Abstrakt

Homocysteina (Hcy) jest endogennym, niebiałkowym aminokwasem siarkowym powstającym na szlaku przemian metioniny i cysteiny, aktywnie uczestniczącym w licznych reakcjach biochemicznych.Całkowite stężenie homocysteiny w osoczu krwi zdrowego człowieka jest niskie i zawiera się w granicach 5,0-15,0 mmol/l, gdy badanie wykonuje się metodą HPLC lub 5,0-12,0 mmol/l, przy zastosowaniu metod immunoenzymatycznych. Wyższe stężenie tego aminokwasu we krwi określa się mianem hiperhomocysteinemii. Hiperhomocysteinemia wykazuje znamienną korelację z częstością występowania chorób sercowo-naczyniowych i ich powikłań: zawałów serca i udarów mózgu. Uważa się, że hiperhomocysteinemia uszkadza komórki śródbłonka, zmniejsza elastyczność naczyń, niekorzystnie wpływa na ich funkcję rozkurczową oraz zaburza procesy hemostazy. Hiperhomocysteinemia poza tym potęguje niekorzystne działanie takich czynników ryzyka, jak: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, lipidowej i lipoproteinowej oraz wzmaga rozwój stanu zapalnego.Stężenie homocysteiny we krwi można skutecznie obniżać przez suplementację kwasem foliowym i witaminami B12 i B6. Przeprowadzone w ostatniej dekadzie badania interwencyjne nie potwierdziły korzyści klinicznych wynikających ze stosowania terapii witaminami obniżających stężenie homocysteiny we krwi u chorych na schorzenia sercowo-naczyniowe. Badania genetyczne także nie dały jednoznacznych dowodów, że występowanie w obrębie genu dla MTFHR polimorfizmu 677C>T, który jest jedną z najczęstszych przyczyn hiperhomocysteinemii, wiąże się także z rozwojem chorób sercowo-naczyniowych.Wyniki te skłoniły badaczy do dyskusji nad rolą hiperhomocysteinemii w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, zasadnością jej leczenia i dalszymi perspektywami badań tego zagadnienia.

Wstęp

Homocysteina (Hcy, kwas 2-amino-4-merkaptomasłowy) jako związek chemiczny została odkryta przez Vincenta du Vigneauda w latach trzydziestych ubiegłego stulecia. Związek ten jest endogennym aminokwasem siarkowym powstającym na szlaku przemian metioniny i cysteiny (ryc. 1). Homocysteina aktywnie uczestniczy w  licznych reakcjach biochemicznych, głównie w reakcjach typu red-ox oraz w reakcjach wymiany tiol-disiarczek. W kodzie genetycznym brak jest kodonu dla homocysteiny, dlatego aminokwas ten nie występuje w białkach [103].

W organizmie człowieka powstaje około 15–20 milimoli homocysteiny dziennie. Aminokwas ten powstaje we wnętrzu komórek, gdzie dominuje jego zredukowana postać. Jeśli pula wytwarzanej homocysteiny jest większa niż pula metabolizowana, następuje jej wydzielanie do przestrzeni pozakomórkowej, w tym do osocza. W  osoczu homocysteina ulega utlenieniu. Ponieważ związki disiarczkowe homocysteiny są bardziej trwałe niż tiole, homocysteina w  osoczu występuje głównie w postaci disiarczków związanych z białkami. Inne pochodne homocysteiny to wolne disiarczki niesymetryczne i homocystyna, a pozostała część homocysteiny ulega cyklizacji do tiolaktonu lub pozostaje w postaci zredukowanej [92]. Nadmiar homocysteiny jest usuwany z organizmu przez nerki. W nerkach aminokwas ten jest resorbowany przez cewki nerkowe i tam metabolizowany, najprawdopodobniej w wyniku transsulfuracji. Około 1% homocysteiny jest wydalany z moczem [103].

Całkowite stężenie homocysteiny w osoczu krwi zdrowego człowieka jest niskie i zawiera się w granicach 5,0- 15,0 mmol/l, gdy badanie wykonuje się metodą HPLC lub 5,0-12,0 mmol/l, przy zastosowaniu metod immunoenzymatycznych. Wyższe stężenie tego aminokwasu we krwi określa się mianem hiperhomocysteinemii. Ze względu na stężenie homocysteiny we krwi wyróżnia się postać łagodną hiperhomocysteinemii (powyżej górnej granicy wartości referencyjnych do 30,0 mmol/l), pośrednią (30,0-100,0 mmol/l) i ciężką (powyżej 100 mmol/l) [54,99,103].

Przyczyny hiperhomocysteinemii

Wśród przyczyn hiperhomocysteinemii wymienia się genetycznie uwarunkowane zaburzenia metabolizmu homocysteiny, nadmiar białka zawierającego metioninę w diecie, niedobory witamin niezbędnych w procesach przemian tego aminokwasu, czynniki demograficzne oraz wpływ niektórych chorób i leków [77].

Powodem hiperhomocysteinemii mogą być mutacje i polimorfizmy genów kodujących białka enzymów biorących udział w procesach biochemicznych przemian homocysteiny (ryc. 1). Przyczyną homocystynurii są mutacje genu kodującego białko β-syntazy cystationiny (CBS), znajdującego się w locus 21q22.3. Najczęściej stwierdzane mutacje w tym obszarze to tranzycje, takie jak G919A, powodująca zamianę glicyny na serynę lub C833T, gdzie izoleucyna ulega zamianie na treoninę. Homocystynuria jest dziedziczona autosomalnie, recesywnie. Pacjenci z homozygotyczną postacią tej choroby, umierają zwykle przed 30. rokiem życia. Przyczyną ich zgonów są powikłania sercowo-naczyniowe rozwijające się na tle przedwcześnie rozwiniętej miażdżycy. W około 60% przypadków tej choroby zmianom miażdżycowym i zakrzepicy towarzyszy upośledzenie umysłowe. Stężenie homocysteiny we krwi tych chorych przekracza zwykle 30-60 razy wartości występujące u osób zdrowych. Częstość występowania homocystynurii szacuje się na 1 na około 75 000 do 200 000 urodzeń [91].

Znacznie częściej są spotykane mutacje powodujące rozwój hiperhomocysteinemii pośredniej, które dotyczą genu dla reduktazy 5,10-metylenotetrahydofolianowej (MTFHR). Mutacje punktowe w obszarze tego genu powodują znaczne obniżenie lub całkowity brak aktywności MTFHR, która ma podstawowe znaczenie w procesie remetylacji homocysteiny. Dokładnie opisano mutację C677T, polegającą na tranzycji cytozyny na tyminę w 677. pozycji nukleotydowej, co skutkuje pojawieniem się w sekwencji aminokwasów białka MTFHR waliny zamiast alaniny. Tego rodzaju zamiana aminokwasów powoduje termolabilność oraz zmniejszenie powinowactwa nieprawidłowej cząsteczki MTFHR do folianów. Do genotypowego ujawnienia się hiperhomocysteinemii u nosicieli allela C677T jest także wymagany niedobór kwasu foliowego, który potęguje działanie mutacji. Homozygoty z allelem C677T są szczególnie narażone na znaczny wzrost stężenia homocysteiny we krwi, na rozwój choroby wieńcowej i wystąpienie zawału serca [30].

Niedobory witamin, które są kofaktorami enzymów lub akceptorami grup metylenowych w procesach przemian metabolicznych homocysteiny (ryc. 1) są częstym powodem fenotypowego ujawnienia się hiperhomocysteinemii. Stwierdzono hiperboliczną ujemną korelację między stężeniem homocysteiny a stężeniem kwasu foliowego oraz nieco słabszą w  przypadku witamin B12 i B6 . Aż u  95% osób z  niedoborami kwasu foliowego i  witaminy B12 występuje hiperhomocysteinemia. Natomiast w przypadku deficytu witaminy B6 zaburzenie metabolizmu homocysteiny ujawnia się po obciążeniu organizmu metioniną [20].

