Abstrakt

Możliwość diagnostycznego i/lub prognostycznego wykorzystania pomiaru stężenia zaawansowanych produktów utleniania białek (AOPPs) w chorobach przewlekłych o dobrze udokumentowanym udziale stresu oksydacyjnego (OS) w ich etiopatogenezie była przedmiotem licznych badań. W pracy omówiono stany patologiczne i zaburzenia, w których udział OS i oksydacyjnych modyfikacji białek jest wskazywany jako jeden z z czynników etiopatogenetycznych. Przedstawiono dane dotyczące aspektów klinicznych i diagnostycznych AOPPs oraz mechanizmów biochemicznych zaburzeń w chorobach o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym, nowotworowym, genetycznym i neurologicznym, a także ich udziału w zaburzeniach związanych z prokreacją, ciążą, porodem i wcześniactwem. Ponadto omówiono pojedyncze doniesienia literaturowe dotyczące innych stanów chorobowych, w których AOPPs stają się również obiektem intensywnych badań. Oceniono możliwości zastosowania pomiaru AOPPs jako użytecznego wskaźnika do diagnozowania, prognozowania oraz monitorowania przebiegu tych zaburzeń. Istotne znaczenie diagnostyczne i/lub prognostyczne pomiaru stężenia AOPPs wskazywane jest w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, w rozwoju powikłań ciążowych u matki i u dziecka oraz w chorobach otępiennych. Szczególnie obiecująca wydaje się możliwość ich pomiaru w surowicy krwi lub moczu w przebiegu chorób nowotworowych.

Wprowadzenie

Istotna rola zaawansowanych produktów utlenienia białek (AOPPs) w patomechanizmie i rozwoju chorób o znanym udziale stresu oksydacyjnego (OS), zwłaszcza tych o charakterze przewlekłym, np. choroby nerek, cukrzyca, miażdżyca [44,47,82,100] wskazuje na możliwość ich wprowadzenia w przyszłości do rutynowych badań diagnostycznych. Coraz liczniejsze dane literaturowe potwierdzają również udział zaburzeń równowagi oksydacyjno/antyoksydacyjnej, stresu oksydacyjnego i oksydacyjnych modyfikacji makrocząstek, zwłaszcza białek, w patomechanizmie zaburzeń biochemicznych i klinicznych innych chorób. Dotyczy to zarówno stanów związanych z mechanizmami obronnymi organizmu, np. choroby o podłożu zapalnym i autoimmunologiczne, ale również tych, w których dochodzi do zaburzenia prawidłowej funkcji komórek organizmu: chorób nowotworowych, neurologicznych i genetycznych [6,8,26,54,58]. Dużo uwagi poświęca się również zaburzeniom związanym z prokreacją, ciążą i porodem, gdyż stanowią one obecnie istotny problem społeczno-ekonomiczny nie tylko w społeczeństwach krajów rozwiniętych [1,60,79]. Mechanizmy działania OS i zwiększonego powstawania AOPPs w tych chorobach są jednak stosunkowo słabo poznane i wymagają dalszych badań, natomiast wzrastająca liczba danych literaturowych wskazuje na możliwość wykorzystania pomiaru stężenia AOPPs, jako czynnika diagnostycznego i/lub prognostycznego.

W oparciu o najnowsze dane z piśmiennictwa przedstawiono aspekty kliniczne i biochemiczne udziału AOPPs w patomechanizmie wybranych chorób, które pogrupowano w oparciu o wskazywany zbliżony charakter zmian i/lub zaburzeń leżących u ich podłoża. Oceniono charakter zmian zaawansowanych produktów utleniania (malonyldialdehyde) białek w tych chorobach oraz użyteczność pomiaru AOPPs do diagnozowania i monitorowania ich przebiegu.

Choroby o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym

Zaawansowane produkty utleniania białek jako czynniki uczestniczące w etiopatogenezie i progresji chorób o pod- łożu zapalnym i autoimmunologicznym, stały się przedmiotem intensywnych badań ze względu na wskazywany udział stresu oksydacyjnego w ich przebiegu, mimo często odmiennych mechanizmów przyczynowych. Najwięcej badań dotyczących udziału AOPPs w patogenezie i przebiegu tych chorób odnosi się do zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego, szczególnie nieswoistego zapalenia jelit (IBD) oraz tkanki łącznej, przede wszystkim reumatoidalnego zapalenia stawów (RA). Etiologia tych chorób nie jest w pełni wyjaśniona, ale dobrze znana jest rola reakcji zapalnej w ich rozwoju. Mechanizm reakcji zapalnej jest złożony i dokładnie opisany w wielu pracach [17,48,53], natomiast w ich patogenezie wskazuje się przede wszystkim na udział komórek fagocytujących (neutrofilów i makrofagów) i komórek układu immunologicznego (limfocytów B i T) oraz wydzielanych przez nie mediatorów prozapalnych i reaktywnych form tlenu (ROS) i chloru. Ponadto w patomechanizmie zapalenia dużą rolę odgrywają zmiany w naczyniach krwionośnych (rozszerzenie i wzrost ich przepuszczalności, pobudzenie komórek śródbłonka) oraz zwiększenie ukrwienia tkanek [48,55,97].

Nieswoiste zapalenie jelit może przebiegać pod postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) lub zespołu Crohna, a w etiologii wskazywany jest również czynnik autoimmunologiczny [55,86]. Uszkodzenia tkanek i dysfunkcja jelit w IBD są wywoływane głównie przez mediatory zapalne oraz rodniki tlenowe i chlorowe uwalniane ze zmienionej zapalnie śluzówki jelita, zaktywowanych granulocytów i makrofagów. Aktywacja kaskady przemian kwasu arachidonowego, skutkująca syntezą i uwalnianiem mediatorów zapalenia pogłębia proces zapalny i powoduje dalsze uszkodzenie śluzówki jelita, która staje się bardziej przepuszczalna dla patogenów. Jelitowa flora bakteryjna jest również potencjalnym źródłem mediatorów zapalnych (m.in. lipopolisacharydów), które stymulują wydzielanie cytokin prozapalnych, aktywują system dopełniacza, makrofagi, limfocyty B i T, indukują chemotaksję, migrację i agregację neutrofilów oraz syntezę ROS, co przy niewydolności układów przeciwutleniaczy nasila OS i uszkodzenie jelit [42,45]. Dane literaturowe wskazują na istotny udział OS w patomechanizmie IBD – u chorych, niezależnie od postaci IBD stężenie AOPPs jest istotnie zwiększone w porównaniu z osobami zdrowymi. Baskol i wsp. wykazali prawie 50% wzrost stężenia tych związków u pacjentów z UC [12]. Podobnie Krzystek-Korpacka i wsp. u takich chorych stwierdzili wyższe stężenie AOPPs w porównaniu z osobami zdrowymi, choć nieco mniejszego stopnia (o ok. 27%) [54]. U pacjentów z zespołem Crohna natomiast wzrost jest nieco większy niż u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelit (o ok. 10%), co może wskazywać na odmienne tory indukowania OS w tych schorzeniach. W  aktywnej postaci UC stężenie AOPPs jest dwukrotnie wyższe niż u  chorych z  nieaktywną postacią choroby i istotnie koreluje ze stopniem choroby ocenianym w oparciu o endoskopową skalę aktywności klinicznej choroby (skala EAI) [4]. Zmiany dysplazyjne i nowotworowe są najczęstszymi powikłaniami u osób z przewlekłą postacią UC, a ich rozwój jest istotnie związany z nasilonym OS. U chorych z dysplazją stwierdzono istotnie wyższe (o ponad 30%) stężenie AOPPs w porównaniu z pacjentami bez takich zmian, jednak ich wykorzystanie diagnostyczne nie przewyższa znaczenia stosowanych obecnie markerów genetycznych (przeciwciała p53) [39].

Pojedyncze badania diagnostycznego i/lub prognostycznego wykorzystania pomiarów AOPPs dotyczą m.in. zespołu niewydolności wielonarządowej (MODS) i zespołu uogólnionej odpowiedzi zapalnej (SIRS), w których stwierdzono wyższe (odpowiednio 3,9- oraz 1,5-krotnie) stężenie tych związków w porównaniu do osób zdrowych, przy czym istotne statystycznie były jedynie zmiany u pacjentów z MODS. AOPPs korelowały istotnie ze stężeniem CRP oraz ze skalą APACHE III służącą do oceny ostrych zaburzeń funkcji fizjologicznych, a korelacja wzrastała wraz z  liczbą uszkodzonych narządów w  MODS. Skutecznie wdrożone leczenie powodowało obniżenie AOPPs, jednak pozostawało ono znamiennie wyższe u pacjentów, którzy zmarli w wyniku choroby. Wskazuje to na udział AOPPs w patogenezie MODS oraz możliwość wykorzystania tych związków jako czynnika prognostycznego w tej chorobie [102]. W zwłóknieniu płuc, objawiającym się mikroskopowym zapaleniem naczyń, podkreśla się rolę nasilonego OS, indukowanego przeciwciałami przeciwko mieloperoksydazie i zwiększonego stężenia AOPPs oraz kwasu podchlorawego, w nasilaniu proliferacji fibroblastów i rozwoju choroby [37]. Istotne zmiany stężenia AOPPs i innych parametrów równowagi oksydacyjno/antyoksydacyjnej obserwowano także w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, której rozwój jest najczęściej związany z nieprawidłową odpowiedzią zapalną układu oddechowego na patogeny (najczęściej szkodliwe pyły i substancje chemiczne). Szczególnie istotne zmiany AOPPs obserwowano u pacjentów ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca czy zaburzeniami mózgowo-naczyniowymi, w  których OS, proces zapalny oraz hiperkapnia są wskazywane jako istotne czynniki etiologiczne i modulujące przebieg choroby [40,91]. Aksov i wsp. u pacjentów z astmą, katarem siennym czy atopowym zapaleniem skóry wykazali wyższe stężenie AOPPs u osób leczonych w porównaniu z nieleczonymi, co wskazuje, iż związki te są odzwierciedleniem nasilonego OS w odpowiedzi na ekspozycję na alergeny [3]. U pacjentów z polipami nosa zaproponowano pomiar stężenia AOPPs jako użytecznego markera OS oraz skuteczności stosowanej terapii, ale wymagane są dalsze badania nad użytecznością tego parametru [99].

