Witamina D – nowe spojrzenie w medycynie i reumatologii
Bogna Grygiel-Górniak 1 , Mariusz Puszczewicz 2Abstrakt
Badania ostatniego dziesięciolecia wykazały udział witaminy D nie tylko w procesach metabolicznych kości, ale również w procesach immunologicznych i antykancerogennych. Powszechnie występujące niedobry tej witaminy wiążą się z większymi konsekwencjami zdrowotnymi – m.in. ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością z powodu chorób autoimmunologicznym i nowotworowych. W związku z tym sugeruje się weryfikację zakresu wartości referencyjnych witaminy D w surowicy krwi oraz modyfikację zaleceń dotyczących jej suplementacji. Z kolei odkrycie receptora witaminy D (VDR) umożliwiło poznanie jej wpływu na narządy pozakostne. Obecnie podkreśla się nowe właściwości kalcytriolu ukazując jego działanie prewencyjne oraz możliwość zastosowania w terapii wspomagającej wielu chorób.
Wstęp
Witamina D wpływa na wiele procesów fizjologicznych w organizmie człowieka, stąd coraz częściej podkreśla się jej znaczenie w utrzymaniu stanu zdrowia. Jej niedobory wiążą się ze zwiększoną zachorowalnością na choroby układu kostnego i tkanek pozakostnych [34,36]. Niedostateczna synteza witaminy D w skórze oraz niska podaż z dietą wiąże się z licznymi konsekwencjami zdrowotnymi m.in. z większym ryzykiem kardio-diabetologicznym oraz wzrostem zachorowalności z powodu chorób autoimmunologicznych i nowotworowych. Badania eksperymentalne, epidemiologiczne i molekularne ostatniego dziesięciolecia podkreślają jej wpływ na metabolizm tkanek i narządów pozakostnych [37,51]. Odkrycie receptorów VDR oraz udowodnienie plejotropowego działania witaminy D otworzyło nowy rozdział w medycynie. Zainteresowanie tym związkiem stało się podstawą do poszukiwania dotąd nieznanych właściwości witaminy D – zwłaszcza jej udziału w procesach autoimmunologicznych i nowotworowych [19,37,51,57,76]. Na uwagę zasługują przede wszystkim rewolucyjne badania Stumpfa i wsp., którzy w 1979 r. wykazali obecność receptorów VDR w tkankach i narządach niezwiązanych z gospodarką wapniowo-fosforanową [69]. Wszystkie te przełomowe odkrycia ostatnich dziesięcioleci pozwoliły na wykazanie nieznanych dotąd właściwości witaminy D i jej pozagenomowego wpływu na tkanki pozakostne [16,17].
Prekursory witaminy d i jej przemiany metaboliczne w organizmie człowieka
Nazwa witamina D obejmuje grupę kilku związków, których wspólną cechą jest cząsteczka zbudowana z czterech pierścieni (A, B, C, D) oraz łańcucha bocznego. Ze względu na to, że charakteryzuje się ona otwartym pierścieniem B została włączona do grupy związków sekosteroidowych [2,6,37].
Prekursorami witaminy D są związki pochodzenia zwierzęcego – cholekalcyferol (witamina D3) lub występujący w drożdżach i grzybach ergokalcyferol (witamina D2). Substancje te różnią się budową łańcucha bocznego przy ugrupowaniu sterolowym. Prowitamina D (7-dehydrocholesterol) występuje w błonach komórkowych keratynocytów (w warstwie podstawnej i kolczystej naskórka) oraz w fibroblastach skóry właściwej [2]. Pod wpływem promieniowania słonecznego UVB o długości fali 290-315 nm 7-dehydrocholesterol ulega w ciągu 30 minut fotochemicznemu przekształceniu w skórze do cholekalcyferolu (kalciolu). Podczas tego procesu dochodzi do zerwania podwójnego wiązania w pozycji węgla 9 i 10, otwarcia pierścienia B oraz syntezy prowitaminy D, która szybko ulega izomeryzacji w temperaturze skóry (25 °C) [2,6]. Prowitamina D występuje w błonach komórkowych keratynocytów (w warstwie podstawnej i kolczystej naskórka) oraz w fibroblastach skóry właściwej. Kalciol ma stabilną strukturę i jest uwalniany z błon do przestrzeni międzykomórkowej, a następnie do krwi [12,37,58,80].
W kolejnych przemianach metabolicznych powstają związki biologicznie czynne. Wytworzony w skórze cholekalcyferol ulega dwukrotnej hydroksylacji enzymatycznej. Pierwsza zachodzi w wątrobie i prowadzi do powstania 25-hydroksy-cholekalcyferolu [kalcydiolu, 25(OH)D3]. Proces ten jest katalizowany przez 25-hydroksylazę witaminy D zależną od cytochromu P-450 (CYP27A1) [2,6,12]. Wprawdzie kalcydiol jest główną postacią witaminy D w surowicy krwi, jednak jego aktywność biologiczna jest niewielka – około 1,5-krotnie wyższa od cholekalcyferolu. Proces powstawania tego związku nie jest ściśle kontrolowany, a tempo syntezy jest zależne od podaży przyjmowanej witaminy D z dietą, lekami lub suplementami, dlatego uważany jest za marker pokrycia zapotrzebowania na tę witaminę. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano wzrost stężenia 25(OH)D3 w surowicy podczas suplementacji dużymi dawkami witaminy D, przy utrzymującym się na stałym poziomie stężeniu dihydroksymetabolitu [40].
Kolejnym etapem przemian jest proces 1α-hydroksylacji pierścienia A kalcydiolu z udziałem 1α-hydroksylazy (CYP27B1), który zachodzi w nerkach. Powstaje wówczas drugi aktywny biologicznie związek – kalcytriol [1α,25 dihydroksycholekalcyferol, 1α,25(OH)2 D3], nazywany również hormonem witaminowym [6,37]. Proces ten jest regulowany przez stężenie samego metabolitu 1α,25(OH)2 D3 oraz stężenie wapnia i fosforanów w surowicy krwi z udziałem parathormonu (PTH). Aktywność kalcytriolu jest 1000-krotnie wyższa niż kalcydiolu, ale jego okres półtrwania jest krótszy i wynosi 4-6 godzin [16]. Badania ostatnich dziesięcioleci wykazały, że oprócz nerkowej 1α-hydroksylacji proces ten zachodzi również w innych komórkach ludzkiego organizmu, takich jak makrofagi, keratynocyty, łożysko, przytarczyce, mięśniówka gładka naczyń oraz komórki nowotworowe. Dzięki temu miejscowo syntetyzowana witamina D, poprzez regulację auto- i parakrynną, wpływa na procesy fizjologiczne w miejscach jej syntezy [1,16,47].
