Abstrakt

Glejak wielopostaciowy, zaliczany do najwyższego stopnia złośliwości histologicznej według Światowej Organizacji Zdrowia, jest najczęstszym nowotworem pierwotnym OUN. Rozwija się głównie u osób dorosłych, umiejscawia zwykle nadnamiotowo w okolicy czołowo-skroniowej. W piśmiennictwie kazuistycznym można spotkać opisy rzadkich przypadków GBM o nietypowym umiejscowieniu (np. rdzeń kręgowy, most, okolica szyszynki), glejaków wrodzonych, występujących rodzinnie i niezwiązanych z określonymi zespołami genetycznymi, a także rozsiewu guza, z przerzutami również poza układ nerwowy oraz glejaków przeszczepionych wraz z narządem. W pracy, w oparciu o przegląd piśmiennictwa, autorzy zestawili i omówili nietypowe i rzadko spotykane klinicznie odmiany glejaka wielopostaciowego.

Wstęp

Glejak wielopostaciowy (glioblastoma multiforme – GBM) jest bogatokomórkowym nowotworem utworzonym przez niskozróżnicowane astrocyty, którego charakterystycznymi cechami są: zmienne utkanie histologiczne, duża aktywność proliferacyjna, atypia komórkowa, rozrost naczyń z tworzeniem struktur kłębuszkowatych oraz obecność obszarów martwicy w obrębie guza. Jest to najczęstsza postać glejaków, która rozwija się zwykle u dorosłych, powyżej 50 roku życia. Typowo umiejscawia się nadnamiotowo w okolicy czołowo-skroniowej. Szczególnie często występuje w istocie białej okolicy centrum semiovale i ciała modzelowatego. Cechą charakterystyczną GBM jest swoisty, naciekający charakter wzrostu, związany z rozprzestrzenianiem się komórek nowotworowych w najbliższym otoczeniu pierwotnej, litej masy guza. Ta cecha w dużej mierze determinuje słabą odpowiedź na leczenie zarówno operacyjne jak i radioterapię [1,2,3].

Wyodrębnia się kilka podtypów histologicznych GBM: wielkokomórkowy, drobnokomórkowy, pleomorficzny, gemistocytarny, z komponentem oligodendroglioma, glejakomięsak i wariant mieszany GBM [3]. Postać klasyczna GBM oraz jego warianty zaliczane są do najwyższego stopnia złośliwości histologicznej (IV stopień wg WHO). GBM należy do najlepiej poznanych nowotworów pod względem molekularnym. Ze względu na mechanizm genetyczny wyróżnia się GBM pierwotny, który może wzrastać de novo – najczęściej dotyczy osób starszych, z krótkim wywiadem i zwykle gwałtownym przebiegiem choroby oraz GBM wtórny, który może się rozwijać się z glejaka o niskim stopniu złośliwości, zwykle u ludzi młodszych – poniżej 45 r.ż. Pierwszy typ guza związany jest z nadmierną ekspresją, mutacjami oraz zwielokrotnieniami w genach EGFR, MDM2, utratą heterozygotyczności (LOH) 10p i 10q, a także mutacją PTEN czy delecją p16 [1,4,5]. Typ drugi jest związany z mutacją w genie p53, LOH 17p, 10q i 19q. Rozwój guza zarówno typu pierwszego jak i drugiego, może być również następstwem radioterapii nowotworów głowy i szyi lub profilaktycznego napromieniania osi nerwowej [6,7].

W badaniu tomografii komputerowej (TK) GBM jest nieregularną hipotensyjną masą z centralną strefą małej gęstości, odpowiadającej martwicy. Ogniska krwotoczne w GBM opisywane są prawie w 19% przypadków, natomiast zwapnienia występują bardzo rzadko i prawdopodobnie są związane ze złośliwą konwersją wcześniejszego glejaka o mniejszej złośliwości. Charakterystyczną cechą GBM jest rozległa strefa obrzęku, zwiększająca zwykle znacznie masę. Po podaniu środka kontrastowego stwierdza się silne, niejednorodne wzmocnienie w obrębie szerokiej, nieregularnej części obwodowej guza [8,82].

W obrazach T1-zależnych rezonansu magnetycznego (MR), GBM przedstawia się jak w badaniu TK. Zmiany krwotoczne mają zwykle charakter punkcikowatych wybroczyn o podwyższonym sygnale, odpowiadających obecności methemoglobiny. W obrazach T2-zależnych GBM generuje niejednorodny, wysoki sygnał, zwłaszcza w centralnej strefie martwicy. Otaczająca guz palczasta strefa obrzęku w obrazach T2-zależnych oraz FLAIR jest również hiperintensywna, przez co bardzo dobrze widoczna. Po podaniu gadolinu stwierdza się nieregularne, obwodowe wzmocnienie, które nie odpowiada jednak granicom guza, ponieważ GBM rośnie naciekająco i rozprzestrzenia się drogą włókien istoty białej. Często zajmuje ciało modzelowate, przechodząc na drugą półkulę mózgu i dając obraz „motyla” (butterfly glioma) [8,82]. GBM wykazuje pewne charakterystyczne cechy w zaawansowanych technikach MR, takich jak badanie perfuzji (perfusion-weighted imaging, PWI), dyfuzji (diffusion-weighted imaging, DWI) oraz spektroskopii (magnetic resonance spectroscopy, MRS).

PWI umożliwia ocenę krążenia mózgowego na poziomie włośniczkowym. W badaniu tym określa się wartość względną objętości krwi rCBV (relative cerebral blood volume), która jest ilorazem wartości CBV w obrębie litej części guza do wartości CBV w prawidłowej istocie białej. Parametr rCBV koreluje z unaczynieniem guza, wzrasta w guzach o wysokim wskaźniku neoangiogenezy i wskazuje na wyższy stopień ich złośliwości. Wartości rCBV w guzach o niskim stopniu złośliwości (LGG – low grade gliomas) wahają się w granicach 1,11 do 2,14, natomiast w guzach o wyższym stopniu złośliwości, w tym GBM, w przedziale 3,54-7,32. W praktyce klinicznej badanie PWI z pomiarem rCBV cechuje się wysoką czułością w różnicowaniu glejaków niskiej i wysokiej złośliwości. Dodatkowo, obszary GBM wykazujące najwyższe wartości rCBV są najbardziej właściwym miejscem biopsji do ustalenia prawidłowego rozpoznania histopatologicznego [9,10,82].

Podstawą metody DWI jest analiza dyfuzji cząsteczek wody w obrębie żywych tkanek. Obszary wykazujące ograniczenie dyfuzji prezentują podwyższony sygnał w obrazach DWI, natomiast obszary cechujące się ułatwioną dyfuzją – obniżony sygnał. Możliwe jest ilościowe określenie stopnia dyfuzji za pomocą rzeczywistego współczynnika dyfuzji ADC (apparent diffusion coeficient), który jest markerem integralności i gęstości komórkowej guzów. Ogniska o wyższym stopniu złośliwości wykazują ograniczenie dyfuzji oraz obniżenie wartości ADC. W obszarze części litej GBM typowo stwierdza się niskie wartości współczynnika ADC, co odpowiada bogatokomórkowemu kompartmentowi guza [9,11,82].

