Desaturaza stearylo-CoA – regulator metabolizmu lipidów
Mirosław Kucharski 1 , Urszula Kaczor 1Abstrakt
Desaturaza stearylo-CoA to enzym z klasy oksydoreduktaz katalizujący powstanie wiązania podwójnego w kwasach tłuszczowych między C9 i C10. Odgrywa główną rolę w kształtowaniu profilu kwasów tłuszczowych w tkance tłuszczowej oraz produktach pochodzenia zwierzęcego: mięsie i mleku. Jest ważnym regulatorem procesów metabolicznych zachodzących w organizmie, a także warunkuje utrzymanie homeostazy energetycznej. Enzym ten jest kodowany przez gen SCD, który w zależności od gatunku może występować w postaci różnych izoform. Ekspresja mRNA desaturazy stearylo-CoA jest zależna od wielu czynników, w tym diety, hormonów oraz aktywności innych genów. Scharakteryzowano kilkanaście mutacji w obrębie sekwencji Δ9-desaturazy, które mogą wpływać na aktywność białka w tkankach oraz wartość hodowlaną zwierząt. Poznanie wpływu poszczególnych mutacji genu kodującego ten enzym jest szczególnie ważne w odniesieniu do chorób związanych z otyłością, cukrzycą, nadciśnieniem, chorobami serca lub nowotworami u człowieka. Niezwykle interesującą perspektywą jest również zastosowanie w badaniach owiec jako potencjalnego modelu doświadczalnego, który może posłużyć do rozważań nad poznaniem i zrozumieniem mechanizmów odpowiedzialnych za ilość przyjmowanego pokarmu oraz występowanie otyłości, regulowanych z udziałem desaturazy stearylo-CoA.
Wprowadzenie
Tkanka tłuszczowa jest niezwykle ważnym elementem utrzymania i regulacji metabolizmu całego organizmu. Za sprawą syntetyzowanych i wydzielanych z niej białek oraz hormonów jest kontrolowana homeostaza węglowodanów, a także lipidów. Stopień wysycenia zawartych w niej kwasów tłuszczowych decyduje zarówno o właściwościach samych kwasów, jak i o właściwościach struktur przez nie tworzonych, tym samym wpływając na mnogość funkcji, jakie mogą pełnić w organizmie. Występowanie w łańcuchu kwasów tłuszczowych wiązań sprzężonych wpływa zasadniczo na temperaturę topnienia triglicerydów oraz utrzymanie płynności dwuwarstwowych, fosfolipidowych błon biologicznych. Kwasy tłuszczowe, jako główny komponent lipidów są odpowiedzialne za przepuszczalność membran komórkowych, a także biorą udział w wielu procesach metabolicznych, takich jak magazynowanie energii czy termoregulacji [40,56,64].
Syntetyzowane w tkance tłuszczowej kwasy tłuszczowe wpływają także na jakość produktów pochodzenia zwierzęcego, takich jak mięso i produkty mleczne, co jest związane ze stosunkiem sprzężonych/niesprzężonych kwasów tłuszczowych obecnych w mięśniach i gruczołach mlekowych zwierząt [5,65,84]. Kompozycja kwasów tłuszczowych zawartych w tkance mięśniowej oraz mleku, a także w produktach z nich wytwarzanych ma istotny wpływ na zdrowie człowieka. Zbyt duża ilość nasyconych kwasów tłuszczowych zwiększa ryzyko wystąpienia chorób wieńcowych, otyłości czy cukrzycy [33,48,51,54]. Jednym z podstawowych procesów w biosyntezie łańcucha kwasów tłuszczowych jest desaturacja, w wyniku której jest tworzone podwójne wiązanie między atomami węgla. Reakcja ta jest katalizowana przez wiele enzymów, w tym przez desaturazę stearylo-CoA, który odgrywa główną rolę w metabolizmie tłuszczy i utrzymaniu płynności błon komórkowych [14,28].
Desaturaza stearylo-CoA (SCD)
Desaturaza stearylo-CoA, znana także jako Δ9-desaturaza, to enzym [EC 1.14.19.1] związany z retikulum endoplazmatycznym (ER) katalizujący powstawanie jednonienasyconych kwasów tłuszczowych (MUFA) z syntetyzowanych de novo lub dostarczonych z pożywieniem nasyconych kwasów tłuszczowych (SFA) [28,61,66]. Białko jest zbudowane z 359 aminokwasów [NCBI Reference Sequence: NP_001009254] i w postaci oczyszczonej ma masę 37 kDa. Struktura przestrzenna desaturazy stearylo-CoA obejmuje cztery domeny transmembranowe, których końce NH2 i COOH są umiejscowione w cytoplazmie. Centrum katalityczne enzymu składa się z trzech konserwatywnych motywów His-box (HX3-4H, HX2-3HH, H/QX2-3HH), obejmujących osiem aminokwasów histydynowych (His) położonych na znajdującej się w cytoplazmie pojedynczej pętli oraz domeny końcowej COOH, odpowiedzialnych za związanie jonu żelaza, będącego kofaktorem desaturazy. Dwie mniejsze pętle tworzące białko znajdują się w retikulum endoplazmatycznym [52,60,66,79].
SCD należy do klasy oksydoreduktaz, których mechanizm reakcji polega na oddziaływaniu na grupę CH-OH donora, co powoduje redukcję tlenu cząsteczkowego do dwóch cząsteczek wody. Desaturazy to grupa transmembranowych enzymów zdolnych do aktywacji tlenu i wykorzystaniu go do modyfikacji wiązania sprzężonego występującego w kwasie tłuszczowym. Klasyfikacja Δ5, Δ6, Δ9 zależy od miejsca, w którym jest tworzone wiązanie podwójne. Δ9-desaturaza odpowiada za powstanie pierwszego wiązania podwójnego w pozycji cis między węglami C9 i C10 [14,28]. Desaturaza stearylo-CoA katalizuje przemianę nasyconych kwasów tłuszczowych: palmitynowego (C16:0) i stearynowego (C18:0) do jednonienasyconych kwasów tłuszczowych – odpowiednio: palmitooleinowego (C16:1 n-7) i oleinowego (C18:1 n-9). Dodatkowo bierze również udział w biosyntezie cis-9, trans-11 sprzężonego kwasu linolowego (CLA), dla którego substratem jest kwas trans-11 C18:1 [20,28,64]. SCD, w połączeniu z reduktazą NADPH-cytochromu b5 i cytochromem b5, indukuje powstanie wiązania podwójnego w pozycji cis, wykorzystując fosforan dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH) i tlen do desaturacji stearylo-CoA, który związany z liposomami lub liposomami zawierającymi Δ9-desaturazę jest substratem w katalizowanej przez enzym reakcji [28]. Wodór inicjujący i regulujący szybkość tworzenia wiązania podwójnego w pozycji cis lub trans znajduje się niezmiennie przy atomie węgla położonym najbliżej grupy karboksylowej kwasu tłuszczowego. Formowanie wiązania jest poprzedzone usunięciem drugiego atomu wodoru w miejscu syntezy [9].