W organizmie ludzkim zachodzi również 24-hydroksylacja prowadząca do powstania 24,25-dihydroksycholekalcyferolu. Łańcuch boczny tego związku ulega oksydatywnemu rozszczepieniu i powstaje kwas kalcytrionowy, który jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i łatwo usuwany z organizmu. Zainicjowane w ten sposób procesy kataboliczne są zależne od stężenia kalcytriolu, który indukuje ekspresję 24-hydroksylazy (CYP24A1), a synteza 1α,25(OH)2 D3 jest regulowana na zasadzie sprzężenia zwrotnego [10].
W przypadku niedoboru aktywnej postaci witaminy D, występuje oporność kości na działanie parathormonu. Parathormon wpływa na regulację gospodarki wapniowo-fosforanowej przez zwiększenie wchłaniania zwrotnego jonów wapnia w nerkach, hamowanie zwrotnej resorpcji fosforanów, uwalnianie wapnia z kości oraz zwiększenie syntezy kalcytriolu (przez aktywację 1-α-hydroksylazy). W przypadku niedoczynności przytarczyc obserwuje się zmniejszoną syntezę PTH, a w konsekwencji hipokalcemię. Natomiast w nadczynności przytarczyc dochodzi do zwiększonego uwalniania PTH, który wpływa na wzrost stężenia wapnia w surowicy krwi. Hiperkalcemia może wywołać powikłania mózgowe (wymioty), arytmię oraz osteoporozę [50,69].
Budowa receptora witaminy d (vdr)
Wpływ kalcytriolu i jego analogów na komórki docelowe odbywa się poprzez receptor VDR (vitamin D receptor) [16,17,30,31,60]. Receptor ten występuje w klasycznych komórkach docelowych, czyli nabłonku jelit, kanalikach nerkowych oraz kościach [30]. VDR ma masę cząsteczkową około 55kDa i razem z receptorami dla glikokortykosteroidów, steroidów płciowych, tyroksyny, retinoidów, kwasów tłuszczowych i eikozanoidow należy do nadrodziny receptorów hormonów steroidowych [31]. Jest on aktywatorem liganda w procesie regulacji transkrypcji genów. Wysoce konserwatywna domena tego receptora zawiera tzw. palce cynkowe i wiąże się z DNA. Charakterystyczna sekwencja w regionie promotora genu docelowego VDRE (vitamin D-responsive element – VDRE) jest rozpoznawana dzięki obecności trzech aminokwasów wchodzących w skład jednego z palców cynkowych. Zmiany budowy domeny wiążącej się z ligandem mogą się przyczyniać do braku lub słabej odpowiedzi na witaminę D [31,60]. W pobliżu domeny wiążącej ligand występuje domena dimeryzacyjna, która wiąże się z receptorem kwasu retynowego – RXR (retinoid x receptor) tworząc heterodimer. Jest on aktywowany przez dołączenie 1α,25(OH)2 D3, która działa jak czynnik transkrypcyjny [30].
Mechanizm działania 1α,25(oh) 2 d3
1. MECHANIZM GENOMOWY. Przyłączenie kalcytriolu do heterodimeru VDR-RXR zapoczątkowuje proces transkrypcji. Powstały kompleks łączy się z promotorową sekwencją DNA i moduluje transkrypcję wielu genów (na którą wpływają również kompleksy aktywujące receptorów steroidowych). Kalcytriol kontroluje ekspresję ponad 200 genów, przy czym pełna odpowiedź na poziomie genomu (genomic response – GR) jest obecna po kilku godzinach lub dniach [31,60].
Ligand aktywatora receptora NF-ĸB – RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) z udziałem kompleksu 1α,25(OH)2 D3/VDR reguluje osteoklastogenezę. Kompleks ten hamuje również ekspresję osteoprotegryny (OPG) – glikoproteiny, która przez łączenie się z RANKL wpływa na różnicowanie i aktywację osteoblastów. Większa aktywność RANKL nad OPG prowadzi do dominacji procesów osteolitycznych i rozwoju osteopenii/osteoporozy. Duża aktywność osteoprotegeryny stymuluje natomiast aktywność osteoblastów, dominację procesów kościotworzenia i osteopetrozy (nadmiernego kostnienia) [16,74].
2. MECHANIZM POZAGENOMOWY. Kalcytriol oprócz udowodnionego wpływu na procesy transkrypcji genomowej wykazuje również działanie pozagenomowe poprzez receptory błonowe [19,31,60]. Dzięki temu dochodzi do aktywacji komórkowych proteaz i kinaz oraz wytwarzania prostaglandyn, które są odpowiedzialne za niegenomowe właściwości witaminy D. Odpowiedź niegenomowa jest szybka – trwa kilka sekund lub minut (rapid response – RR). Wpływa ona na aktywację szlaków sygnałowych charakterystycznych dla danej tkanki docelowej [52].
Odkrycie receptorów dla tego hormonu poza typowymi tkankami docelowymi (wątrobą, nerkami i jelitami) w komórkach, takich jak makrofagi, keratynocyty, łożysko, przytarczyce, mięśniówka gładka naczyń oraz komórkach nowotworowych zapoczątkowało nową erę tej witaminy [16,46,57]. Jednoczasowe zidentyfikowanie mitochondrialnej 1α-hydroksylazy w rożnych tkankach ludzkiego organizmu umożliwiło potwierdzenie działania immunomodulacyjnego i antyproliferacyjnego kalcytriolu [16,46]. Wykazano wpływ tego związku na procesy apoptozy, proliferację i różnicowania się komórek oraz wydzielanie insuliny.
Plejotropowe działanie witaminy d
Badania Stumpfa otworzyły nowy rozdział w historii witaminy D i pozwoliły na odkrycie nieznanego do tej pory działania pozakostnego w procesach autoimmunizacyjnych, endokrynologicznych, kardioprotekcyjnych i przeciwnowotworowcych [69] (tabela 1). Odkrycie receptora VDR w wielu komórkach i narządach organizmu umożliwiło poznanie nowych mechanizmów działania tej witaminy oraz stworzyło podstawę do rozwoju pierwszych prób farmakoterapii wielu chorób [16,17,30,31,60].