Badania epidemiologiczne wykazały, że łagodna hiperhomocysteinemia występuje u 5-10% w populacji ogólnej [103]. Jak wynika z badań NATPOL, w Polsce, hiperhomocysteinemia występuje u 17% dorosłej części społeczeństwa [105]. Stężenie homocysteiny wzrasta z wiekiem i jest wyższe u mężczyzn niż u kobiet, przy czym u kobiet wzrasta po menopauzie [35,103,105].

Wśród czynników sprzyjających występowaniu hiperhomocysteinemii wymienia się także małą aktywność fizyczną, nadmierne spożycie alkoholu i kawy oraz palenie tytoniu [21,72]. Zarówno nadużywanie alkoholu, jak i spożywanie dużych ilości kawy zaburzają prawidłowe wchłanianie kwasu foliowego. Alkohol dodatkowo zmniejsza aktywność syntazy metioninowej, blokując proces remetylacji homocysteiny. W dymie papierosowym jest zawartych wiele substancji toksycznych, z których tlenek węgla i  disiarczek węgla inaktywują witaminę B6 w wątrobie, zmniejszając katabolizm homocysteiny. Palenie tytoniu powoduje także wzrost frakcji zredukowanej homocysteiny, która jest odpowiedzialna za aterogenne oddziaływanie na naczynia krwionośne [103].

Stężenie homocysteiny istotnie wzrasta w  przebiegu chorób, takich jak: niektóre nefropatie i niewydolność nerek, choroby nowotworowe, leukemia, łuszczyca, choroby autoimmunologiczne, cukrzyca i niedoczynność tarczycy [65,73,103]. Mechanizm wzrostu stężenia homocysteiny u chorych na te schorzenia nie zawsze jest znany. Przyjmuje się, że hiperhomocysteinemię w tych zespołach chorobowych mogą powodować niedobory witamin lub zaburzenia aktywności enzymów biorących udział w przemianach biochemicznych homocysteiny. W przewlekłej niewydolności nerek metabolizm i wydalanie homocysteiny jest w znacznym stopniu upośledzone, co powoduje nawet kilkukrotny wzrost stężenia tego aminokwasu. Hiperhomocysteinemia występuje aż u 85-95% chorych poddawanych dializoterapii [29]. W cukrzycy, niezależnie od jej typu, stężenie homocysteiny jest podwyższone i wykazuje korelację ze stężeniem insuliny [103]. W łuszczycy i leukemii obserwowane podwyższone stężenie Hcy jest spowodowane prawdopodobnie uwalnianiem tego aminokwasu z proliferujących komórek, które zdaniem niektórych badaczy mają ograniczoną zdolność do remetylacji homocysteiny [73,103].

Hiperhomocysteinemię mogą też powodować czynniki jatrogenne. Niektóre ze stosowanych leków interferują z metabolizmem Hcy. Należą do nich substancje zaburzające wchłanianie i metabolizm witamin: kwasu foliowego (metatreksat, fenytoina, trimetoprim), kobalaminy (metformina) oraz pirydoksyny (niacyna, teofilina), a także leki przeciwpadaczkowe, leki obniżające stężenie lipidów we krwi (statyny) oraz podtlenek azotu [72,103].

Hiperhomocysteinemia w chorobach układu krążenia

Związek między hiperhomocysteinemią a występowaniem aterogennych zmian naczyniowych jako pierwszy zauważył amerykański patolog Kilmer McCully. W 1975 r. McCully i Wilson wysunęli hipotezę mówiącą, że podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy może się przyczyniać do rozwoju miażdżycy [62]. W celu weryfikacji tej hipotezy przeprowadzono liczne badania podstawowe i kliniczne, z których większość potwierdziła niekorzystny wpływ wysokich stężeń homocysteiny na funkcję ściany naczyń krwionośnych i rozwój chorób układu krążenia [76].

Jedna z pierwszych metaanaliz, obejmująca 27 badań klinicznych potwierdziła, że wzrost stężenia homocysteiny był dodatnio skorelowany ze wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Ryzyko to zwiększało się o 60-80% wraz ze wzrostem stężenia homocysteiny o 5 μmol/l. Podobny efekt kliniczny wywołuje wzrost stężenia cholesterolu o  0,5 mmol/l [14]. W  badaniu Homocysteine Studies Collaboration, w  którym analizowano stężenia homocysteiny u  17 tysięcy zdrowych osób, w analizie prospektywnej stwierdzono, że wzrost stężenia tego aminokwasu o 3 μmol/l wiązał się z 20% wzrostem ryzyka choroby wieńcowej i z 30% ryzykiem wystąpienia udaru mózgu [41]. Wald, Law i Morris, analizując dane z 20 prospektywnych badań klinicznych stwierdzili, że wzrost stężenia homocysteiny o 5 μmol/l jest związany z 32% wzrostem ryzyka wystąpienia niedokrwiennej choroby serca i z około 60% wzrostem ryzyka wystąpienia udaru mózgu [97]. Takiej zależności między stężeniem homocysteiny a ryzykiem wystąpienia tych chorób nie wykazano natomiast w badaniu MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), gdzie zastosowano analizę wieloczynnikową [25]. Wyższe stężenia homocysteiny w surowicy krwi chorych na chorobę wieńcową w  porównaniu z  populacją osób zdrowych potwierdziło wielu autorów [15,23,28,32,64,76].

U chorych na nadciśnienie tętnicze w licznych badaniach klinicznych obserwowano wyższe stężenia tego aminokwasu w porównaniu z pacjentami z prawidłowym ciśnieniem tętniczym [5,49,76,85]. Wyniki badań własnych potwierdzały tę zależność, co więcej stwierdzono także częstsze występowanie hiperhomocysteinemii u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze niż w grupie kontrolnej (42,0% vs 26,2%). W badaniach własnych wykazano również istotne zależności między stężeniem homocysteiny w surowicy krwi chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze a stopniem nadciśnienia. Częstość występowania hiperhomocysteinemii była wyższa im wyższy był stopień nadciśnienia [6,7]. Podobne wyniki uzyskano w projekcie badawczym Hordaland Homocysteine Study, obejmującym 16 tysięcy zdrowych osób, wśród których wykazano znamienną korelację między wartością ciśnienia rozkurczowego a stężeniem homocysteiny. Zależność ta była najsilniej zaznaczona u mężczyzn w średnim wieku [68]. Podobną zależność u osób powyżej 65 roku życia uzyskali Bates i wsp. [8].

Związane z  hiperhomocysteinemią uszkodzenie naczyń krwionośnych może być także przyczyną udarów mózgu [59]. W badaniach Tanne i wsp. wykazano, że stężenie homocysteiny było czynnikiem predykcyjnym wystąpienia udaru mózgu u chorych na schorzenia sercowo-naczyniowe [86]. Kalita i wsp. stwierdzili, że hiperhomocysteinemia występuje u 60,6% chorych z  udarem mózgu i  jest związana z  niskim poziomem witaminy B12 [47]. Jeong i wsp. wykazali istotną zależność między stężeniem homocysteiny a  zwężeniem naczyń krwionośnych u chorych z udarem mózgu [44].

Związek przyczynowo-skutkowy hiperhomocysteinemii i uszkodzenia naczyń krwionośnych nie jest dokładnie ustalony. Wyniki niektórych badań dowodzą, że stężenie homocysteiny znacząco wzrasta w czasie ostrych incydentów wieńcowych i udarów mózgu oraz po zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego [2,101]. Wzrost stężenia tego aminokwasu w surowicy krwi może być więc konsekwencją uszkodzenia komórek endotelium [22]. Przyczyną uszkodzenia komórek śródbłonka może być także oddziaływanie czynników aterogennych oraz czynników mechanicznych towarzyszących nadciśnieniu tętniczemu („shear stress”) na ściany naczyń. Procesy te mogą prowadzić do zwiększonego przemieszczania się homocysteiny z komórek endotelium do płynu pozakomórkowego [60]. Wysokie i utrzymujące się dłuższy czas podwyższone stężenie homocysteiny we krwi może jednak prowadzić do uszkodzenia struktury i funkcji naczyń krwionośnych.

