Abstrakt

Zarośnięcie przełyku i przetoka tchawiczo-przełykowa są poważnymi wadami wrodzonymi, których etiologia jest słabo poznana. Dotychczas opisano wiele czynników genetycznych mogących przyczynić się do wystąpienia omawianych wad rozwojowych, a także zidentyfikowano wiele czynników środowiskowych, a w literaturze dominuje pogląd o ich współudziale w etiologii i patogenezie wrodzonego zarośnięcia przełyku. W pracy przedstawiono aktualną wiedzę na temat embriogenezy przełyku i tchawicy, środowiskowe czynniki ryzyka, a także wymieniono i opisano zmiany genetyczne zidentyfikowane dotąd u pacjentów z wrodzonym zarośnięciem przełyku.

Wstęp

Zarośnięcie przełyku (OMIM 189960) jest wrodzoną wadą rozwojową, występującą z częstością 1 na 3500 żywo urodzonych noworodków [65]. Defekt ten charakteryzuje się utratą ciągłości przełyku, któremu towarzyszyć może patologiczne połączenie z tchawicą, czyli tzw. przetoka tchawiczo- -przełykowa. Na podstawie lokalizacji zespolenia przełyku z tchawicą wyodrębniono sześć podtypów anatomicznych [30], chociaż opisywanych jest wiele różnych podziałów anatomicznych, etiologicznych i rokowniczych zarośnięcia przełyku [23]. W większości przypadków (87%) występuje ślepe zakończenie bliższego końca przełyku z dolną przetoką tchawiczo-przełykową [49]. Jak dotąd nie wyjaśniono przyczyn nadreprezentacji powyższego podtypu anatomicznego, a także nie znaleziono korelacji między klinicznym podtypem, a określoną zmianą genetyczną.

W połowie przypadków pacjenci z wrodzonym zarośnięciem przełyku mają jego izolowaną postać bez dodatkowych wad towarzyszących. U pozostałych pacjentów zarośnięcie przełyku współistnieje z innymi wadami (postać zespołowa, syndromiczna). Najczęściej współwystępują wady serca (13- 34%), kończyn (5-19%), układu moczowo-płciowego (5-14%) i kostnego oraz wady innych części przewodu pokarmowego (zarośnięcie odbytu, dwunastnicy) [14,54,65]. Dostępność różnych technik obrazowania umożliwia zarówno diagnostykę prenatalną, jak i postnatalną wad wrodzonych. Postęp w chirurgii dziecięcej w ostatnich dekadach obniżył śmiertelność oraz częstość występowania powikłań pooperacyjnych, niemniej leczenie wrodzonego zarośnięcia przełyku, zwłaszcza w postaci zespołowej, stanowi poważne wyzwanie dla lekarzy wielu specjalności [29,61].

Patogeneza zarośnięcia przełyku jest bardzo słabo poznana. Zarówno przełyk, jak i tchawica powstają w czasie embriogenezy z prajelita. W czwartym tygodniu życia płodowego prajelito ulega podziałowi na brzuszną część oddechową oraz grzbietową część pokarmową. Dokładny patomechanizm tego podziału nie jest znany. Uważa się, że zarośnięcie przełyku i przetoka tchawiczo -przełykowa powstają w wyniku działania wielu różnych czynników genetycznych i/lub środowiskowych, a ustalenie przyczyn choroby u większości pacjentów jest bardzo trudne.

Rozwój embrionalny przełyku i tchawicy – mechanizmy molekularne sterujące procesami rozwoju przełyku i tchawicy