Do chorób o  podłożu autoimmunologicznym, a  także o  charakterze zapalnym, ze względu na towarzyszące objawy i zaburzenia biochemiczne, należy reumatoidalne zapalenie stawów. Głównym czynnikiem patogenetycznym jest proces autoimmunizacji, którego pierwotną przyczyną jest,,przełamanie” tolerancji immunologicznej na antygeny własnych komórek i tkanek oraz rozwój skierowanych przeciwko nim reakcji humoralnych i komórkowych. Czynnik etiologiczny RA nie został w pełni zidentyfikowany, wskazuje się na istotną rolę zakażenia wirusami lub bakteriami, jednak za główny, bezpośrednio odpowiedzialny za niszczenie tkanek, uważane są właśnie ROS, wytwarzane przez naciekające błonę maziową limfocyty T, neutrofile, makrofagi oraz toczącą się miejscowo reakcję zapalną. Stopniowo błona maziowa proliferuje, a w późniejszym etapie choroby tworząc łuszczkę pokrywa chrząstkę stawową, odcinając ją od składników odżywczych z płynu stawowego, co pogłębia zaburzenia biochemiczne. Innym źródłem ROS w przebiegu RA mogą być również następujące po sobie zjawiska niedotlenienia (podczas wykonywania ruchu) i reperfuzji (podczas spoczynku po wykonanym ruchu) w stawach [8,66]. Badania dotyczące zaburzeń równowagi oksydacyjno/antyoksydacyjnej w przebiegu RA wykazały istotnie zmniejszoną wydolność enzymatycznych i nieenzymatycznych antyoksydantów oraz zwiększone stężenie parametrów OS, m.in. AOPPs w surowicy krwi chorych, zarówno z aktywną, jak i nieaktywną postacią choroby, odpowiednio o 72 i 35%. AOPPs uznano za prozapalne mediatory OS odgrywające istotną rolę w etiologii i patogenezie RA [8,46]. Istotnie wyższe stężenie zaawansowanych produktów utleniania i glikacji białek (AOPPs i AGEs) u pacjentów z przewlekłą postacią RA przebiegającą z amyloidozą w stosunku do chorych wolnych od zaburzeń amyloidowych było związane z pogorszeniem funkcji nerek i jednocześnie wskazywane również jako czynnik nasilający zaburzenia tego narządu [85]. U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (AS) stężenie AOPPs również było wyższe (dwukrotnie) w porównaniu do osób zdrowych. Największy wzrost zaobserwowano w  postaci obwodowej i aktywnej choroby (odpowiednio 3,7- i 3,4-krotny), a nieco niższy, ale również istotny, w postaci nieaktywnej i osiowej (odpowiednio 2,7- i 2,9-krotny). AS charakteryzuje się przewlekłym i postępującym procesem zapalnym, obejmującym stawy i więzadła kręgosłupa, prowadzącym do ich stopniowego zwłóknienia i usztywnienia. Patogeneza zmian zapalnych w przebiegu tego schorzenia obejmuje powstawanie ziarnin złożonych z limfocytów i plazmocytów głównie w przyczepach ścięgnistych stawów i jest podobna do przebiegu procesu zapalnego w RA. Jako źródło zwiększonej syntezy ROS i istotny czynnik w patomechanizmie tego schorzenia wskazywane są również pobudzone neutrofile [73,104].

Do grupy chorób o podłożu autoimmunologicznym należy również gorączka reumatyczna, zwana też chorobą reumatyczną, będąca następstwem zakażenia paciorkowcowego górnych dróg oddechowych. Jednym z powikłań tego schorzenia jest choroba reumatyczna serca, a w jej obrazie chorobowym dominują zmiany zapalne umiejscowione we wsierdziu, zastawkach oraz mięśniu sercowym. U pacjentów z przewlekłym reumatycznym schorzeniem zastawek serca również wykazano podwyższone stężenie AOPPs (o ok. 87%) w porównaniu z osobami zdrowymi [24]. Zespół Behceta jest układowym zapaleniem naczyń krwionośnych o nieznanej etiologii, w którym podłoże autoimmunologiczne i  reakcja zapalna są głównymi mechanizmami odpowiedzialnymi za rozwój choroby. Stężenie AOPPs u takich pacjentów jest istotnie wyższe (o ok. 171%) w porównaniu z osobami zdrowymi, co wskazuje, iż oksydacyjne uszkodzenie białek może być ważną składową procesu zapalnego toczącego się w organizmie tych chorych [103]. W toczniu rumieniowatym układowym (SLE), utrzymujący się długotrwale OS, również jest wskazywany jako istotny czynnik w patomechanizmie i rozwoju choroby. Zwiększa to istotnie stężenia AOPPs (o ok. 12%), a także markerów peroksydacji lipidów (o ok. 30%), nawet w łagodnej lub nieaktywnej postaci choroby. Znacząca korelacja parametrów OS z CRP sugeruje, że mimo remisji choroby przewlekły stan zapalny sprzyja utrzymaniu i/lub narastaniu OS. Ponadto związek z aktywnością aminotransferazy asparaginowej potwierdza hipotezę o indukowanym lekami OS z następowym uszkodzeniem wątroby [62]. W zespole Sjögrena również wskazuje się na zwiększone stężenie AOPPs oraz grup karbonylowych. Ich stężenie różniło się istotnie od wartości u osób zdrowych, ale nie było związane z dolegliwościami bólowymi u chorych [70]. W plamicy Schönleina-Henocha zwraca się uwagę na rolę OS w patogenezie i progresji choroby, gdyż w aktywnej postaci choroby wykazano istotnie wyższe stężenie AOPPs niż w okresie remisji, szczególnie u chorych z zapaleniem i bólem w obrębie stawów [49].

Określenie udziału AOPPs w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej przeprowadzono in vitro z zastosowaniem modyfikowanej kwasem podchlorawym albuminy wołowej (AOPPs-BSA) w hodowlach komórek dendrytycznych wywodzących się z wyizolowanych z krwi osób zdrowych monocytów (MDDC) oceniając wpływ tych związków na żywotność i funkcję komórek dendrytycznych oraz zmianę ekspresji antygenów powierzchniowych. AOPPs -BSA w różnych stężeniach (0, 125 i 1370 μmol/l) inkubowano przez 24 godziny z różnymi stężeniami MDDC (10-10 000 komórek/studzienkę). Nie stwierdzono istotnych zmian w ich fenotypie indukowanym działaniem AOPP-BSA, co przejawiało się brakiem istotnych różnic w ekspresji powierzchniowej HLA-DQ i HLA-DR i CD86 oraz CD14 i CD1a na tych komórkach. Wykazano natomiast, że AOPPs-BSA działają silnie mitogenne, ale jedynie w stosunku do wysokiego stężenia komórek (≥ 5000 komórek/ studzienkę). Ponadto związki te mogą również zachowywać się jak „superantygen”, działając zarówno samoistnie, jak i w synergizmie z innymi czynnikami utleniającymi, na wzmacnianie funkcji komórek MDDC w prezentowaniu antygenu i pobudzaniu limfocytów T. Autorzy sugerują, że AOPPs mogą odgrywać rolę w regulacji funkcji komórek dendrytycznych, ale wskazują na konieczność przeprowadzenia dalszych badań, aby poznać dokładne mechanizmy tego procesu [5].

Prokreacja, ciąża, poród

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się roli OS w zaburzeniach płodności zarówno żeńskiej jak i męskiej. Wiele badań wskazuje na udział OS w patogenezie bezpłodności, zwłaszcza tej o niewyjaśnionej etiologii oraz w utrzymaniu naturalnej płodności i zdolności reprodukcyjnych, również w okresie menopauzalnym u kobiet. Rola OS w utrzymaniu płodności jest złożona ze względu na niezbędne działanie ROS jako fizjologicznych przekaźników sygnałowych w procesie reprodukcji, ale uszkadzających również struktury komórkowe, białka i DNA, zarówno plemników i nasienia, jak i oocytów i płynu pęcherzykowego, co przedstawiono w wielu pracach [1,2,63], natomiast niewiele jest danych dotyczących modyfikacji oksydacyjnych białek. Jedyne badania dotyczą pomiaru AOPPs w płynie pęcherzykowym u kobiet poddawanych zabiegowi zapłodnienia in vitro, w  których wykazano ujemną korelację ich stężenia z odsetkiem dojrzałych oocytów, wskaźnikiem zapłodnienia oraz wskaźnikiem szybkości podziału i liczbą prawidłowych zarodków. Między pacjentkami z różną liczbą pobranych komórek jajowych AOPPs różniło się istotnie – było niższe u tych, u których pobrano 8-15 oocytów i wyższe u tych, u których pobrano mniej niż 8 komórek, ale mechanizmy takich zmian nie są jeszcze znane i wymagają dalszych badań. Stężenie AOPPs u kobiet niebędących w ciąży było znamiennie wyższe niż u ciężarnych, wzrastało z wiekiem (zwłaszcza u kobiet >35 roku życia) [90]. Coraz większą uwagę zwraca się również na udział OS w niepłodności męskiej. Ze wstępnych badań własnych wynika, że stężenie AOPPs w plazmie nasienia u mężczyzn z udowodnioną bezpłodnością różni się znacząco między pacjentami z zaburzeniami w liczbie i ruchliwości plemników (oligozoospermią, astenozoospermią i  oligoastenozoospermią), a  tymi z  normozoospermią. Wskazuje to na przydatność pomiaru AOPPs w identyfikacji i różnicowaniu pacjentów z problemami płodności o różnej etiologii i prawdopodobnie będzie mogło służyć do wstępnej oceny stopnia męskiej niepłodności w zdiagnozowaniu tego zaburzenia [52].