Ekspresja genu SCD
Desaturaza stearylo-CoA jest kodowana przez gen SCD składający się z 6 eksonów i 5 intronów wielkości 16 kilo par zasad (kpz) [7,72,81]. Jego umiejscowienie zależy od gatunku, u człowieka gen SCD1 znajduje się na chromosomie 10, natomiast jego izoforma na 17. Gen desaturazy u myszy jest umiejscowiony na 19 chromosomie, a chromosom 26 jest miejscem jego położenia w genomie kóz i bydła. Jeszcze inną lokalizację genu można zaobserwować u owiec, gdyż znajduje się na chromosomie 22 [7,34,42,81]. Niektóre gatunki, np. człowiek i owce mają pojedynczą kopię genu w przeciwieństwie do gryzoni. Dodatkowo występują różne izoformy genu Δ9-desaturazy, niemające swoich odpowiedników u innych gatunków. U myszy wyróżnia się cztery izoformy SCD1, SCD2, SCD3 i SCD4, których transkrypty wielkości 4.9 kpz ulegają ekspresji odpowiednio w wątrobie i tkance tłuszczowej, gdzie poziom ekspresji może być indukowany w odpowiedzi na obecność kwasów tłuszczowych lub stosowanie bogatej w węglowodany diety, mózgu, skórze i sercu [39,45,63]. U chomika udało się zidentyfikować i zlokalizować trzy izoformy genu desaturazy stearylo-CoA [89]. U człowieka, bydła, świń oraz owiec wyróżnia się dwa homologi genu kodującego omawiany enzym: SCD1 i SCD5 [14,45,46,97]. Obie izoformy różnią się budową i wielkością transkryptów. SCD5 zawiera w swojej sekwencji więcej par GC w porównaniu do SCD1. Dodatkowo białko będące produktem genu SCD5 jest pozbawione sekwencji PEST na N-końcu, której występowanie jest typowe w przypadku SCD1. SCD5 ponadto nie ma swojego mysiego odpowiednika. Poziom ekspresji izoform w poszczególnych tkankach jest różny i zależny od gatunku. U ludzi, bydła, owiec i świń ekspresja matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) SCD5 jest wyższa w mózgu, dodatkowo u kur wysoki poziom ekspresji odnotowano w trzustce. Produkty transkrypcji genu SCD1 osiągają wyższy poziom ekspresji w tkance tłuszczowej przeżuwaczy i w wątrobie kur [45,46,97]. Wyższe stężenie desaturazy stearylo-CoA obserwuje się w adipocytach gruczołu mlekowego owiec, podczas gdy u kóz mlecznych wykazano mniejszą koncentrację białka [85]. U świń najwyższy poziom ekspresji gen SCD osiąga w podskórnej tkance tłuszczowej i tkance tłuszczowej okolic brzusznych i wątrobie. Jego obecność ponadto obserwuje się w mięśniach szyi, przeponie, sercu, nerkach [5,11,72,98]. Ekspresję desaturazy stearylo-CoA stwierdzono w gruczołowej części żołądka, jajniku, podwzgórzu, nerce, wątrobie i tkance tłuszczowej kur, natomiast u kogutów transkrypcja genu zachodziła w podwzgórzu, mięśniach nóg, trzustce, wątrobie i tkance tłuszczowej, co sugeruje, że ekspresja SCD w poszczególnych tkankach u brojlerów kurzych zależy od płci [27]. U owiec ekspresja desaturazy stearylo-CoA jest obserwowana w wielu tkankach i narządach: tkance tłuszczowej, gruczole mlekowym, wątrobie, mięśniach, sercu, płucach, nerkach, trzustce i śledzionie [90].
Ekspresja genu desaturazy stearylo-CoA, która występuje w wielu tkankach żywych organizmów, jest regulowana przez wiele różnorodnych czynników, m.in.: przyjmowane z dietą tłuszcze (wielonienasycone kwasy tłuszczowe – PUFA, cholesterol, witamina A), działanie egzo-, endogennych hormonów, procesy rozwojowe, suplementowanie diety, zmiany temperatury czy obecność metali i związków fenolowych [61].
Główną determinantą, która może spowodować zwiększenie lub zmniejszenie liczby transkryptów Δ9-desaturazy w poszczególnych tkankach jest skład diety, a zwłaszcza zawartość i rodzaj dostarczanych z nią tłuszczy. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe są jednymi z kluczowych substancji wpływających na obniżenie poziomu ekspresji mRNA genu SCD [61,62]. Zespół Jeffcoata zaobserwował spadek zawartości desaturazy stearylo-CoA w wątrobie szczura spowodowany wprowadzeniem diety bogatej w PUFA oraz w czasie głodzenia [38]. Podobny wynik otrzymano również w przypadku użycia cyklopropenu oraz zauważono wzrost ekspresji w wątrobie w obecności albumin surowicy krwi bydlęcej. Takie działanie nienasyconych kwasów tłuszczowych jest związane najprawdopodobniej z występowaniem sekwencji elementu odpowiedzi na PUFA w obrębie promotora genu [98]. Wykazano także, że wielonienasycone kwasy tłuszczowe ω-6 znajdujące się w oleju szafranowym powodują wzrost ekspresji genu SCD w mikrosomach wątroby jagniąt [13]. Podobnie ujemny wpływ na ilość transkryptów genu kodującego wywiera kwas linolowy [22,25,94]. Stwierdzono, że wprowadzenie syntetycznego oleju CLA powoduje obniżenie aktywności desaturazy stearylo-CoA w wątrobie szczurów Zucker (osobniki z otyłością powstałą w wyniku mutacji genu receptora leptyny), w wyniku czego obserwowano zmianę kompozycji kwasów tłuszczowych [53]. Zastosowanie diety z olejem kukurydzianym, suplementowanej dodatkiem witaminy E, także obniżało poziom ekspresji Δ9-desaturazy w podskórnej tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniu najdłuższym grzbietu owiec rasy hu [15]. Jednocześnie brak oddziaływania diety bądź sposobu wypasu na transkrypcję mRNA genu zaobserwowano u owiec rasy suffolk, churra tensina oraz sarda [17,23,75]. Obniżenie poziomu transkrypcji mRNA desaturazy stearylo-CoA może również wywołać działanie witaminy A, która jest metabolizowana w tkance tłuszczowej z β-karotenu [77].
Wzmożoną ekspresję SCD odnotowano w kulturach bydlęcych komórek nabłonkowych gruczołu mlekowego pod wpływem działania kwasu octowego, wykazując, że kwas ten stymuluje syntezę i desaturację kwasów tłuszczowych w tym gruczole. Oddziaływania kwasu octowego i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych na transkrypcję różnią się, co sugeruje odmienne mechanizmy regulowania przez nie lipogenezy w gruczole mlekowym [37]. Korzystnie na stężenie powstałego w tkankach enzymu wpływają także cholesterol czy kwas retinowy, powodujący nasilenie ekspresji obu izoform genu desaturazy stearylo-CoA w ludzkich komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki (ARPE-19) [61,64,74].
Ekspresja desaturazy stearylo-CoA jest dodatkowo kontrolowana przez działanie hormonów. Leptyna, odpowiedzialna za regulowanie ilości przyjmowanego pokarmu, a także za utrzymanie homeostazy energetycznej, obniża stężenie transkryptów Δ9-desaturazy w wątrobie i podwzgórzu [27]. Uważa się, że obniżenie poziomu transkrypcji genu SCD i będąca tego konsekwencją zmiana profilu kwasów tłuszczowych w wątrobie myszy z hiperleptynemią KK-Ay oraz brak tych zmian u myszy z genotypem ob/ob jest wynikiem regulacji szlaku sygnalizacyjnego dla leptyny przez fukoksantynę [6]. Zaobserwowano także stymulujące działanie hormonów na wzrost liczby transkryptów Δ9-desaturazy. Działanie takie przejawia insulina [62,90], estradiol czy trójjodotyronina [62].
Ekspresja desaturazy stearylo-CoA w tkankach i narządach jest regulowana także przez aktywność innych genów. Głównymi genami wpływającymi na wzrost poziomu transkrypcji mRNA dla SCD są SREBP1, PPARα, PPARγ. Aktywowane przez proliferatory peroksysomów receptory alfa (PPARα) i gamma (PPARγ) należą do superrodziny receptorów hormonów, które regulują transkrypcję genów zaangażowanych w różne szlaki metabolizmu lipidów. Wydzielane są w tkance tłuszczowej i odpowiadają za różnicowanie oraz lipogenezę adipocytów [24,25]. Białko wiążące się z elementem odpowiedzi na sterole 1 (SREBP1) jest istotnym czynnikiem w utrzymaniu homeostazy energetycznej. Stymuluje glikolizę, lipogenezę, a także adipogenezę [24,35,76,80,81]. Przez podniesienie poziomu transkrypcji mRNA Δ9-desaturazy geny te wpływają na zawartość oraz profil kwasów tłuszczowych znajdujących się w tkance tłuszczowej i mięśniach [24,35].