Wrodzone zarośnięcie przełyku z przetoką tchawiczo- -przełykową lub bez niej powstają w wyniku zaburzeń rozwoju jelita pierwotnego we wczesnym etapie życia płodowego. Około trzeciego tygodnia wraz z rozwojem cewy środkowej endoderma ulega wpukleniu w tarczy zarodkowej tworząc rynienkę jelitową, z której powstaje prajelito. W czwartym tygodniu prajelito przekształca się w jelito pierwotne. Ścianę pierwotnego jelita od zewnątrz pokrywa mezoderma trzewna, która zróżnicuje się w dalszym etapie rozwoju do otrzewnej trzewnej. Między 4 a 8 tygodniem dokonuje się podział przedniej części endodermalnego jelita pierwotnego. Tchawica rozwija się jako rurkowaty uchyłek jelita pierwotnego w kierunku brzusznym. Rosnąca tchawica daje początek parzystym zawiązkom oskrzeli, z których powstaną płuca. Grzbietowa część przedniego jelita pierwotnego przekształca się w przełyk. W tym samym czasie tworzy się przegroda tchawiczo-przełykowa. W ósmym tygodniu następuje całkowite rozdzielenie przełyku i tchawicy. Niepełne oddzielenie części krtaniowo-tchawiczej od przełyku może być przyczyną powstania przetoki tchawiczo-przełykowej. Poniżej przetoki może się utworzyć zwężenie lub zanik przełyku [60].

Na poziomie molekularnym rozwój embrionalny przedniego jelita pierwotnego sterowany jest produktami wielu genów, należących do różnych ścieżek sygnalizacyjnych. Dotychczasowa wiedza na temat podłoża molekularnego odpowiedzialnego za embrionalny rozwój i separację tchawicy i przełyku pochodzi głównie z badań na modelach zwierzęcych.

Chen i wsp. badali u myszy ekspresję genów w tkance przełyku w czasie prawidłowego rozwoju zarodkowego tego organu [9]. Autorzy ci wykazali, że wzór ekspresji genów zmienia się dynamicznie w zależności od etapu organogenezy. Między 9,5, a  11,5 dniem życia zarodka endoderma przekształca się w przełyk. W tym czasie ekspresja 1612 genów jest wysoka, a ekspresja 1303 genów ulega zmniejszeniu. W grupie genów z wysoką ekspresją są m.in.: Irf6, Sox21, Nfib, Upk2, Hoxa5, Sox2, P63, Foxq1, Hoxa2, Hoxa4, Ovol2, Emp1, Lhfp, Kremen2, Twist1, Rarb, Hoxb4, Nfe2l3, Erf, Hoxc6, a także Klf5 (ścieżka sygnalizacyjna TGF-β), Shh i FoxA2 (ścieżka sygnalizacyjna Hedgehog) oraz β-katenina (ścieżka sygnalizacyjna Wnt). W kolejnym etapie, między 11,5 dniem życia zarodkowego, a 7 dniem po urodzeniu tkanka nabłonkowa przełyku ulega przekształceniu z nabłonka jednowarstwowego w nabłonek wielowarstwowy. W tym czasie ponad 2 tysiące genów wykazuje zmieniony wzór ekspresji. Wśród nich są geny odpowiedzialne za różnicowanie keratynocytów (Cnfn, Ctnnd, Evpl, Fgf10, Krt10, Krt17, Krt36, Krt79, Krt80, Krt84, Ppl, Ptch1, Tgfb2) oraz rozwój mięśni (Mybpc2, Mybph, Myh1, Myh10, Myh2, Myl1, Myl3, Myo18b, Myo5b, Myo6, Myom1, Bmp4), naczyń krwionośnych (Tgfbr3, Tgm2, Fgf10, Col3a1, Edn1, Edn2, Epas1, Agt) i neuronów (Bdnf, Cacng4, Dlx2, Dmd, Epha7, Erbb3, Hoxb3, Nrtn). W ostatnim etapie, który ma początek od 7 dnia po urodzinach warstwa nabłonkowa przełyku rogowacieje, a ekspresji ulegają m.in. geny Akr1b8, Aldhs, Mts, Hmox1, Gsts, Abccs, Nqo1, Ltb4dh oraz Nrf2. Warstwa rogowa przełyku nie występuje u ludzi [9].

Różnicowanie się poszczególnych odcinków jelita pierwotnego kontrolowane jest przez lokalną ekspresję swoistych genów homeotycznych (HOX). Produkty białkowe tych genów są czynnikami transkrypcyjnymi, które regulują ekspresję oddzielnych zestawów genów odpowiedzialnych za kształtowanie ostatecznej, dojrzałej struktury anatomicznej. W jelicie przednim, z którego powstaje przełyk i tchawica ekspresji ulegają geny Hoxa3 oraz Hoxb4 [55]. Wykazano, że u myszy z uszkodzonym genem Hoxc4 występuje zarośnięcie przełyku z przetoką tchawiczo -przełykową oraz wady kostne [6].

