłynął do progresji choroby od zakończenia terapii hormonalnej oraz całkowitym czasem przeżycia pacjenta [72,82]. Miller i wsp. porównali długość obszarów (CAG)n i (GGN) n receptora androgenowego u 140 mężczyzn z rozpoznaniem raka stercza i u ich braci, bez rozpoznania choroby nowotworowej, dobranych pod względem wieku. Okazało się, że mężczyźni z krótszym regionem (CAG)n (<22) lub krótszym obszarem (GGN)n (≤16) nie mieli zwiększonego ryzyka rozwoju raka stercza (OR=1,06), w porównaniu do mężczyzn, u których oba motywy miały więcej tripletów CAG (≥22) lub GGN (>16). Badacze ci sugerowali, iż zarówno motyw CAG, jak i GGN w genie receptora androgenowego nie pełnią głównej roli w jego patogenezie [70]. Natomiast Hu i wsp. w badaniach 60 mężczyzn z PC pochodzących z 30 rodzin z agregacją raków stercza, u 3 chorych z rodziny afroamerykańskiej, w której obserwowano 9 przypadków zachorowania na raka stercza, wykryli nową mutację germinalną receptora androgenowego, T559S, która ze względu na umiejscowienie w domenie wiążącej receptora androgenowego, może mieć związek z rozwojem PC przez zmianę zdolności wiązania AR z jego ligandami [47].

SRD5A2

Doniesienia literaturowe wskazują na związek genu SRD5A2 z patogenezą raka stercza. Gen ten jest umiejscowiony na krótkim ramieniu chromosomu 2, w regionie 23 (2p23) i koduje enzym 5α-reduktazę typu II. Białko to bierze udział w przekształcaniu testosteronu do aktywnej postaci, dihydrotestosteronu (DHT) [75]. Pomiar stężenia DHT w komórkach gruczołowych stercza jest najbardziej znaczącym parametrem wskazującym na prawidłową pracę androgenów w obrębie tego narządu. Niedobór 5α-reduktazy wywołuje nieprawidłowości w budowie zewnętrznych narządów płciowych i hipoplazję gruczołu krokowego. Ponadto zmieniona na skutek mutacji genu SRD5A2 aktywność 5α-reduktazy może modyfikować ryzyko zachorowania na PC w różnych grupach etnicznych [22]. Makridakis i wsp. opisali występowanie wariantu Ala49Thr, o niskiej penetracji, powodującego wzrost katalitycznej aktywności 5α-reduktazy i tym samym wzrost ryzyka rozwoju PC, np. u Afroamerykanów 7.2-krotnie, a u Hiszpanów 3,6-krotnie [63]. Badania przeprowadzone w populacji fińskiej wykazały natomiast brak różnic w częstości występowania wariantu Ala49Thr między grupami: 449 mężczyzn z PC (6%), 223 mężczyzn z łagodnym przerostem stercza (BPH – benign prostatic hyperplasia) (6,3%) oraz 588 mężczyzn z populacji ogólnej (5,8%) [71].

Li i wsp. wykazali zmniejszone ryzyko rozwoju PC u mężczyzn z większą liczbą powtórzeń sekwencji TA (≥9) (OR=0,86), co może świadczyć o ochronnej roli tego wariantu. Wykazali również sprzężenie wariantu Ala49Thr z rozpoznaniem PC w zaawansowanym stadium (III-IV), zarówno u homozygotycznych (OR=2,13), jak i u heterozygotycznych jego nosicieli (OR=2,06). Natomiast nie wykazali związku między ryzykiem rozwoju PC a wariantem Val89Leu (OR=1,02) [58].

CYP17

Innym głównym enzymem biorącym udział w syntezie androgenów w jądrach jest cytochrom P450c17, kodowany przez gen CYP17. Enzym ten, dzięki aktywności 17α-hydroksylazy, przekształca pregnenolon do 17α-hydroksypregnenolonu, a przez aktywność 17,20-liazy powoduje dalsze przekształcenie do dehydroepiandrosteronu (DHEA). CYP17, umiejscowiony w regionie 10q24.3, składa się z 8 eksonów. W regionie 5’ promotorowym tego genu wykryto jednonukleotydową tranzycję T→C, która powoduje powstanie dodatkowego miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego Sp1, którego przyłączenie zwiększa ekspresję genu [42]. Wyniki badań prowadzonych nad rolą homozygotycznego genotypu C/C genu CYP17 w patogenezie raka stercza są niejednoznaczne. Część z nich wskazuje na niewielki, jednak pozytywny związek C/C ze zwiększonym ryzykiem, inne natomiast nie potwierdzają takiego sprzężenia [61,97

Geny naprawy DNA a ryzyko raka gruczołu krokowego

DNA komórki jest stale narażone na działanie czynników uszkadzających. Badania ludzkiego genomu pozwoliły na zidentyfikowanie wielu genów kodujących białka biorące udział w różnorodnych mechanizmach naprawczych DNA, zapewniających sprawne funkcjonowanie komórki, a tym samym i całego organizmu. W rozpoznawaniu uszkodzenia DNA bierze udział głównie wielkocząsteczkowy kompleks białkowy określany jako BASC (BRCA1 associated genome surveillance complex), w skład którego wchodzą m.in. geny BRCA1, NBS1 i MLH1 (ryc. 3), których prawdopodobny udział w patogenezie raka stercza został opisany w wielu publikacjach. Ponadto wiele prac opisuje zwiększone ryzyko tego raka u nosicieli mutacji kolejnego, głównego genu naprawy DNA, BRCA2 [32,33,38,45,73].