Wpływ hiperhomocysteinemii na strukturę i funkcje ścian naczyń krwionośnych

Opisano kilka możliwych mechanizmów patogennego działania podwyższonych stężeń homocysteiny na ściany naczyń krwionośnych. Uważa się, że hiperhomocysteinemia uszkadza komórki śródbłonka, zmniejsza elastyczność naczyń, niekorzystnie wpływa na ich funkcję rozkurczową oraz zaburza procesy hemostazy.

Destrukcyjne oddziaływanie homocysteiny na komórki śródbłonka polega, między innymi, na reaktywności grupy sulfhydrylowej homocysteiny oraz oddziaływaniu pochodnej homocysteiny − tiolaktonu. Potranslacyjna modyfikacja białek, polegająca na dołączaniu homocysteiny (w postaci tiolaktonu) do reszt lizyny (N-homocysteinylacja) lub reszt seryny (S-tiolacja), prowadzi do zmian ich właściwości fizykochemicznych i do uszkodzenia ich funkcji biologicznej. Istnieje też możliwość translacyjnego włączenia pochodnej homocysteiny, tj. S-nitrozohomocysteiny w struktury białek, co skutkowałoby znacznymi zmianami właściwości takiego białka. Komórki zawierające zarówno białka modyfikowane przez homocysteinę, jak i białka z wbudowaną S-nitrozohomocysteiną są rozpoznawane przez układ immunologiczny jako uszkodzone. Uszkodzone komórki zostają opłaszczone przeciwciałami, które łączą się z makrofagami, a  następnie ulegają niszczeniu, co powoduje uszkodzenie śródbłonka naczyniowego [92].

Należy także podkreślić aterogenne właściwości homocysteiny, gdyż badania z zastosowaniem ultrasonografii wykazały, że stopień nasilenia zmian miażdżycowych w  naczyniach krwionośnych jest skorelowany z  jej stężeniem we krwi chorych [69]. Oddziaływanie grup tiolowych homocysteiny może się przyczyniać do zwiększenia ilości wolnych rodników tlenowych uszkadzających wewnętrzne warstwy naczyń krwionośnych [37,55]. Homocysteina powoduje również oksydatywną modyfikację i tiolację cząstek LDL, potęgując ich aterogenne właściwości [36,38,103]. Dodatkowo aminokwas ten hamuje aktywność peroksydazy glutationowej (EC 1.11.1.9), enzymu rozkładającego nadtlenek wodoru i  nadtlenki lipidów, zaburzając procesy antyoksydacyjne [95].

Na przebudowę struktury ścian naczyń hiperhomocysteinemia oddziałuje przez hamowanie wzrostu i podziałów komórek śródbłonka przy jednoczesnej aktywacji podziałów komórek mięśniówki gładkiej naczyń [81,90]. Hiperhomocysteinemia może być też odpowiedzialna za rozpoczęcie procesu patologicznej przebudowy naczyń, ponieważ aktywuje metaloproteinazy macierzy zewną- trzkomórkowej (MMPs) [93]. MMPs katalizują reakcje degradacji takich składników macierzy zewnątrzkomórkowej, jak laminina i kolagen IV, przez co umożliwiają migrację komórek mięśni gładkich i remodeling błony podstawnej naczyń. Opisano także indukowaną przez homocysteinę aktywację elastaz serynowych i wytwarzanie kolagenu [46,93]. Degradacja elastyny w  błonie wewnętrznej tętnic może przyspieszać włóknienie i  wapnienie naczyń towarzyszące miażdżycy naczyń [31]. Potwierdziły to badania, w  których wykazano dodatnią korelację między stężeniem homocysteiny a stopniem sztywności naczyń [13,26,96]. Kumar i wsp. na podstawie uzyskanych wyników badań sugerują, że hiperhomocysteinemia, powodując przebudowę naczyń krwionośnych m.in. poprzez wpływ na wzrost stosunku współczynnika kolagen/elastyna może być powodem spowolnienia przepływu krwi w naczyniach mózgu [53].

Hiperhomocysteinemia bezpośrednio i  pośrednio wpływa na poziom tlenku azotu, zaburzając funkcję wazodylatacyjną śródbłonka naczyń. W reakcji homocysteiny z tlenkiem azotu powstaje S-nitrohomocysteina, co powoduje obniżenie stężenia wolnego tlenku azotu, uznawanego za jeden z najistotniejszych śródbłonkowych czynników o działaniu wazodylatacyjnym. Stuhlinger i wsp. oraz Wilson i wsp. wykazali, że homocysteina zaburza także syntezę tlenku azotu. Aminokwas ten hamuje aktywność dimetyloaminohydrolazy dimetyloargininowej − (dimethyloarginine dimethylaminohydrolase, DDAH), która katalizuje rozpad endogennego inhibitora syntazy tlenku azotu − asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA). W konsekwencji stężenie ADMA wzrasta i synteza NO zostaje częściowo zahamowana. W ten sposób równowaga między czynnikami wazodylatacyjnymi i presyjnymi wydzielanymi przez śródbłonek zostaje przesunięta na korzyć tych ostatnich, co może skutkować wzrostem ciśnienia krwi [82,87,102].

W  ostatnich latach pojawiły się doniesienia sugerujące, że kolejnym czynnikiem powodującym relaksację naczyń krwionośnych jest siarkowodór powstający w mięśniówce gładkiej naczyń w reakcji katalizowanej przez liazę γ-cystationy (EC 4.4.1.1). Wysokie stężenia homocysteiny mogą hamować tę reakcję, przyczyniając się do rozwoju nadciśnienia [17,77]. Do utrwalenia nadciśnienia tętniczego mogą się przyczyniać spowodowane hiperhomocysteinemią zmiany w strukturze ścian naczyń krwionośnych, powodujące utratę ich elastyczności, wzrost oporu naczyniowego, zwężenie światła naczyń i spadek przepływu krwi [94,103].

W układzie naczyniowym homocysteina zaburza także układ hemostazy, działając prozakrzepowo. Aminokwas ten aktywuje czynniki krzepnięcia: V, VII i XII, jednocześnie obniżając zdolność wiązania tkankowego aktywatora plazminogenu i aktywność białka C [66,75]. Inne badania wskazują, że homocysteina obniża aktywność wiązania antytrombiny III z proteazami. Dodatkowo połączenie homocysteiny z tlenkiem azotu redukuje antypłytkowy potencjał śródbłonka naczyniowego [61]. Na podstawie tych doniesień uważa się, że utrzymywanie się wysokich stężeń homocysteiny we krwi może prowadzić do poważnych powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Ponadto, jak wykazały badania doświadczalne Wanga i  wsp., hiperhomocysteinemia może się przyczyniać do apoptozy i  zaburzenia kurczliwości kardiomiocytów w czasie zawału serca i reperfuzji niedokrwiennej. Efekt ten jest związany z aktywacją kinazy p38 MAPK (mitogen-activated protein kinases) [98]. Beard i wsp. donoszą, że hiperhomocysteinemia, prawdopodobnie poprzez wpływ na neuronalny receptor NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor), powoduje wzrost przepuszczalności bariery krew/mózg, co może mieć znaczenie w przypadku udaru mózgu i demencji [10].

Związek hiperhomocysteinemii z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

U chorych na schorzenia sercowo-naczyniowe hiperhomocysteinemia często współwystępuje z otyłością, nadciśnieniem, zaburzeniami gospodarki węglowodanowej oraz zaburzeniami lipidowymi i lipoproteinowymi. Uważa się, że sama hiperhomocysteinemia, bez innych czynników ryzyka, może być odpowiedzialna za rozwój około 10% przypadków tych chorób [14]. W  pozostałych przypadkach hiperhomocysteinemia towarzysząca innym czynnikom ryzyka potęguje ich niekorzystne działanie [19,78,79]. Wykazano, że hiperhomocysteinemia nasila aterogenne działanie nadciśnienia tętniczego i palenia tytoniu [32,49,70]. Współwystępowanie cukrzycy i hiperhomocysteinemii może się także wiązać z nasileniem niekorzystnych zmian w układzie krążenia [43]. Hoogeveen podaje, że hiperhomocysteinemia może 1,6-krotnie zwiększać ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą w porównaniu z pacjentami ze stężeniem glukozy w zakresie wartości referencyjnych lub z upośledzoną tolerancją glukozy[42]. Powyższe obserwacje potwierdzają także badania Araki i wsp. oraz Munshi i wsp. [3,63].