Działanie immunomodulujące witaminy d
Witamina D jest regulatorem odpowiedzi immunologicznej, a jej receptory są obecne w aktywowanych limfocytach T i B, neutrofilach, makrofagach i komórkach dendrytycznych. Kalcytriol hamuje nadmierną ekspresję cytokin prozapalnych oraz stymuluje obronę przeciwbakteryjną poprzez wpływ na neutrofile, monocyty oraz komórki NK (natural killers). Jego synteza zachodzi z udzialem makrofagowej 1α-hydroksylazy – enzymu, który sprzyja stymulacji komórek układu immunologicznego do obrony przeciwbakteryjnej i aktywuje interferon gamma [17]. Dowodem są badania nad gruźlicą, w których wykazano zwiększoną ekspresję genu witaminy D oraz genu 1α-hydroksylazy witaminy D w monocytach i makrofagach w przebiegu tej choroby. Zwiększona ekspresja 1α-hydroksylazy podwyższa stężenia kalcytriolu, który indukuje syntezę katelicydyny – peptydu biorącego udział w degradacji Mycobacterium tuberculosis. W przypadku niskich surowiczych stężeń 25-hydroksywitaminy D, nieprzekraczających 50 nmol/l (20 ng/ml), makrofagi i monocyty nie mają zdolności inicjowania wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Występująca hipowitaminoza predysponuje do rozwoju gruźlicy i wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem tej choroby. Konsekwencje niedoboru witaminy D są większe w przypadku czarnoskórych Afroamerykanów, u których częściej stwierdza się stany niedoboru, ponieważ melanina hamuje skórną syntezę 7-dehydrocholesterolu [16,51].
Tabela 1. Plejotropowe działanie witaminy D
Działanie neuroprotekcyjne witaminy d
Receptory VDR występują również w centralnym i obwodowym układzie nerwowym. W przypadku niewystarczającej syntezy witaminy D lub jej niskiej podaży z dietą częściej obserwuje się zaburzenia kognitywne oraz rozwija się choroba Alzheimera [26]. Nawet okresowe niedobory kalcytriolu mogą być związane ze zwiększoną zachorowalnością na stwardnienie rozsiane, natomiast właściwa insolacja w dzieciństwie może zmniejszać ryzyko tej choroby [5,20]. Dzięki działaniu neuroprotekcyjnemu witamina D działa korzystnie w łagodnych zaburzeniach poznawczych stwierdzanych we wczesnym etapie demencji starczej (MCI – mild cognitive impairment). Stwarza to nowe możliwości leczenia wspomagającego (z udziałem suplementacji witaminą D) wraz ze standardową farmakoterapią chorób neurodegeneracyjnych [5].
Działanie kardioprotekcyjne witaminy d
Witamina D bierze również udział w etiopatogenezie wielu chorób sercowo-naczyniowych. Występuje zależność między małym stężeniem kalcytriolu w osoczu a dużą aktywnością reninową osocza i wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego. Suplementacja 1α,25(OH)2 D3 hamuje syntezę reniny poprzez mechanizm receptorowy (VDR), bez wpływu na stężenie wapnia w osoczu [49]. Ponadto 1,25-dihydroksywitamina wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego zmniejszając ryzyko sercowo-naczyniowe [79]. Jej właściwa podaż wiąże się ze zmniejszoną zachorowalnością na nadciśnienie tętnicze oraz choroby serca u osób zamieszkujących tereny powyżej 35 stopnia szerokości geograficznej [65,79]
Wpływ witaminy d na gospodarkę węglowodanową
Ze względu na obecność 1α-hydroksylazy w komórkach trzustki przypuszcza się, że kalcytriol może regulować również autokrynną sekrecję insuliny [61]. W przypadku niewydolności nerek prowadzącej do obniżenia stężenia 1α,25(OH)2 D3 dochodzi do zaburzeń wydzielania insuliny, zmniejszenia wrażliwości komórek ß trzustki na glikemię oraz insulinooporności tkanek obwodowych [11,19,59]. Obserwacje te umożliwiły wysunięcie hipotezy, że kalcytriol zwiększa syntezę insuliny [11]. Udowodniono, że niedobory 1α,25(OH)2 D3 współwystępują ze zwiększoną zachorowalnością na cukrzycę typu 2, a prawidłowe stężenia w surowicy opóźniają rozwój tej choroby u osób z upośledzoną tolerancją glukozy. W związku z tym w wielu badaniach sugeruje się udział tej witaminy w rozwoju cukrzycy zarówno typu 1 jak i typu 2 [19,59,61].
Działanie antykancerogenne witaminy d
Ze względu na to, że 1α,25(OH)2 D3 wpływa na ekspresję ponad 200 rożnych genów, w tym genów biorących udział w proliferacji, różnicowaniu, apoptozie i angiogenezie komórek, podkreśla się jej udział w procesach nowotworowych [52,57]. Co więcej, wśród mieszkańców północnych rejonów kuli ziemskiej stwierdza się zwiększoną zachorowalność i śmiertelność z powodu chłoniaków, nowotworów jelit, trzustki, gruczołu krokowego oraz sutka w porównaniu do osób zamieszkujących niższe szerokości geograficzne [27,28,57]. Zarówno badania prospektywne, jak i epidemiologiczne wskazują, że stężenie 25-hydroksywitaminy D poniżej 50 nmol/l (20 ng/ml) jest związane z 30-50% zwiększonym ryzykiem zachorowania na nowotwory jelita grubego, prostaty i sutka oraz większą śmiertelnością z powodu tych chorób [27,28]. Udowodniono, że kalcytriol zmniejsza namnażanie się zarówno komórek prawidłowych, jak i nowotworowych oraz przyczynia się do ich ostatecznego zróżnicowania [19,37,57]. Jego aktywność związana jest z obecnością receptora VDR, który występuje m.in. w mózgu, gruczole krokowym, sutku i komórkach jelita grubego [19,37]. W przypadku niskich stężeń witaminy D, zwłaszcza u osób zamieszkujących strefę klimatyczną powyżej 35 stopnia szerokości geograficznej, obserwuje się zwiększoną (nawet o 50%) zachorowalność na nowotwory jelita grubego, trzustki, prostaty, piersi, jajnika i niektóre postacie białaczek [23]. Za antykancerogennym wpływem witaminy D przemawia również ekspresja 1α-hydroksylazy w wielu tkankach pozakostnych [19,37,57] oraz obniżona synteza tego enzymu w przypadku niektórych nowotworów np. gruczołu krokowego [28]. Badania molekularne potwierdziły udział kalcytriolu w regulacji cyklu komórkowego. Powstający kompleks 1α,25(OH)2 D3/VDR hamuje podziały komórki nowotworowej na granicy faz G1/G0. Zwiększona ekspresja VDR wiąże się również z lepszym rokowaniem w przypadku choroby nowotworowej, co wynika m.in. z możliwości zmniejszenia inwazyjności komórek oraz ryzyka przerzutów nowotworowych [70]. Korzystny wpływ witaminy D udowodniono w przypadku hamowania reakcji odrzucenia przeszczepu, silniejszy od najczęściej stosowanej cyklosporyny (badania na modelach zwierzęcych) z korzystnym zmniejszeniem podatności na towarzyszące transplantacji infekcje grzybicze i wirusowe [78].