Stres oksydacyjny w ciąży związany jest z fizjologicznymi zmianami zachodzącymi w organizmie prowadzącymi do przestawienia i przystosowania procesów metabolicznych do warunków zapewniających prawidłowy rozwój płodu. Dotyczą one przede wszystkim gospodarki hormonalnej oraz węglowodanowo-lipidowej. Dochodzi do nasilenia lipogenezy (podwyższenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów) oraz rozwoju fizjologicznej hiperinsulinemii i  insulinooporności (centralnej i  obwodowej), głównie spowodowanej zwiększonym stężeniem hormonów działających antagonistycznie do insuliny oraz wzmożonym utlenianiem wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie, co dodatkowo powoduje wzrost stężenia glukozy w krwi i nasila powstawanie ROS [41,106]. U kobiet ciężarnych również obserwowany jest wyraźny spadek aktywności systemu antyutleniaczy, co wiąże się z  nasileniem OS, szczególnie w pierwszym trymestrze. Jednak wyniki badań nie są jednoznaczne, wskazują z jednej strony na stopniowy wzrost antyutleniaczy i normalizację równowagi oksydacyjno/antyoksydacyjnej po porodzie, a z drugiej na utrzymywanie się zaburzeń indukujących OS przez cały okres ciąży lub wręcz ich nasilanie. Zgodność dotyczy natomiast zaburzeń lipidowych, nasilających się przez cały okres ciąży, co przejawia się m.in. zwiększonym stężeniem oxLDL i stanowi istotny czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie u tych kobiet, u których w czasie ciąży rozpoznano cukrzycę [14,96]. W badaniach pochodzących z  ośrodka czeskiego u  zdrowych kobiet w pierwszym i drugim trymestrze ciąży wykazano istotnie wyższe (średnio o ponad 50%) stężenie AOPPs w osoczu w porównaniu do kobiet niebędących w ciąży, co według autorów odzwierciedla nasilanie OS i oksydacyjnych modyfikacji białek związanych z rozwojem ciąży i wzrastaniem płodu. Ponadto dodatnia korelacja ze stężeniem CRP wskazuje na udział OS i zapalenia w nasilaniu zaburzeń biochemicznych w przebiegu ciąży. Potwierdzeniem wpływu układu hormonalnego na oksydacyjne modyfikacje białek w czasie ciąży jest wyższe stężenie tych związków u mężczyzn w porównaniu do kobiet niebędących w ciąży, ale niższe od wartości u ciężarnych [28,29,43]. Wskazywany jest również związek zwiększonego stężenia AOPPs i innych wskaźników oksydacyjnego uszkodzenia białek (m.in. grup karbonylowych, nadtlenków białek) oraz obniżonej aktywności paraoksonazy 1 (PON1) w cukrzycy ciążowej w predysponowaniu do rozwoju powikłań ciążowych, zarówno u matki jak i u dziecka [34].

Jednym z  częstszych powikłań ciąży jest stan przedrzucawkowy, którego patomechanizm jest złożony, ale główną rolę odgrywa nieprawidłowo rozwinięte i  ukrwione łożysko z  nieprawidłową ekspresją cząstek adhezyjnych (integryn), odpowiadających za przyleganie do siebie komórek śródbłonka i oddziaływanie między komórkami a macierzą wewnątrzkomórkową. Zaburza to przebudowę naczyń krwionośnych łożyska, obniża przepływ krwi oraz powoduje pojawienie się ognisk niedokrwienia i niedotlenienia, co indukuje OS zaangażowany w patomechanizm stanu przedrzucawkowego [84]. Noyan i wsp. stwierdzili istotnie wyższe stężenie AOPPs u cię- żarnych kobiet zarówno w stanie przedrzucawkowym, jak i z rzucawką (odpowiednio o 70 i 116%) w porównaniu do tych z prawidłową ciążą [72]. Jednak Llurba i wsp. u pacjentek ze stanem przedrzucawkowym stwierdzili jedynie o około 20% wyższe stężenie AOPPs od wartości u zdrowych kobiet w ciąży niepowikłanej, a różnica nie miała charakteru istotnego statystycznie. Ponadto zarówno w ostrej, jak i łagodnej postaci tego zaburzenia stężenie AOPPs było na zbliżonym poziomie. Wskazuje to na średnie natężenie OS w stanie przedrzucawkowym i nie potwierdza istotnej jego roli w modyfikacjach oksydacyjnych makrocząstek oraz nasilaniu dysfunkcji śródbłonka naczyń krwionośnych u takich pacjentek, jednak wymaga to dalszych badań. Natomiast stwierdzone wyższe stężenie antyoksydantów (m.in. witaminy E) w badanej grupie może skutecznie zabezpieczać kobiety w ciąży przed rozwojem stanu przedrzucawkowego [60].

Uszkodzenie struktur komórkowych na skutek OS występujące w warunkach niedotlenienia organizmu (hipoksji) jest szczególnie niebezpieczne dla noworodków podczas porodu, gdyż mają one słabo rozwinięty system przeciwutleniaczy przez co są bardziej narażone na szkodliwe działanie ROS [87]. Stężenie AOPPs w osoczu krwi niedotlenionych wcześniaków było istotnie wyższe (o ponad 80%) w porównaniu z wcześniakami zdrowymi, zarówno w dniu narodzin (zmierzone w krwi pępowinowej) jak i w siódmej dobie życia (w krwi żylnej), odpowiednio 1,5-krotnie i prawie 2-krotnie. Wskazuje to, iż OS dotyczy nie tylko niedotlenionych, ale również zdrowych wcześniaków oraz że wszystkie przedwcześnie urodzone dzieci mogą być narażone na jego negatywne działanie. Autorzy jako przyczynę wskazują bogatsze w tlen, od otoczenia wewnątrzmacicznego, środowisko pozamaciczne oraz małą wydajność układu przeciwutleniaczy u noworodków. Jednocześnie sugerują, że pogłębianie OS u  noworodków może być reakcją fizjologiczną [15,16]. W moczu 49 wcześniaków wykazujących objawy hipoksji również zaobserwowano zwiększone stężenie AOPPs, zmierzone w 1, 7 i 14 dniu życia, które wzrastało sukcesywnie (odpowiednio o 32 i 52%) z czasem życia noworodków, jednak bez cech istotności statystycznej. Potwierdza to wpływ niedotlenienia na pogłębianie się OS i nasilenie oksydacyjnych modyfikacji w organizmie noworodków z hipoksją, ale również nasilanie mechanizmów kompensacyjnych zapobiegających narastaniu takich uszkodzeń. Ponadto u wcześniaków OS i indukowane nim oksydacyjne modyfikacje białek są ważnym czynnikiem mogącym zmniejszać wydolność filtracyjną nerek i powodować ich uszkodzenie, na co wskazuje istotna korelacja między parametrami OS, niedotlenienia i uszkodzenia kanalików nerkowych, jednak konieczne jest prowadzenie dalszych obserwacji w dłuższym okresie czasowym [77]. OS i niedotlenienie uczestniczą w patogenezie wielu chorób u wcześniaków określanych jako „choroby związane z wolnymi rodnikami”. Wskazuje się na pomiar stężenia AOPPs oraz innych markerów OS w krwi pępowinowej przedwcześnie urodzonych dzieci jako przydatnych wskaźników wczesnej identyfikacji ryzyka rozwoju m.in. retinopatii wcześniaczej, dysplazji oskrzelowo-płucnej, martwiczego zapalenia jelit, wylewu dokomorowego mózgu u tych dzieci [78,79]. Pozwoli to na opracowanie nowych strategii terapeutycznych w zapobieganiu powikłaniom okołoporodowym u wcześniaków.

Choroby o podłożu genetycznym

Badania dotyczące związku OS i oksydacyjnych modyfikacji białek w chorobach o podłożu genetycznym przyniosły nieco zaskakujące wyniki w odniesieniu do zespołu Downa (ZD), któremu jak wiadomo towarzyszą liczne zaburzenia metaboliczne, przede wszystkim związane z zaburzeniami funkcji tarczycy, systemów antyoksydacyjnych i gospodarki węglowodanowo-lipidowej, co jest czynnikiem ryzyka rozwoju schorzeń układu krążenia. Jako główny mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia sercowo-naczyniowe u takich osób wskazywany jest OS, w patomechanizmie którego główną rolę odgrywa zmieniona aktywność dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) kodowanej przez geny umiejscowione na chromosomie 21, którego trisomia jest przyczyną ZD. U chorych „dodatkowa” kopia tego chromosomu przyczynia się do zwiększonej aktywności enzymu, co paradoksalnie, zamiast działania antyoksydacyjnego wywołuje działanie prooksydacyjne, skutkujące,,nadprodukcją” nadtlenku wodoru, który w szlaku dalszych przemian staje się źródłem kolejnych ROS nasilając OS i oksydacyjne modyfikacje makrocząstek. Podkreśla się również rolę zaburzeń oksydacyjnych na poziomie mitochondrialnym oraz reakcji prozapalnych w  przebiegu choroby. Zespół Downa określany jest chorobą „wolną od ognisk miażdżycowych”, co oznacza, że mimo zaburzeń w gospodarce lipidowej oraz obecności czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, nie rozwijają się one u nich, jednak mechanizm tego zjawiska jest jeszcze niewyjaśniony [68,75,98]. U chorych z ZD stwierdzono zwiększone stężenie oksydacyjnie modyfikowanych lipidów (m.in. MDA) oraz białka CRP, natomiast porównywalne z osobami zdrowymi, niezmienione stężenie oksydacyjnie modyfikowanych białek (AOPPs) [35]. Badania przeprowadzone w różnych grupach wiekowych osób z ZD (dzieci 2-15 lat, dorośli 20-50 lat i osoby starsze powyżej 60 roku życia) wykazały zbliżone stężenie AOPPs we wszystkich tych grupach, które również nie różniło się od wartości w grupie kontrolnej (starszych osób bez ZD). Wskazuje to, iż mimo dowiedzionego, zwiększonego udziału czynników ryzyka miażdżycy i schorzeń układu sercowo-naczyniowego u chorych z ZD, prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń o takim charakterze jest mniejsze, a predyspozycje do nasilonego OS są kompensowane przez inne układy, ale wyjaśnienie tych zależności wymaga dalszych badań [30,58,98].

Dużo uwagi poświęca się również roli OS w patogenezie stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), zwanego chorobą Charcota. Jest to genetycznie uwarunkowana przewlekła i  postępująca choroba zwyrodnieniowa układu nerwowego, a jej istotą jest zanik neuronów odpowiedzialnych za czynności ruchowe w mózgu i rdzeniu kręgowym, co prowadzi do narastającego zaniku mięśni, utraty ich siły, możliwości chodzenia, a w terminalnym stadium również oddychania. Przyczyna choroby nie jest znana, ale wśród czynników etiologicznych wymienia się mutacje w genie dysmutazy nadtlenkowej oraz – również uwarunkowaną genetycznie – obniżoną aktywność paraoksonaz odpowiedzialnych za hamowanie peroksydacji lipidów. Obie te modyfikacje skutkują spadkiem wydajności systemu antyoksydacyjnego, co powoduje narastanie OS, a nadmierna peroksydacja lipidów, głównego składnika błony komórkowej neuronów, jest jednym z podstawowych mechanizmów odpowiedzialnych za procesy degradacyjne w ośrodkowym układzie nerwowym [74,89]. Siciliano i wsp. w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) chorujących na ALS stwierdzili istotną statystycznie różnicę w stężeniach AOPPs w obu materiałach biologicznych w porównaniu z osobami zdrowymi, przy czym wzrost w PMR był znacząco większy (17-krotny) niż w osoczu (2-krotny). Autorzy podkreślają istotną rolę OS w pogłębianiu zaburzeń biochemicznych i klinicznych choroby, natomiast sugerują, iż zmiany stężenia AOPPs nie odzwierciedlają w pełni profilu białkowego PMR, gdyż mogą one prawdopodobnie powstawać nie tylko przez oksydacyjne modyfikacje albuminy, ale również innych białek obecnych w płynie mózgowo-rdzeniowym, co wymaga dalszych badań [88].