Do genów homeotycznych należy również gen Barx1, ulegający ekspresji w mezenchymie żołądka pełni rolę w rozwoju tego organu. Woo i wsp. wykazali również ekspresję tego genu w komórkach mezenchymalnych jelita pierwotnego między powstającą tchawicą, a przełykiem [72]. W zarodkach myszy laboratoryjnej z usuniętymi dwoma kopiami genu Barx1(-/-) gardło jest wyjątkowo wydłużone, a miejsce rozdzielenia przełyku i tchawicy wyraźnie przesunięte w kierunku ogonowym. Ponadto endoderma przełyku wykazuje molekularne i cytologiczne cechy endodermy układu oddechowego. Dodatkowo u powyższych mutantów aktywacja ścieżki sygnalizacyjnej Wnt jest nieprawidłowo przedłużona w czasie oraz obejmuje większy obszar jelita pierwotnego. Woo i wsp. wnioskują, że hamujący wpływ Barx1 na aktywność szlaku sygnalizacyjnego Wnt pełni ważną rolę w czasie prawidłowo przebiegającego procesu rozdzielenia jelita pierwotnego na przełyk i tchawicę [72].

Już w połowie dwudziestego wieku wiadomo było, że witamina A odgrywa główną rolę w rozwoju embrionalnym, a karmienie ciężarnych myszy dietą ubogą w tę witaminę prowadzi do narodzin osesków z wadami płuc [71]. W organizmie witamina A metabolizowana jest do kwasu retinowego, który w czasie rozwoju embrionalnego wiąże się do jednego ze swoich receptorów, a oddziaływanie to wpływa na ekspresję genów Hox, np. genu Hoxa5, który ekspresjonowany jest w płucach [68]. Powyższe zależności sprawiają, że myszy z usuniętymi genami receptorów kwasu retinowego mają wady wrodzone tchawicy i przełyku [35,41]. W 2008 r. zidentyfikowano u myszy mutację pojedynczego nukleotydu w genie Pcsk5 [63]. Mutacja ta zaburza ekspresję genów Hox, a u wszystkich myszy, które ją mają występuje wiele wad charakterystycznych dla asocjacji VACTERL, z zarośniętym przełykiem w obrazie. Gen Pcsk5 koduje białko biorące udział w potranslacyjnych modyfikacjach integryn alfa. Mutację opisywanego genu znaleziono również u pacjenta z asocjacją VACTERL, niemniej odziedziczona została ona po zdrowych rodzicach, co komplikuje jej znaczenie w etiologii [63].

Do genów homeotycznych mających znaczenie w prawidłowym rozwoju jelita pierwotnego należy również gen Nkx2-1. Wykazano, że ulega on ekspresji w przedniej części jelita przedniego oraz endodermie tchawicy, ale nie przełyku [33]. Inne czynniki transkrypcyjne ulegające ekspresji w komórkach jelita pierwotnego należą do rodziny genów SOX. Białka te zawierają domenę wiążącą DNA taką samą jaka występuje w białku SRY (sex-determining region Y). W endodermie jelita przedniego ekspresji ulega gen Sox2 [15], przy czym jego ekspresja jest wyższa w części grzbietowej, która przekształca się później w przełyk, a niższa w części brzusznej, która daje początek tchawicy – odwrotnie do ekspresji genu Nkx2-1 [28]. Na modelu zwierzęcym wykazano, że u 60% homozygotycznych mutantów delecyjnych genu Sox2 występuje zarośnięcie przełyku z dystalną przetoką tchawiczo-przełykową [50,51]. Heterozygotyczne mutacje genu SOX2 u ludzi są powiązane z zespołem oczno-przełykowo-płciowym (AEG syndrome; OMIM 206900), w którego obrazie występuje zarośniecie przełyku [70].