Wpływ witaminy d na choroby skóry
Do odkrycia działania przeciwzapalnego kalcytriolu oraz jego wpływu na stan skóry stały się badania Morimoto, który wykazał ustąpienie zmian łuszczycowych po leczeniu kalcytriolem u pacjenta z osteoporozą [56]. W badaniach klinicznych podkreśla się korzystny wpływ witaminy D i jej aktywnych metabolitów w leczeniu łuszczycy [35].
Rola witaminy d w chorobach reumatologicznych
Niskie stężenia witaminy D wyraźnie korelują z nasileniem chorób o podłożu autoimmunologicznym [16,19,60]. Hipowitaminoza wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nie tylko cukrzycy typu 1, nowotworów, choroby Crohna, stwardnienia rozsianego, schizofrenii i depresji, ale również ze zwiększoną zachorowalnością na reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, fibromialgię oraz zespół przewlekłego zmęczenia [1,37,38]. U podstawy wielu z tych chorób leży zwiększona synteza IL1β oraz czynnika martwicy nowotworów TNF-α [71]. W odpowiedzi na powstały stan zapalny witamina D i jej analogi modulują odpowiedź immunologiczną. W przypadku RZS wpływa ona na zmniejszenie liczby limfocytów Th1 i Th17, zwiększenie liczby komórek Th2 i Treg oraz ograniczenie wytwarzania cytokin prozapalnych przy jednoczesnym nasileniu sekrecji cytokin przeciwzapalnych. Udowodniono, że kalcitriol hamuje inwazję FLS w RZS, zmniejsza ekspresję MMP-1 indukowaną przez IL-1β [73], wpływa na różnicowanie się limfocytów B [9] oraz komórek Th17, które pełnią istotną rolę w rozwoju autoimmunizacji w przebiegu tej choroby [13]. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia stanu zapalanego i ciężkości przebiegu RZS, a hamujący wpływ kalcytriolu na ekspresję MMP-1 minimalizuje uszkodzenia tkanki chrzęstnej i kostnej [73].
W przebiegu RZS witamina D nie tylko działa protekcyjnie na komórki tkanki chrzęstnej i kostnej [14,48,64], ale również modyfikuje funkcję synowiocytów podobnych do fibroblastów (fibroblast-like synoviocyte, FLS). Są to komórki, które rozwinęły się wskutek hiperplazji synowium, a syntetyzowane przez nie mediatory zapalenia oraz proteazy biorą udział w destrukcji tkanki chrzęstnej i kostnej [48]. W FLS stwierdza się zwiększoną ekspresję receptora VDR oraz genów Cyp27a1, Cyp2j3 i Cyp11a1 związanych z hydroksylacją i syntezą metabolitów witaminy D [68]. Przypuszcza się, że nasilona ekspresja genów docelowych może być związana (przynajmniej częściowo) z lokalną syntezą agonistów receptora VDR i ich protekcyjnym wpływem na komórki docelowe [4].
Wyniki badań doświadczalnych stały się podstawą do wysunięcia hipotezy, że niedobory witaminy D i jej metabolitów mogą zwiększać ryzyko FLS-indukowanych zaburzeń chrząstki oraz mogą być związane z przyspieszoną utratą tkanki kostnej i destrukcją stawów. Badania Rossini i wsp. oraz Craiga i wsp. potwierdziły wcześniejsze przypuszczenia wykazując dodatnią korelację między niskimi stężeniami kalcytriolu a ciężkością RZS oraz ryzykiem rozwoju niepełnosprawności [14,64]. Ponadto niedobór witaminy D zwiększa ryzyko rozwoju RZS [48], a leczenie agonistami receptora VDR minimalizuje zaburzenia cytoszkieletu w synowiocytach, zmniejsza cięż- kość choroby oraz uszkodzenia stawowe [7]. W związku z tym podaż witaminy D i jej analogów może stanowić potencjalne leczenie wspomagające, które zapobiega i zmniejsza uszkodzenia stawowe.
W toczniu układowym występuje odwrotna zależność między stężeniem witaminy D a aktywnością choroby mierzoną za pomocą skali SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) [66,67] lub SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Damage Index) [77], aczkolwiek często zależność ta nie jest statystycznie istotna [66,67]. Obserwuje się również ujemną korelację między wysokimi wartościami przeciwciał anty-dsDNA [3] i dodatnią korelację z niskimi stężeniami tych przeciwciał [72]. Niedoborom witaminy D towarzyszy większa aktywność limfocytów B oraz interferonu α [62], większy poziom zmęczenia oceniany za pomocą skali VAS [55,67], częściej obserwuje się hipercholesterolemię, insulinooporność/cukrzycę i nadciśnienie tętnicze [55,77].
Niedobory witaminy d
Niewystarczająca podaż witaminy D i jej niskie stężenie w surowicy krwi istotnie zaburzają równowagę fizjologiczną organizmu i zwiększają ryzyko rozwoju wielu chorób przewlekłych [1,34,36,80] (tabela 2). Wykazano, że niedobory tej witaminy występują u 1 miliarda ludzi na świecie – głównie u osób starszych zamieszkujących rejony zurbanizowane Europy i Stanów Zjednoczonych [25,36]. Niskie stężenie kalcydiolu nieprzekraczające 50 nmol/l (20 ng/ml) obserwuje się również u dzieci i osób młodych (w niektórych regionach nawet u 50% młodzieży) [25].