MRS umożliwia badanie składu metabolicznego wybranego obszaru mózgu. Ze względu na znaczenie wodoru w organizmie, najczęściej stosuje się spektroskopię protonową (H1MRS). Otrzymane w spektroskopii widmo składa się z kolejnych szczytów, odpowiadających stężeniom poszczególnych związków, wśród których za szczególnie ważne uznaje się: N-acetyloasparaginian (NAA), kreatynę (Cr), związki cholinowe (Cho) oraz mioinozytolu (mI). Wykazano, że NAA jest markerem obecności prawidłowych neuronów (aksonów), a jego obniżenie przemawia za ubytkiem/spadkiem aktywności neuronów. Kreatyna (Cr) jest stosunkowo stabilnym metabolitem odpowiedzialnym za procesy energetyczne komórki. Cho jest wskaźnikiem metabolizmu błon komórkowych i mieliny, więc podwyższenie szczytu Cho obserwujemy przy zwiększonym obrocie błon komórkowych (rozpadzie lub zwiększonej syntezie błon). Mioinozytol jest markerem gleju astrocytarnego i wzrasta przy rozplemie astrocytów. W spektrum GBM typowo stwierdza się obniżenie poziomu NAA i mI, znaczny wzrost pasma Cho oraz dodatkowe pasma lipidów i mleczanów, które są markerem obecności martwicy w guzie [9,10,82].

Pierwotny GBM o rzadkim umiejscowieniu

Podnamiotowe umiejscowienie pierwotnego GBM u osób dorosłych należy do rzadkości i występuje z częstością 0,4- 3,4% [4,12,13,14,15,16,17]. Najnowsze badania wskazują, że średnia wieku chorych z podnamiotowym umiejscowieniem guza jest niższa w porównaniu z chorymi z lokalizacją nadnamiotową, jednak średnia przeżycia oraz współczynnik długiego przeżycia nie wykazują różnic [14]. Znaczą- cym czynnikiem wpływającym na czas przeżycia chorych z guzem móżdżku jest obecność nacieku na pień mózgu [17]. Przebieg choroby w przypadkach podnamiotowego umiejscowienia GBM bywa nietypowy, a ustalenie właściwego rozpoznania może stwarzać trudności. Lakhan i Harle [18] opisali 48-letnią pacjentkę, u której kliniczny przebieg choroby oraz wyniki MR stwarzały duże problemy diagnostyczno-interpretacyjne, sugerując obecność ostrego procesu demielinizacyjnego w obrębie mostu. W tym przypadku rozpoznanie GBM ustalono dopiero na podstawie badania pośmiertnego. Sanli i wsp. opisali 70-letnią kobietę, u której guz był zlokalizowany w prawym bocznym zachyłku komory IV [19]. Chora skarżyła się jedynie na uporczywe, nasilające się od 6 miesięcy zawroty głowy, a w badaniu neurologicznym, poza oczopląsem poziomym, skierowanym w lewo, zmian nie stwierdzono. Trudności diagnostyczne opisywano również u chorych z pierwotnym GBM umiejscowionym w obrębie móżdżku [20,21]. W jednym z takich przypadków podejrzewano proces przerzutowy, a w drugim – udarowe ognisko krwotoczne.

Najczęściej spotykanymi guzami okolicy szyszynki są nowotwory miąższu szyszynki (szyszyniak), guzy zarodkowe, niekiedy LGG. Rozwój GBM w okolicy szyszynki jest wyjątkowo rzadki, opisywany w niewielkim odsetku (0,4-1%) [22,23,24]. W przypadkach tych klinicznie dominują objawy wodogłowia z bólami głowy, niezbornością, niekiedy sztywnością karku. Guz nierzadko rozsiewa się na opony miękkie i wyściółkę [24].

Inną, bardzo rzadką lokalizacją GBM, spotykaną przede wszystkim u osób młodych, jest rdzeń kręgowy. Lokalizacja ta dotyczy 1-5% glejaków i stanowi około 1,5% wszystkich guzów rdzenia [25,26]. W większości przypadków GBM zajmuje szyjno-piersiowe segmenty rdzenia, choć opisywano również inne umiejscowienie guza, w tym w obrębie stożka końcowego [25,26,27]. U chorych progresja objawów deficytu neurologicznego postępuje zazwyczaj szybko, a rokowanie jest niepomyślne. Okres prodromalny poprzedzający rozpoznanie, z nieswoistymi dolegliwościami – głównie bólami pleców i drętwieniem kończyn – trwa zwykle krótko, po czym rozwijają się typowe objawy zespołu rdzeniowego. W pojedynczych przypadkach, w okresie kilku miesięcy po zastosowanym leczeniu operacyjnym obserwowano przerzuty guza do innych segmentów rdzenia kręgowego, a nawet do pnia mózgu, móżdżku i struktur nadnamiotowych [25,26,27].

Rodzinny glejak wielopostaciowy

Glejak wielopostaciowy w 5-10% przypadków występuje w rodzinach obciążonych różnymi chorobami nowotworowymi. W około 1% przypadków jest związany z chorobami genetycznymi, które predysponują do rozwoju mnogich nowotworów, w tym także glejaków. Do tych chorób zalicza się między innymi zespół Li-Fraumeni, nerwiakowłókniakowatość typu 1, zespół Turcota oraz stwardnienie guzowate. Schorzeniami szczególnie predysponującymi do rozwoju glejaków są nerwiakowłókniakowatość typu 1 oraz zespół Li- Fraumeni. Ten ostatni jest związany z mutacją genu p53. U chorych mogą się pojawić mięsaki, białaczki, guzy mózgu, rak piersi lub rak kory nadnerczy. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest stosunkowo częstą chorobą spowodowaną mutacją genu NF1. Jej obraz kliniczny obejmuje zmiany skórne, oczne, kostne, nowotwory układu nerwowego, białaczki, mię- saki prążkowanokomórkowe. W zespole Turcota oprócz polipowatości rodzinnej charakterystyczne jest występowanie nowotworów układu pokarmowego i złośliwych nowotworów układu nerwowego, najczęściej glejaków. W stwardnieniu guzowatym, będącym rzadką chorobą wielonarządową obejmującą skórę, nerki, gałki oczne, płuca i mózg, spowodowaną mutacją jednego z dwóch genów supresorowych nowotworów – TSC1 lub TSC2, także może się rozwinąć glejak mózgu [28,29,30,31,32].

Istnieją kazuistyczne doniesienia o  rodzinnym występowaniu GBM (familial glioblastoma multiforme), niezależnie od wyżej wymienionych zespołów genetycznych [32,33,34,35,36,37]. Opracowania epidemiologiczne również wskazują na rodzinne predyspozycje rozwoju glejaków oraz zwiększone ryzyko wystąpienia GBM u krewnych pierwszego stopnia [38,39]. Mechanizm genetyczny tego zjawiska nie jest do końca poznany. Dotychczasowe badania wskazują na pewne nieprawidłowości genetyczne istotne dla rozwoju GBM. Należą do nich – duża częstotliwość delecji alleli na chromosomie 9, 10, 17, zmiany w onkogenach (np. amplifikacja genu EGFR lub MDM2) lub też w nowotworowych genach supresorowych (np. p53, p15, p16, RB, PTEN, DMBT1) [5,33,40]. Niektóre z tych nieprawidłowości są ważne nie tylko dla rozwoju guza, ale i dla późniejszego rokowania. Badania przeprowadzone przez Rao i wsp. w 456 przypadkach GBM wykazały 41 możliwych miejsc amplifikacji i 45 możliwych miejsc delecji genowych [41]. Mimo histopatologicznych podobieństw, nie w każdym przypadku GBM stwierdzano te same aberracje genowe, co wskazuje na odmienne podłoże molekularne tych guzów. Jedną z najczęstszych aberracji w pierwotnych GBM jest brak heterogeniczności (LOH) na 10q, co sugeruje obecność krytycznego genu dla formacji GBM na tym chromosomie [42]. Zdaniem Ueki i wsp. w przypadkach gdy 1p lub 19q LOH towarzyszy 10q LOH, prawdopodobieństwo rozpoznania guza typu GBM wynosi około 86% [43].