Pseudoxanthoma elasticum – PXE jest rzadką wrodzoną chorobą tkanki łącznej (związaną z mutacjami w genie ABCC6) powodującą zwapnienie włókien elastynowych w skórze, siatkówce oka, układzie sercowo-naczyniowym i pokarmowym. Wynikiem patologicznych zmian w obrębie naczyń krwionośnych są drobne ogniska martwicze w tych narządach oraz w ośrodkowym układzie nerwowym. W patomechanizmie uszkodzeń fibroblastów również wskazywany jest udział OS oraz przewlekłego procesu zapalnego [56,76]. Garcia-Fernandez i wsp. u 27 chorych na PXE stwierdzili istotne zaburzenie równowagi oksydacyjno/antyoksydacyjnej i znamiennie wyższe (o ponad 20%), w porównaniu z grupą kontrolną, stężenie AOPPs, które u chorych wzrasta z wiekiem, podczas gdy u zdrowych utrzymuje się na podobnym poziomie. Autorzy wskazują na znaczący udział OS w patomechanizmie uszkodzeń włókien sprężystych tkanki łącznej naczyń krwionośnych i klinicznych objawów choroby, co jak konkludują, otwiera nowe perspektywy w leczeniu tego schorzenia [33]. Li i wsp. w badaniach modelowych u myszy transgenicznych z mutacją ABCC6-/- oceniając parametry OS w surowicy i wątrobie tych zwierząt potwierdzili istotne jego nasilenie, które po 5-miesięcznym podawaniu z dietą antyoksydantów uległo obniżeniu. Nie miało to jednak wpływu na proces mineralizacji, co wskazuje, że OS jest niezależnym czynnikiem rozwoju choroby i objawów PXE [57].

Choroby o podłożu neurologicznym

Pierwsze badania AOPPs w chorobach neurologicznych dotyczyły pacjentów z padaczką. Jest to choroba ośrodkowego układu nerwowego o  złożonej etiologii, a  jej podstawową cechą kliniczną są napady drgawek wynikające z  samorzutnych wyładowań bioelektrycznych w komórkach nerwowych. Ich biochemiczne przyczyny są związane z zaburzeniami równowagi między neuroprzekaźnikami i ekscytotoksycznością aminokwasów (kwas glutaminowy), zaburzeniami pompy sodowo-potasowej (gromadzenie jonów wapnia w komórce) i obniżeniem progu pobudliwości neuronów. Wskazywany jest również udział OS w nasilaniu przebiegu choroby indukowany m.in. ekscytotoksycznością związaną z nadmiernym pobudzeniem receptorów NMDA, co zwiększa napływ jonów wapnia do wnętrza neuronu oraz ich uwalnianie z retikulum endoplazmatycznego. Uaktywnia to wiele enzymów, m.in. oksydazę ksantynową, co nasila syntezę ROS, ale również proteaz, lipaz, nukleaz, które uszkadzają struktury komórkowe, w tym również DNA. Ponadto nadmierne nagromadzenie jonów wapnia w mitochondriach jest kolejnym czynnikiem indukującym wzrost wytwarzania ROS i zaburzenie procesów energetycznych komórki, a w konsekwencji prowadzi do śmierci neuronów [18,38,67]. U chorych z lekooporną padaczką skroniową oceniano status oksydacyjno/antyoksydacyjny przed i po wykonaniu zabiegu chirurgicznego wycięcia ogniska padaczkowego przedniego płata skroniowego, mierząc m.in. aktywność enzymów antyoksydacyjnych i stężenie markerów oksydacyjnych modyfikacji makrocząstek (białek i lipidów). W surowicy krwi pacjentów z padaczką, zarówno przed, jak i po leczeniu chirurgicznym, wykazano istotnie wyższe stężenie AOPPs, w porównaniu z osobami zdrowymi. Początkowo po pierwszym miesiącu od zabiegu operacyjnego, było ono wyższe niż przed jego wykonaniem, ale stopniowo obniżało się wraz z upływem czasu, a w 2-letniej obserwacji stwierdzono, że ulegało znacznemu obniżeniu, ale wciąż pozostawało wyższe niż u osób zdrowych. Potwierdza to udział OS w przebiegu choroby, ale również skuteczność zastosowanego postępowania terapeutycznego. Stężenie AOPPs korelowało ponadto z czasem trwania choroby, co wskazuje na nasilanie oksydacyjnego uszkodzenia białek i gromadzenie się produktów ich modyfikacji już w początkowym stadium choroby [61]. U pacjentów z encefalopatią padaczkową również stwierdzono większy wzrost stężenia AOPPs niż u osób z padaczką idiopatyczną w porównaniu do osób zdrowych, co sugeruje większe nasilenie i udział OS w patomechanizmie tej pierwszej choroby [36].

Wskazuje się również na istotną rolę OS w  patogenezie chorób otępiennych, zwłaszcza chorobie Alzheimera, gdzie ROS mogą być zarówno czynnikiem inicjującym zaburzenia neurologiczne, jak i nasilającym objawy kliniczne i zaburzenia biochemiczne, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, jednak mechanizmy zaburzeń indukowanych OS są wciąż niewyjaśnione, tak jak i etiologia choroby. Znany jest udział białka beta-amyloidu, tworzącego tzw. płytki starcze oraz hiperfosforylowanego białka tau, tworzącego zwyrodnienia włókienkowe, tzw. splątki neurofibrylarne. Wskazuje się na rolę OS indukowanego właśnie odkładaniem beta-amyloidu w mitochondriach [27,65]. Dużą rolę przypisuje się nie tylko zaburzonej równowadze oksydacyjno/antyoksydacyjnej u tych chorych i  modyfikacjom oksydacyjnym makrocząstek (lipidów i białek), ale również dobrze udokumentowanemu, nasilającemu się z wiekiem OS w uszkadzaniu białek w populacji dorosłych osób zdrowych, skutkujący m.in. gromadzeniem się AOPPs [50]. Demirbilek i wsp. u chorych w podeszłym wieku z demencją wykazali ponad dwukrotnie wyższe stężenie AOPPs w stosunku do grupy kontrolnej – osób starszych bez zaburzeń demencyjnych, co wskazuje na niezależny związek tych modyfikowanych postaci albuminy z rozwojem choroby [26]. Natomiast Riveron i wsp. u starszych osób z podejrzeniem choroby Alzheimera nie zaobserwowali istotnej statystycznie różnicy w stężeniu AOPPs w porównaniu do zdrowych osób w podobnym wieku [83]. Cervellati i wsp. wskazują, iż zaburzenia równowagi oksydacyjno/antyoksydacyjnej i nasilony OS, przejawiające się m.in. zwiększonym stężeniem AOPPs, mogą być związane nie tylko z późną postacią choroby Alzheimera, ale również łagodnymi zaburzeniami poznawczymi [19].

Choroby nowotworowe

U podłoża rozwoju chorób nowotworowych leży niekontrolowany podział komórek związany z mutacjami genów kodujących białka uczestniczące w cyklu komórkowym (protoonkogeny i antyonkogeny). Mutacje protoonkogenów prowadzą do powstania onkogenów i powodują, że białka przez nie kodowane są nadaktywne lub nie poddają się mechanizmom kontroli organizmu. Zmiany prowadzące do powstania nowotworu zachodzą na wielu poziomach, a ich przyczynami mogą być czynniki genetyczne lub mutageny środowiskowe (fizyczne i  chemiczne). Do istotnych promotorów kancerogenezy należą również ROS, powodujące zaburzenia DNA protoonkogenów, z następczą jego ekspresją, wiodącą do mutacji i transformacji nowotworowej. Innym oddziaływaniem ROS jest uszkodzenie fosfolipidów błony komórkowej oraz zaburzenie funkcji receptorów białkowych i kanałów jonowych, co ułatwia wnikanie kancerogenów czy wirusów onkogennych do komórki. Wskazuje się, że OS może nasilać progresję choroby nowotworowej, ale może też działać antyproliferacyjnie [69,92].

Dane literaturowe na temat oksydacyjnych modyfikacji białek w chorobach nowotworowych dotyczą raka sutka, jelita grubego i odbytu, żołądka, a także tarczycy. W moczu ponad stu pacjentek z rakiem sutka oraz prawie pięćdziesięciu z rakiem jelita grubego i odbytu stwierdzono istotnie wyższe stężenie AOPPs w  porównaniu z  osobami zdrowymi (odpowiednio o około 28 i 62%). W surowicy pacjentów ze świeżo zdiagnozowanym gruczolakorakiem jelita grubego stężenie tych związków było również istotnie zwiększone w stosunku do osób zdrowych. Nie zaobserwowano natomiast różnic w stężeniu AOPPs w moczu między chorymi podzielonymi na podgrupy w zależności od stopnia zaawansowania choroby nowotworowej. Znamiennie wyższe stężenie AOPPs w  moczu chorych z rakiem jelita grubego i odbytu w porównaniu do pacjentek z nowotworem sutka może wskazywać, iż w końcowej części jelita grubego dochodzi do zaburzeń enzymatycznych (obniżenia m.in. aktywności GPx, CAT, SOD, a zwiększenia MPO) i tym samym nasilania powstawania AOPPs. Znaczny wzrost wydalanych z moczem AOPPs, nawet przy braku stwierdzonej proteinurii, jest spowodowany wzrostem przepuszczalności komórek kłębuszków i kanalików nerkowych dla frakcji niskocząsteczkowych tych związków (LMW-AOPPs), co mogą także indukować różne czynniki np. stres spowodowany bólem lub chemioterapią. Według autorów pomiar stężenia AOPPs w moczu może służyć jako nieinwazyjna metoda oceny OS u chorych z rakiem jelita grubego i odbytnicy oraz rakiem sutka, ale nie można tego traktować jako wskaźnika stopnia zaawansowania choroby nowotworowej [6,20]. Stężenie produktów oksydacji i glikacji białek w osoczu kobiet z rakiem sutka jest istotnie wyższe (o około 43%) w stosunku do osób zdrowych, ale co ważne – wzrasta w podgrupach w zależności od stadium klinicznego choroby (przy podziale dokonanym w oparciu o klasyfikację TNM), klasyfikacji histologicznej oraz ekspresji receptorów hormonalnych i C-erb B2 (Her2-neu). Ich stężenie u pacjentek z III i IV stopniem raka jest wyższe i różni się znamiennie od wartości w początkowych stadiach choroby (I i II). Ponadto u pacjentek z niską ekspresją C-erb2/Her-neu stężenie AOPPs jest wyższe w stosunku do grupy kontrolnej i tych z najwyższą ekspresją C-erb2/Her -neu. Wskazuje to na dużą potencjalną przydatność diagnostyczną i prognostyczną modyfikowanej oksydacyjnie albuminy w raku sutka [94,95].