Za prawidłowo przebiegający rozwój przedniej części jelita pierwotnego odpowiedzialne są również białko Bmp4 oraz jego inhibitor białko Noggin. Uważa się, że dzięki wyjątkowej zdolności białka Noggin do dyfuzji w  zewnątrzkomórkowej macierzy, odgrywa ono główną rolę w tworzeniu gradientu morfogenetycznego. Que i wsp. wykazali na modelu mysim, że 70% homozygotycznych mutantów delecyjnych genu Nog prezentuje zarośnięcie przełyku i niewłaściwe rozgałęzienie płuc [49]. Okazało się, że w pewnych przypadkach zarośnięcia przełyku u ludzi występuje delecja locus 17q21.3-q24.2, a region ten zawiera gen NOG, ludzki ortolog mysiego genu Nog [48]. Podobna zależność istnieje w przypadku genu Foxf1 i jego ludzkiego odpowiednika FOXF1 [57]. Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny mogący pełnić istotną funkcję w czasie rozwoju embrionalnego. Do rodziny genów Fox należą również geny Foxp2 i Foxp1. Geny te ulegają ekspresji w wielu organach wywodzących się z jelita pierwotnego, w tym w płucach i jelicie. Shu i wsp. wykazali, że u mysich mutantów Foxp2(-/-)/Foxp1(+/-) poza licznymi wadami wrodzonymi prowadzącymi do śmierci wszystkich zarodków przed urodzeniem, rozwój muskulatury przełyku jest zaburzony [59]. Autorzy ci wnioskują, że Foxp2 i Foxp1 wspólnie regulują rozwój płuc i przełyku [59].

Grupą genów odpowiedzialnych za morfogenezę przełyku są również geny ścieżki sygnalizacyjnej Sonic Hedgehog (SHH). Ekspresja tych genów występuje w całej warstwie endodermalnej przewodu pokarmowego z wyjątkiem trzustki [55]. Litingtung i wsp. wykazali, że myszy z delecją genu Shh mają zarośnięty przełyk z przetoką tchawiczo- -przełykową oraz wady w budowie tchawicy i płuc [34]. Dotąd obserwacje dotyczące genu Shh na myszach nie znalazły potwierdzenia u ludzi z zarośnięciem przełyku. Motoyama i wsp. udowodnili główną rolę w rozwoju jelita pierwotnego czynników transkrypcyjnych Gli2 oraz Gli3 [42]. Ponownie na modelu mysim wykazano, że homozygotyczne mutanty delecyjne genu Gli2 charakteryzuje zwężenie przełyku i tchawicy oraz hipoplazja płuc. Dodatkowa delecja jednej z  dwóch kopii genu Gli3 u powyższych mutantów spowodowała wystąpienie u nich zarośnięcie przełyku z przetoką tchawiczą oraz poważnymi wadami płuc. Jednoczesne usunięcie obu kopii genów Gli2 i Gli3 skutkowało u mysich mutantów brakiem przełyku, tchawicy oraz płuc.

Park i wsp. wykazali, że gen Shh reguluje tworzenie się i rozmieszczenie chrząstek tchawicy przez kontrolę poziomu ekspresji genu Sox9 [47]. U mysich mutantów delecyjnych genu Shh brak jest ekspresji genu Sox9, co skutkuje utratą zdolności do tworzenia chrząstek. Uzupełnienie hodowli tkankowej tchawicy z delecją genu Shh egzogennym białkiem Shh przywraca proces formowania chrząstek tchawicy. Taki sam wpływ na powyższą hodowlę ma dostarczenie egzogennych białek Bmp4 oraz Noggin. Eksperyment ten wskazuje, że to gdzie i kiedy powstaną chrząstki tchawicy określa wzór ekspresji genu Sox9, będący pod kontrolą szlaku sygnalizacyjnego Shh modulowanego dodatkowo przez białka Bmp4 oraz Noggin

Zdolność doksorubicyny do wywoływania wad rozwojowych, m.in. przełyku i tchawicy w eksperymentalnym modelu zwierzęcym, wykorzystana została do obserwacji zmian poziomu ekspresji genów w czasie nieprawidłowo przebiegającej organogenezy. Doksorubicyna, popularnie nazywana także adriamycyną, to policykliczny związek organiczny. Należy on do antybiotyków antracyklinowych i izolowany jest z kultur bakterii Streptomyces peucetius var. caesius. Adriamycyna jest stosowana w leczeniu ludzi z nowotworami dzięki swoim właściwościom cytotoksycznym. Wykazano, że antybiotyk ten interkaluje w DNA, blokując replikację oraz funkcję polimerazy DNA i RNA. Obecność doksorubicyny w komórce indukuje również powstawanie wolnych rodników. Właściwości te sprawiają, że komórki po kontakcie z adriamycyną ulegają apoptozie.