Przeprowadzone przez zespół Vossa badania ukierunkowane na znalezienie skutecznej metody leczenia chorób związanych z metabolizmem wykazały, że SAR707 (mała, sztucznie zsyntetyzowana cząsteczka molekularna) obniża poziom ekspresji genu SCD w warunkach in vitro, a także in vivo w komórkach skóry człowieka [88]. Kolejnym etapem wydaje się modyfikacja syntetycznej molekuły w kierunki większej swoistości SAR707 do komórek wątroby.
Funkcja desaturazy stearylo-CoA
Desaturaza stearylo-CoA jest jednym z ważniejszych enzymów regulujących przemiany kwasów tłuszczowych i ich poziom w tkankach [4]. Katalizuje Δ-9 desaturację nasyconych kwasów tłuszczowych: kwasu palmitynowego i stearynowego do jednonienasyconych kwasów tłuszczowych – kwasu palmitooleinowego i oleinowego [40]. SCD i powstałe w wątrobie produkty katalizowanych przez nią reakcji odgrywają istotną rolę w wielu procesach fizjologicznych, takich jak synteza triacylogliceroli, stres retikulum endoplazmatycznego, sekrecja lipoprotein o małej gęstości (VLDL) czy wrażliwość na insulinę [1,12,26,33,44,56,64,91,93]. Wiadomo także, że dolegliwości wątrobowe, suplementacja diety, stan hormonalny organizmu wpływają na poziom MUFA w lipidach wątrobowych przez indukowanie zmian w aktywności enzymu Δ9-desaturazy [40,64].
Rola desaturazy stearylo-CoA w przemianie kwasów tłuszczowych
Myszy z naturalną mutacją genu SCD1 (SCD-/-) charakteryzują się znacznym spadkiem stężenia triacyloglicerole i estrów cholesterolu w wątrobie [56]. Osobniki z takim zaburzeniem cechują się brakiem podatności na otyłość powodowaną niedoborami leptyny lub stosowaniem diety. Leptyna jest hormonem odpowiedzialnym za ograniczenie pobierania po- żywienia i spadek masy ciała, co jest podstawą do uznania tego genu jako niezwykle ważnego w walce z otyłością [18]. U myszy SCD-/- zaobserwowano wzrost stosunku sumy SFA/ MUFA w fosfolipidach błon komórkowych [57]. Podobny wynik otrzymano w przypadku ludzkich adipocytów z wyciszonym genem SCD1 [19]. Knockdown tego genu w komórkach HeLa obniżał stężenie nienasyconych kwasów tłuszczowych w błonach komórkowych, bez wpływu na stężenie wolnych kwasów tłuszczowych. Wykazano, że spadek nienasyconych kwasów tłuszczowych w dwuwarstwie fosfolipidowej koreluje z aktywacją apoptozy zależnej od kaspaz i reakcjami rozkładu białek [1]. Przebieg procesów, stymulowanej zmianami w stężeniu MUFA śmierci komórkowej badano w doświadczeniu na ludzkich liniach komórkowych, natomiast procesy rozkładu białek analizowano w wątrobie myszy [29,59]. Model mysi z naturalnie występującym niedoborem desaturazy stearylo-CoA wykazał, podobnie jak w przypadku myszy SCD-/-, że brak enzymu skutkuje spadkiem poziomu syntezy estrów cholesterolu i triglicerydów. Osobniki takie ponadto charakteryzują się obniżoną syntezą VLDL, wywołaną aktywnością SCD in vivo [56].
Rola SCD w kształtowaniu cech ilościowych zwierząt
Niezwykle istotną funkcją desaturazy stearylo-CoA wydaje się kształtowanie składu tłuszczy zawartych w tkance tłuszczowej i profilu kwasów tłuszczowych w mięsie i mleku zwierząt hodowlanych [4,25,32,73,95]. Barber i wsp. zbadali poziom ekspresji mRNA SCD w siedmiu rodzajach owczej tkanki tłuszczowej w celu wykazania jej wpływu na wielkość komórek tłuszczowych, a także stosunek zawartości kwasu stearynowego (C18:0) do zawartości kwasu oleinowego (C18:1). W mięśniach i tkance tłuszczowej okolic nasierdzia wielkość komórek i poziom kwasu oleinowego był wprost proporcjonalny do poziomu transkrypcji. Natomiast w tłuszczu sieci otrzewnej (łac. omentum) i okołonerkowej ekspresja desaturazy nie wpływała istotnie na wielkość komórek oraz stosunek kwasów. Może być to związane z tym, że sprzężone kwasy linolowe CLA są wskazywane jako inhibitory ekspresji genu SCD – stąd niski poziom ekspresji w tych rejonach [4]. Podwyższona transkrypcja Δ9-desaturazy powoduje zwiększenie zawartości jednonienasyconych kwasów tłuszczowych oraz sprzężonego kwasu linolowego w mięśniach u byków rasy barrosã. Dodatkowym czynnikiem wpływającym na zawartość kwasów tłuszczowych w tkankach u bydła jest zastosowanie diety bogatej w wielonienasycone kwasy tłuszczowe [21]. Badania prowadzone u ras owiec różniących się istotnie pod względem stopnia odkładania tkanki tłuszczowej nie wykazały wpływu rasy i lokalizacji tkanki tłuszczowej na ekspresję SCD1, co nie wyklucza jednak wpływu wymienionych czynników na skład kwasów tłuszczowych [3].
Warunkowana występowaniem polimorfizmu ekspresja mRNA może oddziaływać na metabolizm energetyczny przez gromadzenie tkanki tłuszczowej i wpływ na kompozycję kwasów tłuszczowych, która jest ważna dla odżywczej wartości mięsa i decyduje o jego odporności na utlenianie [5]. Selekcja świń ukierunkowana na obniżenie zawartości tłuszczu podskórnego, przy zachowaniu tłuszczu międzymięśniowego, była związana ze znacznym spadkiem ekspresji acetylo-CoA karboksylazy i SCD w podskórnej tkance tłuszczowej, ale nie w mięśniach. Obniżenie poziomu transkrypcji mRNA desaturazy stearylo-CoA w tkankach tłuszczowych, mimo zauważalnej tendencji spadkowej, nie jest związane z obniżeniem stężenia produktów katalizowanej przez ten enzym biosyntezy C16:1 i C18:1 [11]. Doświadczenie przeprowadzone na kulturach pierwotnych hepatocytów kur wykazuje, że wydzielanie triglicerydów przez komórki wątroby jest zależne od Δ9-desaturazy. Powstający w wyniku desaturacji kwasów tłuszczowych kwas oleinowy zwiększa sekrecję triglicerydów powstających z węglowodanów. Sugeruje to, że nadmierne wydzielanie VLDL, hiperlipidemia i duże otłuszczenie ptaków może być wynikiem dużej aktywności desaturazy w wątrobie [44].
Gen SCD jest odpowiedzialny za zmiany zawartości cis-9, trans-11 CLA w produktach mięsnych, spełniając istotną rolę w żywieniu człowieka. Sprzężony kwas linolowy jest spożywany głównie z mięsem i z produktami mlecznymi pochodzącymi od przeżuwaczy, m.in. owiec [25,43,84]. Daniel i wsp. zaobserwowali indukowany aktywnością enzymu wzrost zawartości cis-9, trans-11 CLA w tkance tłuszczowej mięśni i wątrobie jagniąt [22]. Cechujący się działaniem prozdrowotnym i antynowotworowym cis-9, trans-11 CLA, syntetyzowany z udziałem desaturazy stearylo-CoA z kwasu trans-11 wakcenowego, jest głównym izomerem kwasu linolowego tłuszczu mleka [20,85,86]. Garcia-Fernández i wsp. wykazali, że obecność czterech polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w obrębie genu SCD owcy rasy churra nie zmienia bezpośrednio proporcji kwasów CLA/wakcenowy, ale może wpływać na zawartość tłuszczu w mleku maciorek tej rasy [31].