BRCA1 i BRCA2

Gen BRCA1 jest umiejscowiony w regionie 17q21, składa się z 24 eksonów i koduje białko złożone z 1836 aminokwasów. BRCA1 bierze udział w utrzymaniu integralności genomu, należąc do tzw. genów opiekuńczych, „caretaker genes”. Jest genem supresorowym, zaangażowanym w kontrolę cyklu komórkowego. Gen BRCA2, umiejscowiony w regionie 13q12.3, składa się z 27 eksonów i koduje białko złożone z 3418 aminokwasów. BRCA2 jest również genem supresorowym i opiekuńczym. Bierze udział, m.in. w regulacji proliferacji i różnicowania się komórek oraz, jako gen opiekuńczy, w utrzymywaniu stabilności genomu komórki. Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 prowadzą do zaburzenia funkcji kodowanych przez nie białek, a w konsekwencji do zwiększenia częstości podziałów komórkowych i do zwiększenia liczby błędów powstających podczas każdego podziału. Prowadzi to do niestabilności genomu, upośledzenia procesu naprawy uszkodzeń DNA, a w konsekwencji do transformacji nowotworowej. Niektóre prace wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju raka stercza wśród nosicieli mutacji genów BRCA1 i BRCA2, inne nie potwierdzają takiej korelacji [1,25,33,34,56,57]. Cybulski i wsp. opisują 3,6-krotnie wyższe ryzyko rozwoju PC u nosicieli mutacji C61G oraz 4153delA genu BRCA1. Ponadto ryzyko to jest 12-krotnie wyższe u mężczyzn pochodzących z rodzin z HPC [25]. Leongamornlert i wsp. opisują 3,75-krotnie wyższe ryzyko rozwoju PC u nosicieli delecyjnych mutacji genu BRCA1 (wykryto 4 delecje w grupie 886 pacjentów z PC, jedną u mężczyzny w 69 r.ż., a trzy pozostałe u mężczyzn będących przed 65 r.ż) [56]. Edwards i wsp. wskazują natomiast na 23-krotnie wyższe ryzyko rozwoju PC przed 56 r.ż. u mężczyzn będących nosicielami germinalnych mutacji genu BRCA2 [33].

NBS1

Gen NBS1 jest umiejscowiony w regionie 8q21, składa się z 16 eksonów i koduje złożone z 753 aminokwasów białko, nibrynę (p95), która wchodzi w skład kompleksu MRE11/ RAD50/NBS1 (ryc. 3). Kompleks ten, współdziałając z białkiem BRCA1, bierze udział w naprawie dwuniciowych pęknięć DNA [37]. Zaburzenie tego mechanizmu naprawy DNA usposabia do spontanicznych złamań chromosomów i zmiany ich struktury. Homozygotyczna delecja 5 par zasad w eksonie 6 tego genu (657del5), jest związana z zespołem Nijmegen, dziedziczącym się w sposób autosomalny recesywny. Jeśli mutacja występuje w układzie heterozygotycznym, może mieć związek ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka piersi, jelita grubego, stercza oraz białaczkę limfoblastyczną i chłoniaki nieziarnicze (NHL – non-Hodgkin’s lymphoma) [30]. Cybulski i wsp. określili w grupie 56 chorych z rozpoznaniem PC (pochodzących z rodzin z częstym występowaniem tego nowotworu) częstość występowania germinalnej mutacji 657del5 genu NBS1 jako równą 9% (OR=16), w grupie 305 pacjentów ze sporadycznym PC równą 2,2% oraz w grupie 1500 osób z ogólnej polskiej populacji równą 0,6%. Uzyskane wyniki badań wskazują, że mutacja 657del5 genu NBS1 wiąże się z 16-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju PC w rodzinach z agregacją tego nowotworu [24]. Natomiast Hebbring i wsp. wykazali w grupie 1819 chorych z rozpoznaniem PC, pochodzących z 909 rodzin z rodzinną agregacją PC częstość występowania mutacji 657del5 genu NBS1 równą 0,22%, a w grupie 1218 pacjentów ze sporadycznym PC równą 0,25%. W grupie kontrolnej (697 osób) mutacja nie została wykryta. Nieczęste występowanie mutacji w obu grupach pozwoliło autorom badania na wysunięcie wniosku, iż mutacja 657del5 NBS1 nie jest związana z rozwojem raka stercza [44]. Należy wspomnieć, że obie ww. grupy badawcze analizowały różne populacje; Cybulski i wsp. – polską, a Hebbring i wsp. – głównie ogólną kaukaską (z niewielkim udziałem (27 osób) badanych z populacji słowiańskich i brakiem osób o słowiańskim/polskim pochodzeniu w grupie kontrolnej) oraz hiszpańską, afroamerykańską i azjatycką, a więc różnice w skojarzeniu z PC mutacji 657del5, częstej w polskiej populacji, a znacznie rzadszej w pozostałych analizowanych populacjach, mogły wynikać z ogólnych różnic międzypopulacyjnych.

MLH1

Gen MLH1 jest umiejscowiony w regionie 3p22-23, składa się z 19 eksonów i koduje białko złożone z 756 aminokwasów, które bierze udział w mechanizmie naprawy DNA, określanym jako „naprawa błędnie sparowanych zasad azotowych” (MMR – mismatch repair). System ten usuwa głównie błędy powstałe podczas replikacji DNA i niewłaściwe pary zasad tworzące się w wyniku rekombinacji DNA oraz spontanicznej lub indukowanej deaminacji, utleniania bądź metylacji zasad azotowych. Heterodimeryczny kompleks MSH2-MSH6, zwany hMutSα, rozpoznaje nieprawidłowo sparowane zasady i wiąże się z nimi bezpośrednio, sygnalizując obszar błędu replikacyjnego. Następnie kompleks MLH1-PMS2, określany jako hMutL, inicjuje funkcje naprawcze obejmujące wycięcie fragmentu DNA zawierającego błędnie sparowane zasady oraz ich naprawę z wykorzystaniem nukleaz, polimeraz i innych białek, w procesie zależnym od ATP. Kolejnym etapem jest resynteza wyciętego fragmentu, wymagana do przejścia komórki z fazy S cyklu, poprzez G2, do mitozy [52,85]. System naprawy błędnie sparowanych zasad azotowych odgrywa ważną rolę w utrzymywaniu stabilności genomu, dlatego jego defekty prowadzą do wielu poważnych chorób. Mutacje genu MLH1 stanowią podłoże rodzinnego, niepolipowatego raka jelita grubego (HNPCC – hereditary nonpolyposis colorectal cancer) [6,52]. Niewiele doniesień literaturowych opisuje udział konkretnych mutacji i wariantów polimorficznych genu MLH1 w patogenezie raka stercza. Przeprowadzono natomiast wiele badań wskazujących na brak ekspresji lub zmniejszoną ekspresję tego genu w nowotworowo zmienionej gruczołowej tkance tkance stercza, a także w liniach komórkowych tego raka. Wskazuje to, iż nabyta utrata aktywności białka MLH1, na skutek mutacji jego genu, może być związana z PC, natomiast nie dowiedziono związku między wrodzoną, germinalną utratą aktywności MLH1 a podatnością na PC [108]. Fredriksson i wsp. w badaniach przeprowadzonych w populacji fińskiej nie znaleźli statystycznie istotnego związku między występowaniem mutacji I219V genu MLH1 a ryzykiem rozwoju raka stercza. Częstość występowania tej mutacji w grupie pacjentów z rakiem stercza, pochodzących z rodzin z HPC, równa 54,5%, nie różniła się od częstości jej występowania w grupie pacjentów ze sporadycznym rakiem stercza (54%), w grupie z BPH (54%), ani w grupie kontrolnej (55%) [36].