U szczurów doksorubicyna wykazuje działanie teratogenne i embriotoksyczne. Podawanie tej substancji w dawce około 1,25 mg/kg/dzień w 6-9 dniu ciąży indukuje u osesków wystąpienie zarośniętego przełyku i jelit, przetoki tchawiczo-przełykowej, niedorozwoju pęcherza moczowego oraz wad układu sercowo-naczyniowego [64]. Różnorodność wad rozwojowych jakie obserwuje się u szczurów po kontakcie z adriamycyną jest podobna do fenotypu mysich mutantów z delecją genów szlaku sygnałowego Sonic Hedgehog [34,42]. Pozwala to postawić hipotezę, że adriamycyna ma wpływ na prawidłowe funkcjonowanie tej ścieżki sygnalnej. Arsic i wsp. wykazali, że w zarodkach szczurzych po ekspozycji na adriamycynę zmieniał się wzór i poziom ekspresji genu Shh [1]. Zespół wykazał, że w prawidłowych warunkach stężenie białka Shh jest duże w czasie, w którym dochodzi do rozdzielenia przełyku i tchawicy, a potem spada. U szczurów traktowanych adriamycyną stężenie białka Shh było bardzo małe na każdym etapie organogenezy.

Calonge i wsp. w 2007 r. stwierdzili, że poziomy ekspresji genów Hoxa3, Hoxb3, Hoxd3 i Hoxc4 w płucach szczurów z zarośnięciem przełyku indukowanym adriamycyną uległy znacznemu obniżeniu w porównaniu do grupy kontrolnej [8]. Trzy lata później na tym samym eksperymentalnym modelu zwierzęcym Hajduk i wsp. wykazali, że ekspresja genu Fgf10 w mezenchymie zawiązków płuc u myszy potraktowanych adriamycyną ulega przesunięciu w czasie [24]. W porównaniu do grupy kontrolnej ekspresja genu Fgf10 opóźniła się. Autorzy badania sugerują, że może to mieć istotny wpływ na powstawanie wad rozwojowych przełyku i tchawicy

Udział czynników środowiskowych w etiologii zarośnięcia przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej

Zdecydowana większość przypadków zarośnięcia prze- łyku występuje sporadycznie. Dane epidemiologiczne wskazują, że ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z zarośnięciem przełyku jest niewielkie i wynosi 1-2% [40]. Badania na bliźniętach wskazują, że zarośnięcie przełyku przeważnie dotyka tylko jednego z nich, jedynie w 2,5% przypadków oboje bliźniąt rodzi się z opisywaną wadą rozwojową [58]. Bardziej aktualne badania przeprowadzone przez Schulza i  wsp. wykazują, że zarośnięcie przełyku częściej współwystępuje u bliźniąt monozygotycznych, w porównaniu do częstości występowania tej wady u obu bliźniąt dwuzygotycznych [56]. Również rodzinne ryzyko wystąpienia omawianej wady jest większe u bliźniąt monozygotycznych w porównaniu do ryzyka u bliźniąt dwuzygotycznych. Wyniki te wskazują na bardzo istotny udział czynników genetycznych w  etiopatogenezie wrodzonego zarośnięcia przełyku [56]. Niemniej współczynnik zgodności bliźniąt monozygotycznych pod względem omawianej wady nigdy nie osiąga wartości 100%, co znaczy, że pozagenetyczne czynniki również odgrywają rolę w etiologii tego schorzenia [17]. Dlatego badania epidemiologiczne skupiają się nad udziałem czynników środowiskowych w etiologii zarośnięcia przełyku. Czynnikiem ryzyka wystąpienia zarośnięcia przełyku u noworodka może być ekspozycja matki w pierwszym okresie ciąży na szkodliwe czynniki o pochodzeniu egzogennym bądź endogennym.