W licznych badaniach wykazano istotne korelacje między stężeniem homocysteiny a zaburzeniami gospodarki lipidowej i lipoproteinowej [15,18,71]. Hiperhomocysteinemia, poprzez reaktywność grup tiolowych homocysteiny i tiolaktonu homocysteiny, jest jednym z czynników inicjujących modyfikację cząstek LDL. Hiperhomocysteinemia zmniejsza ponadto liczbę cząstek HDL w krążeniu przez hamowanie syntezy apoproteiny AI [57]. Na niekorzystne oddziaływanie homocysteiny na metabolizm HDL wskazują wyniki badań Gueant-Rodrigueza i wsp., którzy stwierdzili znamienną, ujemną korelację między stężeniem homocysteiny a  stężeniami apoAI i  cholesterolu HDL [33]. Podobne wyniki badań uzyskali badacze z grupy COMAC. Obserwowali oni wysokie dodane ryzyko sercowo-naczyniowe przy równocześnie wysokim stężeniu homocysteiny i wysokich stężeniach cholesterolu całkowitego i apoB oraz gdy hiperhomocysteinemii towarzyszyły niskie stężenia cholesterolu HDL i apoAI w surowicy pacjentów. Wyniki tych badań wykazały także znamienną, odwrotną korelację między stężeniem homocysteiny a stężeniem cholesterolu HDL [18]. Podobne wyniki uzyskano także w badaniach własnych przeprowadzonych wśród chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze. Chorzy, u których występowały zaburzenia gospodarki lipidowej i lipoproteinowej cechowali się wyższymi stężeniami homocysteiny surowicy w porównaniu z chorymi z pożądanymi stężeniami cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL, cholesterolu frakcji HDL oraz triglicerydów. W surowicy chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze autorzy stwierdzili istotne, ujemne zależności między stężeniem homocysteiny a obniżeniem stężenia cholesterolu HDL i apoproteiny AI [52].

W badaniach własnych stwierdzono także wyższe wartości stężenia białka C-reaktywnego u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze z hiperhomocysteinemią w  porównaniu z  chorymi z  normohomocysteinemią oraz dodatnią korelację między stężeniem homocysteiny a stężeniem białka C-reaktywnego w surowicy krwi chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze [7]. Wyniki własnych badań są zgodne z  wynikami uzyskanymi przez innych autorów [9,51,84]. Na podstawie danych z piśmiennictwa można przypuszczać, że wzrost stężenia homocysteiny może promować rozwój stanu zapalnego w ścianach naczyń. Wykazano, że przemianom biochemicznym homocysteiny towarzyszy wzrost stężenia rodników tlenowych, który aktywuje czynnik jądrowy NK-κB. Aktywny czynnik jądrowy powoduje wzrost ekspresji czynników prozapalnych, między innymi ICAM-1 i  VCAM-1 [29]. Hiperhomocysteinemia pobudza także ekspresję białka MCP-1 odpowiedzialnego za migrację monocytów w kierunku ściany naczyń oraz stymuluje adhezję granulocytów obojętnochłonnych do komórek śródbłonka [83]. Wyniki badań Bogdańskiego i wsp. sugerują, że hiperhomocysteinemia wpływa również na wzrost stężenia TNF-α [11].

Czynnik ten stymuluje między innymi syntezę CRP, głównie w wątrobie. Stwierdzono jednak, że wątroba nie jest jedynym źródłem tego białka, także adipocyty i makrofagi obecne w zmianie miażdżycowej wykazują zdolność do wytwarzania CRP [67].

Kontrowersje związane z oceną roli hiperhomocysteinemii w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych

Jak wynika z przeglądu piśmiennictwa występowanie hiperhomocysteinemii w  przebiegu chorób sercowo -naczyniowych jest zjawiskiem stosunkowo częstym [5,6 ,15,18,23,32,42,79,81,86,89,101,104]. W badaniach populacyjnych, dotyczących także populacji polskiej, obserwuje się istotną dodatnią zależność między stężeniem homocysteiny a śmiertelnością ogólną oraz z powodu powikłań chorób sercowo-naczyniowych [41,96,98]. Mechanizm oddziaływania wysokich i podwyższonych stężeń homocysteiny na naczynia krwionośne jest zło- żony i powiązany z działaniem innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Hiperhomocysteinemia jest czynnikiem stosunkowo łatwo modyfikowalnym. Redukcję stężenia homocysteiny można uzyskać, stosując suplementację witaminami, które są niezbędne w procesach biochemicznych przemian homocysteiny: kwasem foliowym, witaminą B12 i B6 . Wyniki metaanalizy randomizowanych badań Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration potwierdziły dominujący wpływ kwasu foliowego na obniżenie stężenia homocysteiny, a efekt ten był tym silniejszy im wyższe było wyjściowe stężenie homocysteiny a niższe kwasu foliowego. Najskuteczniej leczeniu kwasem foliowym i witaminami z grupy B poddaje się umiarkowana hiperhomocysteinemia [40]. Przesłanki te skłoniły wielu badaczy do przeprowadzenia prac, których celem była próba obniżenia stężenia homocysteiny oraz ocena skutków tej procedury klinicznej. Wyniki badań Rimma i wsp., Chambersa, Thambyrajaha oraz Guo, Chi, Xinga i Wanga wskazują, że kwas foliowy z witaminą B12 i B6 powodują nie tylko redukcję stężenia homocysteiny, ale mają też dodatkowy wpływ na poprawę funkcji śródbłonka naczyniowego [16,34,74,89]. Tawakol i wsp. w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą stwierdzili, że podawane pacjentom duże dawki (30 mg) kwasu foliowego poprawiały funkcje śródbłonka naczyniowego, a  ponadto obniżały ciśnienie krwi [87]. Efekt obniżenia ciśnienia tętniczego u chorych na pierwotne nadciśnienie tętnicze, po podaniu kwasu foliowego autorzy zaobserwowali także w badaniach własnych. Z kolei Yang i wsp. wykazali istotny spadek występowania udarów mózgu w Stanach Zjednoczonych i  Kanadzie, gdzie w  latach 1996-1998 wprowadzono obowiązek wzbogacania mąki i produktów mącznych kwasem foliowym [104]. Podobne wyniki uzyskali Wang i wsp., którzy przeprowadzili metaanalizę ośmiu randomizowanych badań dotyczących stosowania suplementacji kwasem foliowym w prewencji pierwotnej udarów mózgu [98].

Jednak przeprowadzone w ostatniej dekadzie badania interwencyjne, takie jak: HOPE, NORVIT, VISP, badania Alberta i wsp. czy Ebbinga i wsp., nie potwierdziły korzyści klinicznych wynikających ze stosowania terapii witaminami, obniżających stężenie homocysteiny we krwi u chorych na schorzenia metaboliczne [1,12,24,58,88]. Wyniki tych prac wykazały istotne obniżenie stężenia homocysteiny we krwi pacjentów po suplementacji kwasem foliowym i witaminami B12 i B6 , które nie przekładało się na zmniejszenie ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych w prewencji wtórnej.

Populacyjne badania genetyczne nie dały również jednoznacznych dowodów na to, że występowanie w obrębie genu dla MTFHR polimorfizmu 677C>T, który jest jedną z najczęstszych przyczyn hiperhomocysteinemii, wiąże się także z rozwojem chorób sercowo-naczyniowych [39]. W badaniach przeprowadzonych przez Klerka wykazano taką zależność, ale badania Lewisa i wsp. oraz Fowdara jej nie potwierdziły [27,50,56].