Geny homeoboksowe a ryzyko raka gruczołu krokowego

HOXB13

Gen HOXB13, umiejscowiony w regionie 17q21.2, składa się z 2 eksonów i koduje białko złożone z 284 aminokwasów. HOXB13 należy do rodziny genów homeoboksowych, zawierających w swojej strukturze tzw. homeobox, sekwencję nukleotydową składającą się z około 180 p.z.. Produkty białkowe genów homeoboksowych są regulatorami ekspresji genów odpowiadających za rozwój poszczególnych segmentów ciała organizmu w okresie zarodkowym. Ulegają także ekspresji u dorosłego człowieka w wielu narządach, np. jelicie grubym, skórze, piersi, jajniku i gruczole krokowym. Białka homeoboksowe pełnią rolę czynników transkrypcyjnych [3].

Najczęściej opisywaną w literaturze mutacją genu HOXB13 jest substytucja glicyny kwasem glutaminowym w kodonie 84 (Gly84Glu), umiejscowiona w 1 eksonie genu. Wyniki badań przeprowadzonych w różnych ośrodkach wskazują na związek tej mutacji ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego i gruczołu krokowego [3,12,51,96]. Breyer i wsp. wskazują na 7,9-krotnie wyższe niż populacyjne ryzyko rozwoju PC u nosicieli Gly84Glu. Mutację tę stwierdzono u 1,9% mężczyzn pochodzących z rodzin z historią raka stercza, u 2,7% mężczyzn pochodzących z rodzin z przynajmniej trzema mężczyznami z PC oraz u 1,5% mężczyzn z rodzin, w których nie wykryto żadnego przypadku tego raka [12]. Stott-Miller i wsp. wskazują na 3,3-krotnie wyższe niż populacyjne ryzyko rozwoju PC wśród nosicieli mutacji Gly84Glu [96]. W badaniach polskiej populacji mutacja Gly84Glu została wykryta u 3/2604 (0,1%) mężczyzn z ogólnej populacji i u 20/3515 (0,6%) mężczyzn z PC, co wskazuje na 5-krotnie wyższe, niż populacyjne, ryzyko rozwoju raka stercza w tej grupie pacjentów. Ponadto została ona wykryta u 4/416 (1%) mężczyzn pochodzących z rodzin z HPC, co wiązało się z 8,4-krotnie wyższym, w porównaniu do populacji ogólnej, ryzykiem rozwoju tego raka [51].

Podsumowanie

Dziedziczny rak stercza jest chorobą genetycznie heterogenną, dziedziczoną przeważnie w sposób autosomalny dominujący, co oznacza jego występowanie u około połowy męskich członków rodziny z HPC. Wyniki badań wskazują, że w niektórych rodzinach ryzyko jest wyższe u braci niż u synów mężczyzn z PC, co może odpowiadać dziedziczeniu sprzężonemu z chromosomem X lub dziedziczeniu autosomalnemu recesywnemu w tych rodzinach. Ponadto podłoże dziedziczne PC w znacznym stopniu może wynikać z nosicielstwa zmian o umiarkowanie zwiększonej penetracji. Współdziałanie takich zmian wielu genów oraz dodatkowy wpływ czynników środowiskowych może znacząco zwiększać ryzyko PC.

Rodzinne występowanie PC oraz wczesny wiek zachorowania probanta są najistotniejszymi czynnikami ryzyka wystąpienia tego raka u pozostałych mężczyzn w rodzinie. Ryzyko rozwoju PC w rodzinach z trzema lub większą liczbą mężczyzn dotkniętych chorobą jest 5-krotnie wyższe, niż w rodzinach, których członkowie zmarli z powodu innych chorób. Cechą odróżniającą dziedziczną postać PC od postaci sporadycznej jest młodszy o 6-7 lat wiek zachorowania. Badając rodziny z agregacją PC za pomocą analizy sprzężeń zlokalizowano wiele regionów chromosomowych predysponujących do HPC, np. HPC1 (1q24-25), PCaP (1q42-43), HPCX (Xq27-28), CAPB (1p36), HPC2 (17p12), HPC20 (20q13). W obrębie tych regionów zidentyfikowano dotychczas jedynie dwa geny o wysokiej penetracji: RNASEL oraz ELAC2. Niestety, związek tych genów z etiologią PC nie został potwierdzony we wszystkich badaniach. Prawdopodobnie najistotniejsze geny wysokiego ryzyka PC dotąd nie zostały zidentyfikowane.

Uzyskane dotąd wyniki badań nad patogenezą PC dowodzą, iż androgeny mogą odgrywać w niej główną rolę. Za podstawowy mechanizm promujący kancerogenezę gruczołu krokowego uznaje się zatem występowanie nieprawidłowości w genie kodującym receptor androgenowy. Prawidłowa naprawa DNA zapewnia utrzymanie integralności genomu i pełni ważną rolę w jego ochronie przed działaniem czynników kancerogennych. Badania epidemiologiczne wskazują, że dziedziczenie mutacji w jednym lub kilku loci genów naprawczych wpływa na różnice w sprawności usuwania uszkodzeń materiału genetycznego, a tym samym może kształtować indywidualną podatność na rozwój raka stercza. Wykryto wiele zmian kojarzących się z umiarkowanie zwiększonym ryzykiem PC, umiejscowionych w obrębie genów układu naprawy DNA (BRCA1, BRCA2, NBS1, MLH1). Ze względu jednak na to, iż zmiany te powiązano ze zwiększonym ryzykiem PC na ogół na podstawie pojedynczych badań, istnieje konieczność powtórzenia analiz na większych grupach pacjentów, w innych populacjach.

Uzyskane w ostatnich kilku latach wyniki badań dotyczących roli genu HOXB13 w rozwoju PC dowodzą, iż mutacja Gly- 84Glu, umiejscowiona w eksonie 1 tego genu, może odgrywać zasadniczą rolę w patogenezie tego nowotworu. Jednak potrzebna jest większa liczba analiz, aby można było uznać, iż HOXB13 jest genem wysokiego ryzyka PC.