Oddsberg i wsp. opublikowali dwie prace badające wpływ różnych czynników środowiskowych na ryzyko urodzenia dziecka z zarośnięciem przełyku [44,45]. Te epidemiologiczne badania przeprowadzone zostały w Szwecji wśród 2 305 858 noworodków urodzonych między 1982 a 2004 rokiem. Spośród tej grupy do analizy zakwalifikowano 722 przypadki zarośnięcia przełyku oraz 3610 dzieci jako grupę kontrolną. Do obliczeń ilorazu szans oraz 95% przedziału ufności wykorzystano warunkową regresję logistyczną i inne testy statystyczne. W pierwszej publikacji badacze wykazali, że ryzyko wystąpienia omawianego schorzenia spada wraz z kolejnym urodzonym dzieckiem, a najwyższe jest dla pierwszej ciąży. Określono również ryzyko urodzenia dziecka z zarośnięciem przełyku u kobiet miedzy 35 a 40 rokiem życia oraz tych po 40 roku życia. Wykazano, że ryzyko to jest odpowiednio dwukrotnie i trzykrotnie wyższe w porównaniu do ryzyka, którym obarczone są ciężarne przed 20 rokiem życia. Wytłumaczeniem tego zjawiska może być zwiększone ryzyko aberracji chromosomowych u kobiet w starszym wieku, niemniej wskazano, że usunięcie z analizy przypadków z aberracjami chromosomowymi nie usuwa korelacji wieku matki z ryzykiem zarośnięcia przełyku u jej potomstwa. Wykazano także, że u kobiet rasy białej ryzyko urodzenia dziecka z opisywaną wadą rozwojową jest 60% większe niż u kobiet innych ras. W drugiej publikacji ci sami badacze odrzucają hipotezę, że palenie powyżej 10 papierosów dziennie, otyłość lub niski status socjoekonomiczny we wczesnym okresie ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z zarośnięciem przełyku.

Opublikowano prace dwóch innych zespołów badawczych oceniające wpływ wieku ojca na ryzyko urodzenia się dziecka z zarośnięciem przełyku [22,73]. Pierwszy zespół badawczy po analizie statystycznej populacji ponad 5 milionów urodzeń w USA stwierdził, że istnieje związek między zaawansowanym wiekiem ojca, a nieznacznie większym ryzykiem zarośnięcia przełyku u jego potomstwa. Ten sam zespół zauważa jednak, że ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u potomstwa starszych ojców wzrasta nieznacznie, co sugeruje słaby charakter związku między wiekiem ojca, a ryzykiem zarośnięcia przełyku u jego dzieci. Drugi zespół badawczy zauważa, że ryzyko wystąpienia wrodzonego zarośnięcia przełyku wzrasta z każdym dodatkowym rokiem u młodych ojców, ale nie występuje u ojców starszych. Jenny Oddsberg uważa, że wpływ wieku matki i ojca na ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu oraz spadek tego ryzyka wraz z każdą kolejną ciążą wskazują na udział w etiologii zarośnięcia przełyku układu hormonalnego lub innych mechanizmów biologicznych [43].

W 2008 roku ukazała się praca oceniająca wpływ wieku rodziców na ryzyko wystąpienia różnych wad wrodzonych w polskiej populacji. Analizie poddano 8683 dzieci w wieku 0-2 lat zarejestrowanych w Polskim Rejestrze Wrodzonych Wad Rozwojowych w latach 1998-2002 spośród 902 452 żywych urodzeń. Wykazano brak znaczącej statystycznie korelacji między wiekiem rodziców, a ryzykiem wystąpienia wrodzonego zarośnięcia przełyku u potomstwa [39]. Czynnikiem, który może mieć znaczenie dla ryzyka zarośnięcia przełyku u płodu jest cukrzyca u matki w czasie ciąży. Ostatnie badania wykazują, że cukrzyca zwiększa ryzyko zespołowej postaci zarośnięcia przełyku, bez wpływu na izolowaną postać tego schorzenia [11]. Według Oddsberg i wsp. ryzyko wystąpienia zarośnięcia przełyku u płodu jest o 70% większe u ciężarnych z cukrzycą w porównaniu do kobiet bez cukrzycy [46].