Ponadto nie wszystkie wyniki badań doświadczalnych i klinicznych wykazały destrukcyjny wpływ umiarkowanie podwyższonych stężeń homocysteiny na stan funkcjonalny śródbłonka [92]. Nie wszystkie też wyniki badań in vitro znalazły potwierdzenie w badaniach in vivo, a niektóre skutki działania homocysteiny nie są swoiste, obserwowano je również w badaniach, w których zastosowano inne tiole [21]. Z tych powodów wielu badaczy skłania się do stwierdzenia, że hiperhomocysteinemia nie jest bezpośrednim czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, ale wskaźnikiem dysfunkcji śródbłonka naczyniowego towarzyszącej tym chorobom [4,100].

Podsumowanie

W świetle przedstawionych danych nasuwa się pytanie czy u chorych ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi należy oznaczać stężenie homocysteiny i czy redukcja stężenia homocysteiny u tych pacjentów jest wskazana?

Zalecenia zawarte w  piśmiennictwie z  ostatnich lat sugerują, że nie należy stosować oznaczania stężenia homocysteiny jako rutynowego badania przesiewowego. Wykonanie tego badania jest natomiast celowe w  przypadku przedwczesnego rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u  pacjenta lub jego krewnych, zwłaszcza przy nieobecności klasycznych czynników ryzyka tych chorób oraz w razie podejrzenia wrodzonego zaburzenia metabolizmu folianów i w przypadku występowania objawów niedoborów witamin z grupy B. Zaleca się także, aby nie stosować rutynowego leczenia w  przypadku łagodnej hiperhomocysteinemii, ale wtedy, gdy stężenie homocysteiny przekracza np. 20-25 μmol/l. Nie powinno się ponadto rozpoczynać leczenia od wysokich dawek witamin B, ale zastosować zestaw witamin zawierających niskie stężenia kwasu foliowego, witaminy B12 i B6 . Dla chorych z umiarkowaną hiperhomocysteinemią jest polecana dieta bogata w te witaminy [45,48,62,80].

Należy też przyjąć, że wiele aspektów oddziaływania hiperhomocysteinemii oraz witamin stosowanych w celu obniżenia stężenia homocysteiny na organizm wymaga dalszych wnikliwych badań. Jak prognozują Joseph, Handy i  Loscalzo dalsze perspektywy badań związanych z problemem hiperhomocysteinemii będą skierowane na precyzyjne wyjaśnienie interakcji między metabolizmem homocysteiny a zmianami potencjału oksydoredukcyjnego czy zaburzeniami procesów metylacji na poziomie molekularnym. Nadal będą prowadzone badania mające na celu opracowanie metody selektywnego obniżania stężenia homocysteiny, która nie będzie powodowała działań niepożądanych, gdyż za jedną z przyczyn niepowodzenia badań interwencyjnych związanych z obniżaniem stężenia homocysteiny uważa się niekorzystne oddziaływanie podawanych pacjentom witamin [45]. Badacze zwracają uwagę na niepożądane działanie kwasu foliowego, który może powodować wzmożoną proliferację „neointimy”, nasilenie procesów zapalnych i destabilizację blaszek miażdżycowych oraz przyczyniać się do progresji procesów nowotworowych, szczególnie u osób starszych [80]. Inny kierunek badań będą zapewne stanowiły badania genetyczne i proteomiczne pozwalające określić biochemiczne patomechanizmy towarzyszące hiperhomocysteinemii. Łączne rezultaty tych badań powinny dostarczyć danych pozwalających na zaplanowanie badań klinicznych, które uwzględniając wzajemnie powiązane, złożone zaburzenia metabolicznie występujące u pacjentów z hiperhomocysteinemią, pomogą opracować zindywidualizowane strategie diagnozowania i leczenia tego zaburzenia [45].