Brak wyjaśnienia genetycznych przyczyn rozwoju PC jest istotnym problemem w onkologii. Nieustannie podejmowane są próby wykrycia mutacji konkretnych genów predysponujących do zachorowania na dziedzicznego raka stercza, bo stwierdzenie zwiększonego ryzyka jego rozwoju, związanego z dziedziczną mutacją, umożliwiłoby wdrożenie odpowiednich programów profilaktycznych w celu zapobieżenia chorobie lub jej wykrycia we wczesnym stadium. Wyniki takich badań mogłyby mieć również bezpośrednie znaczenie dla chorych, przez wykrycie genetycznego podłoża choroby, ułatwienie postawienia rozpoznania oraz wpływ na klasyfikację pacjenta do określonej grupy rokowniczej. Mogłoby się to przyczynić do ustalenia sposobu leczenia dostosowanego do wrodzonego defektu genetycznego leżącego u podłoża nowotworu. Stwierdzenie obecności mutacji byłoby także wskazówką do skierowania pacjenta do poradni genetycznej, a także do rozszerzenia badań na członków jego rodziny. Wykrycie u zdrowych bliskich krewnych pacjentów nosicielstwa mutacji predysponujących do rozwoju PC, pozwoliłoby na objęcie tych osób opieką diagnostyczno-profilaktyczną. Natomiast krewni, u których nie stwierdzono by nosicielstwa mutacji, zostaliby uwolnieni od lęku przed znacznie większym od populacyjnego ryzykiem rozwoju raka.

Wydaje się, że dokładne poznanie molekularnej patologii raka stercza utorowałoby drogę odkryciom wielu substancji o działaniu chemioprewencyjnym i chemioterapeutycznym. Istnieje bowiem wiele szlaków wewnątrzkomórkowych zaangażowanych w kancerogenezę gruczołu krokowego, które w przyszłości mogłyby stanowić potencjalny cel takich leków.