U pacjentów z rakiem żołądka powstałym na tle zakażenia bakterią Helicobacter pylori (HP) stężenie AOPPs było również istotnie wyższe (o ponad 50%) w stosunku do tych z nieżytem lub wrzodami żołądka i stwierdzoną obecnością przeciwciał klasy IgG anty-HP, co wskazuje na nasilenie OS i oksydacyjnych modyfikacji białek w przebiegu tej choroby nowotworowej. Nie było natomiast różnic w stężeniu AOPPs oraz innych parametrów równowagi oksydacyjno/ antyoksydacyjnej (aktywność MPO, CAT) między chorymi na raka żołądka z dodatnim i ujemnym wynikiem badania serologicznego krwi [71]. Oceniając związek AOPPs ze stresem oksydacyjnym w komórkach raka okrężnicy (SW480) eksponowanych na przewlekłe, ale przerywane niedotlenienie lub długotrwałe niedotlenienie wykazano istotnie wyższe stężenie tych związków w komórkach w warunkach przerywanego niedotlenienia, co potwierdza większą rolę epizodów niedotlenienia w nasilaniu OS i modyfikacji oksydacyjnych niż przewlekłej hipoksji, które są ponadto ściśle związane ze zwiększoną ekspresją VEGF i TGF-β w takich komórkach, a także zwiększoną ekspresją mRNA czynnika indukowanego niedotlenieniem 1a (HIF-1a), co wykazano u zdrowych dorosłych mężczyzn poddawanych okresowemu niedotlenieniu w pierwszej, ostrej jego fazie [80,101].

U chorych z rakiem tarczycy, których poddano operacji usunięcia tego narządu stężenie AOPPs przed zabiegiem było istotnie wyższe (prawie 4,5-krotnie) w porównaniu z osobami zdrowymi, natomiast po usunięciu tarczycy uległo obniżeniu w stosunku do wartości sprzed operacji (o ponad 40%), jednak nadal było znacząco wyższe (prawie 2,5-krotnie) niż u osób zdrowych. Autorzy sugerują, iż spadek stężenia AOPPs po tyroidektomii jest związany bezpośrednio z obniżeniem stężenia hormonów tarczycy po operacji oraz wskazują na istotny udział zaawansowanych produktów utleniania białek w rozwoju raka tego narządu [51]. Podobnie obniżenie stężenia AOPPs (prawie pięciokrotne) stwierdzono u chorych z pierwotną nadczynnością przytarczyc po zabiegu paratyroidektomii, co jak konkludują autorzy, może częściowo wyjaśniać zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności u takich chorych [93].

Nayyar i wsp. oceniając rolę OS i ROS w inicjowaniu, promocji i progresji kancerogenezy, wskazują na możliwość zastosowania pomiaru AOPPs (a także białka całkowitego i albuminy) w surowicy krwi jako markerów wystąpienia i rozwoju zmian przednowotworowych w jamie ustnej oraz predyspozycji do rozwoju pełnoobjawowego raka kolczystokomórkowego jamy ustnej. W surowicy 10 pacjentów z potencjalnie złośliwymi zmianami epitelialnymi i 30 z  dobrze zróżnicowanym, potwierdzonym histologicznie, rakiem kolczystokomórkowym jamy ustnej stężenie tych związków było istotnie wyższe w stosunku do osób zdrowych, odpowiednio prawie 4,7-krotnie i 5,4-krotnie. Jednak wymagane są badania z udziałem większej liczby chorych potwierdzające przydatność diagnostyczną, róż- nicującą stadia choroby oraz prognostyczną wartość pomiaru AOPPs [69]. Barut i wsp. donoszą, iż w tym typie raka nasilony OS i  zwiększone utlenianie białek i  lipidów może zaburzać skład i strukturę błony komórkowej z  następowym wyciekaniem do krążenia cytokeratyn cytosolowych (m.in. CK18 i fragmentów rozpadu CK18 w wyniku działania kaspazy), co wskazuje na aktywację obydwu rodzajów śmierci komórkowej (nekroza i apoptoza) związanej z OS u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej. Analizowano również parametry OS u nieleczonych chorych na szpiczaka mnogiego (MM) oraz pacjentów z  gammapatią monoklonalną o  nieokreślonym znaczeniu (MGUS). Stężenie AOPPs i AGEs oraz białek S-nitrozylowanych było znacząco wyższe u chorych z MM w porównaniu do tych z MGUS i osób zdrowych, a ponadto wyższe u chorych z litycznym uszkodzeniem kości w porównaniu z osobami bez takich powikłań, co wskazuje na ścisły związek OS z etiologią, rozwojem i powikłaniami choroby, jednak wymagane są dalsze badania do wyjaśnienia mechanizmów i wzajemnych związków między nimi [7]. Badania z tego samego ośrodka u chorych z przewlekłą białaczką limfocytową B-komórkową (B-CLL) wykazały związek zwiększonego stężenia AOPPs u pacjentów z polimorfizmem C3435T MDR1 (typ dziki) w stosunku do genotypu heterozygotycznego oraz AGEs z polimorfizmem C3435T MDR1 (typ dziki), co wskazuje na związek choroby ze stresem oksydacyjnym [31,32]. W szczurzych komórkach linii osteoblastycznej, AOPPs pochodzące ze zmodyfikowanej oksydacyjnie albuminy szczurzej (AOPPs- -RSA), istotnie hamowały ich proliferację i różnicowanie, również poprzez szlak zależny od ROS i aktywacji NF-ҡB [107].

Innestany chorobowe

Badania wskazują również na udział OS w patogenezie chorób wątroby. U pacjentów z nakładającą się ostrą na przewlekłą niewydolnością wątroby (ACLF), z marskością wątroby (LC) oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B stężenie AOPPs było znamiennie wyższe w grupie z ACLF w stosunku do pozostałych chorych i korelowało istotnie z parametrami biochemicznymi wydolności tego narządu – bilirubiną, skalą Childa-Pugha (wskaźnik prognostyczny marskości) i markerem apoptozy – cytokeratyną 18. Przyjmując dla stężenia AOPPs punkt odcięcia 74,21 µmol/l wykazano ich użyteczność jako niezależnego markera prognostycznego przeżywalności chorych (wyższe stężenie u osób zmarłych), którego zmiany pojawiają się wcześniej niż zmiany stężenia bilirubiny. Wskazuje to na dużą przydatność AOPPs w monitorowaniu i prognozowaniu zaburzeń funkcji wątroby u  pacjentów z  ACLF [59]. Zwiększone stężenie AOPPs wykazano również u chorych z alkoholową marskością wątroby oraz marskością związaną z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (wyrównaną i niewyrównaną), które korelowało u tych pierwszych ze skalą Childa- Pugha oraz markerami stanu zapalnego, natomiast u tych drugich ze wskaźnikami obrony antyoksydacyjnej, co potwierdza związek OS z przewlekłym stanem zapalnym, zwłaszcza we wczesnych stadiach alkoholowej marskości wątroby [108].

Zwiększone stężenie AOPPs wykazano również w chorobach pasożytniczych przewodu pokarmowego, co odzwierciedla nasilenie OS u takich chorych. U osób zarażonych, ze współistniejącym rakiem jelita grubego i odbytu wskazuje się natomiast na niezależny udział tych dwóch czynników w nasilaniu zaburzeń równowagi oksydacyjno/antyoksydacyjnej i większy udział w jej etiologii zarażeń pasożytniczych niż choroby nowotworowej. Jednak mechanizmy tych zaburzeń są jeszcze niewyjaśnione i wymagają dalszych badań, być może stworzą nową perspektywę w terapii tych chorób [21,22]. Według De Silva i wsp. u szczurów zainfekowanych świdrowcem Evansa wzrastające stężenie AOPPs wraz z okresem trwania zarażenia jest prawdopodobnie związane z  reakcją zapalną na zarażenie i towarzyszące mu zaburzenie równowagi oksydacyjno/ antyoksydacyjnej [25].

Pojedyncze badania donoszą o nasileniu oksydacyjnych modyfikacji białek i zaburzeniu równowagi oksydacyjno/ antyoksydacyjnej u osób z zespołem bezdechu śródsennego, szczególnie w cięższej postaci choroby, a pomiar m.in. stężenia AOPPs jest proponowany jako przydatny parametr w wykrywaniu i monitorowaniu tych zaburzeń u chorych [64]. OS i nasilone powstawanie AOPPs oraz zaburzenia innych parametrów równowagi oksydacyjno/ antyoksydacyjnej są wskazywane jako istotne czynniki w rozwoju chorób oczu, gdzie wykazano, że przyspieszają one rozwój katarakty starczej i cukrzycowej [9,105]. U chorych z jaskrą pierwotnie zamkniętego kąta również wskazuje się na istotną rolę OS jako czynnika ryzyka rozwoju choroby, a pomiar AOPPs w połączeniu z innymi parametrami oksydacyjnego uszkodzenie białek, lipidów i DNA (np. grupy karbonylowe, MDA, 8-hydroksy-deoksyguanozyna), których stężenie jest istotnie wyższe u takich chorych, mogą być pomocne w ocenie skuteczności leczenia i zapobiegania rozwojowi choroby [23]. Brak istotnych zmian w  stężeniu AOPPs stwierdzono u  pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem [10]. Spośród innych chorób wskazuje się również na udział zwiększonego stężenia produktów utleniania białek i lipidów (odpowiednio AOPPs i MDA) oraz zmniejszonego stężenia grup tiolowych i tlenku azotu w patogenezie zespołu niespokojnych nóg, zwłaszcza w  rozwoju zmian miażdżycowych u takich chorych [11]. Wzrost stężenia AOPPs zaobserwowano także u noworodków, którym pobierano krew do badań w rutynowym nakłuciem pięty, co prawdopodobnie było związane ze zwiększeniem ilości ROS w reakcji na ból, gdyż u tych odczuwających ból najsilniej wzrost był istotny statystycznie, co wskazuje, że nawet rutynowe procedury mogą być potencjalnie szkodliwe i indukować OS [13].