Ugonabo i wsp. opisali dwóch braci, u których rozwinął się GBM. U jednego z nich wykonano badanie cytogenetyczne guza; wykazano mnogie nieprawidłowości chromosomowe, obejmujące triploidy 4, 8, 12, 22 (zmiany rzadko spotykane w GBM) oraz brak heterozygot 1p, 9p i 10 [33]. W tym przypadku nie stwierdzono jednak opisywanych zwykle zmian, takich jak LOH na chromosomie 19 oraz polisomii (gain) chromosomu 7. Oyama i wsp. opisali rodzeństwo – brata i siostry, z rozpoznaniem glejaka. U chłopca wykryto GBM w 14 roku życia, u siostry – gwiaździaka III stopnia w wieku 19 lat [44]. Matka rodzeństwa była obciążona rakiem macicy i nowotworem jelita grubego. W rodzinie tej wykluczono obecność znanych zespołów genetycznych predysponujących do rozwoju glejaków, nie wykazano także nieprawidłowości chromosomalnych. Fitzgerald opisał dwóch kuzynów spokrewnionych zarówno ze strony ojców jak i matek, u których rozpoznano niezwykle rzadką postać glejaka pnia mózgu [45]. Chorzy mieszkali w odległości około 50 mil od siebie, co istotnie minimalizowało wpływy środowiskowe. U pierwszego chorego zdiagnozowano GBM w wieku 16 lat, u drugiego – gwiaździaka anaplastycznego w wieku 14 lat. U obu nie wykonano badań genetycznych, jednak autorzy, biorąc pod uwagę bliski stopień pokrewieństwa, sugerowali genetyczne podłoże guzów nowotworowych.

Istnieją także doniesienia dotyczące rodzinnego występowania wieloogniskowego GBM (multicentric glioblastoma) [46,47]. W tych przypadkach wskazywano na możliwość związku między czynnikami odpowiedzialnymi za mnogie ogniska transformacji nowotworowej oraz rodzinną skłonność do występowania GBM.

Wrodzony GBM

W populacji dziecięcej guzy mózgu stanowią 0,5-2% wszystkich nowotworów, z czego 14,6% to GBM. Wrodzone GBM występują z częstością 1,1-3,6/100 tys. noworodków [48,49]. Wśród opisanych w piśmiennictwie przypadków z wrodzonym GBM zdecydowanie dominuje umiejscowienie nadnamiotowe guza (około 93%). Zwrócono również uwagę na dużą rozległość procesu ekspansywnego, który zajmował wzgórze, uciskał komory mózgu oraz często współistniał z krwotokiem [50]. Podobnie jak w populacji dorosłych choroba częściej występowała u płci męskiej (2:1) [49,51].

Biologia wrodzonych GBM jest słabo poznana. W badaniu mikroskopowym są one nie do odróżnienia od GBM występujących u dorosłych. W rzadkich przypadkach wskazywano na brak inwazyjności guza [49]. Zwrócono jednak uwagę na odmienną budowę molekularną wrodzonych GBM w porównaniu z guzami występującymi u osób dorosłych i starszych dzieci. W badaniach immunohistochemicznych często stwierdzano silnie dodatnią reakcję komórek nowotworowych na obecność wimentyny, białka S100 i kwaśnego białka włókienkowego gleju (GFAP), brak nadekspresji nabłonkowego antygenu błonowego (EMA) oraz ujemną reaktywność na synaptofizynę i receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Ponadto komórki nowotworowe wykazywały ogniskową obecność p53 [48]. Sugerowano, że nagromadzenie białka p53 w jądrze komórek wrodzonego GBM świadczy o gorszym rokowaniu niż w przypadkach bez takiej kumulacji [48,52]. Ze złym rokowaniem wiązano również pozytywną reakcję komórek guza na EGFR [49,53].

Najczęstsze objawy kliniczne wrodzonych glejaków mózgu, zdiagnozowanych w czasie porodu lub w krótkim czasie po urodzeniu to: uporczywe wymioty, uwypuklenie i tętnienie ciemiączka, makrocefalia oraz wodogłowie. Innymi objawami sugerującymi wewnątrzczaszkowy proces rozrostowy są napady padaczkowe, upośledzenie ruchliwości dziecka, deficyt neurologiczny, niedociśnienie tętnicze i sinica [49,51].

W większości przypadków wrodzony GBM jest wykrywany we wczesnym okresie okołoporodowym. Niekiedy rozpoznanie może być ustalone w okresie prenatalnym za pomocą badania MR oraz rutynowego badania USG, które ujawnia masę guza w półkuli mózgu, wodogłowie i/ lub krwotok śródczaszkowy [48]. Stwierdzenie śródczaszkowego procesu ekspansywnego determinuje sposób rozwiązania ciąży oraz pozwala na przygotowanie dalszego leczenia. W każdym takim przypadku jest rozpatrywane cięcie cesarskie, zwłaszcza jeśli zmiana powoduje efekt masy lub makrocefalię. Czas rozpoczęcia porodu zależy od stanu hemodynamicznego płodu. Termin rozwiązania może ulegać zmianie w zależności od umiejscowienia guza, jego unaczynienia i stopnia efektu masy [48,49].

Czas przeżycia dzieci z wrodzonym guzem mózgu jest trudny do przewidzenia. Śmiertelność w tej grupie chorych jest bardzo duża. Średni czas przeżycia noworodków leczonych operacyjnie wynosi 28,9 miesięcy, natomiast nieleczonych, które przeżyły pierwsze 24 godziny życia – około 51,5 dni. Całkowite usunięcie guza, stosowanie leczenia uzupełniającego oraz dane biologiczne, takie jak nieobecność białka p53 i nadekspresji EGFR w komórkach nowotworowych, pozwalają prognozować dłuższy czas przeżycia dziecka [48]. W diagnostyce różnicowej pierwotnych guzów mózgu noworodków, oprócz prymitywnych guzów neuroektodermalnych i atypowych guzów teratoidalnych lub rabdoidalnych, zawsze powinien być brany pod uwagę wrodzony GBM.

Przerzuty GBM poza układ nerwowy

Częstość rozsiewu GBM poza układ nerwowy określa się poniżej 2% przypadków, a według niektórych autorów nawet poniżej 0,5% [4,54,55]. Zaobserwowano jednak, że liczba tego typu przerzutów wzrasta, co wiąże się zapewne z poprawą efektywności leczenia w odniesieniu do pierwotnego ogniska nowotworowego, a tym samym wydłużeniem okresu przeżycia [56]. Wzrost rozpoznawalności przerzutów GBM poza układ nerwowy może być również związany z rozwojem nowoczesnych technik diagnostycznych.

Ogniska przerzutowe GBM występują głównie w płucach i opłucnej (60%), węzłach chłonnych – najczęściej szyjnych (50%), kościach (30%) i wątrobie (22%). Bardzo rzadkie umiejscowienie obejmuje trzustkę, śledzionę, jelito cienkie, przyusznice, skórę, a nawet serce i szpik kostny [4,54,56,57,58,59,70]. Wśród zajętych kości najczęściej opisywano kręgi, chociaż ogniska przerzutowe znajdowano również w żebrach, mostku, łopatce, czy panewce kości biodrowej [71,72]. Przerzuty do kości mają zwykle charakter izolowany lub ograniczony, jakkolwiek obserwowano również zmiany mnogie. W przypadku przerzutów do szpiku występowały silne bóle pleców oraz małopłytkowość z krwawymi wybroczynami na skórze [54,73,74,75].