Δ9-desaturaza przez wprowadzenie podwójnego wiązania w pozycji cis między C9-C10 odgrywa ważną rolę w syntezie kwasów tłuszczowych znajdujących się w mleku [32,65]. Inhibicja jej aktywności w gruczole mlekowym owcy wpływa niekorzystnie na syntezę tłuszczu zawartego w mleku przez podniesienie jego temperatury topnienia. Utrzymywanie obniżonej aktywności enzymu przez dłuższy czas może skutkować obniżeniem zawartości tłuszczu. Wyniki badań u owiec, podobnie jak u krów i kóz, wskazują, że endogenna synteza była głównym źródłem cis-9 18:1 i cis-9, trans-11 18:2 kwasów mleka [8].
Rola Δ9-desaturazy w utrzymaniu homeostazy
Ekspresja genu Δ9-desaturazy w wątrobie wpływa na wzrost odporności na insulinę u wychudzonych szczurów i myszy ze zwiększoną wrażliwością na hormon. Obniżenie ekspresji SCD1 w wątrobie spowodowało przywrócenie prawidłowej wrażliwości na insulinę w modelu indukowanej dietą odporności na insulinę myszy, a u szczurów traktowanych antysensownymi oligodeoksynukleotydami specyficznymi do sekwencji (ASO) skierowanymi przeciwko mRNA SCD obserwowano spadek glukoneogenezy i glikogenolizy wskutek zmniejszone wytwarzanie glukozy. Wykazano, że obniżona aktywność genu desaturazy stearylo-CoA podnosi stężenie hormonu, mimo podwyższonej ilości triglicerydów w wątrobie. Potwierdzenie tych wyników u ludzi stworzy nowe szanse na wykorzystanie leków hamujących aktywność SCD w chorobach związanych z zaburzeniami przyrostu masy ciała i działaniem insuliny [33]. Wysokie indeksy desaturacji (kwas nienasycony/nasycony) są wynikiem podwyższonego poziomu ekspresji mRNA desaturazy stearylo-CoA w tkance tłuszczowej zdrowych 63-letnich mężczyzn. Według Sjögrena i wsp. wysokie wartości indeksu desaturacji są skorelowane ze zwiększonym ryzykiem pojawienia się odporności na insulinę, a więc ryzykiem zachorowania na cukrzycę typu 2 [78].
Poziom transkrypcji genu SCD jest istotny nie tylko w schorzeniach związanych z otyłością, ale wydaje się też niezwykle ważnym czynnikiem w stanach zapalnych czy stresie [51]. Nadmierna ekspresja prowadzi do odkładania się tłuszczu i powstania oporności na insulinę, natomiast gwałtowny spadek będzie powodował rozkład lipidów oraz stany zapalne i stres komórkowy, zaburzenia pracy β-komórek trzustki, jest też szkodliwy dla gruczołów łojowych skóry – powoduje łysienie [10,58,83]. Zmniejszenie aktywności SCD w adipocytach przyczynia się do obniżenia ich właściwości prozapalnych, a także redukuje ryzyko stanów zapalnych w białej tkance tłuszczowej związanych z otyłością [50]. Właściwy poziom ekspresji mRNA desaturazy stearylo-CoA jest istotny dla prawidłowego funkcjonowania komórek śródbłonka i miocytów [69]. Obniżona aktywność enzymu przejawia się w schorzeniach wątroby, miażdżycy oraz stanach zapalnych [48,51]. Coraz częściej zwraca się uwagę na możliwość zastosowania właściwości desaturazy stearylo-CoA w leczeniu chorób krążenia i nowotworów [54,87].
Rozwój hipertriglicerydemii jest uzależniony od diety, wrażliwości na insulinę oraz otyłości [71]. Schorzenie to wpływa na aktywność Δ9-desaturazy w tkankach dlatego, iż enzym może limitować ilość wytwarzanych triglicerydów przy różnego rodzaju dyslipidemiach, a więc może być potencjalnym składnikiem wykorzystywanym w produkcji leków obniżających stężenie triglicerydów i walce z otyłością [2].
Wykazano hamujący wpływ wzmożonej transkrypcji genu SCD1 na szkodliwe, prowadzące do śmierci komórki, działanie kwasu palmitynowego, obserwując jednocześnie zwiększoną śmiertelność w przypadkach wyciszenia genu bądź spadku jego ekspresji [1,49,70,92]. Badania nad regulowanymi przez SCD1 przemianami toksycznych, nasyconych kwasów tłuszczowych w kwasy nienasycone wykazały, że aktywność Δ9- desaturazy wpływa na stężenie kwasu oleopalmitynowego, który prawdopodobnie jest wykorzystywany jako sygnał do komunikacji między tkanką tłuszczową a pozostałymi tkankami. Może to odgrywać rolę przy schorzeniach związanych z otyłością lub chorobami układu krążenia. Ekspresja genu desaturazy powoduje zwiększoną syntezę triglicerydów u myszy FABP-/- (model mysi z upośledzonym wytwarzaniem białka wiążącego kwasy tłuszczowe – FABP). Wnioskuje się, że desaturaza stearylo-CoA jest głównym elementem w procesie stłuszczenia wątroby, a sama ekspresja SCD jest regulowana przez kwas oleopalmitynowy [12].
Polimorfizm w loci genów kodujących Δ9- desaturazę
Polimorfizmy występujące w obrębie genów kodujących desaturazę steatylo-CoA mogą się okazać niezwykle korzystne z gospodarczego punktu widzenia. Zmienność w locus genu może wpływać na zmiany w ekspresji mRNA genu, a w konsekwencji na parametry cech ilościowych związanych z produkcją i jakością wyrobów mięsnych oraz mlecznych pochodzenia zwierzęcego [36].
U kóz udało się zidentyfikować trzy mutacje w obrębie genu SCD. Dwie z nich znajdowały się w eksonie 3 (EX3_15G>A i EX3_68A>G), jedna w intronie 3 (IVS+55A>G). U chińskich ras kóz opisanych zostało sześć różnych genotypów (3 haplotypy), z których to genotyp GC przejawiał się fenotypowo większą długością i wysokością ciała [16]. Zwierzęta o takim genotypie wydają się atrakcyjniejsze z produkcyjnego i ekonomicznego punktu widzenia. Scharakteryzowanie u trzech ras kóz (boer, xuhuai i haimen) sześciu polimorfizmów umożliwi molekularne różnicowanie ras oraz w przyszłości może być podstawą do oceny cech ilościowych [96]. Polimorfizm SNP w genie SCD1 (SCD1.878) u mięsnych ras bydła wpływa na wystąpienie mniej intensywnej, czerwonej barwy mięsa, co jest związane z międzymięśniową zawartością tłuszczu. Wskazuje to najprawdopodobniej na występowanie zależności między mutacją a mechanizmem działania desaturazy stearylo-CoA [47]. Relację między mutacją genu SCD a jakością mięsa wykazano u bydła rasy japanese black. Zidentyfikowano mutacje zmiany sensu (VV, VA, AA), w których alanina zastąpiła walinę w łańcuchu polipeptydowym białka. Bydło typu A z alaniną charakteryzowało się wyższą zawartością MUFA i niższą temperaturą topnienia tłuszczu w międzymięśniowej tkance tłuszczowej [82].
Analiza zmienności w locus genu desaturazy stearylo-CoA u ras mięsnych oraz mlecznych owiec nie wykazała polimorfizmów w obrębie sekwencji kodującej genu SCD [30]. Brak mutacji w tym regionie może wskazywać, że profil kwasów tłuszczowych u owiec i kóz jest oparty na mutacjach w miejscach wiązania elementów regulujących ekspresję Δ9-desaturazy, jak sugeruje to polimorfizm w promotorze u owiec i w rejonie 3’-UTR u kóz [7,30]. Analiza regionu niekodującego skutkowała odkryciem czterech SNP umiejscowionych w regionie promotora (SCD01), intronie 2 (dwie SCD02, SCD03) i intronie 3 (SCD04). Najbardziej polimorficzny, w przypadku wysoko wyspecjalizowanych ras, okazał się region promotora. Porównując polimorficzność między rasami mięsnymi a mlecznymi, większą różnorodnością charakteryzowały się rasy wyspecjalizowane w produkcji mleka. Dodatkowo mutacja ta może wpływać na elementy regulacyjne podczas ekspresji desaturazy. SCD01 występuje najczęściej u mlecznych ras, może więc wpływać na zawartość i profil tłuszczów w mleku, a także oddziaływać na syntezę lipidów w gruczole mlekowym [30].