Innymi czynnikami środowiskowymi mogącymi mieć wpływ na ryzyko wystąpienia zarośnięcia przełyku u płodu są m.in. leki, tj. tiamazol (methimazole), egzogenne hormony płciowe, choroby zakaźne, fenyloketonuria u matki lub jej kontakt w czasie ciąży z herbicydami i insektycydami [5,7,20,32,52]. Znaczącą rolę w usuwaniu ksenobiotyków z komórek odgrywa glutation oraz enzymy biorące udział w jego metabolizmie. W 2010 roku ukazała się publikacja, której autorzy wykazali istotny statystycznie związek między homozygotyczną delecją genu S-transferazy glutationowej (GSTM1-/-) a zarośnięciem przełyku [19]. Gen GSTM1 koduje enzym katalizujący reakcję przyłączenia glutationu do ksenobiotyków, które po takiej modyfikacji usuwane są z komórki. Wyniki badań sugerują, że delecja obu kopii genu GSTM1 może odgrywać ważną rolę w rozwoju zarośnięcia przełyku przez zaburzenie procesów usuwania toksyn z rozwijającego się płodu oraz organizmu jego matki.

Podsumowując należy zauważyć, że to, w jakim stopniu pewne substancje chemiczne pochodzące ze środowiska zwiększają ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu zależy od genetycznie warunkowanej zdolności organizmu do detoksykacji. Większość badań nad wpływem czynników środowiskowych na ryzyko wystąpienia zarośnięcia przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej u płodu wskazuje, że istniejąca korelacja między tymi zjawiskami jest niewielka bądź na granicy istotności statystycznej. Poza tym część zaobserwowanych zależności stwierdzano w pojedynczych przypadkach klinicznych, a biorąc pod uwagę złożoność wpływu środowiska na płód wyciąganie wniosków z takich pojedynczych przypadków może się okazać przedwczesne.

Udział czynników genetycznych w etiologii zarośnięcia przełyku i przetoki tchawiczo-przełykowej – opis zmian genetycznych u pacjentów z zarośnięciem przełyku

Wszystkie wymienione niżej dane dotyczą zespołowej postaci schorzenia, przyczyny izolowanej postaci pozostają nieznane. Zgodnie z wiedzą autorów nie opisano również eksperymentalnego modelu zwierzęcego izolowanego zarośnięcia przełyku. Uważa się, że główną rolę w etiologii izolowanej postaci odgrywają czynniki środowiskowe oraz jak dotąd niezidentyfikowane czynniki genetyczne.

W zespołowej postaci zarośnięcia przełyku wyniki badań eksperymentalnych na organizmach modelowych oraz mutacje opisywane u ludzi, wskazują na znaczący, ale niejednorodny udział czynników genetycznych w etiologii tej wady. Badania na zwierzętach wskazują, że manipulacje określonymi genami mogą powodować wystąpienie wielu wad rozwojowych, w tym zarośnięcia przełyku, u większości mutantów typu knock-out. Szczegóły wyników prac eksperymentalnych na modelach zwierzęcych zawiera rozdział poświęcony embriologii. W tej części artykułu autorzy skupią się na zmianach genetycznych opisywanych dotąd u pacjentów z zespołową postacią zarośnięcia przełyku z podziałem na aberracje chromosomów oraz mutacje pojedynczych genów. Szczegóły zmian genetycznych wraz z cechami klinicznymi pacjentów z zespołową postacią zarośnięcia przełyku zawiera praca [3].

Aberracje chromosomowe

Zmiany liczby lub struktury chromosomów dotyczą 6-10% pacjentów z zarośnięciem przełyku, z czego w większości przypadków to trisomie. Omawiana wada rozwojowa opisywana jest u około 25% pacjentów z zespołem Edwardsa (trisomia 18), około 1% pacjentów z zespołem Downa (trisomia 21), a także sporadycznie w zespole Patau (trisomia 13) [18,61]. Przyczyny występowania wad wrodzonych przełyku i tchawicy w tych aneuploidiach są nieznane. Panuje przekonanie, że wielość wad obserwowanych w trisomii chromosomu 18 może się wiązać z obniżoną syntezą cholesterolu, który bierze udział w prawidłowym funkcjonowaniu ścieżki sygnałowej SHH [10,31].