Zapotrzebowanie organizmu na witaminę d
Źrodła witaminy d
Głównym źródłem witaminy D jest jej endogenna synteza w skórze dostarczająca 90% tej witaminy [1,2]. Powstaje ona podczas fotochemicznej konwersji 7-dehydrocholesterolu pod wpływem promieni ultrafioletowych UVB o długości fali 290-315 nm i natężeniu promieniowania 20 mJ/cm2 [54]. Udowodniono, że 15-minutowa insolacja prowadzi do syntezy takiej ilości kalcydiolu we krwi, jaka byłaby osiągalna po spożyciu 10000-20000 IU cholekalcyferolu [40]. W przypadku długiej ekspozycji na słońce uruchamiają się procesy degradacyjne i powstają nieaktywne związki, takie jak lumisterol i tachysterol [36], co zapobiega toksycznemu nagromadzeniu się witaminy D w organizmie, a nadmiar kalcydiolu jest odkładany w tkance tłuszczowej. W przypadku braku syntezy witaminy D w miesiącach zimowych nadmiar ten jest uwalniany do krwiobiegu w ciągu kolejnych dwóch miesięcy [18,21,36,45,63].
Egzogenne źródła witaminy D3 (tłuste ryby, tran, suszone grzyby) zawierają stosunkowo mało cholekalcyferolu, a jedna porcja tych produktów dostarcza średnio 400-500 IU witaminy D [21,22,36]. W jeszcze mniejszych ilościach występuje ergokalcyferol (D2) obecny w niektórych roślinach i grzybach. Związek ten ma małą aktywność biologiczną, działa znacznie krócej i ma odmienny profil toksykologiczny niż cholekalcyferol [2,63]. Obecnie uważa się, że z dietą powinno się dostarczać średnio 25-100 μg (1000 IU-4000 IU) witaminy D w ciągu doby. W świetle korzystnych doniesień dotyczących cholekalcyferolu pojawia się konieczność ponownej analizy dziennego zapotrzebowania dla poszczególnych grup ludności [42].
Prawidłowa podaż witaminy d
Ze względu na powszechnie występujące niedobory – witamina D powinna być uzupełniona za pomocą suplementacji farmakologicznej – zwłaszcza jeśli stężenie kalcydiolu w surowicy jest poniżej 50 nmol/l (20 ng/ml) [15]. Nie ma jednak jednoznacznych danych dotyczących dziennej zalecanej dawki niezbędnej do zachowania optymalnego stężenia kalcydiolu we krwi. Wiadomo natomiast, że wzrost stężenia kalcydiolu w surowicy z 50 do 80 nmol/l (20 do 32 ng/ml) poprawia aż o 45-65% efektywność transportu wapnia w jelicie [32]. Badania prospektywne dotyczące oceny suplementacji witaminą D w ilości 50 μg/d (począwszy od urodzenia) wykazują zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 o 80% [44].
Rekomendowane od 1989 r. dawki witaminy D wynoszące 200-600 IU/d wydają się niewystarczające do pokrycia dziennego zapotrzebowania ze względu na powszechnie występujące jej niedobory [6]. W związku z tym proponuje się weryfikację dotychczasowych zaleceń sugerując zwiększenie podaży witaminy D dla zdrowych osób dorosłych do przynajmniej 2000 IU/d [42], z możliwością zwiększenia jej dawki 2000-7000 IU/d w przypadku stwierdzonych niedoborów [6]. Obecnie są to tylko sugestie, natomiast w 2010 r. Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) pozytywnie zaopiniował dzienne zalecane spożycie witaminy D dla kobiet po 50 roku życia, na poziomie 20 μg/d (800 IU) [21,22]. Jednak w przypadku małej insolacji, niewłaściwej suplementacji lub zmniejszonej syntezy 7-dehydrocholesterolu w skórze występującej po 50 r.ż. zaleca się prewencyjną dawkę witaminy D wynoszącą 800-1000 IU dziennie lub 50000 IU co 2-4 tygodnie oraz właściwe nasłonecznienie [8,24,36,53]. Wykazano, że dawki osiągające nawet do 10000 IU witaminy D są bezpieczne przez 5 miesięcy [75], a dawka podtrzymująca powinna wynosić 50000 IU co 2-4 tygodnie [36,53]. Jeśli stwierdzono niedobór – wówczas dawka witaminy D2 powinna wynosić 50000 IU co tydzień przez 8 tygodni. Gdyby po tym czasie kontrolne stężenie 25-hydroksywitaminy D w surowicy nie osiągnęło wartości 75 nmol/l (30ng/ml) należy ponownie powtórzyć suplementację witaminy D w ilości 50000 IU tygodniowo przez kolejne 8 tygodni [53].
W przypadku osób otyłych dawka prewencyjna witaminy D powinna wynosić 1000-2000 IU dziennie lub 50000 IU co 1-2 tygodnie, a dawka podtrzymująca – 50000 IU witaminy D2 co 1, 2 lub 4 tygodnie (w zależności od stężenia kalcydiolu w surowicy). Dawkę 50000 IU należy powtórzyć przez kolejne 2-3 miesiące, jeśli kontrolne stężenie 25-hydroksywitaminy D w surowicy nie osiągnęło 75 nmol/l (30 ng/ml) [29,35,53].
Tabela 2. Czynniki zmniejszające syntezę witaminy D i skutki jej niedoboru (wg [34] zmodyfikowano)
Kobiety ciężarne i karmiące mają większe zapotrzebowanie na witaminę D ze względu na przemiany związane ze wzrostem płodu, często zmniejszoną insolacją oraz niewłaściwą suplementacją farmakologiczną lub podażą z dietą. W związku z tym dobowa dawka witaminy D2 powinna wynosić 1000-2000 IU co 2 tygodnie, aż do 4000 IU/dzień. W badaniach klinicznych taka suplementacja okazała się skuteczna i bezpieczna podczas stosowania przez 5 miesięcy [41,43]. Dawka podtrzymująca powinna wynosić 50000 witaminy D2 co 2-4 tygodnie przez 2 miesięce [33]. Powtarza się ją, jeśli stężenie 25-hydroksywitaminy D w surowicy jest poniżej 75 nmol/l (30 ng/ml) [29,35,53]. Należy jednak pamiętać, że w przypadku osób dorosłych docelowe stężenie 2-hydroksywitaminy powinno mieścić się w przedziale 75-150 nmol/l, co odpowiada 30-60 ng/ml [15,36,75].