Polimorfizm w obrębie regionu promotora genu Δ9- desaturazy nie powoduje różnicy w zawartości CLA w mleku krowim. Jednocześnie udowodniono, że sekwencja promotora wykazuje konserwatyzm między różnymi mlecznymi rasami bydła [41]. SNP g.133A>C w promotorze genu SCD u bydła jest odpowiedzialny za stworzenie dodatkowego miejsca wiązania SP1, co może mieć wpływ na transkrypcję genu i aktywność enzymu. Osobniki homozygotyczne CC w porównaniu do homozygot AA charakteryzowały się różnicami w zawartości kwasów tłuszczowych w gruczole mlekowym, a także ilością wydzielanego mleka. Zaobserwowano, iż krowy o haplotypie AC charakteryzują się 1-2 kg/dzień większą produkcją mleka i taka efektywność udoju jest stała i niezależna od stadium laktacji [67,68]. Analiza zmienności w locus genu przeprowadzona u 11 włoskich ras mięsnych i mlecznych bydła zaowocowała zidentyfikowaniem wielu polimorfizmów w 5 eksonie, a także scharakteryzowaniem trzech nowych haplotypów (jeden u ras mięsnych). Stwierdzono, że krowy mleczne w porównaniu do krów mięsnych cechują się mniejszą różnorodnością haplotypów oraz częstszym występowaniem mutacji T878C [55].
Podsumowanie
Enzym desaturaza stearylo-CoA jest białkiem istotnym dla prawidłowego funkcjonowania organizmu zwierząt i człowieka. Powszechnie występująca w organizmie SCD jest odpowiedzialna za katalizowanie reakcji tworzenia pierwszego wiązania podwójnego kwasów tłuszczowych między atomami węgla C9 i C10. Przez wiele wzajemnych interakcji wpływa na przebieg wielu procesów metabolicznych, w tym funkcjonowanie tkanki tłuszczowej przez regulację przemiany kwasów tłuszczowych i utrzymanie homeostazy energetycznej. Należy podkreślić wpływ tego białka i ekspresji genu SCD w tkankach na zawartość kwasów tłuszczowych znajdujących się w mleku i mięsie zwierząt gospodarskich. Odpowiednia selekcja na podstawie znanych polimorfizmów, wsparta właściwą dietą, może polepszyć cechy zwierząt, wpływając tym samym na ekonomię produkcji. Ze względu na udział desaturazy stearylo-CoA w zjawiskach związanych między innymi ze stresem ER, śmierci komórkowej, utrzymania równowagi hormonalnej coraz częściej wskazuje się na rolę SCD w schorzeniach związanych z zaburzeniami przyjmowania pokarmu, układu krążenia lub chorobach nowotworowych.
Przypisy
- 1. Ariyama H., Kono N., Matsuda S., Inoue T., Arai H.: Decrease in membranephospholipid unsaturation induces unfolded protein response. J.Biol. Chem., 2010; 285: 22027-22035 2 Attie A.D., Krauss R.M., Gray-Keller M.P., Brownlie A., Miyazaki M.,Kastelein J.J., Lusis A.J., Stalenhoef A.F., Stoehr J.P., Hayden M.R., NtambiJ.M.: Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasmatriglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. J. Lipid Res.,2002; 43: 1890-1907
Google Scholar - 2. J. Biol. Chem., 1999; 274: 20603-20610
Google Scholar - 3. Bakhtiarizadeh M.R., Moradi-Shahrbabak M., Ebrahimie E.: Underlyingfunctional genomics of fat deposition in adipose tissue. Gene,2013; 521: 122-128
Google Scholar - 4. Barber M.C., Ward R.J., Richards S.E., Salter A.M., Buttery P.J., VernonR.G., Travers M.T.: Ovine adipose tissue monounsaturated fat content iscorrelated to depot-specific expression of the stearoyl-CoA desaturasegene. J. Anim. Sci., 2000; 78: 62-68
Google Scholar - 5. Bartz M., Szydlowski M., Kociucka B., Salamon S., Jelen H.H., SwitonskiM.: Transcript abundance of the pig stearoyl-CoA desaturasegene has no effect on fatty acid composition in muscle and fat tissues,but its polymorphism within the putative microRNA target site is associatedwith daily body weight gain and feed conversion ratio. J. Anim.Sci., 2013; 91: 10-19
Google Scholar - 6. Beppu F., Hosokawa M., Yim M.J., Shinoda T., Miyashita K.: Down–regulation of hepatic stearoyl-CoA desaturase-1 expression by fucoxanthinvia leptin signaling in diabetic/obese KK-Ay mice. Lipids, 2013;48: 449-455
Google Scholar - 7. Bernard L., Leroux C., Hayes H., Gautier M., Chilliard Y., Martin P.:Characterization of the caprine stearoyl-CoA desaturase gene and itsmRNA showing an unusually long 3’-UTR sequence arising from a singleexon. Gene, 2001; 281: 53-61
Google Scholar - 8. Bichi E., Toral P.G., Hervás G., Frutos P., Gómez-Cortés P., Juárez M.,de la Fuente M.A.: Inhibition of Δ9-desaturase activity with sterculicacid: effect on the endogenous synthesis of cis-9 18:1 and cis-9, trans-1118:2 in dairy sheep. J. Dairy Sci., 2012; 95: 5242-5252
Google Scholar - 9. Brash A.R., Schneider C., Hamberg M.: Applications of stereospecifically-labeledfatty acids in oxygenase and desaturase biochemistry.Lipids, 2012; 47: 101-116
Google Scholar - 10. Busch A.K., Gurisik E., Cordery D.V., Sudlow M., Denyer G.S., LaybuttD.R., Hughes W.E., Biden T.J.: Increased fatty acid desaturationand enhanced expression of stearoyl coenzyme A desaturase protectspancreatic beta-cells from lipoapoptosis. Diabetes, 2005; 54: 2917-2924
Google Scholar - 11. Cánovas A., Estany J., Tor M., Pena R.N., Doran O.: Acetyl-CoA carboxylaseand stearoyl-CoA desaturase protein expression in subcutaneousadipose tissue is reduced in pigs selected for decreased backfat thicknessat constant intramuscular fat content. J. Anim. Sci., 2009; 87: 3905-3914
Google Scholar - 12. Cao H., Gerhold K., Mayers J.R., Wiest M.M., Watkins S.M., HotamisligilG.S.: Identification of a lipokine, a lipid hormone linking adiposetissue to systemic metabolism. Cell, 2008; 134: 933-944
Google Scholar - 13. Caputi Jambrenghi A., Paglialonga G., Gnoni A., Zanotti F., GiannicoF., Vonghia G., Gnoni G.V.: Changes in lipid composition and lipogenicenzyme activities in liver of lambs fed ω-6 polyunsaturated fatty acids.Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol., 2007; 147: 498-503
Google Scholar - 14. Castro L.F., Wilson J.M., Gonçalves O., Galante-Oliveira S., Rocha E.,Cunha I.: The evolutionary history of the stearoyl-CoA desaturase genefamily in vertebrates. BMC Evol. Biol., 2011; 11: 132
Google Scholar - 15. Chen X., Mao H., Ma X., Liu J.: Effects of dietary corn oil and vitaminE supplementation on fatty acid profiles and expression of acetylCoA carboxylase and stearoyl-CoA desaturase gene in Hu sheep. Anim.Sci. J., 2010; 81: 165-171
Google Scholar - 16. Chen Z., Sun J., Li Z., Lan X., Zhang C., Qu Y., Fang X., Lei C., ChenH.: Novel SNPs in the caprine stearoyl-CoA desaturase (SCD) and decorin(DCN) genes that are associated with growth traits in Chinese goatbreeds. Mol. Biol. Rep., 2011; 38: 3121-3127