Przypisy

• 1. Agalliu I., Kwon E.M., Zadory D., McIntosh L., Thompson J., StanfordJ.L., Ostrander E.A.: Germline mutations in the BRCA2 geneand susceptibility to hereditary prostate cancer. Clin. Cancer Res.,2007; 13: 839-843
  Google Scholar
• 2. Agalliu I., Leanza S.M., Smith L., Trent J.M., Carpten J.D., Bailey-WilsonJ.E., Burk R.D.: Contribution of HPC1 (RNASEL) and HPCX variantsto prostate cancer in a founder population. Prostate, 2010; 70: 1716-1727
  Google Scholar
• 3. Akbari M.R., Anderson L.N., Buchanan D.D., Clendenning M., JenkinsM.A., Win A.K., Hopper J.L., Giles G.G., Nam R., Narod S., GallingerS., Cleary S.P.: Germline HOXB13 p.Gly84Glu mutation and riskof colorectal cancer. Cancer Epidemiol., 2013; 37: 424-427
  Google Scholar
• 4. Alvarez-Cubero M.J., Saiz M., Martinez-Gonzalez L.J., Alvarez J.C.,Lorente J.A., Cozar J.M.: Genetic analysis of the principal genes relatedto prostate cancer: a review. Urol. Oncol., 2013; 31: 1419-1429
  Google Scholar
• 5. Badzioch M., Eeles R., Leblanc G., Foulkes W.D., Giles G., EdwardsS., Goldgar D., Hopper J.L., Bishop D.T., Møller P., Heimdal K., EastonD., Simard J.: Suggestive evidence for a site specific prostate cancergene on chromosome 1p36. J. Med. Genet., 2000; 37: 947-949
  Google Scholar
• 6. Barrow E., Hill J., Evans D.G.: Cancer risk in Lynch Syndrome.Fam. Cancer, 2013; 12: 229-240
  Google Scholar
• 7. Berry R., Schaid D.J., Smith J.R., French A.J., Schroeder J.J., McDonnellS.K., Peterson B.J., Wang Z.Y., Carpten J.D., Roberts S.G., TesterD.J., Blute M.L., Trent J.M., Thibodeau S.N.: Linkage analyses atthe chromosome 1 loci 1q24-25 (HPC1), 1q42.2-43 (PCAP), and 1p36(CAPB) in families with hereditary prostate cancer. Am. J. Hum. Genet.,2000; 66: 539-546
  Google Scholar
• 8. Berry R., Schroeder J.J., French A.J., McDonnell S.K., PetersonB.J., Cunningham J.M., Thibodeau S.N., Schaid D.J.: Evidence for aprostate cancer-susceptibility locus on chromosome 20. Am. J. Hum.Genet., 2000; 67: 82-91
  Google Scholar
• 9. Berthon P., Valeri A., Cohen-Akenine A., Drelon E., Paiss T., WöhrG., Latil A., Millasseau P., Mellah I., Cohen N., Blanché H., Bellané–Chantelot C., Demenais F., Teillac P., Le Duc A. i wsp.: Predisposinggene for early onset prostate cancer localized on chromosome1q42.2-43. Am. J. Hum. Genet., 1998; 62: 1416-1424
  Google Scholar
• 10. Bisbal C., Silverman R.H.: Diverse functions of RNase L and implicationsin pathology. Biochimie, 2007; 89: 789-798
  Google Scholar
• 11. Bock C.H., Cunningham J.M., McDonnell S.K., Schaid D.J., PetersonB.J., Pavlic R.J., Schroeder J.J., Klein J., French A.J., Marks A.,Thibodeau S.N., Lange E.M., Cooney K.A.: Analysis of the prostatecancer-susceptibility locus HPC20 in 172 families affected by prostatecancer. Am. J. Hum. Genet., 2001; 68: 795-801
  Google Scholar
• 12. Breyer J.P., Avritt T.G., McReynolds K.M., Dupont W.D., SmithJ.R.: Confirmation of the HOXB13 G84E germline mutation in familialprostate cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2012;21: 1348-1353
  Google Scholar
• 13. Brookes C., Prosser D.O., Love J.M., Gardner R.J., Love D.R.: Diagnosticgenetics at a distance: von hippel-lindau disease and a novelmutation. Genet. Res. Int., 2013; 2013: 189196
  Google Scholar
• 14. Cancel-Tassin G., Latil A., Valéri A., Mangin P., Fournier G., BerthonP., Cussenot O.: PCAP is the major known prostate cancer predisposinglocus in families from south and west Europe. Eur. J. Hum.Genet., 2001; 9: 135-142
  Google Scholar
• 15. Cannon L.: Genetic epidemiology of prostate cancer in the UtahMormon genealogy. Cancer Survey, 1982; 1: 47-69
  Google Scholar
• 16. Carpten J., Nupponen N., Isaacs S., Sood R., Robbins C., Xu J.,Faruque M., Moses T., Ewing C., Gillanders E., Hu P., Bujnovszky P.,Makalowska I., Baffoe-Bonnie A., Faith D. i wsp.: Germline mutationsin the ribonuclease L gene in families showing linkage with HPC1.Nat. Genet., 2002; 30: 181-184
  Google Scholar
• 17. Carter B.S., Beaty T.H., Steinberg G.D., Childs B., Walsh P.C.: Mendelianinheritance of familial prostate cancer. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 1992; 89: 3367-3371
  Google Scholar
• 18. Carter B.S., Bova G.S., Beaty T.H., Steinberg G.D., Childs B., IsaacsW.B., Walsh P.C.: Hereditary prostate cancer: epidemiologic andclinical features. J. Urol., 1993; 150: 797-802
  Google Scholar
• 19. Cheung K.L., Khor T.O., Kong A.N.: Synergistic effect of combinationof phenethyl isothiocyanate and sulforaphane or curcuminand sulforaphane in the inhibition of inflammation. Pharm. Res.,2009; 26: 224-231
  Google Scholar
• 20. Colloca G., Venturino A.: The evolving role of familial historyfor prostate cancer. Acta Oncol., 2011; 50: 14-24
  Google Scholar
• 21. Crawford E.D.: Epidemiology of prostate cancer. Urology, 2003;62: 3-12
  Google Scholar
• 22. Crawford E.D.: Understanding the epidemiology, natural history,and key pathways involved in prostate cancer. Urology, 2009; 73: 4-10
  Google Scholar
• 23. Cybulski C.: Genetyka kliniczna raka prostaty. W: Genetyka klinicznanowotworów 2010. Red.: J. Lubiński. Print Group Sp. z.o.o.,Szczecin 2010, 177-189
  Google Scholar
• 24. Cybulski C., Górski B., Dębniak T., Gliniewicz B., MierzejewskiM., Masojć B., Jakubowska A., Matyjasik J., Złowocka E., Sikorski A.,Narod S.A., Lubiński J.: NBS1 is a prostate cancer susceptibility gene.Cancer Res., 2004; 64: 1215-1219
  Google Scholar
• 25. Cybulski C., Górski B., Gronwald J., Huzarski T., Byrski T., DębniakT., Jakubowska A., Wokołorczyk D., Gliniewicz B., Sikorski A.,Stawicka M., Godlewski D., Kwias Z., Antczak A., Krajka K. i wsp.:BRCA1 mutations and prostate cancer in Poland. Eur. J. Cancer Prev.,2008; 17: 62-66
  Google Scholar
• 26. Dadej R., Cieśliński P., Kwias Z.: Rak stercza. Współcz. Onkol.2002; 6: 108-116
  Google Scholar
• 27. Dandanell M., Friis-Hansen L., Sunde L., Nielsen F.C., HansenT.V.: Identification of 3 novel VHL germ-line mutations in DanishVHL patients. BMC Med. Genet., 2012; 13: 54-59
  Google Scholar
• 28. Datta M.W., Hernandez A.M., Schlicht M.J., Kahler A.J., DeGuemeA.M., Dhir R., Shah R.B., Farach-Carson C., Barrett A., Datta S.: Perlecan,a candidate gene for the CAPB locus, regulates prostate cancercell growth via the Sonic Hedgehog pathway. Mol. Cancer, 2006; 5: 9