Większość opisywanych przypadków rozsiewu GBM poza układ nerwowy dotyczy chorych operowanych, u których całkowicie lub częściowo usunięto ognisko pierwotne, za- łożono zastawkę otrzewnową, dosercową lub opłucnową, przeprowadzono brachyterapię lub biopsję stereotaktyczną [61,62,71,73,76]. Frank i wsp. opisali przypadek 36-letniego mężczyzny z rozpoznanym GBM, u którego po zabiegu operacyjnym wystąpiły przerzuty do mięśnia skroniowego [77]. W kontrolnym badaniu MR głowy wykazano obecność przykomorowego guza po stronie przeciwnej do ogniska pierwotnego. Wykryto również przerzuty do płuc, skóry twarzy i węzłów chłonnych. Zgon chorego nastąpił po 15 miesiącach od operacji. Istnieją również nieliczne doniesienia dotyczące przerzutów GBM poza układ nerwowy, które nie były poprzedzone leczeniem operacyjnym [78]. Obserwowano wyjątkowo rzadkie przypadki przerzutów GBM, których objawy kliniczne poprzedzały ujawnienie się guza śródczaszkowego lub przypadki z jednoczesnym ujawnieniem się ogniska pierwotnego i zmian przerzutowych [73,79,80]. Dolman i wsp. opisali 35-letnią kobietę, u której pierwszym objawem choroby było powiększenie węzłów chłonnych ślinianki przyusznej, a dopiero trzy tygodnie później ujawnił się klinicznie pierwotny guz mózgu [79]. W tym przypadku badanie pośmiertne potwierdziło obecność GBM w lewej okolicy czołowej z naciekiem opony twardej i przerzutami do węzłów chłonnych głowy.

Pozaczaszkowe przerzuty GBM ujawniają się często wraz z objawami wznowy pierwotnego procesu śródczaszkowego, opisano także przypadki, w których rozsiew nowotworowy nie był związany ze wznową guza pierwotnego [68]. Mujic i wsp. obserwowali chorego, u którego po dwóch latach od usunięcia guza, bez jego wznowy, ujawniły się ogniska przerzutowe do trzustki, jelita cienkiego oraz opłucnej [58].

Patomechanizm rozsiewu GBM poza układ nerwowy nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Przerzuty guza mogą być następstwem uszkodzenia opon mózgowo-rdzeniowych i ich naczyń, nacieku kości i tkanek miękkich czaszki oraz struktur szyi i klatki piersiowej [73,81]. Gezen i wsp. opisali 28-letniego mężczyznę z GBM, u którego proces nowotworowy obejmował lewy płat ciemieniowy i potyliczny, oponę twardą, kości czaszki, tkanki miękkie i mięśnie szyi, górną część lewego splotu barkowego oraz śródpiersia, wraz z dużymi naczyniami oraz przytchawiczymi i przyoskrzelowymi węzłami chłonnymi po stronie lewej [81]. W opisie Horiuchiego śródczaszkowy GBM umiejscowiony w płacie skroniowym rozprzestrzenił się w oczodole, jamie ustnej i nosowej [83]. Sugerowano trzy drogi ekspansji nacieku komórek nowotworowych: przez szczeliny okołonaczyniowe lub oponowe, nerwy czaszkowe (np. węchowe) lub rdzeniowe oraz w wyniku bezpośredniej destrukcji. Zabiegi operacyjne z naruszeniem ciągłości opon i ich naczyń także sprzyjają przedostawaniu się komórek nowotworowych do naczyń pozaczaszkowych, w wyniku czego powstają warunki do tworzenia się przerzutów poza układem nerwowym [73]. Frank i wsp. wskazywali na możliwość limfogennej drogi szerzenia się przerzutów, sugerując jednocześnie, że podczas interakcji komórek glejaka z sąsiadującą zdrową tkanką dochodzi do zmiany ekspresji genów, co sprzyja powstawaniu przerzutów [77]. Cytologiczne badania krwi żylnej wykonywane podczas i po zabiegu operacyjnym wykazały, że komórki glejaka mogą być w czasie zabiegu uwalniane do układu krążenia [59]. Założone podczas zabiegów neurochirurgicznych zastawki komorowo-otrzewnowe stanowią najprawdopodobniej drogę ich rozsiewu z mózgowia na obwód [73]. Przedstawione hipotezy dotyczące mechanizmów rozprzestrzeniania się komórek GBM nie tłumaczą jednak przerzutów obserwowanych u chorych nieleczonych operacyjnie. Czynnikiem hamującym rozsiew nowotworu jest brak układu limfatycznego w mózgowiu oraz szczególna budowa wewnątrzczaszkowych zatok i naczyń żylnych, utrudniają- ca penetrację komórkom guza. Nie bez znaczenia może być także immunologiczna odpowiedź narządów wewnętrznych oraz krótki okres przeżycia chorych. Rozsiew GBM w większości przypadków poprzedzony jest radio- i chemioterapią przedłużającą choremu życie, co jednocześnie może stwarzać warunki dla powstawania przerzutów [72,73,74].

Smith i wsp. opisali 23 chorych z przerzutami GBM poza układ nerwowy, których średnia wieku była niższa (38,5 lat) niż u pacjentów umierających z powodu GBM [59]. Podobne wyniki opublikowali Lun i wsp. [84]. Młody wiek chorych z rozsiewem GBM potwierdzają również pojedyncze doniesienia kazuistyczne innych autorów [55,62,81]. Średni czas od rozpoznania GBM do wykrycia przerzutów pozaczaszkowych wynosi około 8,5 miesiąca, a czas od wykrycia przerzutów do zgonu – 1,5 miesiąca [84]. W oparciu o analizę piśmiennictwa można stwierdzić, że od kilku dziesięcioleci obserwuje się wydłużanie czasu przeżycia od chwili wykrycia ognisk metastatycznych. Chorzy leczeni kompleksowo (operacyjnie, radio- i chemioterapią), mieli dłuższy okres przeżycia w porównaniu z chorymi, u których stosowano ograniczone metody terapii, jednak rokowanie w przypadku rozsiewu nowotworu zawsze było niepomyślne.

Przerzuty GBM do kanału kręgowego

W  ostatnich latach wzrasta liczba doniesień o  rozsiewie wewnątrzczaszkowego GBM do kanału kręgowego [85,86,87,88,89,90]. Na podstawie badań pośmiertnych wykazano, że tego typu przerzuty, zwykle bez towarzyszących objawów klinicznych, występują prawie u 25% chorych [85]. Częstość wtórnych zmian nowotworowych w obrębie kanału kręgowego może być jednak większa, ponieważ pośmiertnych badań rdzenia kręgowego nie wykonuje się rutynowo. Uważa się, że komórki glejaka rozprzestrzeniają się do kanału kręgowego drogą płynu mózgowo-rdzeniowego, drogą naczyń limfatycznych lub krwi [77]. Najczęstszym umiejscowieniem ognisk przerzutowych w tych przypadkach jest dolna część odcinka piersiowego, górna część odcinka lędźwiowego oraz okolica lędźwiowo-krzyżowa [85,90,91]. Zmiany obejmują struktury wewnątrzrdzeniowe, oponę miękką lub występują nadoponowo [12,85,90,92,93,94,95,96]. Opony mózgowo-rdzeniowe zajęte są częściej niż rdzeń kręgowy [92]. Maslehaty i wsp. [12] wykazali heterogenną ekspresję GFAP w komórkach GBM o wewnątrzczaszkowym umiejscowieniu i wewnątrzrdzeniowym, natomiast w przerzutach do opony miękkiej nie stwierdzono ekspresji GFAP. W oparciu o to zjawisko wysunięto hipotezę, że małe zróżnicowanie glejaków astrocytarnych może być związane z większą predyspozycją do rozsiewu drogą płynu mózgowo-rdzeniowego. Czas między ustaleniem rozpoznania i leczeniem pierwotnego glejaka mózgu a jego rozsiewem do kanału kręgowego jest zwykle długi [94,97]. W przypadku opisanym przez Materlinka i wsp. [98] przerzuty do rdzenia stwierdzono 25 miesięcy po zabiegu operacyjnym i napromienianiu GBM mózgu. Tylko u nielicznych chorych ogniska wtórne pojawiają się po krótszym czasie – 1,5-3 miesięcy, od rozpoznania i leczenia pierwotnego guza mózgu [85]. Jedynie Witoonpanich opisał przypadek jednoczesnego zajęcia mózgowia i opony miękkiej rdzenia przez proces nowotworowy [86].