Google Scholar - 17. Cockrum R.R., Austin K.J., Kim J.W., Garbe J.R., Fahrenkrug S.C., TaylorJ.F., Cammack K.M.: Differential gene expression of ewes varying intolerance to dietary nitrate. J. Anim. Sci., 2010; 88: 3187-3197
Google Scholar - 18. Cohen P., Miyazaki M., Socci N.D., Hagge-Greenberg A., Liedtke W.,Soukas A.A., Sharma R., Hudgins L.C., Ntambi J.M., Friedman J.M.: Rolefor stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Science,2002; 297: 240-243
Google Scholar - 19. Collins J.M., Neville M.J., Hoppa M.B., Frayn K.N.: De novo lipogenesisand stearoyl-CoA desaturase are coordinately regulated in thehuman adipocyte and protect against palmitate-induced cell injury. J.Biol. Chem., 2010; 285: 6044-6052
Google Scholar - 20. Corl B.A., Baumgard L.H., Dwyer D.A., Griinari J.M., Phillips B.S., BaumanD.E.: The role of Δ9-desaturase in the production of cis-9, trans-11CLA. J. Nutr Biochem., 2001; 12: 622-630
Google Scholar - 21. Costa A.S., Silva M.P., Alfaia C.P., Pires V.M., Fontes C.M., Bessa R.J.,Prates J.A.: Genetic background and diet impact beef fatty acid compositionand stearoyl-CoA desaturase mRNA expression. Lipids, 2013;48: 369-381
Google Scholar - 22. Daniel Z.C., Wynn R.J., Salter A.M., Buttery P.J.: Differing effects offorage and concentrate diets on the oleic acid and conjugated linoleicacid content of sheep tissues: the role of stearoyl-CoA desaturase. J.Anim. Sci., 2004; 82: 747-758
Google Scholar - 23. Dervishi E., Joy M., Sanz A., Alvarez-Rodriguez J., Molino F., CalvoJ.H.: Forage preservation (grazing vs. hay) fed to ewes affects the fattyacid profile of milk and CPT1B gene expression in the sheep mammarygland. BMC Vet. Res., 2012; 8: 106
Google Scholar - 24. Dervishi E., Joy M., Alvarez-Rodriguez J., Serrano M., Calvo J.H.: Theforage type (grazing versus hay pasture) fed to ewes and the lamb sexaffect fatty acid profile and lipogenic gene expression in the longissimusmuscle of suckling lambs. J. Anim. Sci., 2012; 90: 54-66
Google Scholar - 25. Dervishi E., Serrano C., Joy M., Serrano M., Rodellar C., Calvo J.H.:Effect of the feeding system on the fatty acid composition, expressionof the Δ9-desaturase, peroxisome proliferator-activated receptor alpha,gamma, and sterol regulatory element binding protein 1 genes inthe semitendinous muscle of light lambs of the Rasa Aragonesa breed.BMC Vet. Res., 2010; 6: 40
Google Scholar - 26. Dixon J.L., Furukawa S., Ginsberg H.N.: Oleate stimulates secretionof apolipoprotein B-containing lipoproteins from Hep G2 cells byinhibiting early intracellular degradation of apolipoprotein B. J. Biol.Chem., 1991; 266: 5080-5086
Google Scholar - 27. Dridi S., Taouis M., Gertler A., Decuypere E., Buyse J.: The regulationof stearoyl-CoA desaturase gene expression is tissue specific in chickens.J. Endocrinol., 2007; 192: 229-236
Google Scholar - 28. Enoch H.G., Catala A., Strittmatter P.: Mechanism of rat liver microsomalstearoyl-CoA desaturase. Studies of the substrate specificity,enzyme-substrate interactions, and the function of lipid. J. Biol. Chem.,1976; 251: 5095-5103
Google Scholar - 29. Flowers M.T., Keller M.P., Choi Y., Lan H., Kendziorski C., NtambiJ.M., Attie A.D.: Liver gene expression analysis reveals endoplasmic reticulumstress and metabolic dysfunction in SCD1-deficient mice fed avery low-fat diet. Physiol. Genomics, 2008; 33: 361-372
Google Scholar - 30. Garcia-Fernández M., Gutiérrez-Gil B., Garcia-Gámez E., Arranz J.J.:Genetic variability of the stearoyl-CoA desaturase gene in sheep. Mol.Cell. Probes, 2009; 23: 107-111
Google Scholar - 31. Garcia-Fernández M., Gutiérrez-Gil B., Garcia-Gámez E., SánchezJ.P., Arranz J.J.: Detection of quantitative trait loci affecting the milkfatty acid profil on sheep chromosome 22: role of the stearoyl-CoA desaturasegene in Spanish Churra sheep. J. Dairy Sci., 2010; 93: 348-357
Google Scholar - 32. Griinari J.M., Corl B.A., Lacy S.H., Chouinard P.Y., Nurmela K.V.:Conjugated linoleic acid is synthesized endogenously in lactatingdairy cows by Δ9-desaturase. J. Nutr., 2000; 130: 2285-2291
Google Scholar - 33. Gutiérrez-Juárez R., Pocai A., Mulas C., Ono H., Bhanot S., MoniaB.P., Rossetti L.: Critical role of stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) inthe onset of diet-induced hepatic insulin resistance. J. Clin. Invest.,2006; 116: 1686-1695
Google Scholar - 34. Hayes H., Petit E., Dutrillaux B.: Comparison of RBG-banded karyotypesof cattle, sheep and goats. Cytogenet. Cell Genet., 1991; 57: 51-55
Google Scholar - 35. Hoashi S., Ashida N., Ohsaki H., Utsugi T., Sasazaki S., TaniguchiM., Oyama K., Mukai F., Mannen H.: Genotype of bovine sterolregulatory element binding protein-1 (SREBP-1) is associated withfatty acid composition in Japanese Black cattle. Mamm. Genome,2007; 18: 880-886
Google Scholar - 36. Ibeagha-Awemu E.M., Kgwatalala P., Zhao X.: A crititcal analysisof production-associated DNA polymorphisms in the genes of cattle,goat, sheep, and pig. Mamm. Genome, 2008; 19: 591-617
Google Scholar - 37. Jacobs A.A., Dijkstra J., Liesman J.S., VandeHaar M.J., Lock A.L.,van Vuuren A.M., Hendriks W.H., van Baal J.: Effects of short- andlong-chain fatty acids on the expression of stearoyl-CoA desaturaseand other lipogenic genes in bovine mammary epithelial cells. Animal,2013; 7: 1508-1516
Google Scholar - 38. Jeffcoat R., Brawn P.R., Safford R., James A.T.: Properties of ratliver microsomal stearoyl-coenzyme A desaturase. Biochem. J., 1977;161: 431-437
Google Scholar - 39. Kaestner K.H., Ntambi J.M., Kelly T.J.Jr., Lane M.D.: Differentiation-inducedgene expression in 3T3-L1 preadipocytes. A seconddifferentially expressed gene encoding stearoyl-CoA desaturase. J.Biol. Chem., 1989; 264: 14755-14761
Google Scholar - 40. Karahashi M., Ishii F., Yamazaki T., Imai K., Mitsumoto A., KawashimaY., Kudo N.: Up-regulation of stearoyl-CoA desaturase 1increases liver MUFA content in obese Zucker but non Goto-Kakizakirats. Lipids, 2013; 48: 457-467
Google Scholar - 41. Keating A.F., Stanton C., Murphy J.J., Smith T.J., Ross R.P., CairnsM.T.: Isolation and characterization of the bovine stearoyl-CoA desaturasepromoter and analysis of polymorphisms in the promoterregion in dairy cows. Mamm. Genome, 2005; 16: 184-193
Google Scholar - 42. Kuchel H., Siebert B.D., Bottema C.D., Webb G.C., Crawford A.M.,Duncan S.J., McDonald P.A., McEwan J.C., Pitchford W.S.: Physicalmapping of the stearoyl-CoA desaturase (SCD) locus in sheep. Anim.Genet., 2004; 35: 163
Google Scholar - 43. Kuchtik J., Zapletal D., Šustová K.: Chemical and physical characteristicsof lamb meat related to crossbreeding of Romanov eweswith Suffolk and Charollais sires. Meat Sci., 2012; 90: 426-430