Podsumowanie

Dane literaturowe wskazują na możliwość diagnostycznego i/lub prognostycznego wykorzystania pomiarów stężenia zaawansowanych produktów utleniania białek również w innych chorobach, niż tylko te o dobrze znanym i udokumentowanym udziale OS (co przedstawiono uprzednio [81]). Wskazuje się również na istotną rolę tych związków w chorobach autoimmunologicznych, zwłaszcza w  etiopatogenezie i  przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz jako czynnika prognostycznego w  niewydolności wielonarządowej. Dużą rolę przypisuje się AOPPs w rozwoju powikłań ciążowych, zarówno u matki jak i u dziecka, a ich pomiar w krwi pępowinowej wcześniaków może być przydatnym wskaźnikiem we wczesnej identyfikacji ryzyka rozwoju wielu chorób u takich dzieci, co prawdopodobnie pozwoli na opracowanie nowych metod terapeutycznych w  zapobieganiu powikłaniom okołoporodowym u wcześniaków. Wskazuje się również na istotną rolę zwiększonego stężenia AOPPs w rozwoju zarówno choroby Alzheimera, jak i  łagodnych zaburzeń poznawczych. Szczególnie obiecującym wydaje się natomiast możliwość wykorzystania pomiaru stężenia tych związków w moczu chorych z rakiem jelita grubego i odbytnicy oraz rakiem sutka.

Reasumując powyższe rozważania należy uznać AOPPs za potencjalnych kandydatów do włączenia do zestawu medycznych badań diagnostycznych, co wydaje się wielce prawdopodobne, ponieważ metoda pomiaru ich stężenia jest tania i  prosta. Wprowadzenie na rynek gotowych testów immunoenzymatycznych, wymaga ustalenia zakresu wartości referencyjnych oraz czułości i  swoistości diagnostycznej przed włączeniem do zestawu diagnostycznych badań medycznych. Ponadto dalsze badania mogą stworzyć nowe możliwości zapobiegania i leczenia omówionych chorób opierając się na obniżaniu ich stężenia lub zapobieganiu powstawania AOPPs.