Podobnie jak w przypadkach przerzutów poza układ nerwowy, rozsiew GBM do kanału kręgowego częściej występuje u chorych młodych oraz o dłuższym okresie przeżycia [98,99]. Średni czas między ujawnieniem się przerzutów a zgonem chorego określono na 3-4,5 miesiąca [12,97]. Nie wykazano predylekcji nadnamiotowego umiejscowienia guza pierwotnego do jego rozsiewu, sugerowano natomiast częstsze, wtórne zajęcie kanału kręgowego w przypadkach GBM umiejscowionego podnamiotowo [12,85].

W przypadku przerzutów GBM do kanału kręgowego dominują skargi na bóle pleców i karku, które poprzedzają pojawienie się niedowładu lub porażenia kończyn dolnych i zaburzeń czynności zwieraczy [12,85,90]. Rzadziej występują parestezje, bóle kończyn oraz niezborność. W przy- życiowej diagnostyce rozsiewu GBM do kanału kręgowego podstawową rolę odgrywają badania neuroobrazowe – MR i PET [87,94,100]. W leczeniu stosowano paliatywną laminektomię, napromienianie oraz chemioterapię [88,94,100].

Przeszczep narządu wrazz GBM

Opisano przypadki rozwoju pierwotnego GBM u osób po przeszczepie narządu. Są to nieliczne doniesienia, aczkolwiek prowokują dyskusję dotyczącą kwalifikacji chorych z pierwotnymi guzami mózgu jako dawców organów. Ich liczba z roku na rok wzrasta, co wiąże się zapewne z rozszerzaniem kryteriów kwalifikacji dawców organów [101]. Opisano rozwój GBM u biorców, którym przeszczepiono płuca pobrane od pacjentów z GBM mózgu [57,102,103]. W tych przypadkach stwierdzono śródmiąższowe nacieki i masy guza w płucach oraz zmiany w węzłach chłonnych śródpiersia. Rozsiew glejaka mózgu potwierdziła biopsja. Podobnie opisywano rozwój GBM u biorców wątroby i nerek [57,102,103,104]. Jonas i wsp. [105] opisali chorego, u którego cztery miesiące po przeszczepie stwierdzono obecność mas nowotworowych GBM w przeszczepionej wątrobie oraz rozsiew guza do jamy otrzewnowej [105]. Val-Bernal i wsp. oraz Ruiz i wsp. opisali rozwój GBM po przeszczepie nerki od dawcy z GBM [106]. Autorzy podkreślali, że w tych przypadkach u dawców nie wykonano zabiegu wszczepienia zastawki komorowo-otrzewnowej, która stanowi potencjalną drogę rozsiewu komórek nowotworowych i zwiększa ryzyko transmisji guza.

Przedstawione w artykule kliniczne odmiany glejaka wielopostaciowego występują rzadko. Ich znajomość może być pomocna w procesie diagnostycznym i podjęciu decyzji terapeutycznych u chorych z GBM. Wiedza ta może być przydatna nie tylko dla neurologów i neurochirurgów, lecz również dla lekarzy innych specjalności.