Google Scholar - 44. Legrand P., Catheline D., Fichot M.C., Lemarchal P.: InhibitingΔ9-desaturase activity impairs triacylglycerol secretion in culturedchicken hepatocytes. J. Nutr, 1997; 127: 249-256
Google Scholar - 45. Lengi A.J., Corl B.A.: Comparison of pig, sheep and chicken SCD5homologs: evidence for an early gene duplication event. Comp. Biochem.Physiol. B Biochem. Mol. Biol., 2008; 150: 440-446
Google Scholar - 46. Lengi A.J., Corl B.A.: Identification and characterization of anovel bovine stearoyl-CoA desaturase isoform with homology tohuman SCD5. Lipids, 2007; 42: 499-508
Google Scholar - 47. Li X.. Ekerljung M., Lundström K., Lundén A.: Association ofpolymorphism at DGAT1, leptin, SCD1, CAPN1 and CAST genes withcolor, marbling and water holding capacity in meat from beef cattlepopulations in Sweden. Meat Sci., 2013; 94: 153-158
Google Scholar - 48. Li Z.Z., Berk M., McIntyre T.M., Feldstein A.E.: Hepatic lipidpartitioning and liver damage in nonalcoholic fatty liver disease:role of stearoyl-CoA desaturase. J. Biol. Chem., 2009; 284: 5637-5644
Google Scholar - 49. Listenberger L.L., Han X., Lewis S.E., Cases S., Farese R.V. Jr, OryD.S., Schaffer J.E.: Triglyceride accumulation protects against fattyacid-induced lipotoxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100:3077-3082
Google Scholar - 50. Liu X., Miyazaki M., Flowers M.T., Sampath H., Zhao M., Chu K.,Paton C.M., Joo D.S., Ntambi J.M.: Loss of stearoyl-CoA desaturase-1attenuates adipocyte inflammation: effects of adipocyte-deriveredoleate. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010; 30: 31-38
Google Scholar - 51. Liu X., Strable M.S., Ntambi J.M.: Stearoyl-CoA desaturase 1:role in cellular inflammation and stress. Adv. Nutr., 2011; 2: 15-22
Google Scholar - 52. Man W.C., Miyazaki M., Chu K., Ntambi J.M.: Membrane topologyof mouse stearoyl-CoA desaturase 1. J. Biol. Chem., 2006; 281:1251-1260
Google Scholar - 53. Martins S.V., Lopes P.A., Alves S.P., Alfaia C.M., Castro M.F., BessaR.J., Prates J.A.: Dietary CLA combined with palm oil or ovine fatdifferentially influences fatty acid deposition in tissues of obeseZucker rats. Lipids, 2012; 47: 47-58
Google Scholar - 54. Mayneris-Perxachs J., Guerendiain M., Castellote A.I., Estruch R.,Covas M.I., Fitó M., Salas-Salvadó J., Martinez-González M.A., Aros F.,Lamuela-Raventós R.M., López-Sabater M.C.: Plasma fatty acid composition,estimated desaturase activities, and their relation with themetabolic syndrome in a population at high risk of cardiovasculardisease. Clin. Nutr, 2014; 33: 90-97
Google Scholar - 55. Milanesi E., Nicoloso L., Crepaldi P.: Stearoyl-CoA desaturase(SCD) gene polymorphisms in Italian cattle breeds. J. Anim. Breed.Genet., 2008; 125: 63-67
Google Scholar - 56. Miyazaki M., Kim Y.C., Gray-Keller M.P., Attie A.D., Ntambi J.M.:The biosynthesis of hepatic cholesterol esters and triglycerides isimpaired in mice with a disruption of the gene for stearoyl-CoA desaturase 1 J. Biol. Chem., 2000; 275: 30132-30138
Google Scholar - 57. Miyazaki M., Man W.C., Ntambi J.M.: Targeted disruption ofstearoyl-CoA desaturase1 gene in mice causes atrophy of sebaceousand meibomian glands and depletion of wax esters in the eyelid. J.Nutr., 2001; 131: 2260-2268
Google Scholar - 58. Miyazaki M., Ntambi J.M.: Role of stearoyl-coenzyme A desaturasein lipid metabolism. Prostaglandins Leukot. Essent. FattyAcids, 2003; 68: 113-121
Google Scholar - 59. Morgan-Lappe S.E., Tucker L.A., Huang X., Zhang Q., Sarthy A.V.,Zakula D., Vernetti L., Schurdak M., Wang J., Fesik S.W.: Identificationof Ras-related nuclear protein, targeting protein for xenopus kinesin-likeprotein 2, and stearoyl-CoA desaturase 1 as promising cancertargets from an RNAi-based screen. Cancer Res., 2007; 67: 4390-4398
Google Scholar - 60. Nakamura M.T., Nara T.Y.: Structure, function, and dietary regulationof Δ6, Δ5, Δ9 desaturases. Annu. Rev. Nutr., 2004; 24: 345-376
Google Scholar - 61. Ntambi J.M.: Regulation of stearoyl-CoA desaturase by polyunsaturatedfatty acids and cholesterol. J. Lipid Res., 1999; 40: 1549-1558
Google Scholar - 62. Ntambi J.M.: The regulation of stearoyl-CoA desaturase (SCD).Prog. Lipid Res., 1995; 34: 139-150
Google Scholar - 63. Ntambi J.M., Buhrow S.A., Kaestner K.H., Christy R.J., Sibley E.,Kelly T.J., Lane M.D.: Differentiation-induced gene expression in3T3-L1 preadipocytes: characterization of a differentially expressedgene encoding stearoyl-CoA desaturase. J. Biol. Chem., 1988;263: 17291-17300
Google Scholar - 64. Ntambi J.M., Miyazaki M., Dobrzyn A.: Regulation of stearoyl–CoA desaturase expression. Lipids, 2004; 39: 1061-1065
Google Scholar - 65. Palmquist D.L., Lock A.L., Shingfield K.J., Bauman D.E.: Biosynthesisof conjugated linoleic acid in ruminants and humans. Adv.Food Nutr. Res., 2005; 50: 179-217
Google Scholar - 66. Paton C.M., Ntambi J.M.: Biochemical and physiological functionof stearoyl-CoA desaturase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2009; 297: E28-E37
Google Scholar - 67. Pauciullo A., Cosenza G., D’Avino A., Colimoro L., Nicodemo D.,Coletta A., Feligini M., Marchitelli C., Di Berardino D., Ramunno L.:Sequence analysis and genetic variability of stearoyl CoA desaturase (SCD) gene in the Italian Mediterranean river buffalo. Mol. CellProbes, 2010; 24: 407-410
Google Scholar - 68. Pauciullo A., Cosenza G., Steri R., Coletta A., La Battaglia A., DiBerardino D., Macciotta N.P., Ramunno L.: A single nucleotide polymorphismin the promoter region of river buffalo stearoyl CoAdesaturase gene (SCD) is associated with milk yield. J. Dairy Res.,2012; 79: 429-435
Google Scholar - 69. Peter A., Weigert C., Staiger H., Machicao F., Schick F., Machann J.,Stefan N., Thamer C., Häring H.U., Schleicher E.: Individual stearoyl-CoAdesaturase 1 expression modulates endoplasmic reticulum stress andinflammation in human myotubes and is associated with skeletal musclelipid storage and insulin sensitivity in vivo. Diabetes, 2009; 58: 1757-1765
Google Scholar - 70. Peter A., Weigert C., Staiger H., Rittig K., Cegan A., Lutz P., MachicaoF., Häring H.U., Schleicher E.: Induction of stearoyl-CoA desaturaseprotects human arterial endothelial cells against lipotoxicity.Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2008; 295: E339-E349
Google Scholar - 71. Reaven G.M.: Role of insulin resistance in human disease (syndromeX): an expanded definition. Annu. Rev. Med., 1993; 44: 121-131