  Google Scholar
• 29. Dean M., Lou H.: Genetics and genomics of prostate cancer. AsianJ. Androl., 2013; 15: 309-313
  Google Scholar
• 30. Di Masi A., Antoccia A.: NBS1 heterozygosity and cancer risk.Curr. Genomics, 2008; 9: 275-281
  Google Scholar
• 31. Dudkiewicz S.: Wprowadzenie do chorób stercza. W: Chorobystercza (gruczołu krokowego). Red.: S. Dudkiewicz. Poznań 2010,13-52
  Google Scholar
• 32. Edwards S.M., Evans D.G., Hope Q., Norman A.R., Barbachano Y.,Bullock S., Kote-Jarai Z., Meitz J., Falconer A., Osin P., Fisher C., GuyM., Jhavar S.G., Hall A.L., O’Brien L.T., et al.: Prostate cancer in BRCA2germline mutation carriers is associated with poorer prognosis. Br.J. Cancer, 2010; 103: 918-924
  Google Scholar
• 33. Edwards S.M., Kote-Jarai Z., Meitz J., Hamoudi R., Hope Q., OsinP., Jackson R., Southgate C., Singh R., Falconer A., Dearnaley D.P.,Ardern-Jones A., Murkin A., Dowe A., Kelly J. i wsp.: Two percent ofmen with early onset prostate cancer harbor germline mutationsin the BRCA2 gene. Am. J. Hum. Genet., 2003; 72: 1-12
  Google Scholar
• 34. Fachal L., Gómez-Caamaño A., Celeiro-Muñoz C., Peleteiro P.,Blanco A., Carballo A., Forteza J., Carracedo A., Vega A.: BRCA1 mutationsdo not increase prostate cancer risk: results from a meta–analysis including new data. Prostate, 2011; 71: 1768-1779
  Google Scholar
• 35. Filus A., Mędraś M., Kuliczkowska-Płaksej J., Trzmiel-Bira A.,Łaczmański Ł., Jędrzejuk D.: Występowanie polimorfizmu sekwencjitrójnukleotydowej CAG genu receptora androgenowego w populacjiwielkomiejskiej polskich mężczyzn. Endokrynol. Pol., 2009; 60: 263-270
  Google Scholar
• 36. Fredriksson H., Ikonen T., Autio V., Matikainen M.P., Helin H.J.,Tammela T.L., Koivisto P.A., Schleutker J.: Identification of germlineMLH1 alterations in familial prostate cancer. Eur. J. Cancer, 2006;42: 2802-2806
  Google Scholar
• 37. Futaki M., Liu J.M.: Chromosomal breakage syndromes and theBRCA1 genome surveillance complex. Trends Mol. Med., 2001; 7:560-565
  Google Scholar
• 38. Gallagher D.J., Gaudet M.M., Pal P., Kirchhoff T., Balistreri L.,Vora K., Bhatia J., Stadler Z., Fine S.W., Reuter V., Zelefsky M., MorrisM.J., Scher H.I., Klein R.J., Norton L. i wsp.: Germline BRCA mutationsdenote a clinicopathologic subset of prostate cancer. Clin. CancerRes., 2010; 16: 2115-2121
  Google Scholar
• 39. Goode E.L., Stanford J.L., Chakrabarti L., Gibbs M., Kolb S., McIndoeR.A., Buckley V.A., Schuster E.F., Neal C.L., Miller E.L., BrandzelS., Hood L., Ostrander E.A., Jarvik G.P.: Linkage analysis of 150 high–risk prostate cancer families at 1q24-25. Genet. Epidemiol., 2000;18: 251-275
  Google Scholar
• 40. Goode E.L., Stanford J.L., Peters M.A., Janer M., Gibbs M., Kolb S.,Badzioch M.D., Hood L., Ostrander E.A., Jarvik G.P.: Clinical characteristicsof prostate cancer in an analysis of linkage to four putativesusceptibility loci. Clin. Cancer Res., 2001; 7: 2739-2749
  Google Scholar
• 41. Grönberg H., Isaacs S.D., Smith J.R., Carpten J.D., Bova G.S., FreijeD., Xu J., Meyers D.A., Collins F.S., Trent J.M., Walsh P.C., Isaacs W.B.:Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to thehereditary prostate cancer 1 (HPC1) locus. JAMA, 1997; 278: 1251-1255
  Google Scholar
• 42. Gsur A., Bernhofer G., Hinteregger S., Haidinger G., Schatzl G.,Madersbacher S., Marberger M., Vutuc C., Micksche M.: A polymorphismin the CYP17 gene is associated with prostate cancer risk. Int.J. Cancer, 2000; 87: 434-437
  Google Scholar
• 43. Hartwig M., Janiszewska H., Bąk A., Pilarska M., Heise M., Junkiert-CzarneckaA., Laskowski R., Haus O.: Prevalence of the BRCA1c.68_69delAG (BIC: 185delAG) mutation in women with breast cancerfrom north-central Poland and a review of the literature on otherregions of the country. Współcz. Onkol., 2013; 17: 34-37
  Google Scholar
• 44. Hebbring S.J., Fredriksson H., White K.A., Maier C., Ewing C.,McDonnell S.K., Jacobsen S.J., Cerhan J., Schaid D.J., Ikonen T., AutioV., Tammela T.L., Herkommer K., Paiss T., Vogel W. i wsp.: Role of theNijmegen breakage syndrome 1 gene in familial and sporadic prostatecancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2006; 15: 935-938
  Google Scholar
• 45. Hickson I.D.: RecQ helicases: caretakers of the genome. Nat. Rev.Cancer, 2003; 3: 169-178
  Google Scholar
• 46. Hsing A.W., Chokkalingam A.P.: Prostate cancer epidemiology.Front. Biosci., 2006; 11: 1388-1413
  Google Scholar
• 47. Hu S.Y., Liu T., Liu Z.Z., Ledet E., Velasco-Gonzalez C., MandalD.M., Koochekpour S.: Identification of a novel germline missensemutation of the androgen receptor in African American men withfamilial prostate cancer. Asian J. Androl., 2010; 12: 336-343
  Google Scholar
• 48. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D.: Globalcancer statistics. CA Cancer J. Clin., 2011; 61: 69-90
  Google Scholar
• 49. Kirsh V.A., Peters U., Mayne S.T., Subar A.F., Chatterjee N., JohnsonC.C., Hayes R.B.: Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian CancerScreening Trial: Prospective study of fruit and vegetable intake andrisk of prostate cancer. J. Natl. Cancer Inst., 2007; 99: 1200-1209
  Google Scholar
• 50. Klusek J., Głuszek S., Klusek J.: Wybrane mutacje związane zdużym ryzykiem wystąpienia nowotworów jelita grubego. Przegl.Gastroenterol., 2012; 7: 1-6
  Google Scholar
• 51. Kluźniak W., Wokołorczyk D., Kashyap A., Jakubowska A., GronwaldJ., Huzarski T., Byrski T., Dębniak T., Gołąb A., Gliniewicz B., SikorskiA., Świtała J., Borkowski T., Borkowski A., Antczak A. i wsp.:The G84E mutation in the HOXB13 gene is associated with an increasedrisk of prostate cancer in Poland. Prostate, 2013; 73: 542-548
  Google Scholar
• 52. Kładny J., Kurzawski G., Suchy J., Lubiński J.: Zespół Lyncha(HNPCC). W: Genetyka kliniczna nowotworów 2010. Red.: J. Lubiński.Print Group Sp. z.o.o., Szczecin 2010, 85-96
  Google Scholar
• 53. Kral M., Rosińska V., Student V., Grepl M., Hrabec M., Bouchal J.:Genetic determinants of prostate cancer: a review. Biomed. Pap. Med.Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech Repub., 2011; 155: 3-9
  Google Scholar