Przypisy

• 1. Alatakis S., Malham G.M., Thien C.: Spinal leptomeningeal metastasisfrom cerebral glioblastoma multiforme presenting with radicularpain: case report and literature review. Surg. Neurol., 2001; 56: 33-37
  Google Scholar
• 2. Almairac F., Frenay M., Paquis P.: Genetic diseases and glioblastomas.Neurochirurgie, 2010; 56: 455-458
  Google Scholar
• 3. Al-Saleem T., Wessner L.L., Scheithauer B.W., Patterson K., RoachE.S., Dreyer S.J., Fujikawa K., Bjornsson J., Bernstein J., Henske E.P.: Malignanttumors of the kidney, brain, and soft tissues in children and youngadults with the tuberous sclerosis complex. Cancer, 1998; 83: 2208-2216
  Google Scholar
• 4. Amini A., Schmidt R.H., Salzman K.L., Chin S.S., Couldwell W.T.:Glioblastoma multiforme of the pineal region. J. Neurooncol., 2006;79: 307-314
  Google Scholar
• 5. Anzil A.P.: Glioblastoma multiforme with extracranial metastasesin the absence of previous craniotomy. Case report. J. Neurosurg.,1970; 33: 88-94
  Google Scholar
• 6. Armanios M.Y., Grossman S.A., Yang S.C., White B., Perry A., BurgerP.C., Orens J.B.: Transmission of glioblastoma multiforme followingbilateral lung transplantation from an affected donor: casestudy and review of the literature. Neuro. Oncol., 2004; 6: 259-263
  Google Scholar
• 7. Arzbaecher J.: Spinal metastasis in glioblastoma multiforme:a case study. J. Neurosci. Nurs., 2007; 39: 21-25
  Google Scholar
• 8. Babu R., Sharma R., Karikari I.O., Owens T.R., Friedman A.H.,Adamson C.: Outcome and prognostic factors in adult cerebellarglioblastoma. J. Clin. Neurosci., 2013; 20: 1117-1121
  Google Scholar
• 9. Beauchesne P., Soler C., Mosnier J.F.: Diffuse vertebral body metastasisfrom a glioblastoma multiforme: a technetium-99m Sestamibisingle-photon emission computerized tomography study. J.Neurosurg., 2000; 93: 887-890
  Google Scholar
• 10. Blumenthal D.T., Cannon-Albright L.A.: Familiality in brain tumors.Neurology, 2008; 71: 1015-1020
  Google Scholar
• 11. Bonde V., Balasubramaniam S., Goel A.: Glioblastoma multiformeof the conus medullaris with holocordal spread. J. Clin. Neurosci.,2008; 15: 601-603
  Google Scholar
• 12. Brat D.J., James C.D., Jedlicka A.E., Connolly D.C., Chang E., CastellaniR.J., Schmid M., Schiller M., Carson D.A., Burger P.C.: Moleculargenetic alterations in radiation-induced astrocytomas. Am. J.Pathol., 1999; 154: 1431-1438
  Google Scholar
• 13. Bukeo T., Matsumoto Y., Nishimoto A., Tabuchi K.: Spinal epiduralmetastasis of glioblastoma multiforme: a case report. No ShinkeiGeka, 1985; 13: 87-90
  Google Scholar
• 14. Chemke J., Katznelson D., Zucker G.: Familial glioblastoma multiformewithout neurofibromatosis. Am. J. Med. Genet., 1985; 21: 731-735
  Google Scholar
• 15. Chen H., Shah A.S., Girgis R.E., Grossman S.A.: Transmission ofglioblastoma multiforme after bilateral lung transplantation. J. Clin.Oncol., 2008; 26: 3284-3285
  Google Scholar
• 16. Colavolpe C., Guedj E., Metellus P., Barrie M., Figarella-BrangerD., Mundler O., Chinot O.: FDG-PET to predict different patterns ofprogression in multicentric glioblastoma: a case report. J. Neurooncol.,2008; 90: 47-51
  Google Scholar
• 17. Didelot A., Taillandier L., Grignon Y., Vespignani H., BeauchesneP.: Concomitant bone marrow metastasis of a glioblastoma multiformerevealed at the diagnosis. Acta Neurochir., 2006; 148: 997-1000
  Google Scholar
• 18. Dirven C.M., Tuerlings J., Molenaar W.M., Go K.G., Louis D.N.:Glioblastoma multiforme in four siblings: a cytogenetic and moleculargenetic study. J. Neurooncol., 1995; 24: 251-258
  Google Scholar
• 19. Dolman C.L.: Lymph node metastasis as first manifestation ofglioblastoma. Case report. J. Neurosurg., 1974; 41: 607-609
  Google Scholar
• 20. Duhaime A.C., Bunin G., Sutton L., Rorke L.B., Packer R.J.: Simultaneouspresentation of glioblastoma multiforme in siblingstwo and five years old: case report. Neurosurgery, 1989; 24: 434-439
  Google Scholar
• 21. Elsamaloty H., Zenooz N.A., Mossa-Basha M.: Glioblastoma multiforme(GBM) of the conus medullaris with brain and brain stemmetastases. Eur. J. Radiol. Extra, 2006, 58: 59-62
  Google Scholar
• 22. Fatt M.A., Horton K.M., Fishman E.K.: Transmission of metastaticglioblastoma multiforme from donor to lung transplant recipient.J. Comput. Assist. Tomogr. 2008; 32: 407-409
  Google Scholar
• 23. Figueroa P., Lupton J.R., Remington T., Olding M., Jones R.V.,Sekhar L.N., Sulica V.I.: Cutaneous metastasis from an intracranialglioblastoma multiforme. J. Am. Acad. Dermatol., 2002; 46: 297-300
  Google Scholar
• 24. Fitzgerald L.F.: Familial brainstem glioma. Clin. Neurol. Neurosurg.,2000; 102: 106-108
  Google Scholar
• 25. Fountaine T., Lind C.R., Law A.J.: Primary glioblastomas andanaplastic astrocytoma in a glioma family. J. Clin. Neurosci., 2006;13: 497-501
  Google Scholar
• 26. Frank S., Kuhn S.A., Brodhun M., Mueller U., Romeike B., KosmehlH., Regenbrecht C.R., Ewald C., Reichart R., Kalff R.: Metastaticglioblastoma cells use common pathways via blood and lymphaticvessels. Neurol. Neurochir. Pol., 2009; 43: 183-190
  Google Scholar
• 27. Frank S., Müller J., Bonk C., Haroske G., Schackert H.K., SchackertG.: Transmission of glioblastoma multiforme through liver transplantation.Lancet, 1998; 352: 31
  Google Scholar
• 28. Frappaz D., Mornex F., Saint-Pierre G., Ranchere-Vince D., JouvetA., Chassagne-Clement C., Thiesse P., Mere P., Deruty R.: Bonemetastasis of glioblastoma multiforme confirmed by fine needlebiopsy. Acta Neurochir., 1999; 141: 551-552
  Google Scholar
• 29. Gasparetto E.L., Warszawiak D., Adam G.P., Bleggi-Torres L.F.,de Carvalho Neto A.: Glioblastoma multiforme of the pineal region:case report. Arq. Neuropsiquiatr., 2003; 61: 468-472
  Google Scholar
• 30. Gezen F., Baysefer A., Elci H., Cevant C., Canakci Z., Seber N.: Extraneuralmetastasis of glioblastoma multiforme case report. Turk.Neurosurg., 1994; 4: 132-135
  Google Scholar
• 31. Gopalakrishnan C.V., Dhakoji A., Nair S., Menon G., Neelima R.:A retrospective study of primary cerebellar glioblastoma multiformein adults. J. Clin. Neurosci., 2012; 19: 1684-1688
  Google Scholar
• 32. Gotway M.B., Conomos P.J., Bremner R.M.: Pleural metastaticdisease from glioblastoma multiforme. J. Thorac. Imaging, 2011;26: W54-W58
  Google Scholar
• 33. Hardman P.D., Bell J., Whittle I.R., Gregor A.: Familial glioma:a report of glioblastoma in identical twins and oligo-astrocytomain siblings. Br. J. Neurosurg., 1989; 3: 709-715
  Google Scholar
• 34. Hata N., Katsuta T., Inoue T., Arikawa K., Yano T., Takeshita M.,Iwaki T.: Extracranial metastasis of glioblastoma to the lung andheart with a histological resemblance to small cell carcinoma of thelung: an autopsy case. No Shinkei Geka, 2001; 29: 433-438
  Google Scholar
• 35. Hernandez-Gonzalez G., Marchione P., De Angelis F., Giannone C.,Kouleridou A., Spallone A.: Long-term survival in cerebellar glioblastomamultiforme. Case report. J. Neurosurg. Sci., 2012; 56: 379-381
  Google Scholar
• 36. Horiuchi T., Osawa M., Itoh N., Kobayashi S., Nitta J., Hongo K.:Extradural extension of glioblastoma multiforme into the oral cavity:case report. Surg. Neurol., 1996; 46: 42-46
  Google Scholar