Przypisy

• 1. Albert C.M., Cook N.R., Gaziano J.M., Zaharris E., MacFadyen J.,Danielson E., Buring J.E., Manson J.E.: Effect of folic acid and B vitaminson risk of cardiovascular events and total mortality amongwomen at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial.JAMA, 2008; 299: 2027-2036
  Google Scholar
• 2. Allen P.: Increased serum homocysteine and sudden death resultingfrom coronary atherosclerosis with fibranous plaques. Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol., 2002; 22: 1936-1941
  Google Scholar
• 3. Araki A., Sako Y., Ito H.: Plasma homocysteine concentrations inJapanese patients with non–insulin-dependent diabetes mellitus:effect of parenteral methylcobalamin treatment. Atherosclerosis.,1993; 103: 149-157
  Google Scholar
• 4. Arioğul S., Cankurtaran M., Dağli N., Khalil M., Yavuz B.: VitaminB12, folate, homocysteine and dementia: are they really related?Archiv. Gerontol. Geriatr., 2005, 40: 139-146
  Google Scholar
• 5. Asfar S., Safar H.A.: Homocysteine levels and peripherial arterialocclusive disease: a prospective cohort study and review of theliterature. J. Cardiovasc. Surg., 2007; 48: 601-605
  Google Scholar
• 6. Baszczuk A., Kopczyński Z., Pupek-Musialik D., Cymerys M., KopczyńskiJ., Wojtkowiak J.: Hiperhomocysteinemia u chorych na pierwotnenadciśnienie tętnicze. Edokr. Otyłość., 2011; 7: 1-10
  Google Scholar
• 7. Baszczuk A., Kopczyński Z., Pupek-Musialik D., Czeryba M., KopczyńskiJ., Cymerys M., Thielemann A.: Ocena stężenia białka C-reaktywnegow surowicy krwi chorych na pierwotne nadciśnienietętnicze z hiperhomocysteinemią. Nadciśnienie Tętnicze, 2009; 13:167-174
  Google Scholar
• 8. Bates C.J., Mansoor M.A., van der Pols J., Prentice A., Cole T.J.,Finch S.: Plasma total homocysteine in a representative sample of 972 British men and women aged 65 and over. Eur. J. Clin. Nutr.,1997; 51: 691-697
  Google Scholar
• 9. Bautista L.E., Lopez-Jaramillo P., Vera L.M.: Is C-reactive proteinan independent risk factor for essential hypertension? J. Hypertens.,2001; 19: 857-861
  Google Scholar
• 10. Beard R.S.Jr, Reynolds J.J., Bearden S.E.: Hyperhomocysteinemiaincreases permeability of the blood-brain barrier by NMDAreceptor-dependent regulation of adherens and tight junctions.Blood, 2011; 118: 2007-2014
  Google Scholar
• 11. Bogdański P., Pupek-Musialik D., Dytfeld J., Lacinski M., JabłeckaA., Jakubowski H.: Plasma homocysteine is a determinant of tissuenecrosis factor-α in hypertensive patients. Biomed. Pharmacother.,2008; 62: 360-365
  Google Scholar
• 12. Bønaa K.H., Njølstad I., Ueland P.M., Schirmer H., Tverdal A.,Steigen T. Wang H., Nordrehaug J.E., Arnesen E., Rasmussen K., NORVITTrial Investigators: Homocysteine lowering and cardiovascularevents after acute myocardial infraction. N. Engl. J. Med., 2006; 354:1578-1588
  Google Scholar
• 13. Bortolotto L.A., Safar M.E., Billaud E. Lacroix C., Asmar R., LondonG.M., Blacher J.: Plasma homocysteine, aortic stiffness and renalfunction in hypertensive patients. Hypertension., 1999; 34: 837-842
  Google Scholar
• 14. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G.: A quantitativeassessment of plasma homocysteine as a risk factor for vasculardisease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA,1995; 274: 1049-1057
  Google Scholar
• 15. Bukowska H., Brykczyński M., Wiechowski S., Chełstowski K.,Naruszewicz M.: Increased prevalalence of hyperhomocysteinemiain patients undergoing surgery for coronary artery disease in WesternPomerania. Kardiol. Pol., 2001; 9: 179-184
  Google Scholar
• 16. Chambers J.C., Ueland P.M., Obeid O.A., Wrigley J., Refsum H.,Kooner J.S.: Improved vascular endothelial function after oral B vitamins:An effect mediated through reduced concentrations of freeplasma homocysteine. Circulation, 2000; 102: 2479-2483
  Google Scholar
• 17. Cheng Y., Ndisang J.F., Tang G., Cao K., Wang R.: Hydrogen sulfide-inducedrelaxation of resistance mesenteric artery beds of rats.Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2004: 287: H2316-H2323
  Google Scholar
• 18. Daly C., Fitzgerald A.P., O’Callaghan P., Collins P., Cooney M.T.,Graham I.M., COMAC Group: Homocysteine increased the risk associatewith hyperlipidaemia. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 2009;16: 150-155
  Google Scholar
• 19. de Bree A., van der Put N.M., Mennen L.I., Verschuren W.M.,Blom H.J., Galan P., Bates C.J., Herrmann W., Ullrich M., Dierkes J.,Westphal S., Bouter L.M., Heine R.J., Stehouwer C.D., Dekker J.M.i wsp.: Prevalences of hyperhomocysteinemia, unfortunable cholesterolprofile and hypertension in European populations. Eur. J.Clin. Nutr., 2005; 59: 480-489
  Google Scholar
• 20. de Bree A., Verschuren W.M., Blom H.J., Kromhout D.: Associationbetween B vitamin intake and plasma homocysteine concentrationin the general Dutch population aged 20-65 years. Am. J. Clin.Nutr., 2001; 73: 1027-1033
  Google Scholar
• 21. Domagała T.B.: Rodzinna hiperhomocysteinemia a miażdżycatętnic. Rozprawa habilitacyjna. Medycyna Praktyczna, Kraków 2002
  Google Scholar
• 22. Dudman N.P.: An alternative view of homocysteine. Lancet,1999; 354: 2072-2074
  Google Scholar
• 23. Dzielińska Z., Kądziela J., Sitkiewicz D., Kruk M.: Podwyższonestężenie homocysteiny w osoczu jako czynnik ryzyka chorobyniedokrwiennej serca. Pol. Arch. Med. Wewn., 2000; 104: 345-353
  Google Scholar
• 24. Ebbing M., Bleie Ø., Ueland P.M., Nordrehaug J.E., Nilsen D.W.,Vollset S.E., Refsum H., Pedersen E.K., Nygård O.: Mortality and cardiovascularevents in patients treated with homocysteine-loweringB vitamins after coronary angiography: a randomized controlledtrial. JAMA, 2008; 300: 795-804
  Google Scholar
• 25. Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D., Cutler J.A., Kuller L.H.:Homocyst(e)ine and risk of cardiovascular disease in the MultipleRisk Factor Intervention Trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,1997; 17: 1947-1953
  Google Scholar
• 26. Feng S.Q., Ye P., Luo L.M., Xiao W.K., Bai Y.Y., Feng D., Liu D.J., WuH.M., Xu R.Y., Bai J.: Associations of plasma homocysteine and highsensitivityC-reactive protein levels with arterial stiffness in Chinesepopulation: a community-based study. Chin. Med. J., 2012; 125: 44-49
  Google Scholar
• 27. Fowdar J.Y., Lason M.V., Szvetko A.L., Lea R.A., Griffiths L.R.: Investigationof homocysteine-pathway-related variants in essentialhypertension. Int. J. Hypertens., 2012; 2012: 190923
  Google Scholar
• 28. Garcia G., Trejos J., Restrepo B., Landazuri P.: Homocysteine, folateand vitamin B12 in Colombian patients with coronary disease.Arq. Bras. Cardiol., 2007; 89: 71-76
  Google Scholar
• 29. Gąsiorowska D., Korzeniowska K., Jabłecka A.: Homocysteina.Farm. Współcz., 2008; 1: 169-175
  Google Scholar
• 30. Geisel J., Hübner U., Bodis M., Schorr H., Knapp J.P., Obeid R.,Herrmann W.: The role of genetic factors in the development ofhyperhomocysteinemia. Clin. Chem. Lab. Med., 2003; 41: 1427-1434
  Google Scholar
• 31. Grabysa R.: Czy hiperhomocysteinemia jest rzeczywiście czynnikiemryzyka miażdżycy? Pol. Przegl. Kardiol., 2007; 9: 289-293
  Google Scholar
• 32. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., Robinson K., BrattströmL.E., Ueland P.M., Palma-Reis R.J., Boers G.H., Sheahan R.G., IsraelssonB., Uiterwaal C.S., Meleady R, McMaster D., Verhoef P., WittemanJ. i wsp.: Plasma homocysteine as a risk factor for vasculardisease. The European Concerted Action Project. JAMA, 1997; 277:1775-1781
  Google Scholar
• 33. Guéant-Rodriguez R.M., Spada R., Moreno-Garcia M., Anello G.,Bosco P., Lagrost L., Romano A., Elia M., Guéant J.L.: Homocysteineis a determinant of ApoA-I and both are associated with ankle brachialindex, in an ambulatory elderly population. Atherosclerosis.,2011; 214: 480-485
  Google Scholar
• 34. Guo H., Chi J., Xing Y., Wang P.: Influence of folic acid on plasmahomocysteine levels & arterial endothelial function in patients withunstable angina. Indian. J. Med. Res., 2009; 129: 279-284