• 54. Kurahashi N., Inoue M., Iwasaki M., Sasazuki S., Tsugane A.S.;Japan Public Health Center-Based Prospective Study Group: Dairyproduct, saturated fatty acid, and calcium intake and prostate cancerin a prospective cohort of Japanese men. Cancer Epidemiol. BiomarkersPrev., 2008; 17: 930-937
  Google Scholar
• 55. Leitzmann M.F., Rohrmann S.: Risk factors for the onset of prostaticcancer: age, location, and behavioral correlates. Clin. Epidemiol.,2012; 4: 1-11
  Google Scholar
• 56. Leongamornlert D., Mahmud N., Tymrakiewicz M., Saunders E.,Dadaev T., Castro E., Goh C., Govindasami K., Guy M., O’Brien L., SawyerE., Hall A., Wilkinson R., Easton D., The UKGPCS Collaborators,et al.: Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br.J. Cancer, 2012; 106: 1697-1701
  Google Scholar
• 57. Li D., Kumaraswamy E., Harlan-Williams L.M., Jensen R.A.: Therole of BRCA1 and BRCA2 in prostate cancer. Front. Biosci., 2013;18: 1445-1459
  Google Scholar
• 58. Li X., Huang Y., Fu X., Chen C., Zhang D., Yan L., Xie Y., Mao Y.,Li Y.: Meta-analysis of three polymorphisms in the steroid-5-alpha–reductase, alpha polypeptide 2 gene (SRD5A2) and risk of prostatecancer. Mutagenesis, 2011; 26: 371-383
  Google Scholar
• 59. Lichtenstein P., Holm N.V., Verkasalo P.K., Iliadou A., Kaprio J.,Koskenvuo M., Pukkala E., Skytthe A., Hemminki K.: Environmentaland heritable factors in the causation of cancer – analyses ofcohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N. Engl. J.Med., 2000; 343: 78-85
  Google Scholar
• 60. Licznerska B., Bear-Dubowska W.: Intrakrynologia estrogenówa terapia i chemioprewencja w nowotworach piersi. Postępy Hig.Med. Dośw., 2010; 64: 220-230
  Google Scholar
• 61. Loukola A., Chadha M., Penn S.G., Rank D., Conti D.V., ThompsonD., Cicek M., Love B., Bivolarevic V., Yang Q., Jiang Y., Hanzel D.K.,Dains K., Paris P.L., Casey G. i wsp.: Comprehensive evaluation of theassociation between prostate cancer and genotypes/haplotypes inCYP17A1, CYP3A4 and SRD5A2. Eur. J. Hum. Genet., 2004; 12: 321-332
  Google Scholar
• 62. Machoy P., Lubiński J.: Dziedziczny rak prostaty. Urol. Pol., 2002;55: 41-43
  Google Scholar
• 63. Makridakis N.M., Ross R.K., Pike M.C., Crocitto L.E., Kolonel L.N.,Pearce C.L., Henderson B.E., Reichardt J.K.: Association of mis-sensesubstitution in SRD5A2 gene with prostate cancer in African-Americanand Hispanic men in Los Angeles, USA. Lancet, 1999; 354: 975-978
  Google Scholar
• 64. Martin N.E., Mucci L.A., Loda M., DePinho R.A.: Prognostic determinantsin prostate cancer. Cancer J., 2011; 17: 429-437
  Google Scholar
• 65. Matuszewska K., Matuszewski M., Jassem J.: Rola badań przesiewowychw raku gruczołu krokowego. Współcz. Onkol., 2003; 7:160-165
  Google Scholar
• 66. Matych M.: Znaczenie hormonów steroidowych w etiopatogenezieraka gruczołu krokowego. Urol. Pol., 2006; 59: 83-86
  Google Scholar
• 67. Medeiros R., Morais A., Vasconcelos A., Costa S., Pinto D., OliveiraJ., Lopes C.: The role of vitamin D receptor gene polymorphisms inthe susceptibility to prostate cancer of a southern European population.J. Hum. Genet., 2002; 47: 413-418
  Google Scholar
• 68. Mehta M., Sethi S., Pushker N., Kashyap S., Sen S., Bajaj M.S.,Ghose S.: Retinoblastoma. Singapore Med. J., 2012; 53: 128-135
  Google Scholar
• 69. Meyer M.S., Penney K.L., Stark J.R., Schumacher F.R., Sesso H.D.,Loda M., Fiorentino M., Finn S., Flavin R.J., Kurth T., Price A.L., GiovannucciE.L., Fall K., Stampfer M.J., Ma J. i wsp.: Genetic variationin RNASEL associated with prostate cancer risk and progression.Carcinogenesis, 2010; 31: 1597-1603
  Google Scholar
• 70. Miller E.A., Stanford J.L., Hsu L., Noonan E., Ostrander E.A.: Polymorphicrepeats in the androgen receptor gene in high-risk sibships.Prostate, 2001; 48: 200-205
  Google Scholar
• 71. Mononen N., Ikonen T., Syrjäkoski K., Matikainen M., SchleutkerJ., Tammela T.L., Koivisto P.A., Kallioniemi O.P.: A missense substitutionA49T in the steroid 5-alpha-reductase gene (SRD5A2) isnot associated with prostate cancer in Finland. Br. J. Cancer, 2001;84: 1344-1347
  Google Scholar
• 72. Montgomery J.S., Price D.K., Figg W.D.: The androgen receptorgene and its influence on the development and progression of prostatecancer. J. Pathol., 2001; 195: 138-146
  Google Scholar
• 73. Moran A., O’Hara C., Khan S., Shack L., Woodward E., MaherE.R., Lalloo F., Evans D.G.: Risk of cancer other than breast or ovarianin individuals with BRCA1 and BRCA2 mutations. Fam. Cancer,2012; 11: 235-242
  Google Scholar
• 74. Mould R.F.: Prostate cancer incidence review with emphasis onpublications from the American Cancer Society & the InternationalAgency for Research on Cancer. Nowotwory J. Oncol., 2002; 52: 11-15
  Google Scholar
• 75. Nacusi L.P., Tindall D.J.: Targeting 5α-reductase for prostatecancer prevention and treatment. Nat. Rev. Urol., 2011; 8: 378-384
  Google Scholar
• 76. Ostrander E.A., Stanford J.L.: Genetics of prostate cancer: toomany loci, too few genes. Am. J. Hum. Genet., 2000; 67: 1367-1375
  Google Scholar
• 77. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.: Global cancer statistics, 2002 CA Cancer J. Clin., 2005; 55: 74-108
  Google Scholar
• 78. Peters M.A., Jarvik G.P., Janer M., Chakrabarti L., Kolb S., GoodeE.L., Gibbs M., DuBois C.C., Schuster E.F., Hood L., Ostrander E.A.,Stanford J.L.: Genetic linkage analysis of prostate cancer familiesto Xq27-28. Hum. Hered., 2001; 51: 107-113
  Google Scholar
• 79. Powell I.J., Meyskens F.L. Jr.: African American men and hereditary/familialprostate cancer: Intermediate-risk populations forchemoprevention trials. Urology, 2001; 57: 178-181
  Google Scholar
• 80. Qin L.Q., Xu J.Y., Wang P.Y., Tong J., Hoshi K.: Milk consumptionis a risk factor for prostate cancer in Western countries: evidencefrom cohort studies. Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2007; 16: 467-476
  Google Scholar
• 81. Rebbeck T.R., Walker A.H., Zeigler-Johnson C., Weisburg S., MartinA.M., Nathanson K.L., Wein A.J., Malkowicz S.B.: Association ofHPC2/ELAC2 genotypes and prostate cancer. Am. J. Hum. Genet.,2000; 67: 1014-1019
  Google Scholar