Przypisy

• 1. Agarwal A., Gupta S., Sharma R.K.: Role of oxidative stress in femalereproduction. Reprod. Biol. Endocrinol., 2005; 3: 28
  Google Scholar
• 2. Agarwal A., Gupta S., Sikka S.: The role of free radicals and antioxidantsin reproduction. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2006; 18: 325-332
  Google Scholar
• 3. Aksoy F., Yıldırım Y.S., Veyseller B., Demirhan H., Ozturan O.:Serum levels of advanced oxidation protein products in responseto allergen exposure in allergic rhinitis. Ear Nose Throat J., 2012;91: E32-E35
  Google Scholar
• 4. Alagozlu H., Gorgul A., Bilgihan A., Tuncer C., Unal S.: Increasedplasma levels of advanced oxidation protein products (AOPP) asa marker for oxidative stress in patients with active ulcerative colitis.Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol., 2013; 37: 80-85
  Google Scholar
• 5. Alderman C.J., Shah S., Foreman J.C., Chain B.M., Katz D.R.: Therole of advanced oxidation protein products in regulation of dendriticcell function. Free Radic. Biol. Med., 2002; 32: 377-385
  Google Scholar
• 6. Avinash S.S., Anitha M., Vinodchandran, Rao G.M., Sudha K.,Shetty B.V.: Advanced oxidation protein products and total antioxidantactivity in colorectal carcinoma. Indian J. Physiol. Pharmacol.,2009; 53: 370-374
  Google Scholar
• 7. Barut O., Vural P., Sirin S., Aydin S., Dizdar Y.: The oxidant/antioxidantstatus and cell death mode in oral squamous cell carcinoma.Acta Odontol. Scand., 2012; 70: 303-308
  Google Scholar
• 8. Baskol G., Demir H., Baskol M., Kilic E., Ates F., Karakukcu C.,Ustdal M.: Investigation of protein oxidation and lipid peroxidationin patients with rheumatoid arthritis. Cell Biochem. Funct.,2006; 24: 307-311
  Google Scholar
• 9. Baskol G., Gumus K., Oner A., Arda H., Karakucuk S.: The role ofadvanced oxidation protein products and total thiols in diabeticretinopathy. Eur. J. Ophthalmol., 2008; 18: 792-798
  Google Scholar
• 10. Baskol G., Karakucuk S., Öner A., Mirza G.A., Kocer D.: SerumMDA and AOPP levels in age related macular degeneration. ErciyesTıp Dergisi, 2004; 26: 7-11
  Google Scholar
• 11. Baskol G., Korkmaz S., Erdem F., Caniklioglu A., Kocyigit M., AksuM.: Assessment of nitric oxide, advanced oxidation protein products,malondialdehyde, and thiol levels in patients with restless legs syndrome.Sleep Med., 2012; 13: 414-418
  Google Scholar
• 12. Baskol M., Baskol G., Kocer D., Ozbakir O., Yucesoy M.: Advancedoxidation protein products: a novel marker of oxidative stress in ulcerativecolitis. J. Clin. Gastroenterol., 2008; 42: 687-691
  Google Scholar
• 13. Bellieni C.V., Iantorno L., Perrone S., Rodriguez A., Longini M.,Capitani S., Buonocore G.: Even routine painful procedures can beharmful for the newborn. Pain, 2009; 147: 128-131
  Google Scholar
• 14. Belo L., Caslake M., Santos-Silva A., Castro E.M., Pereira-LeiteL., Quintanilha A., Rebelo I.: LDL size, total antioxidant status andoxidised LDL in normal human pregnancy: a longitudinal study.Atherosclerosis, 2004; 177: 391-399
  Google Scholar
• 15. Buonocore G., Perrone S., Longini M., Terzuoli L., Bracci R.: Totalhydroperoxide and advanced oxidation protein products in pretermhypoxic babies. Pediatr. Res., 2000; 47: 221-224
  Google Scholar
• 16. Buonocore G., Perrone S., Longini M., Vezzosi P., Marzocchi B.,Paffetti P., Bracci R.: Oxidative stress in preterm neonates at birthand on the seventh day of life. Pediatr. Res., 2002; 52: 46-49
  Google Scholar
• 17. Całkosiński I., Dobrzyński M., Całkosińska M., Seweryn E., Bronowicka-SzydełkoA., Dzierzba K., Ceremuga I., Gamian A.: Charakterystykaodczynu zapalnego. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009;63: 395-408
  Google Scholar
• 18. Cardenas-Rodriguez N., Huerta-Gertrudis B., Rivera-EspinosaL., Montesinos-Correa H., Bandala C., Carmona-Aparicio L., Coballase-UrrutiaE.: Role of oxidative stress in refractory epilepsy: evidencein patients and experimental models. Int. J. Mol. Sci., 2013;14: 1455-1476
  Google Scholar
• 19. Cervellati C., Cremonini E., Bosi C., Magon S., Zurlo A., BergaminiC.M., Zuliani G.: Systemic oxidative stress in older patients withmild cognitive impairment or late onset Alzheimer’s disease. Curr.Alzheimer Res., 2013; 10: 365-372
  Google Scholar
• 20. Chandramathi S., Suresh K., Anita Z.B., Kuppusamy U.R.: Comparativeassessment of urinary oxidative indices in breast and colorectalcancer patients. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2009; 135: 319-323
  Google Scholar
• 21. Chandramathi S., Suresh K.G., Anita Z.B., Kuppusamy U.R.: Attenuationof hydrogen peroxide and ferric reducing/antioxidantpower serum levels in colorectal cancer patients with intestinalparasitic infection. Malays. J. Med. Sci., 2009; 16: 15-20
  Google Scholar
• 22. Chandramathi S., Suresh K., Anita Z.B., Kuppusamy U.R.: Elevatedlevels of urinary hydrogen peroxide, advanced oxidative proteinproduct (AOPP) and malondialdehyde in humans infected with intestinalparasites. Parasitology, 2009; 136: 359-363
  Google Scholar
• 23. Chang D., Sha Q., Zhang X., Liu P., Rong S., Han T., Liu P., Pan H.:The evaluation of the oxidative stress parameters in patients withprimary angle-closure glaucoma. PLoS One, 2011; 6: e27218
  Google Scholar
• 24. Chiu-Braga Y.Y., Hayashi S.Y., Schafranski M., Messias-ReasonI.J.: Further evidence of inflammation in chronic rheumatic valvedisease (CRVD): high levels of advanced oxidation protein products(AOPP) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP). Int. J. Cardiol.,2006; 109: 275-276
  Google Scholar
• 25. Da Silva A.S., Paim F.C., Santos R.C., Sangoi M.B., Moresco R.N.,Lopes S.T., Jaques J.A., Baldissarelli J., Morsch V.M., Monteiro S.G.:Nitric oxide level, protein oxidation and antioxidant enzymes in ratsinfected by Trypanosoma evansi. Exp. Parasitol., 2012; 132: 166-170
  Google Scholar
• 26. Demirbilek M.E., Kilic N., Komurcu H.F., Akin K.O.: Advancedoxidation protein products in aged with dementia. Am. J. Immunol.,2007; 3: 52-55
  Google Scholar
• 27. Dobryszycka W., Leszek J., Rymaszewska J.: Choroba Alzheimera- patogeneza, diagnostyka, leczenie. Wyd. Continuo, Wrocław2002, wyd. 1 28 Fialová L., Kalousová M., Soukupová J., Malbohan I., Krofta L.,Mikulíková L., Horejsová H., Stipek S., Zima T.: Levels of advancedoxidation protein products (AOPP) in the first trimester of pregnancy.Sb. Lek., 2003; 104: 95-102
  Google Scholar
• 28. – December 1 (Abstracts)
  Google Scholar
• 29. Fialová L., Malbohan I., Kalousová M., Soukupová J., Krofta L.,Stipek S., Zima T.: Oxidative stress and inflammation in pregnancy.Scand. J. Clin. Lab. Invest., 2006; 66: 121-127
  Google Scholar
• 30. Fulgenzi A., Wasserman K., Corsi M.M.: Significance of autoantibodiesto oxidatively modified LDL in plasma of children with Downsyndrome. Clin. Chem., 2001; 47: 1135-1137
  Google Scholar
• 31. Gangemi S., Allegra A., Aguennouz M., Alonci A., Speciale A.,Cannavo A., Cristani M., Russo S., Spatari G., Alibrandi A., MusolinoC.: Relationship between advanced oxidation protein products, advancedglycation end products, and S-nitrosylated proteins withbiological risk and MDR-1 polymorphisms in patients affected byB-chronic lymphocytic leukemia. Cancer Invest., 2012; 30: 20-26
  Google Scholar
• 32. Gangemi S., Allegra A., Alonci A., Cristani M., Russo S., SpecialeA., Penna G., Spatari G., Cannavò A., Bellomo G., Musolino C.: Increaseof novel biomarkers for oxidative stress in patients with plasma celldisorders and in multiple myeloma patients with bone lesions. Inflamm.Res., 2012; 61: 1063-1067
  Google Scholar
• 33. Garcia-Fernandez M.I., Gheduzzi D., Boraldi F., Paolinelli C.D.,Sanchez P., Valdivielso P., Morilla M.J., Quaglino D., Guerra D., CasolariS., Bercovitch L., Pasquali-Ronchetti I.: Parameters of oxidativestress are present in the circulation of PXE patients. Biochim. Biophys.Acta, 2008; 1782: 474-481
  Google Scholar
• 34. Gelisgen R., Genc H., Kayali R., Oncul M., Benian A., Guralp O., UludagS., Cakatay U., Albayrak M., Uzun H.: Protein oxidation markers in womenwith and without gestational diabetes mellitus: a possible relationwith paraoxonase activity. Diabetes Res. Clin. Pract., 2011; 94: 404-409
  Google Scholar
• 35. Goi G., Baquero-Herrera C., Licastro F., Dogliotti G., Corsi M.M.:Advanced oxidation protein products (AOPP) and high-sensitiveC-reactive protein (hs-CRP) in an ‘‘atheroma-free model’’: Down’ssyndrome. Int. J. Cardiol., 2006; 113: 427-429
  Google Scholar
• 36. Grosso S., Longini M., Rodriguez A., Proietti F., Piccini B., BalestriP., Buonocore G.: Oxidative stress in children affected by epilepticencephalopathies. J. Neurol. Sci., 2011; 300: 103-106
  Google Scholar
• 37. Guilpain P., Chéreau C., Goulvestre C., Servettaz A., Montani D.,Tamas N., Pagnoux C., Hachulla E., Weill B., Guillevin L., MouthonL., Batteux F.: The oxidation induced by antimyeloperoxidase antibodiestriggers fibrosis in microscopic polyangiitis. Eur. Respir. J.,2011; 37: 1503-1513 38 Gutowicz M.: Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowyukład nerwowy. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 104-113
  Google Scholar
• 38. (Suppl.): 140-149
  Google Scholar
• 39. Hamouda H.E., Zakaria S.S, Ismail S.A., Khedr M.A., Mayah W.W.:p53 antibodies, metallothioneins, and oxidative stress markers inchronic ulcerative colitis with dysplasia. World J. Gastroenterol.,2011; 17: 2417-2423
  Google Scholar
• 40. Hartmann S.E., Pialoux V., Leigh R., Poulin M.J.: Decreased cerebrovascularresponse to CO2 in post-menopausal females with COPD:role of oxidative stress. Eur. Respir. J., 2012; 40: 1354-1361
  Google Scholar
• 41. Herrera E.: Lipid metabolism in pregnancy and its consequencesin the fetus and newborn. Endocrine, 2002; 19: 43-55
  Google Scholar
• 42. Ignyś I., Krauss H., Malewski W., Sosnowski P., Krawczyński M.:Wpływ leczenia 5ASA na wykładniki stresu oksydacyjnego u dzieciz nieswoistymi zapaleniami jelita grubego. Nowa Pediatria, 2003;7: 99-103
  Google Scholar
• 43. Kalousová M., Fialová L., Zima T., Malbohan I.M., Krofta L., SoukupováJ., Mikulíková L., Stipek S.: Advanced oxidation proteinproducts in pregnancy. Ceska Gynekol., 2002; 67: 194-197
  Google Scholar
• 44. Kalousová M., Zák A., Soukupová J., Stipek S., Malbohan I.M.,Zima T.: Advanced glycation and oxidation products in patients withatherosclerosis. Cas. Lek. Cesk., 2005; 144: 385-389
  Google Scholar
• 45. Kalousová M., Zima T., Tesar V., Dusilová-Sulková S., Skrha J.:Advanced glycoxidation end products in chronic diseases – clinicalchemistry and genetic background. Mutat. Res., 2005; 579: 37-46
  Google Scholar
• 46. Kamanli A., Naziroglu M., Aydilek N., Hecievliyagil C.: Plasmalipid peroxidation and antioxidant levels In patients with rheumatoidarthritis. Cell Biochem. Funct., 2004; 22: 53-57
  Google Scholar
• 47. Kaneda H., Taguchi J., Ogasawara K., Aizawa T., Ohno M.: Increasedlevel of advanced oxidation protein products in patientswith coronary artery disease. Atherosclerosis, 2002; 162: 221-225
  Google Scholar
• 48. Karpel E.: Mediatory ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej –znaczenie w praktyce klinicznej intensywnej terapii. AnestezjologiaIntensywna Terapia, 2001; 3: 181-190
  Google Scholar
• 49. Keskin N., Civilibal M., Elevli M., Koldas M., Duru N.S., Ozturk H.:Elevated plasma advanced oxidation protein products in children withHenoch-Schonlein purpura. Pediatr. Nephrol., 2011; 26: 1989-1993
  Google Scholar
• 50. Komosinska-Vassev K., Olczyk P., Winsz-Szczotka K., KuznikTrochaK., Klimek K., Olczyk K.: Age- and gender-related alterationin plasma advanced oxidation protein products (AOPP) and glycosaminoglycan(GAG) concentrations in physiological ageing. Clin.Chem. Lab. Med., 2012; 50: 557-563
  Google Scholar
• 51. Kosova F., Cetin B., Akinci M., Aslan S., Ari Z., Sepici A., Altan N.,Cetin A.: Advanced oxidation protein products, ferrous oxidation inxylenol orange, and malondialdehyde levels in thyroid cancer. Ann.Surg. Oncol., 2007; 14: 2616-2620
  Google Scholar
• 52. Kratz E., Ferens-Sieczkowska M., Zimmer M., Piwowar A.: Oxidativeprotein damage and oxidative stress markers in the seminalplasma of subfertile men. J. Reproduktionsmed. Endokrinol., 2012;9: 386-387. 7th European Congress of Andrology (ECA). Berlin, November
  Google Scholar
• 53. Król K., Konopka T.: Reaktywne pochodne tlenu i mechanizmyantyoksydacyjne w patogenezie zapaleń przyzębia. Dent. Med. Probl.,2003; 40: 121-128
  Google Scholar
• 54. Krzystek-Korpacka M., Neubauer K., Berdowska I., Boehm D.,Zielinski B., Petryszyn P., Terlecki G., Paradowski L., Gamian A.: Enhancedformation of advanced oxidation protein products in IBD.Inflamm. Bowel Dis., 2008; 14: 794-802