  Google Scholar
• 35. Hak A.E., Polderman K.H., Westendorp I.C. Jakobs C., HofmanA., Witteman J.C., Stehouwer C.D.: Increased plasma homocysteineafter menopause. Atherosclerosis, 2000; 149: 163-168
  Google Scholar
• 36. Halvorsen B., Brude I., Drevon C.A., Nysom J., Ose L., ChristiansenE.N., Nenseter M.S.: Effect of homocysteine on copper ion-catalyzed,azo compound-initiated, and mononuclear cell-mediatedoxidative modification of low density lipoprotein. J. Lipid. Res., 1996;37: 1591-1600
  Google Scholar
• 37. Heinecke J.W., Kawamura M., Suzuki L., Chait A.: Oxidation oflow density lipoprotein by thiols: superoxide-dependent and- independentmechanisms. J. Lipid. Res., 1993; 34: 2051-2061
  Google Scholar
• 38. Hogg N.: The effect of cyst(e)ine on the auto-oxidation of homocysteine.Free Radic. Biol. Med., 1999; 27: 28-33
  Google Scholar
• 39. Holmes M.V., Newcombe P., Hubacek J.A., Sofat R., Ricketts S.L.,Cooper J., Breteler M.M., Bautista L.E., Sharma P., Whittaker J.C., SmeethL., Fowkes F.G., Algra A., Shmeleva V., Szolnoki Z. i wsp.: Effectmodification by population dietary folate on the association betweenMTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysisof genetic studies and randomised trials. Lancet, 2011; 378: 584-594
  Google Scholar
• 40. Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Dose-dependenteffects of folic acid on blood concentrations of homocysteine.:a meta-analysis of the randomized trials. Am. J. Clin. Nutr., 2005;82: 806-812
  Google Scholar
• 41. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and riskof ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA, 2002;288: 2015-2022
  Google Scholar
• 42. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Beks P.J., Mackaay A.J., Jakobs C.,Bouter L.M., Heine R.J., Stehouwer C.D.: Hyperhomocysteinemia isassociated with an increased risk of cardiovascular disease, especiallyin non-insulin-dependent diabetes mellitus: a population-basedstudy. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998; 18: 133-138
  Google Scholar
• 43. Januła A., Marek B., Kajdaniuk D., Sierek K., Borgiel-Marek H.,Kos-Kudła B., Gatnar A., Gnot R., Strzyżewski A., Zeka G., Wyrwas–Bełz U.: Homocysteina a cukrzyca. Wiad. Lek., 2005; 58: 319-323
  Google Scholar
• 44. Jeong S.K., Seo J.Y., Cho Y.I.: Homocysteine and internal carotidartery occlusion in ischemic stroke. J. Atheroscler. Thromb., 2010;17: 963-969
  Google Scholar
• 45. Joseph J., Handy D.E., Loscalzo J.: Quo vadis: whither homocysteineresearch? Cardiovasc. Toxicol., 2009; 9: 53-63
  Google Scholar
• 46. Jourdheuil-Rahmani D., Rolland P.H., Rosset E., Branchereau A.,Garçon D.: Homocysteine induces synthesis of a serine elastase inarterial smooth muscle cells from multi-organ donors. Cardiovasc.Res., 1997; 34: 597-602
  Google Scholar
• 47. Kalita J., Kumar G., Bansal V., Misra U.K.: Relationship of homocysteinewith other risk factors and outcome of ischemic stroke. Clin.Neurol. Neurosurg., 2009; 111: 364-367
  Google Scholar
• 48. Kaul S., Zadeh A.A., Shah P.K.: Homocysteine hypothesis foratherothrombotic cardiovascular disease: not validated. J. Am. Coll.Cardiol., 2006; 48: 914-923
  Google Scholar
• 49. Kądziela J., Makowiecka-Cieśla M., Dzielińska Z., Sitkiewicz D.,Gaździk D., Szaroszyk W., Piotrowski W., Januszewicz A., Rużyłło W.:Podwyższone stężenie homocysteiny w osoczu jako czynnik ryzykanadciśnienia tętniczego. Nadciś. Tęt., 2002; 6: 75-82
  Google Scholar
• 50. Klerk M., Verhoef P., Clarke R., Blom H.J., Kok F.J., Schouten E.G.,MTHFR Studies Collaboration Group.: MTHFR 677C–>T polymorphismand risk of coronary heart disease: a meta-analysis. JAMA,2002; 288: 2023-2031
  Google Scholar
• 51. Koenig W., Sund M., Frohlich M., Fisher H.G., Löwel H., Döring A.,Hutchinson W.L., Pepys M.B.: C-reactive proteine, a sensitive markerof inflammation, predicts future risk of coronary heart disease ininitially healthy middle-aged men: results from the MONICA (MonitoringTrends and Determinants in Cardiovascular Disease) AugsburCohort Study, 1984-1992. Circulation, 1999; 99: 237-242
  Google Scholar
• 52. Kopczyński Z., Pupek-Musialik D., Kopczyński J., Cymerys M.,Baszczuk A., Urbanek M.: Hyperhomocysteinemia in patients withprimary hypertension. Ann. UMCS Sect. DDD, 2004; 17: 115-120
  Google Scholar
• 53. Kumar M., Tyagi N., Moshal K.S., Sen U., Kundu S., Mishra P.K.,Givvimani S., Tyagi S.C.: Homocysteine decreases blood flow to thebrain due to vascular resistance in carotid artery.Neurochem. Int.,2008; 53: 214-219
  Google Scholar
• 54. Laskowska-Klita T.: Homocysteina i hiperhomocysteinemia. Pol.Merk. Lek., 2001, 10: 135-137
  Google Scholar
• 55. Lentz S.R.: Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis.J. Thromb. Haemost., 2005; 3: 1646-1654
  Google Scholar
• 56. Lewis S.J., Ebrahim S., Davey Smith G.: Meta-analysis of MTHFR677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totalityof evidence support causal role for homocysteine and preventivepotential of folate? BMJ, 2005; 331: 1053
  Google Scholar
• 57. Liao D., Tun H., Hui R., Li Z., Jiang X., Gaubatz J., Yang F., DuranteW., Chan L., Schafer A.I., Pownall H.J., Yang X., Wang H.: Hyperhomocysteinemiadecreases high- density lipoprotein by inhibiting apolipoprotein A-I protein synthesis and enhancing HDL cholesterolclearance. Circ. Res., 2006; 99: 598-606
  Google Scholar
• 58. Lonn E., Yusuf S., Arnold M.J., Sheridan P., Pogue J., Micks M.,McQueen M.J., Probstfield J., Fodor G., Held C., Genest J. Jr, Heart OutcomesPrevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators: Homocysteinelowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N. Engl.J. Med., 2006; 354: 1567-1577
  Google Scholar
• 59. Łubińska M., Kazimierska E., Sworczak K.: Hiperhomocysteinemiajako nowy czynnik ryzyka wielu chorób. Adv. Clin. Exp. Med.2006; 15: 897-903
  Google Scholar
• 60. Magott M.: Homocysteina nielipidowym czynnikiem patogenezymiażdżycy. Postępy Hig. Med. Dośw., 1998; 52: 259-267
  Google Scholar
• 61. Malinowska J., Nowak P., Olas B.: Hiperhomocysteinemia a zaburzeniaprocesu hemostazy – fakty i mity. Pol. Merk. Lek., 2009;161: 413-418
  Google Scholar
• 62. McCully K.S.: Homocysteine, vitamins, and vascular diseaseprevention. Am. J. Clin. Nutr., 2007; 86: 1563S-1568S
  Google Scholar
• 63. Munshi M.N., Stone A., Fink L., Fonseca V.: Hyperhomocysteinemiafollowing a methionine load in patients with non–insulindependentdiabetes mellitus and macrovascular disease. Metabolism,1996; 45: 133-135
  Google Scholar
• 64. Naruszewicz M., Zymliński R., Bukowska H.: Hyperhomocysteinemiain chronic heart failure: pathophysiological and prognosticimportance. Kardiol. Pol., 2005; 62: S317
  Google Scholar
• 65. Nerbass F.B., Draibe S.A., Feiten S.F., Chiarello P.G., VannucchiH., Cuppari L.: Homocysteine and its determinants in nondialyzedchronic kidney disease patients. J. Am. Diet. Assoc., 2006; 106: 267-270
  Google Scholar
• 66. Nishinaga M., Ozawa T., Shimada K.: Homocysteine, a thrombogenicagent, suppresses anticoagulant heparan sulfate expressionin cultured porcine aortic endothelial cells. J. Clin. Invest., 1993;92:1381-1386
  Google Scholar
• 67. Nowicka G.: Markery stanu zapalnego w diagnostyce zagrożeniazawałem serca i/lub udaru mózgu. Czyn. Ryz., 2001: supl. 9: 48-50
  Google Scholar
• 68. Nygård O., Refsum H., Ueland P.M., Vollset S.E.: Major lifestyledeterminants of plasma total homocysteine distribution: the HordalandHomocysteine Study. Am. J. Clin. Nutr., 1998; 67: 263-270
  Google Scholar
• 69. Nygård O., Vollset S.E., Refsum H., Ueland P.M.: Total homocysteineand cardiovacular disease. J. Intern. Med., 1999; 246: 425-454
  Google Scholar
• 70. O’Callaghan P.A., Fitzgerald A., Fogarty J., Gaffney P., HanbidgeM., Boran G., Enright H., Murphy J., McCarthy B., Graham I.M..: Newand old cardiovascular risk factors: C-reactive protein, homocysteine,cysteine and von Willebrand factor increase risk, especially insmokers. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil., 2005; 12: 542-547