Google Scholar - 72. Ren J., Knorr C., Huang L., Brenig B.: Isolation and molecularcharacterization of the porcine stearoyl-CoA desaturase gene. Gene,2004; 340: 19-30
Google Scholar - 73. Renaville B., Prandi A., Fan B., Sepulcri A., Rothschild M.F., PiasentierE.: Candidate gene marker associations with fatty acid profilesin heavy pigs. Meat Sci., 2013; 93: 495-500
Google Scholar - 74. Samuel W., Kutty R.K., Nagineni S., Gordon J.S., Prouty S.M.,Chandraratna R.A., Wiggert B.: Regulation of stearoyl coenzyme Adesaturase expression in human retinal pigment epithelial cells byretinoic acid. J. Biol. Chem., 2001; 276: 28744-28750
Google Scholar - 75. Santercole V., Mazzette R., De Santis E.P., Banni S., GoonewardeneL., Kramer J.K.: Total lipids of Sarda sheep meat that includethe fatty acid and alkenyl composition and the CLA and trans-18:1isomers. Lipids, 2007; 42: 361-382
Google Scholar - 76. Shimomura I., Shimano H., Korn B.S., Bashmakov Y., HortonJ.D.: Nuclear sterol regulatory element-binding proteins activategenes responsible for the entire program of unsaturated fatty acidbiosynthesis in transgenic mouse liver. J. Biol. Chem., 1998; 273:35299-35306
Google Scholar - 77. Siebert B.D., Pitchford W.S., Kruk Z.A., Kuchel H., Deland M.P.,Bottema C.D.: Differences in Δ9 desaturase activity between JerseyandLimousin-sired cattle. Lipids, 2003; 38: 539-543
Google Scholar - 78. Sjögren P., Sierra-Johnson J., Gertow K., Rosell M., Vessby B., deFaire U., Hamsten A., Hellenius M.L., Fisher R.M.: Fatty acid desaturasesin human adipose tissue: relationships between gene expression, desaturationindexes and insulin resistance. Diabetologia, 2008; 51: 328-335
Google Scholar - 79. Strittmatter P., Spatz L., Corcoran D., Rogers M.J., Setlow B.,Redline R.: Purification and properties of rat liver microsomal stearylcoenzyme A desaturase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1974; 71:4565-4569
Google Scholar - 80. Tabor D.E., Kim J.B., Spiegelman B.M., Edwards P.A.: Identificationof conserved cis-elements and transcription factors requiredfor sterol-regulated transcription of stearoyl-CoA desaturase 1 and
Google Scholar - 81. Tabor D.E., Kim J.B., Spiegelman B.M., Edwards P.A.: Transcriptionalactivation of the stearoyl-CoA desaturase 2 gene by sterolregulatory element-binding protein/adipocyte determination anddifferentiation factor 1. J. Biol. Chem., 1998; 273: 22052-22058
Google Scholar - 82. Taniguchi M., Utsugi T., Oyama K., Mannen H., Kobayashi M.,Tanabe Y., Ogino A., Tsuji S.: Genotype of stearoyl-CoA desaturaseis associated with fatty acid composition in Japanese Black cattle.Mamm. Genome, 2004; 15: 142-148
Google Scholar - 83. Thörn K., Hovsepyan M., Bergsten P.: Reduced levels of SCD1accentuate palmitate-induced stress in insulin-producing β-cells.Lipids Health Dis., 2010; 9: 108
Google Scholar - 84. Toral P.G., Hervás G., Gómez-Cortés P., Frutos P., Juárez M., de laFuente M.A.: Milk fatty acid profile and dairy sheep performance inresponse to diet supplementation with sunflower oil plus incrementallevels of marine algae. J. Dairy Sci., 2010; 93: 1655-1667
Google Scholar - 85. Tsiplakou E., Flemetakis E., Kalloniati C., Papadomichelakis G.,Katinakis P., Zervas G.: Sheep and goats differences in CLA and fattyacids milk fat content in relation with mRNA stearoyl-CoA desaturaseand lipogenic genes expression in their mammary gland. J. DairyRes., 2009; 76: 392-401
Google Scholar - 86. Tsiplakou E., Zervas G.: The effect of dietary inclusion of olivetree leaves and grape marc on the content of conjugated linoleicacid and vaccenic acid in the milk of dairy sheep and goats. J. DairyRes., 2008; 75: 270-278
Google Scholar - 87. von Roemeling C.A., Marlow L.A., Wei J.J., Cooper S.J., CaulfieldT.R., Wu K., Tan W.W., Copland J.A.: Stearoyl-CoA desaturase 1 is anovel molecular therapeutic target for clear cell renal cell carcinoma.Clin. Cancer Res., 2013; 19: 2368-2380
Google Scholar - 88. Voss M.D., Zoller G., Matter H., Herling A.W., Biemer-Daub G.,Pfenninger A., Haag-Diergarten S., Keil S., Kohlmann M., SchmidtsH.L.: Discovery and pharmacological characterization of SAR707 asnovel and selective small molecule inhibitor of stearoyl-CoA desaturase(SCD1). Eur. J. Pharmacol., 2013; 707: 140-146
Google Scholar - 89. Wang J., Yu L., Wang H., Gao Y., Schrementi J.P., Porter R.K.,Yurek D.A., Kuo M., Suen C.S., Cao G., Bean J.S., Kauffman R.F., QianY.: Identification and characterization of hamster stearoyl-CoA desaturaseisoforms. Lipids, 2008; 43: 197-205
Google Scholar - 90. Ward R.J., Travers M.T., Richards S.E., Vernon R.G., Salter A.M.,Buttery P.J., Barber M.C.: Stearoyl-CoA desaturase mRNA is transcribedfrom a single gene in the ovine genome. Biochim. Biophys.Acta, 1998; 1391: 145-56
Google Scholar - 91. Wei Y., Wang D., Gentile C.L., Pagliassotti M.J.: Reduced endoplasmicreticulum luminal calcium links saturated fatty acid-mediatedendoplasmic reticulum stress and cell death in liver cells. Mol. Cell.Biochem., 2009; 33: 31-40
Google Scholar - 92. Wei Y., Wang D., Pagliassotti M.J.: Saturated fatty acid-mediatedendoplasmic reticulum stress and apoptosis are augmented bytrans-10, cis-12 conjugated linoleic acid in liver cells. Mol. Cell. Biochem.,2007; 303: 105-113
Google Scholar - 93. Wei Y., Wang D., Topczewski F., Pagliassotti M.J.: Saturated fattyacids induce endoplasmic reticulum stress and apoptosis independentlyof ceramide in liver cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2006; 291: E275-E281
Google Scholar - 94. Wynn R.J., Daniel Z.C., Flux C.L., Craigon J., Salter A.M., ButteryP.J.: Effect of feeding rumen-protected conjugated linoleic acid oncarcass characteristics and fatty acid composition of sheep tissues.J. Anim. Sci., 2006; 84: 3440-3450
Google Scholar - 95. Yakan A., Unal N.: Meat production traits of a new sheep breedcalled Bafra in Turkey 2. Meat quality characteristics of lambs. Trop.Anim. Health Prod., 2010; 42: 743-750
Google Scholar - 96. Zhang C.L., Gao X.Y., Shao R.Y., Wang Y.H., Fang X.T., Chen H.:Stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene polymorphism in goat breeds.Biochem. Genet., 2010; 48: 822-828
Google Scholar - 97. Zhang L., Ge L., Parimoo S., Stenn K., Prouty S.M.: Human stearoyl-CoAdesaturase: alternative transcripts generated from a singlegene by usage of tandem polyadenylation sites. Biochem. J.,1999; 340: 255-264
Google Scholar - 98. Zulkifli R.M., Parr T., Salter A.M., Brameld J.M.: Regulation ofovine and porcine stearoyl coenzyme A desaturase gene promotersby fatty acids and sterols. J. Anim. Sci., 2010; 88: 2565-2575
Google Scholar