Przypisy
- 1. Alpert P.T., Shaikh U.: The effects of vitamin D deficiency andinsufficiency on the endocrine and paracrine systems. Biol. Res.Nurs., 2007; 9: 117-129
Google Scholar - 2. Armas L.A., Dowell S., Akhter M., Duthuluru S., Huerter C., HollisB.W., Lund R., Heaney R.P.: Ultraviolet-B radiation increases serum25-hydroxyvitamin D levels: the effect of UVB dose and skin color.J. Am. Acad. Dermatol., 2007; 57: 588-593
Google Scholar - 3. Bonakdar Z.S., Jahanshahifar L., Jahanshahifar F., GholamrezaeiA.: Vitamin D deficiency and its association with disease activityin new cases of systemic lupus erythematosus. Lupus, 2011; 20:1155-1160
Google Scholar - 4. Brenner M., Linge C.P., Li W., Li W., Gulko P.S.: Increased synovialexpression of nuclear receptors correlates with arthritis protection:a possible novel genetically regulated homeostatic mechanism. ArthritisRheum., 2011; 63: 2918-2929
Google Scholar - 5. Buell J.S., Dawson-Hughes B.: Vitamin D and neurocognitive dysfunction:preventing “D”ecline? Mol. Aspects Med., 2008; 29: 415-422
Google Scholar - 6. Cannell J.J., Hollis B.W.: Use of vitamin D in clinical practice. Altern.Med. Rev., 2008; 13: 6-20
Google Scholar - 7. Cantorna M.T., Hayes C.E., DeLuca H.F.: 1,25-Dihydroxycholecalciferolinhibits the progression of arthritis in murine models ofhuman arthritis. J. Nutr., 1998; 128: 68-72
Google Scholar - 8. Chapuy M.C., Arlot M.E., Duboeuf F., Brun J., Crouzet B., ArnaudS., Delmas P.D., Meunier P.J.: Vitamin D3 and calcium to prevent hipfractures in elderly women. N. Engl. J. Med., 1992; 327: 1637-1642
Google Scholar - 9. Chen S., Sims G.P., Chen X.X., Gu Y.Y., Chen S., Lipsky P.E.: Modulatoryeffects of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 on human B cell differentiation.J. Immunol., 2007; 179: 1634-1647
Google Scholar - 10. Cheng J.B., Levine M.A., Bell N.H., Mangelsdorf D.J., Russell D.W.:Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitaminD 25-hydroxylase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 7711-7715
Google Scholar - 11. Chiu K.C., Chu A., Go V.L. Saad M.F.: Hypovitaminosis D is associatedwith insulin resistance and β cell dysfunction. Am. J. Clin.Nutr., 2004; 79: 820-825
Google Scholar - 12. Chung M., Balk E.M., Brendel M., Ip S., Lau J., Lee J., LichtensteinA., Patel K., Raman G., Tatsioni A., Terasawa T., Trikalinos T.A.: VitaminD and calcium: a systematic review of health outcomes. Evidencereport/technology assessment 2009; 183: 1-420
Google Scholar - 13. Colin E.M., Asmawidjaja P.S., van Hamburg J.P., Mus A.M., vanDriel M., Hazes J.M., van Leeuwen J.P., Lubberts E.: 1,25-dihydroxyvitaminD3 modulates Th17 polarization and interleukin-22 expressionby memory T cells from patients with early rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum., 2010; 62: 132-142
Google Scholar - 14. Craig S.M., Yu F., Curtis J.R., Alarcón G.S., Conn D.L., Jonas B.,Callahan L.F., Smith E.A., Moreland L.W., Bridges S.L.Jr, Mikuls T.R.:Vitamin D status and its associations with disease activity and severityin African Americans with recent-onset rheumatoid arthritis.J. Rheumatol., 2010; 37: 275-281
Google Scholar - 15. Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F., Lips P., MeunierP.J., Vieth R.: Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos.Int., 2005; 16: 713-716
Google Scholar - 16. DeLuca H.F.: Overview of general physiologic features and functionsof vitamin D. Am. J. Clin. Nutr., 2004; 80: 1689S-1696S
Google Scholar - 17. DeLuca H.F., Cantorna M.: Vitamin D: its role and uses in immunology.FASEB J., 2001; 15: 2579-2585
Google Scholar - 18. Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D Office of Dietary Supplements(ODS). National Institutes of Health (NIH). Retrieved 2013-04-11
Google Scholar - 19. Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E.: Vitamin D. Am. J. Physiol.Renal. Physiol., 2005; 289: F8-F28
Google Scholar - 20. Etgen T., Bickel H., Förstl H.: Metabolic and endocrine factorsin mild cognitive impairment. Ageing Res. Rev., 2010; 9: 280-288
Google Scholar - 21. European Food Safety Authority (EFSA) Panel on Dietetic Products,Nutrition and Allergies (NDA). Scientific opinion on the substantiationof health claims related to vitamin D and normal functionof the immune system and inflammatory response (ID 154, 159),maintenance of normal muscle function (ID 155) and maintenance ofnormal cardiovascular function (ID 159) pursuant to Article 13(1) ofRegulation (EC) No 1924/2006”. EFSA J., 2010; 8: 1468-1485
Google Scholar - 22. European Food Safety Authority (EFSA) Panel on Dietetic Products,Nutrition and Allergies (NDA). Scientific opinion on the substantiationof a health claim related to vitamin D and risk of falling pursuant toArticle 14 of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J., 2011; 9: 2382-2400
Google Scholar - 23. Giovannucci E.: Vitamin D status and cancer incidence and mortality.Adv. Exp. Med. Biol., 2008; 624: 31-42
Google Scholar - 24. Glerup H., Mikkelsen K., Poulsen L., Hass E., Overbeck S., ThomsenJ., Charles P., Eriksen E.F.: Commonly recommended daily intakeof vitamin D is not sufficient if sunlight exposure is limited. J. Intern.Med., 2000; 247: 260-268
Google Scholar - 25. Gordon C.M., DePeter K.C., Feldman H.A., Grace E., Emans S.J.:Prevalence of vitamin D deficiency among healthy adolescents. Arch.Pediatr. Adolesc. Med., 2004; 158: 531-537
Google Scholar - 26. Grant W.B.: Does vitamin D reduce the risk of dementia? J. AlzheimersDis., 2009; 17: 151-159