  Google Scholar
• 55. Kucharzik T., Walsh S.V., Chen J., Parkos C.A., Nusrat A.: Neutrophiltransmigration in inflammatory bowel disease is associated withdifferential expression of epithelial intercellular junction proteins.Am. J. Pathol., 2001; 159: 2001-2009
  Google Scholar
• 56. Li Q., Brodsky J.L., Conlin L.K., Pawel B., Glatz A.C., Gafni R.I.,Schurgers L., Uitto J., Hakonarson H., Deardorff M.A., Levine M.A.:Mutations in the ABCC6 gene as a cause of generalized arterial calcificationof infancy: genotypic overlap with pseudoxanthoma elasticum.J. Invest. Dermatol., 2014; 134: 658-665
  Google Scholar
• 57. Li Q., Jiang Q., Uitto J.: Pseudoxanthoma elasticum: oxidativestress and antioxidant diet in a mouse model (Abcc6-/-). J. Invest.Dermatol., 2008; 128: 1160-1164
  Google Scholar
• 58. Licastro F., Dogliotti G., Goi G., Malavazos A.E., Chiappelli M.,Corsi M.M.: Oxidated low-density lipoproteins (oxLDL) and peroxidesin plasma of Down syndrome patients. Arch. Gerontol. Geriatr.,2007; 44 (Suppl. 1): 225-232
  Google Scholar
• 59. Liu H., Han T., Tian J., Zhu Z.Y., Liu Y., Li Y., Xiao S.X., Li Y., FengY.Y.: Monitoring oxidative stress in acute-on-chronic liver failure byadvanced oxidation protein products. Hepatol. Res., 2012; 42: 171-180
  Google Scholar
• 60. Llurba E., Gratacós E., Martín-Gallán P., Cabero L., DominguezC.: A comprehensive study of oxidative stress and antioxidant statusin preeclampsia and normal pregnancy. Free Radic. Biol. Med.,2004; 37: 557-570
  Google Scholar
• 61. López J., González M.E., Lorigados L., Morales L., Riverón G.,Bauzá J.Y.: Oxidative stress markers in surgically treated patientswith refractory epilepsy. Clin. Biochem., 2007; 40: 292-298
  Google Scholar
• 62. Lozovoy M.A., Simao A.N., Panis C., Rotter M.A., Reiche E.M.,Morimoto H.K., Lavado E., Cecchini R., Dichi I.: Oxidative stress isassociated with liver damage, inflammatory status, and corticosteroidtherapy in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus,2011; 20: 1250-1259
  Google Scholar
• 63. Makker K., Agarwal A., Sharma R.: Oxidative stress and maleinfertility. Indian J. Med. Res., 2009; 129: 357-367
  Google Scholar
• 64. Mancuso M., Bonanni E., LoGerfo A., Orsucci D., Maestri M.,Chico L., DiCoscio E., Fabbrini M., Siciliano G., Murri L.: Oxidativestress biomarkers in patients with untreated obstructive sleep apneasyndrome. Sleep Med., 2012; 13: 632-636
  Google Scholar
• 65. Manczak M., Anekonda T.S., Henson E., Park B.S., Quinn J., ReddyP.H.: Mitochondria are a direct site of Aβ accumulation in Alzheimer’sdisease neurons: implications for free radical generation andoxidative damage in disease progression. Hum. Mol. Genet., 2006;15: 1437-1449
  Google Scholar
• 66. Matyska-Piekarska E., Łuszczewski A., Łącki J., Wawer I.: Rolastresu oksydacyjnego w etiopatogenezie reumatoidalnego zapaleniastawów. Postępy Hig. Med. Dośw., 2006; 60: 617-623
  Google Scholar
• 67. Meldrum B.S.: Glutamate as neurotransmitter in the brain: reviewof physiology and pathology. J. Nutr., 2000; 130 (Suppl. 4S):1007S-1015S
  Google Scholar
• 68. Murdoch J.C., Rodger J.C., Rao S.S., Fletcher C.D., Dunnigan M.G.:Down’s syndrome: an atheroma-free model? Br. Med. J., 1977; 2: 226-228
  Google Scholar
• 69. Nayyar A.S., Khan M.: In search of malignant transformation:a pilot study. J. Cancer Res. Ther., 2012; 8: 277-281
  Google Scholar
• 70. Norheim K.B., Jonsson G., Harboe E., Hanasand M., Gøransson L., OmdalR.: Oxidative stress, as measured by protein oxidation, is increased inprimary Sjogren’s syndrome. Free Radic. Res., 2012; 46: 141-146
  Google Scholar
• 71. Noyan T., Guducuoglu H., Ilhan M.: A study of oxidative stressparameters in anti-Helicobacter pylorus immunoglobulin G positiveand negative gastric cancer patients. Yonsei Med. J., 2009; 50: 677-682
  Google Scholar
• 72. Noyan T., Güler A., Sekeroglu M.R., Kamaci M.: Serum advanced oxidationprotein products, myeloperoxidase and ascorbic acid in pre-eclampsiaand eclampsia. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol., 2006; 46: 486-491
  Google Scholar
• 73. Onder M., Gürer M.A.: The multiple faces of Behcet’s disease and itsaetiological factors. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2001; 15: 126-136
  Google Scholar
• 74. Orrell R.W.: Amyotrophic lateral sclerosis:copper/zinc superoxidedismutase (SOD1) gene mutations. Neuromuscul. Disord., 2000; 10: 63-68
  Google Scholar
• 75. Pagano G., Castello G.: Oxidative stress and mitochondrial dysfunctionin Down syndrome. Adv. Exp. Med. Biol., 2012; 724: 291-299
  Google Scholar
• 76. Pasquali-Ronchetti I., Garcia-Fernandez M.I., Boraldi F., QuaglinoD., Gheduzzi D., De Vincenzi Paolinelli C., Tiozzo R., BergaminiS., Ceccarelli D., Muscatello U.: Oxidative stress in fibroblasts frompatients with pseudoxanthoma elasticum: possible role in the pathogenesisof clinical manifestations. J. Pathol., 2006; 208: 54-61
  Google Scholar
• 77. Perrone S., Mussap M., Longini M., Fanos V., Bellieni C.V., ProiettiF., Cataldi L., Buonocore G.: Oxidative kidney damage in pretermnewborns during perinatal period. Clin. Biochem., 2007; 40: 656-660
  Google Scholar
• 78. Perrone S., Tataranno M.L., Negro S., Cornacchione S., LonginiM., Proietti F., Soubasi V., Benders M.J., Van Bel F., Buonocore G.: Mayoxidative stress biomarkers in cord blood predict the occurrence ofnecrotizing enterocolitis in preterm infants? J. Matern. Fetal NeonatalMed., 2012; 25 (Suppl. 1): 128-131
  Google Scholar
• 79. Perrone S., Tataranno M.L., Negro S., Longini M., Marzocchi B.,Proietti F., Iacoponi F., Capitani S., Buonocore G.: Early identificationof the risk for free radical-related diseases in preterm newborns.Early Hum. Dev., 2010; 86: 241-244
  Google Scholar
• 80. Pialoux V., Mounier R., Brown A.D., Steinback C.D., RawlingJ.M., Poulin M.J.: Relationship between oxidative stress and HIF-1αmRNA during sustained hypoxia in humans. Free Radic. Biol. Med.,2009; 46: 321-326
  Google Scholar
• 81. Piwowar A.: Aspekty biochemiczne i kliniczne zaawansowanychproduktów utleniania białek w chorobach nerek i zaburzeniach metabolicznych.Postępy Hig. Med. Dośw., 2014; 68: 179-190
  Google Scholar
• 82. Piwowar A., Knapik-Kordecka M., Warwas M.: Comparison ofthe usefulness of plasma levels of oxidatively modified forms of albuminin estimating kidney dysfunction in diabetic patients. Clin.Invest. Med., 2010; 33: E109
  Google Scholar
• 83. Riverón G., Cuétara E., Hernández E.W., Bécquer P., Acosta T.,Marin L., Pereira N., Gutiérrz R., Pupo J., Martinez O., Pandolfi A.,Cuevillas G., Llibre J.J.: Oxidative markers and antioxidant defencesin patients diagnosed with probable Alzheimer disease. Pharmacologyonline,2007; 1: 20-24
  Google Scholar
• 84. Roberts J.M., Hubel C.A.: Oxidative stress in preeclampsia. Am.J. Obstet. Gynecol., 2004; 190: 1177-1178
  Google Scholar
• 85. Rysavá R., Kalousová M., Zima T., Dostál C., Merta M., Tesar V.:Does renal function influence plasma levels of advanced glycationand oxidation protein products in patients with chronic rheumaticdiseases complicated by secondary amyloidosis? Kidney Blood Press.Res., 2007; 30: 1-7
  Google Scholar
• 86. Safarpour A.R., Hosseini S.V., Mehrabani D.: Epidemiology of inflammatorybowel diseases in Iran and Asia. Iran. J. Med. Sci., 2013;
  Google Scholar
• 87. Sandal G., Uras N., Gokmen T., Oguz S.S., Erdeve O., Dilmen U.:Assessment of oxidant/antioxidant system in newborns and theirbreast milks. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2013; 26: 540-543
  Google Scholar
• 88. Siciliano G., Piazza S., Carlesi C., Del Corona A., Franzini M., PompellaA., Malvaldi G., Mancuso M., Paolicchi A., Murri L.: Antioxidantcapacity and protein oxidation in cerebrospinal fluid of amyotrophiclateral sclerosis. J. Neurol., 2007; 254: 575-580
  Google Scholar
• 89. Slowik A., Tomik B., Wolkow P.P., Partyka D., Turaj W., MaleckiM.T., Pera J., Dziedzic T., Szczudlik A., Figlewicz D.A.: Paraoxonasegene polymorphisms and sporadic ALS. Neurology, 2006; 67: 766-770
  Google Scholar
• 90. Song Y.L., Quan S., Tian J.W., Li H., Chen S.M., Xing F.Q.: Relationshipbetween protein oxidation levels in the follicular fluid and theoutcome parameters of in vitro fertilization-embryo transplantation.Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2009; 29: 160-163
  Google Scholar
• 91. Stanojkovic I., Kotur-Stevuljevic J., Milenkovic B., Spasic S., VujicT., Stefanovic A., Llic A., Ivanisevic J.: Pulmonary function, oxidativestress and inflammatory markers in severe COPD exacerbation.Respir. Med., 2011; 105 (Suppl. 1): S31-S37
  Google Scholar
• 92. Ścibior-Bentkowska D., Czeczot H.: Komórki nowotworowea stres oksydacyjny. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 58-72
  Google Scholar
• 93. Tanaka M., Tokunaga K., Maruyama T., Otagiri M., TominagaY., Itoh K., Matsushita K., Komaba H., Fukagawa M.: Parathyroidectomymarkedly reduces oxidative stress in a patient with primaryhyperparathyroidism. Ther. Apher. Dial., 2011; 15 (Suppl. 1): 38-41
  Google Scholar
• 94. Tesarová P., Kalousová M., Trnková B., Soukupová J., ArgalásováS., Mestek O., Petruzelka L., Zima T.: Carbonyl and oxidative stress inpatients with breast cancer – is there a relation to the stage of thedisease? Neoplasma, 2007; 54: 219-224
  Google Scholar
• 95. Tesarová P., Kvasnicka J., Umlaufová A., Homolková J., KalousováM., Tesar V.: Soluble adhesion molecules in female patients withbreast carcinoma. Cas. Lek. Cesk., 2003; 142: 292-299
  Google Scholar
• 96. Toescu V., Nuttall S.L., Martin U., Kendall M.J., Dunne F.: Oxidativestress and normal pregnancy. Clin. Endocrinol., 2002; 57: 609-613
  Google Scholar
• 97. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M.T., Mazur M., TelserJ.: Free radicals and antioxidants in normal physiological functionsand human disease. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2007; 39: 44-84
  Google Scholar
• 98. Varga P., Oláh A.V., Oláh E.: Biochemical alterations in patientswith Down syndrome. Orv. Hetil., 2008; 149: 1203-1213
  Google Scholar
• 99. Veyseller B., Aksoy E., Ertas B., Keskin M., Ozturan O., YildirimY.S., Bayraktar E.G., Oztürk H.: A new oxidative stress marker in patientswith nasal polyposis: advanced oxidation protein products(AOPP). B-ENT, 2010; 6: 105-109
  Google Scholar
• 100. Witko-Sarsat V., Friedlander M., Capeillère-Blandin C., NguyenKhoaT., Nguyen A.T., Zingraff J., Jungers P., Descamps-Latscha B.:Advanced oxidation protein products as a novel marker of oxidativestress in uremia. Kidney Int., 1996; 49: 1304-1313
  Google Scholar
• 101. Xian L.W., Li T.P., Wei Y.E., Wu S.P., Ma L.: Relation of advancedoxidation protein products with VEGF and TGF-β1 in colon cancercells exposed to intermittent hypoxia. Nan Fang Yi Ke Da Xue XueBao, 2011; 31: 619-623
  Google Scholar
• 102. Xiong Y., Tang H., Li X., Liang Y.B., Liao X.X., Zhan H., Jing X.L., LiY.J., Ma Z.F.: The expression and clinical implication of advanced oxidizedprotein products in patients with multiple organ dysfunctionsyndrome. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 2008; 20: 542-545
  Google Scholar
• 103. Yazici C., Köse K., Calis M., Demir M., Kirnap M., Ates F.: Increasedadvanced oxidation protein products in Behcet’s disease:a new activity marker? Br. J. Dermatol., 2004; 151: 105-111
  Google Scholar
• 104. Yazici C., Köse K., Calis M., Kuzugüden S., Kirnap M.: Proteinoxidation status in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology,2004; 43: 1235-1239
  Google Scholar
• 105. Yildirim Z., Yildirim F., Ucgun N.I., Kilic N.: The evaluation ofthe oxidative stress parameters in nondiabetic and diabetic senilecataract patients. Biol. Trace Elem. Res., 2009; 128: 135-143
  Google Scholar
• 106. Zamłyński J., Olejek A., Więcek A., Mańka G., Chudek J., BodzekP., Damasiewicz-Bodzek A.: Wpływ zmian metabolicznych w ciążyprawidłowej i powikłanej cukrzycą na wewnątrzmaciczne wzrastaniepłodu. Postępy Hig. Med. Dośw., 2005; 59: 490-495
  Google Scholar
• 107. Zhong Z.M., Bai L., Chen J.T.: Advanced oxidation protein productsinhibit proliferation and differentiation of rat osteoblast-likecells via NF-κB pathway. Cell. Physiol. Biochem., 2009; 24: 105-114
  Google Scholar
• 108. Zuwała-Jagiełło J., Pazgan-Simon M., Simon K., Warwas M.:Advanced oxidation protein products and inflammatory markersin liver cirrhosis: a comparison between alcohol-related and HCVrelatedcirrhosis. Acta Biochim. Pol., 2011; 58: 59-65
  Google Scholar

Pełna treść artykułu