• 37. Hou L.C., Bababeygy S.R., Sarkissian V., Fisher P.G., Vogel H.,Barnes P., Huhn S.L.: Congenital glioblastoma multiforme: case reportand review of the literature. Pediatr. Neurosurg., 2008, 44: 304-312
  Google Scholar
• 38. Huttner A.J., Kieran M.W., Yao X., Cruz L., Ladner J., Quayle K.,Goumnerova L.C., Irons M.B., Ullrich N.J.: Clinicopathologic studyof glioblastoma in children with neurofibromatosis type 1. Pediatr.Blood Cancer, 2010; 54: 890-896
  Google Scholar
• 39. Intriago B., Danús M., Añaños M., Trampal C., Montero M., CalvoN.: 18F-FDG PET detection of spinal leptomeningeal metastases fromcerebral glioblastoma multiforme. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging,2011; 38: 1392
  Google Scholar
• 40. Iza B., Mateo-Sierra O., Ruiz-Juretszke F., Garbizu J., Guzmánde Villoria J., Carrillo R.: Familiar glioblastoma presenting as a truemulticentric tumor: etiopathogenic and prognostic features. Neurocirugia,2006; 17: 340-346
  Google Scholar
• 41. Jamjoom A.B., Jamjoom Z.A., Ur-Rahman N., Al-Rikabi A.C.: Cervicallymph node metastasis from a glioblastoma multiforme ina child: report of a case and a review of the literature. Ann. SaudiMed., 1997; 17: 340-343
  Google Scholar
• 42. Jesionek-Kupnicka D., Pasz-Walczak G., Kordek R., Kubiak R.: Zaburzeniamolekularne w glejaku wielopostaciowym – nowe kierunkibadań i perspektywy. Współcz. Onkol., 2004; 8: 313-316
  Google Scholar
• 43. Jonas S., Bechstein W.O., Lemmens H.P., Neuhaus R., ThalmannU., Neuhaus P.: Liver graft-transmitted glioblastoma multiforme.A case report and experience with 13 multiorgan donors sufferingfrom primary cerebral neoplasia. Transpl. Int., 1996; 9: 426-429
  Google Scholar
• 44. Kalina P.: Pediatric cerebellar hemorrhagic glioblastoma multiforme.Open Neuroimag. J., 2012; 6: 13-15
  Google Scholar
• 45. Karaca M., Andrieu M.N., Hicsonmez A., Guney Y., Kurtman C.:Cases of glioblastoma multiforme metastasizing to spinal cord. Neurol.India, 2006; 54: 428-430
  Google Scholar
• 46. Kleihues P., Ohgaki H.: Primary and secondary glioblastomas:from concept to clinical diagnosis. Neuro. Oncol., 1999; 1: 44-51
  Google Scholar
• 47. Kleinschmidt-Demasters B.K.: Diffuse bone marrow metastasesfrom glioblastoma multiforme: the role of dural invasion. Hum.Pathol., 1996; 27: 197-201
  Google Scholar
• 48. Lakhan S.E., Harle L.: Difficult diagnosis of brainstem glioblastomamultiforme in a woman: a case report and review of the literature.J. Med. Case Rep., 2009; 3: 87
  Google Scholar
• 49. Lam C.H., Cosgrove G.R., Drislane F.W., Sotrel A.: Spinal leptomeningealmetastasis from cerebral glioblastoma. Appearance onmagnetic resonance imaging. Surg. Neurol., 1991; 35: 377-380
  Google Scholar
• 50. Lam W.W., Poon W.S., Metreweli C.: Diffusion MR imaging inglioma: does it have any role in the pre-operation determination ofgrading of glioma? Clin. Radiol. 2002; 57: 219-225
  Google Scholar
• 51. Law M., Yang S., Wang H., Babb J.S., Johnson G., Cha S., KnoppE.A., Zagzag D.: Glioma grading: sensitivity, specificity and predictivevalue of perfusion MR imaging and proton spectroscopic imagingcompared with conventional MR imaging. Am. J. Neuroradiol.,2003; 24: 1989-1998
  Google Scholar
• 52. Lemort M., Canizares-Perez A.C., Van der Stappen A., KampouridisS.: Progress in magnetic resonance imaging of brain tumours.Curr. Opin. Oncol., 2007; 19: 616-622
  Google Scholar
• 53. Lindsay A., Holthouse D., Robbins P., Knuckey N.: Spinal leptomeningealmetastases following glioblastoma multiforme treatedwith radiotherapy. J. Clin. Neurosci., 2002; 9: 725-728
  Google Scholar
• 54. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K., Burger P.C.,Jouvet A., Scheithauer B.W., Kleihues P.: The 2007 WHO classificationof tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol.,2007; 114: 97-109
  Google Scholar
• 55. Lun M., Lok E., Gautam S., Wu E., Wong E.T.: The natural historyof extracranial metastasis from glioblastoma multiforme. J. Neurooncol.,2011; 105: 261-273
  Google Scholar
• 56. Łaczmańska I., Gil J., Sąsiadek M.M.: Współczesne poglądy nagenetyczną etiologię glejaków mózgu. Adv. Clin. Exp. Med., 2005;14: 559-565
  Google Scholar
• 57. Macy M.E., Birks D.K., Barton V.N., Chan M.H., Donson A.M.,Kleinschmidt-Demasters B.K., Bemis L.T., Handler M.H., ForemanN.K.: Clinical and molecular characteristics of congenital glioblastoma.Neuro. Oncol., 2012; 14: 931-941
  Google Scholar
• 58. Malmer B., Henriksson R., Grönberg H.: Familial brain tumoursgeneticsor environment? A nationwide cohort study of cancer riskin spouses and first-degree relatives of brain tumour patients. Int.J. Cancer, 2003; 106: 260-263
  Google Scholar
• 59. Maslehaty H., Cordovi S., Hefti M.: Symptomatic spinal metastasesof intracranial glioblastoma: clinical characteristics and pathomechanismrelating to GFAP expression. J. Neurooncol., 2011;101: 329-333
  Google Scholar
• 60. Materlik B., Steidle-Katic U., Wauschkuhn B., Feyerabend T.,Richter E.: Spinal metastases of malignant gliomas. Strahlenther.Onkol., 1998; 174: 478-481
  Google Scholar
• 61. Medhkour A., Chan M.: Extremely rare glioblastoma multiformeof the conus medullaris with holocord and brain stem metastases,leading to cranial nerve deficit and respiratory failure: a casereport and review of the literature. Surg. Neurol., 2005; 63: 576-582
  Google Scholar
• 62. Mentrikoski M., Johnson M.D., Korones D.N., Scott G.A.: Glioblastomamultiforme in skin: a report of 2 cases and review of theliterature. Am. J. Dermatopathol., 2008; 30: 381-384
  Google Scholar
• 63. Miliaras G., Tsitsopoulos P.P., Markoula S., Kyritsis A., PolyzoidisK.S., Malamou-Mitsi V.: Multifocal glioblastoma with remote cutaneousmetastasis: a case report and review of the literature. Cent.Eur. Neurosurg., 2009; 70: 39-42
  Google Scholar
• 64. Montagne K., Marie B., Cahn V., Hennequin V., Didelot A., N’SeirR., Beauchesne P., Grignon Y.: Systemic metastasis at the time ofdiagnosis of a glioblastoma. Ann. Pathol., 2004; 24: 268-270
  Google Scholar
• 65. Mujic A., Hunn A., Taylor A.B., Lowenthal R.M.: Extracranialmetastases of a glioblastoma multiforme to the pleura, small boweland pancreas. J. Clin. Neurosci., 2006; 13: 677-681
  Google Scholar
• 66. Myers T., Egelhoff J., Myers M.: Glioblastoma multiforme presentingas osteoblastic metastatic disease: case report and reviewof the literature. Am. J. Neuroradiol., 1990; 11: 802-803
  Google Scholar
• 67. Ogungbo B.I., Perry R.H., Bozzino J., Mahadeva D.: Report of GBMmetastasis to the parotid gland. J. Neurooncol., 2005; 74: 337-338
  Google Scholar
• 68. Onda K., Tanaka R., Takahashi H., Takeda N., Ikuta F.: Cerebralglioblastoma with cerebrospinal fluid dissemination: a clinicopathologicalstudy of 14 cases examined by complete autopsy. Neurosurgery,1989; 25: 533-540
  Google Scholar
• 69. Oyama H., Okamura K., Watanabe M., Nakamura S., YamamotoM.: Siblings with malignant glioma – report of two cases. Neurol.Med. Chir., 1991; 31: 146-151
  Google Scholar
• 70. Ozgural O., Kahilogullari G., Bozkurt M., Heper A.O., Savas A.:Primary pineal glioblastoma: a case report. Turk. Neurosurg., 2013;23: 572-574
  Google Scholar