  Google Scholar
• 71. Qujeq D., Omran T.S., Hosini L.: Correlation between total homocysteine,low-density lipoprotein cholesterol and high-densitylipoprotein cholesterol in the serum of patients with myocardialinfarction. Clin. Biochem., 2001; 34: 97-101
  Google Scholar
• 72. Refsum H., Smith A.D., Ueland P.M. Nexo E., Clarke R., McPartlinJ., Johnston C., Engbaek F., Schneede J., McPartlin C., Scott J.M.: Factsand recommendation about total homocysteine determinations: anexpert opinion. Clin. Chem., 2004; 50: 3-32
  Google Scholar
• 73. Refsum H, Wesenberg F, Ueland P.M.: Plasma homocysteine inchildren with acute lymphoblastic leukemia: changes during a chemotherapeuticregimen including methotrexate. Cancer Res., 1991;51: 828-835
  Google Scholar
• 74. Rimm E.B., Willett W.C., Hu F.B., Sampson L., Colditz G.A, MansonJ.E., Hennekens C., Stampfer M.J.: Folate and vitamin B6 fromdiet and supplements in relation to risk of coronary heart diseaseamong women. JAMA, 1998; 279: 359-364
  Google Scholar
• 75. Rodgers G.M., Conn M.T.: Homocysteine, an atherogenic stimulus,reduces protein C activation by arterial and venous endothelialcells. Blood, 1990; 75: 895-901
  Google Scholar
• 76. Sadeghian S., Fallahi F., Salarifar M., Davoodi G., MahmoodianM., Fallah N., Darvish S., Karimi A.: Homocysteine, vitamin B12 andfolate levels in premature coronary artery disease. BMC Cardiovasc.Disord., 2006; 6: 38
  Google Scholar
• 77. Sen U., Mishra P.K., Tyagi N., Tyagi S.C.: Homocysteine to hydrogensulfide or hypertension. Cell. Biochem. Biophys., 2010; 57: 49-58
  Google Scholar
• 78. Shai I., Stampfer M.J., Ma J., Manson J.E., Hankinson S.E., CannuscioC., Selhub J., Curhan G., Rimm E.B.: Homocysteine as a risk for coronaryheart disease and its association with inflammatory biomarkers,lipids and dietary factors. Atherosclerosis, 2004; 177: 375-381
  Google Scholar
• 79. Sheu W.H., Lee W.J., Chen Y.T.: Plasma homocysteine concentrationand insulin sensitivity in hypertensive subjects. Am. J. Hypertens.,2000; 13: 14-20
  Google Scholar
• 80. Smulders Y.M., Blom H.J.: The homocysteine controversy. J. Inherit.Metab. Dis., 2011; 34: 93-99
  Google Scholar
• 81. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., UpsonB., Ullmann D., Tishler P.V., Hennekens C.H.: A prospective studyof plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in USphysicians. JAMA, 1992; 268: 877-881
  Google Scholar
• 82. Stühlinger M., Tsao P.S., Her J.H., Kimoto M., Balint R.F., CookeJ.P.: Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: roleof asymmetric dimethylarginine. Circulation, 2001; 104: 2569-2575
  Google Scholar
• 83. Sung F.L., Slow Y.L., Lynn E.G., O K.: Homocysteine stimulates theexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in endothelialcells leadin to enhanced monocyte chemotaxis. Mol. Cell Biochem.,2001; 216: 121-128
  Google Scholar
• 84. Sung K.C., Suh J.Y., Kim B.S., Kang J.H., Kim H., Lee M.H., ParkJ.R., Kim S.W.: High sensitivity C-reactive protein as an independentrisk factor for essential hypertension. Am. J. Hypertens., 2003;16: 1668-1673
  Google Scholar
• 85. Sutton-Tyrrell K., Bostom A., Selhub J., Zeigler-Johnson C.: Highhomocysteine levels are independenly related to isolated systolichypertension in older adults. Circulation, 1997; 96: 1745-1749
  Google Scholar
• 86. Tanne D., Haim M., Goldbourt U., Boyko V., Doolman R., Adler Y.,Brunner D., Behar S., Sela B.A.: Prospective study of serum homocysteineand risk of ischemic stroke among patients with preexistingcoronary heart disease. Stroke, 2003; 34: 632-636
  Google Scholar
• 87. Tawakol A., Omland T., Gerhard M., Wu J.T., Creager M.A.:Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endotheliumdependentvasodilation in humans. Circulation, 1997; 95: 1119-1121
  Google Scholar
• 88. Toole J.F., Malinow M.R., Chambless L.E., Spence J.D., PettigrewL.C., Howard V.J., Sides E.G., Wang C.H., Stampfer M.: Lowering homocysteinein patients with ischemic stroke to prevent recurrentstroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Interventionfor Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA,2004; 291: 565-575
  Google Scholar
• 89. Trambyrajah J., Landray M.J., Jones H.J., McGlynn F.J., WheelerD.C., Townend J.N.: A randomized double- blind placebo- controledtrial of the effect of homocysteine- lowering therapy with folic acidon endothelial function in patients with coronary artery disease. J.Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 1858-1863
  Google Scholar
• 90. Tsai J.C., Wang H., Perrella M.A. Yoshizumi M., Sibinga N.E., TanL.C., Haber E., Chang T.H., Schlegel R., Lee M.E.: Induction of cyclinA gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells.J. Clin. Invest., 1996; 97: 146-153
  Google Scholar
• 91. Tsai M.Y., Welge B.G., Hanson N.Q., Bignell M.K., Vessey J.,Schwichtenberg K., Yang F., Bullemer F.E., Rasmussen R., GrahamK.J.: Genetic causes of mild hyperhomocysteinemia in patients withpremature occlusive coronary artery diseases. Atherosclerosis, 1999,143: 163-170
  Google Scholar
• 92. Turski W.A., Bald E.: Molekularny mechanizm biotoksycznościhomocysteiny – fakty i hipotezy. Postępy Biochem., 2005; 51: 395-406
  Google Scholar
• 93. Tyagi S.C.: Homocysteine redox receptor and regulation of extracellularmatrix components in vascular cells. Am. J. Physiol.,1998; 274: C396-C405
  Google Scholar
• 94. Ubbink J.B., Delport R., Vermaak W.J.: Plasma homocysteineconcentration in a population with a low coronary heart diseaseprevalance. J. Nutr., 1996; 126: 1254S-1259S
  Google Scholar
• 95. Upchurch G.R.Jr, Welch G.N., Fabian A.J., Freedman J.E., JohnsonJ.L., Keaney J.F.Jr, Loscalzo J.: Homocyst(e)ine decreases bioavailablenitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase. J.Biol. Chem., 1997; 272: 17012-17017
  Google Scholar
• 96. Vyssoulis G., Karpanou E., Kyvelou S.M., Adamopoulos D., GialerniosT., Gymnopoulou E., Cokkinos D., Stefanadis C.: Associations betweenplasma homocysteine levels, aortic stiffness and wave reflectionin patients with arterial hypertension, isolated office hypertensionand normotensive controls. J. Hum. Hypertens., 2010; 24: 183-189
  Google Scholar
• 97. Wald D.S., Law M., Morris J.K.: Homocysteine and cardiovsculardisease: evidence on causality from meta-analysis. BMJ, 2002;325: 1202-1206
  Google Scholar
• 98. Wang X., Qin X., Demirtas H., Li J., Mao G., Huo Y., Sun N., Liu L.,Xu X.: Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis. Lancet, 2007; 369: 1876-1882
  Google Scholar
• 99. Waśkiewicz A., Syngowska E., Broda G.: Homocysteine concentrationand the risk of death in adult Polish population, Kardiol.Pol., 2012; 70: 897-902
  Google Scholar
• 100. Wierzbicki A.S.: Homocysteine and cardiovascular disease:a review of the evidence. Diabetes Vasc. Dis. Res., 2007; 4: 143-150
  Google Scholar
• 101. Wilczyńska J., Horszczaruk G.J., Kotlicka J.: Stężenie homocysteinya charakterystka kliniczna i obraz koronarograficzny u chorychz chorobą niedokrwienną serca. Pol. Przegl. Kardiol., 2002; 4: 109-113
  Google Scholar
• 102. Wilson K.M., Lentz S.R.: Mechanisms of the atherogenic effectsof elevated homocysteine in experimental models. Semin.Vasc. Med., 2005; 5: 163-171
  Google Scholar
• 103. Włodek L (red).: Biotiole w warunkach fizjologicznych, patologiii  terapii. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego,Kraków 2003
  Google Scholar
• 104. Yang Q., Botto L.D., Erickson J.D., Berry R.J., Sambell C., JohansenH., Friedman J.M.: Improvement in stroke mortality inCanada and the United States, 1990 to 2002. Circulation, 2006;113: 1335-1343
  Google Scholar
• 105. Zdrojewski T., Wyrzykowski B.: Homocysteina i inne czynnikiryzyka choroby niedokrwiennej serca w populacji Polakóww świetle badania NATPOL Plus. Czyn. Ryz., 2005; 4: 23-24
  Google Scholar

Pełna treść artykułu