• 82. Rodríguez-González G., Cabrera S., Ramírez-Moreno R., BilbaoC., Díaz-Chico J.C., Serra L., Chesa N., Cabrera J.J., Díaz-Chico B.N.:Short alleles of both GGN and CAG repeats at the exon-1 of the androgenreceptor gene are associated to increased PSA staining and ahigher Gleason score in human prostatic cancer. J. Steroid Biochem.Mol. Biol., 2009; 113: 85-91
  Google Scholar
• 83. Rökman A., Ikonen T., Mononen N., Autio V., Matikainen M.P.,Koivisto P.A., Tammela T.L., Kallioniemi O.P., Schleutker J.: ELAC2/HPC2 involvement in hereditary and sporadic prostate cancer. CancerRes., 2001; 61: 6038-6041
  Google Scholar
• 84. Rökman A., Ikonen T., Seppälä E.H., Nupponen N., Autio V., MononenN., Bailey-Wilson J., Trent J., Carpten J., Matikainen M.P.,Koivisto P.A., Tammela T.L., Kallioniemi O.P., Schleutker J.: Germlinealterations of the RNASEL gene, a candidate HPC1 gene at 1q25,in patients and families with prostate cancer. Am. J. Hum. Genet.,2002; 70: 1299-1304
  Google Scholar
• 85. Romanowicz H., Smolarz B., Fiks T., Kulig A., Połać I., SobczukA., Pertyński T.: Znaczenie mechanizmu naprawy DNA błędnie sparowanychzasad azotowych (MMR) w raku piersi. Przegl. Menopauz.,2010; 2: 95-100
  Google Scholar
• 86. Schaid D.J., McDonnell S.K., Blute M.L., Thibodeau S.N.: Evidencefor autosomal dominant inheritance of prostate cancer. Am. J. Hum.Genet., 1998; 62: 1425-1438
  Google Scholar
• 87. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A.: Cancer statistics, 2014. CA CancerJ. Clin., 2014; 64: 9-29
  Google Scholar
• 88. Simard J., Dumont M., Soucy P., Labrie F.: Perspective: prostatecancer susceptibility genes. Endocrinology, 2002; 143: 2029-2040
  Google Scholar
• 89. Skałba P., Dąbkowska-Huć A., Bednarska-Czerwińska A.: Receptorandrogenowy. Gin. Prakt., 2003; 11: 12-18
  Google Scholar
• 90. Smart R.: PSA testing and DRE, TRUS scanning with sector biopsy,improved histology, curative treatments, and active surveillancefor prostate cancer: a success story for men’s health. N Z Med. J.,2008; 121: 57-68
  Google Scholar
• 91. Smith J.R, Freije D., Carpten J.D., Grönberg H., Xu J., Isaacs S.D.,Brownstein M.J., Bova G.S., Guo H., Bujnovszky P., Nusskern D.R.,Damber J.E., Bergh A., Emanuelsson M., Kallioniemi O.P. i wsp.: Majorsusceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggestedby a genome wide search. Science, 1996; 274: 1371-1374
  Google Scholar
• 92. Soggia P., Madonia M., Corbu C.: Current role of prostatic transrectalultrasound in the diagnosis of CaP. Urologia, 2012; 79: 130-134
  Google Scholar
• 93. Sorrell A.D., Espenschied C.R., Culver J.O., Weitzel J.N.: Tumorprotein p53 (TP53) testing and Li-Fraumeni syndrome: current statusof clinical applications and future directions. Mol. Diagn. Ther.,2013; 17: 31-47
  Google Scholar
• 94. Stasiewicz D., Starosławska E., Brzozowska A., Mocarska A., ŁosickiM., Szumiło J., Burdan F.: Epidemiology and risk factors of theprostate cancer. Pol. Merkur. Lekarski, 2012; 33: 163-167
  Google Scholar
• 95. Steinberg G.D., Carter B.S., Beaty T.H., Childs B., Walsh P.C.: Familyhistory and the risk of prostate cancer. Prostate, 1990; 17: 337-347
  Google Scholar
• 96. Stott-Miller M., Karyadi D.M., Smith T., Kwon E.M., Kolb S., StanfordJ.L., Ostrander E.A.: HOXB13 mutations in a population-based,case-control study of prostate cancer. Prostate, 2013; 73: 634-641
  Google Scholar
• 97. Taioli E., Sears V., Watson A., Flores-Obando R.E., JacksonM.D., Ukoli F.A., de Syllos Cólus I.M., Fernandez P., McFarlane–Anderson N., Ostrander E.A., Rodrigues I.S., Stanford J.L., TaylorJ.A., Tulloch-Reid M., Ragin C.C.: Polymorphisms in CYP17 andCYP3A4 and prostate cancer in men of African descent. Prostate,2013; 73: 668-676
  Google Scholar
• 98. Tavtigian S.V., Simard J., Teng D.H., Abtin V., Baumgard M., BeckA., Camp N.J., Carillo A.R., Chen Y., Dayananth P., Desrochers M.,Dumont M., Farnham J.M., Frank D., Frye C. i wsp.: A candidate prostatecancer susceptibility gene at chromosome 17p. Nat. Genet.,2001; 27: 172-180
  Google Scholar
• 99. Terlikiewicz J., Makarewicz R., Lebioda A., Wronczewska A., KabacińskaR., Zuchora A.: Ocena objętości gruczołu krokowego przyużyciu TRUS i NMR u chorych na raka stercza. Współcz. Onkol.,2006; 10: 459-463
  Google Scholar
• 100. Tomczyk J., Olejnik A.: Sulforafan – potencjalny czynnik w prewencjii terapii chorób nowotworowych. Postępy Hig. Med. Dośw.,2010; 64: 590-603
  Google Scholar
• 101. Wang L., McDonnell S.K., Elkins D.A., Slager S.L., ChristensenE., Marks A.F., Cunningham J.M., Peterson B.J., Jacobsen S.J., CerhanJ.R., Blute M.L., Schaid D.J., Thibodeau S.N.: Role of HPC2/ELAC2 inhereditary prostate cancer. Cancer Res., 2001; 61: 6494-6499
  Google Scholar
• 102. Weissman S.M., Weiss S.M., Newlin A.C.: Genetic testing bycancer site: ovary. Cancer J., 2012; 18: 320-327
  Google Scholar
• 103. Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W.: Zachorowania nanowotwory złośliwe – tabele i rysunki. W: Nowotwory złośliwe w Polscew 2006 roku. Red.: W. Zatoński. WEDA s.c., Warszawa 2010, 49-86
  Google Scholar
• 104. Woolf C.M.: An investigation of familial aspects of carcinomaof the prostate. Cancer, 1960; 13: 739-744
  Google Scholar
• 105. Xu B., Tong N., Li J.M., Zhang Z.D., Wu H.F.: ELAC2 polymorphismsand prostate cancer risk: a meta-analysis based on 18 case–control studies. Prostate Cancer Prostatic Dis., 2010; 13: 270-277
  Google Scholar
• 106. Xu J. and the International Consortium for Prostate Cancer Genetics:Combined analysis of hereditary prostate cancer linkage to1q24-25: results from 772 hereditary prostate cancer families fromthe International Consortium for Prostate Cancer Genetics. Am. J.Hum. Genet., 2000; 66: 945-957
  Google Scholar
• 107. Xu J., Meyers D., Freije D., Isaacs S., Wiley K., Nusskern D.,Ewing C., Wilkens E., Bujnovszky P., Bova G.S., Walsh P., Isaacs W.,Schleutker J., Matikainen M., Tammela T. i wsp.: Evidence for a prostatecancer susceptibility locus on the X chromosome. Nat. Genet.,1998; 20: 175-179
  Google Scholar
• 108. Yeh C.C., Lee C., Dahiya R.: DNA mismatch repair enzyme activityand gene expression in prostate cancer. Biochem. Biophys. Res.Commun., 2001; 285: 409-413
  Google Scholar

Pełna treść artykułu