• 71. Ozturk N., Erdim M., Sonmez A., Byramicli N.: Scalp metastasesof glioblastoma multiforme: case report. Eur. J. Plast. Surg., 2007;29: 303-306
  Google Scholar
• 72. Pasquier B., Pasquier D., Tanous A.M., Lachard A., N’Golet A.,Panh M.H., Couderc P.: Detection of glial fibrillary acidic protein incentral nervous tumors using an immunohistochemical method.Preliminary study of 33 cases. Sem. Hop., 1980; 56: 1720-1721
  Google Scholar
• 73. Pollack I.F., Hamilton R.L., Finkelstein S.D., Campbell J.W., MartinezA.J., Sherwin R.N., Bozik M.E., Gollin S.M.: The relationshipbetween TP53 mutations and overexpression of p53 and prognosisin malignant gliomas of childhood. Cancer Res., 1997; 57: 304-309
  Google Scholar
• 74. Rajagopalan V., El Kamar F.G., Thayaparan R., Grossbard M.L.:Bone marrow metastases from glioblastoma multiforme – a case reportand review of the literature. J. Neurooncol., 2005; 72: 157-161
  Google Scholar
• 75. Rao S.K., Edwards J., Joshi A.D., Siu I.M., Riggins G.J.: A surveyof glioblastoma genomic amplifications and deletions. J. Neurooncol.,2010; 96: 169-179
  Google Scholar
• 76. Rey J.W., Heister P., Wirges U., Nadalin S., Breuer R., NiehuesT.: Organ donor with unclear primary brain tumor, a contraindicationfor transplantation? Case report of a one year old child. Klin.Padiatr., 2009; 221: 390-392
  Google Scholar
• 77. Robert M., Wastie M.: Glioblastoma multiforme: a rare manifestationof extensive liver and bone metastases. Biomed. ImagingInterv. J., 2008; 4: e3
  Google Scholar
• 78. Ron E., Modan B., Boice J.D.Jr., Alfandary E., Stovall M., Chetrit A.,Katz L.: Tumors of the brain and nervous system after radiotherapyin childhood. N. Engl. J. Med., 1988; 319: 1033-1039
  Google Scholar
• 79. Ruiz J.C., Cotorruelo J.G., Tudela V., Ullate P.G., Val-Bernal F., deFrancisco A.L., Zubimendi J.A., Prieto M., Canga E., Arias M.: Transmissionof glioblastoma multiforme to two kidney transplant recipientsfrom the same donor in the absence of ventricular shunt.Transplantation, 1993; 55: 682-683
  Google Scholar
• 80. Sanli A.M., Turkoglu E., Dolgun H., Sekerci Z.: Unusual manifestationsof primary glioblastoma multiforme: a report of three cases.Surg. Neurol. Int., 2010; 1: 87
  Google Scholar
• 81. Scoccianti S., Detti B., Meattini I., Iannalfi A., Sardaro A., LeonulliB.G., Martinelli F., Bordi L., Pellicanò G., Biti G.: Symptomaticleptomeningeal and intramedullary metastases from intracranialglioblastoma multiforme: a case report. Tumori, 2008; 94: 877-881
  Google Scholar
• 82. Seker A., Ozek M.M.: Congenital glioblastoma multiforme: casereport and review of the literature. J. Neurosurg., 2006; 105 (Suppl.6): 473-479
  Google Scholar
• 83. Shah A., Redhu R., Nadkarni T., Goel A.: Supratentorial glioblastomamultiforme with spinal metastases. J. Craniovertebr. JunctionSpine, 2010; 1: 126-129
  Google Scholar
• 84. Shahideh M., Fallah A., Munoz D.G., Loch Macdonald R.: Systematicreview of primary intracranial glioblastoma multiforme with symptomatic spinal metastases, with two illustrative patients. J. Clin.Neurosci., 2012; 19: 1080-1086
  Google Scholar
• 85. Sharma T., Khosla V.K., Brar R.: Primary glioblastoma multiformisof cerebellum mimicking infarct. Neurol. India, 2010; 58: 808-810
  Google Scholar
• 86. Sierko E., Wojtukiewicz M.: Interferowanie z funkcją EGFR -nowe możliwości leczenia chorych na glejaki mózgu? Onkol. Prak.Klin., 2011; 7: 215-223
  Google Scholar
• 87. Smith D.R., Hardman J.M., Earle K.M.: Metastasizing neuroectodermaltumors of the central nervous system. J. Neurosurg.,1969; 31: 50-58
  Google Scholar
• 88. Stark A.M., Maslehaty H., Hugo H.H., Mahvash M., MehdornH.M.: Glioblastoma of the cerebellum and brainstem. J. Clin. Neurosci.,2010; 17: 1248-1251
  Google Scholar
• 89. Stark A.M., Nabavi A., Mehdorn H.M., Blömer U.: Glioblastomamultiforme – report of 267 cases treated at a single institution. Surg.Neurol., 2005; 63: 162-169
  Google Scholar
• 90. Toledano Delgado R., Garcia N., Riva-Amarante E., RodríguezPascual J., García Leal R., Sendra Tello J.: Spinal leptomeningeal metastasisfrom cerebral glioblastoma: case report. Neurologia, 2006;21: 378-381
  Google Scholar
• 91. Ueki K., Nishikawa R., Nakazato Y., Hirose T., Hirato J., Funada N.,Fujimaki T., Hojo S., Kubo O., Ide T., Usui M., Ochiai C., Ito S., TakahashiH., Mukasa A., Asai A., Kirino T.: Correlation of histology andmolecular genetic analysis of 1p, 19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4, andCDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin. CancerRes., 2002; 8: 196-201
  Google Scholar
• 92. Ugonabo I., Bassily N., Beier A., Yeung J.T., Hitchcock L., De MattiaF., Karim A.: Familial glioblastoma: a case report of glioblastoma intwo brothers and review of literature. Surg. Neurol. Int., 2011; 2: 153
  Google Scholar
• 93. Utsuki S., Tanaka S., Oka H., Iwamoto K., Sagiuchi T., Fujii K.:Glioblastoma multiforme metastasis to the axis. Case report. J. Neurosurg.,2005; 102: 540-542
  Google Scholar
• 94. Val-Bernal F., Ruiz J.C., Cotorruelo J.G., Arias M.: Glioblastomamultiforme of donor origin after renal transplantation: report ofa case. Hum. Pathol., 1993; 24: 1256-1259
  Google Scholar
• 95. Vertosick F.T. Jr., Selker R.G.: Brain stem and spinal metastasesof supratentorial glioblastoma multiforme: a clinical series. Neurosurgery,1990; 27: 516-521
  Google Scholar
• 96. Vital A.L., Tabernero M.D., Castrillo A., Rebelo O., Tão H., GomesF., Nieto A.B., Resende Oliveira C., Lopes M.C., Orfao A.: Gene expressionprofiles of human glioblastomas are associated with both tumorcytogenetics and histopathology. Neuro. Oncol., 2010; 12: 991-1003
  Google Scholar
• 97. Waite K.J., Wharton S.B., Old S.E., Burnet N.G.: Systemic metastasesof glioblastoma multiforme. Clin. Oncol., 1999; 11: 205-207
  Google Scholar
• 98. Wakamatsu T., Matsuo T., Kawano S., Teramoto S., MatsumuraH.: Glioblastoma with extracranial metastasis through ventriculopleuralshunt. Case report. J. Neurosurg., 1971; 34: 697-701
  Google Scholar
• 99. Walker D.G., Pamphlett R.: Prolonged survival and pulmonarymetastasis after local cure of glioblastoma multiforme. J. Clin. Neurosci.,1999; 6: 67-68
  Google Scholar
• 100. Winters J.L., Wilson D., Davis D.G.: Congenital glioblastomamultiforme: a raport of three cases and a review of the literature. J.Neurol. Sci., 2001; 188: 13-19
  Google Scholar
• 101. Witoonpanich P., Bamrungrak K., Jinawath A., WongwaisayawanS., Phudhichareonrat S., Witoonpanich R.: Glioblastoma multiformeat the corpus callosum with spinal leptomeningeal metastasis.Clin. Neurol. Neurosurg., 2011; 113: 407-410
  Google Scholar
• 102. Yasuhara T., Tamiya T., Meguro T., Ichikawa T., Sato Y., DateI., Nakashima H., Ohmoto T.: Glioblastoma with metastasis to thespleen – case report. Neurol. Med. Chir., 2003; 43: 452-456
  Google Scholar
• 103. Zhang X., Zhang W., Cao W.D., Cheng G., Zhang Y.Q.: Glioblastomamultiforme: Molecular characterization and current treatmentstrategy. Exp. Ther. Med., 2012; 3: 9-14
  Google Scholar
• 104. Zito J.L., Siva A., Smith T.W., Leeds M., Davidson R.: Glioblastomaof the cerebellum. Computed tomographic and pathologicconsiderations. Surg. Neurol., 1983; 19: 373-378
  Google Scholar

Pełna treść artykułu