Google Scholar - 27. Grant W.B.: An estimate of premature cancer mortality in theU.S. due to inadequate doses of solar ultraviolet-B radiation. Cancer,2002; 94: 1867-1875
Google Scholar - 28. Hanchette C.L., Schwartz G.G.: Geographic patterns of prostatecancer mortality: evidence for a protective effect of ultraviolet radiation.Cancer, 1992; 70: 2861-2869
Google Scholar - 29. Hathcock J.N., Shao A., Vieth R., Heaney R.: Risk assessment forvitamin D. Am. J. Clin. Nutr., 2007; 85: 6-18
Google Scholar - 30. Haussler M.R., Jurutka P.W., Hsieh J.C., Thompson P.D., SelznickS.H., Haussler C.A., Whitfield G.K.: New understanding of the molecularmechanism of receptor-mediated genomic actions of thevitamin D hormone. Bone, 1995; 17: 33S-38S
Google Scholar - 31. Haussler M.R., Norman A.: Chromosomal receptor for a vitaminD metabolite. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1969; 62: 155-162
Google Scholar - 32. Heaney R.P., Davies K., Chen T., Holick M.F., Barger-Lux M.J.:Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oraldosing with cholecalciferol. Am. J. Clin. Nutr., 2003; 77: 204-210
Google Scholar - 33. Holick E.A., Lu Z., Holick M.T., Chen T.C., Shepard J., Holick M.F.:Production of previtamin D3 by a mercury arc lamp and a hybridincandescent/mercury arc lamp. W: Holick M.F. (red.) Biologic effectsof light 2001: proceedings of a symposium. Boston: KluwerAcademic, 2002: 205-212
Google Scholar - 34. Holick M.: Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med., 2007; 357:266-281
Google Scholar - 35. Holick M.F.: Clinical efficacy of 1,25- dihydroxyvitamin D3 andits analogues in the treatment of psoriasis. Retinoids, 1998; 14: 12-17
Google Scholar - 36. Holick M.F.: High prevalence of vitamin D inadequacy and implicationsfor health. Mayo Clin. Proc., 2006; 81: 353-373
Google Scholar - 37. Holick M.F.: Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J.Clin. Invest., 2006; 116: 2062-2072
Google Scholar - 38. Holick M.F.: Sunlight and vitamin D for bone health and preventionof autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease.Am. J. Clin. Nutr., 2004; 80: 1678S-1688S
Google Scholar - 39. Holick M.F., Garabedian M.: Vitamin D: photobiology, metabolism,mechanism of action, and clinical applications. W: Favus M.J.(red.) Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineralmetabolism. 6th ed. Washington, DC: American Society for Boneand Mineral Research, 2006: 129-137
Google Scholar - 40. Hollis B.W.: Assessment and interpretation of circulating 25-hydroxyvitaminD and 1,25-dihydroxyvitamin D in the clinical environment.Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2010; 39: 271-286
Google Scholar - 41. Hollis B.W.: Assessment of vitamin D nutritional and hormonalstatus: what to measure and how to do it. Calcif. Tissue Int.,1996; 58: 4-5
Google Scholar - 42. Hollis B.W.: Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative ofvitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietaryintake recommendation for vitamin D. J. Nutr., 2005; 135: 317–322
Google Scholar - 43. Hollis B.W., Wagner C.L.: Vitamin D requirements during lactation:high-dose maternal supplementation as therapy to preventhypovitaminosis D for both the mother and the nursing infant. Am.J. Clin. Nutr., 2004; 80 (Suppl. 6): 1752S-1758S
Google Scholar - 44. Hyppönen E., Läärä E., Reunanen A., Järvelin M.R., VirtanenS.M.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohortstudy. Lancet, 2001; 358: 1500-1503
Google Scholar - 45. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary ReferenceIntakes for Vitamin D and Calcium (2011). “8, Implications andSpecial Concerns”. W: Ross A.C., Taylor C.L., Yaktine A.L., Del ValleH.B., Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. WashingtonDC: National Academies Press, US
Google Scholar - 46. Jones G.: Expanding role for vitamin D in chronic kidney disease:importance of blood 25-OH-D levels and extra-renal 1α-hydroxylase in the classical and nonclassical actions of 1α,25-dihydroxyvitaminD3. Semin. Dial., 2007; 20: 316-324
Google Scholar - 47. Juzeniene A., Moan J.: Beneficial effects of UV radiation otherthan via vitamin D production. Dermatoendocrinol., 2012; 4: 109-117
Google Scholar - 48. Kerr G.S., Sabahi I., Richards J.S., Caplan L., Cannon G.W., ReimoldA., Thiele G.M., Johnson D., Mikuls T.R.: Prevalence of vitaminD insufficiency/deficiency in rheumatoid arthritis and associationswith disease severity and activity. J. Rheumatol., 2011; 38: 53-59
Google Scholar - 49. Li Y.C.: Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system.J. Cell. Biochem., 2003; 88: 327-331
Google Scholar - 50. Lips P.: Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidismin the elderly: consequences for bone loss and fractures andtherapeutic implications. Endocr. Rev., 2001; 22: 477-501
Google Scholar - 51. Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., OchoaM.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamen D.L., Wagner M., BalsR., Steinmeyer A., Zügel U. i wsp.: Toll-like receptor triggering ofa vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science, 2006;311: 1770-1773
Google Scholar - 52. Losel R.M., Falkenstein E., Feuring M., Schultz A., Tillmann H.C.,Rossol-Haseroth K., Wehling M.: Nongenomic steroid action: controversies,questions,and answers. Physiol. Rev., 2003; 83: 965-1016
Google Scholar - 53. Malabanan A., Veronikis I.E., Holick M.F.: Redefining vitamin Dinsufficiency. Lancet, 1998; 351: 805-806
Google Scholar - 54. Matsuoka L.Y., Wortsman J., Haddad J.G., Hollis B.W.: In vivothreshold for cutaneous synthesis of vitamin D3. J. Lab. Clin. Med.,1989; 114: 301-305
Google Scholar - 55. Mok C.C., Birmingham D.J., Leung H.W., Hebert L.A., Song H.,Rovin B.H.: Vitamin D levels in Chinese patients with systemic lupuserythematosus: relationship with disease activity, vascular risk factorsand atherosclerosis. Rheumatology, 2012; 51: 644-652
Google Scholar - 56. Morimoto S., Kumahara Y.: A patient with psoriasis cured by 1alpha-hydroxyvitamin D3. Med. J. Osaka Univ., 1985; 35: 51-54
Google Scholar - 57. Nagpal S., Na S., Rathnachalam R.: Noncalcemic actions of vitaminD receptor ligands. Endocr. Rev., 2005; 26: 662-687
Google Scholar - 58. Nemere I., Yoshimoto Y., Norman A.W.: Calcium transport in perfusedduodena from normal chicks: enhancement within fourteenminutes of exposure to 1,25-dihydroxyvitamin D3. Endocrinology,1984; 115: 1476-1483
Google Scholar - 59. Norman A.W.: From vitamin D to hormone: fundamentals of thevitamin D endocrine system essential for good health. Am. J. Clin.Nutr., 2008; 88: 491S-499S
Google Scholar - 60. Norman A.W.: Minireview: vitamin D receptor: new assignmentsfor an already busy receptor. Endocrinology, 2006; 147: 5542-5548
Google Scholar - 61. Pittas A.G., Dawson-Hughes B.: Vitamin D and diabetes. J. SteroidBiochem. Mol. Biol., 2010; 121: 425-429
Google Scholar - 62. Ritterhouse L.L., Crowe S.R., Niewold T.B., Kamen D.L., MacwanaS.R., Roberts V.C., Dedeke A.B., Harley J.B., Scofield R.H., GuthridgeJ.M., James J.A.: Vitamin D deficiency is associated with an increasedautoimmune response in healthy individuals and in patients withsystemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 2011; 70: 1569-1574
Google Scholar - 63. Ross A.C., Taylor C.L., Yaktine A.L., Del Valle H.B.: Dietary ReferenceIntakes for Calcium and Vitamin D. Washington DC: NationalAcademies Press. 2011
Google Scholar - 64. Rossini M., Maddali Bongi S., La Montagna G., Minisola G., MalavoltaN., Bernini L., Cacace E., Sinigaglia L., Di Munno O., Adami S.:Vitamin D deficiency in rheumatoid arthritis: prevalence, determinants and associations with disease activity and disability. ArthritisRes. Ther., 2010; 12: R216-R223
Google Scholar - 65. Rostand S.G.: Ultraviolet light may contribute to geographic andracial blood pressure differences. Hypertension, 1997; 30: 150-156
Google Scholar - 66. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M.V., Olivares N., Martinez-BerriotxoaA., Aguirre C.: Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus:prevalence, predictors and clinical consequences. Rheumatology,2008; 47: 920-923
Google Scholar - 67. Ruiz-Irastorza G., Gordo S., Olivares N., Egurbide M.V., Aguirre C.:Changes in vitamin D levels in patients with systemic lupus erythematosus:Effects on fatigue, disease activity, and damage. ArthritisCare Res., 2010; 62: 1160-1165
Google Scholar - 68. Schuster I.: Cytochromes P450 are essential players in the vitaminD signaling system. Biochim. Biophys. Acta, 2011; 1814: 186-199
Google Scholar - 69. Stumpf W.E., Sar M., Reid F.A., Tanaka Y., DeLuca H.F.: Targetcells for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in intestinal tract, stomach, kidney,skin, pituitary, and parathyroid. Science, 1979; 206: 1188-1190
Google Scholar - 70. Sung V., Feldman D.: 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 decreases humanprostate cancer cell adhesion and migration. Mol. Cell. Endocrinol.,2000; 164: 133-143
Google Scholar - 71. Szeto F.L., Sun J., Kong J., Duan Y., Liao A., Madara J.L., Li Y.C.:Involvement of the vitamin D receptor in the regulation of NF-kappaBactivity in fibroblasts. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2007; 103:563-566
Google Scholar - 72. Szodoray P., Tarr T., Bazso A., Poor G., Szegedi G., Kiss E.: Theimmunopathological role of vitamin D in patients with SLE: datafrom a single centre registry in Hungary. Scand. J. Rheumatol., 2011;40: 122-126
Google Scholar - 73. Tetlow L.C., Woolley D.E.: The effects of 1α,25-dihydroxyvitaminD3 on matrix metalloproteinase and prostaglandin E2 production bycells of the rheumatoid lesion. Arthritis Res., 1999; 1: 63-70
Google Scholar - 74. Trouvin A.P., Goëb V.: Receptor activator of nuclear factor-κBligand and osteoprotegerin: maintaining the balance to preventbone loss. Clin. Interv. Aging, 2010; 5: 345-354
Google Scholar - 75. Vieth R.: Why the optimal requirement for vitamin D3 is probablymuch higher than what is officially recommended for adults.J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2004; 89-90: 575-579
Google Scholar - 76. Wolf G.: The discovery of vitamin D: the contribution of AdolfWindaus. J. Nutr., 2004; 134: 1299-1302
Google Scholar - 77. Wu P.W., Rhew E.Y., Dyer A.R., Dunlop D.D., Langman C.B., PriceH., Sutton-Tyrrell K., McPherson D.D., Edmundowicz D., KondosG.T., Ramsey-Goldman R.: 25-hydroxyvitamin D and cardiovascularrisk factors in women with systemic lupus erythematosus. ArthritisRheum., Arthritis Care Res., 2009; 61: 1387-1395
Google Scholar - 78. Zhang A.B., Zheng S.S.: Strong additive effect of calcitriol andcyclosporine A on lymphocyte proliferation in vitro and rat liverallotransplantations in vivo. Chin. Med. J., 2006; 119; 2090-2095
Google Scholar - 79. Zittermann A.: Vitamin D and disease prevention with specialreference to cardiovascular disease. Prog. Biophys. Mol. Biol., 2006;92: 39-48
Google Scholar - 80. Zittermann A., Gummert J.F., Börgermann J.: Vitamin D deficiencyand mortality. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2009; 12: 634-639
Google Scholar