Spośród strukturalnych zaburzeń chromosomowych niedrożność przełyku występować może w zespołach delecyjnych i mikrodelecyjnych 2q37.2-qter, 4q35-qter, 5p15- -pter, 6q13-q15, 13q34-qter, 14q32.3-qter i 22q11, a także w duplikacjach 3p25-pter, 5q34-qter [18]. Uważa się, że regiony te zawierają geny, których obniżona ekspresja w wyniku delecji lub nadekspresja w przypadku duplikacji, może odgrywać istotną rolę w etiologii zarośnięcia przełyku. Obszerny opis aberracji chromosomowych u pacjentów z zarośnięciem przełyku i przetoką tchawiczo-przełykową zawiera praca [18].

Szczególnie interesujące są przypadki interstycjalnej delecji 17q22-q23.3 [38]. Region ten zawiera geny NOG oraz RARα, ludzkie odpowiedniki mysich genów, których udział w etiologii zarośnięcia przełyku został potwierdzony eksperymentalnie. Stankiewicz i wsp. opisali delecję regionu 16q24.1 [62]. Obszar ten zawiera kilka blisko leżących genów, które kodują spokrewnione białka. Wśród nich jest m.in. gen czynnika transkrypcyjnego FOXF1. Wcześniej wykazano, że heterozygotyczna delecja genu Foxf1 u myszy powoduje wystąpienie zarośnięcia przełyku [36].

Mutacje genowe

Schorzenie, które omawia niniejsza publikacja, oprócz zespołów warunkowanych aberracjami chromosomowymi, może współistnieć w co najmniej siedmiu innych zaburzeniach genetycznych. Należą do nich asocjacja VATER/ VACTERL, zespoły Feingolda, CHARGE, oczno-przełykowo- -płciowy (AEG), Pallistera-Hall, Opitza oraz niedokrwistość Fanconiego. Dla większości z nich szybki postęp w dziedzinie biologii molekularnej umożliwił identyfikację pojedynczych genów, których mutacje prowadzą do powstania tych chorób.

U 10-30% pacjentów z zarośniętym przełykiem zdiagnozować można asocjację VATER (OMIM 192350) lub VACTERL (OMIM 276950;314390) [13,65]. Nazwy te to akronimy powstałe z pierwszych liter współistniejących wad: wady kręgów (Vertebral), wady odbytnicy i odbytu (Anal), wady układu sercowo-naczyniowego (Cardiovascular), zarośnięcie przełyku z lub bez przetoki tchawiczo-przełykowej (Tracheo-oesophageal), wady kości przedramienia lub wady nerek (Radial lub Renal) oraz wady kończyn (Limb). Czasami występuje również wodogłowie (Hydrocephalus) i wtedy akronim przyjmuje postać VACTERL-H. Ogólnie asocjacja oznacza nielosowe skojarzenie wad rozwojowych, które występują razem częściej niż mogłyby występować przypadkowo, ale ich obraz kliniczny nie jest na tyle stały, aby określić go nazwą zespołu [60]. U pacjentów z zarośnięciem przełyku, u których zdiagnozowano jedną z trzech postaci powyższej asocjacji, zidentyfikowano dotychczas mutacje w genach FANCB, PTEN, ZIC3 oraz delecję genu FOXF1 [26,53,62,69]. Mutacja pierwszego z wymienionych genów – FANCB (Xp22.2), polegała na zamianie nukleotydu G na A w wysoce konserwatywnym miejscu donorowym intronu 7, a miejsce to bierze udział w czasie wycinania intronów podczas procesu dojrzewania mRNA. U pacjentów z wadami rozwojowymi asocjacji VATER opisano także heterozygotyczną mutację germinalną H61D w genie supresorowym PTEN (10q23.31), który koduje fosfatazę biorącą udział w procesach sygnałowych komórki. W asocjacji VACTERL zidentyfikowano również insercję 6 nukleotydów w obrębie sekwencji powtórzeń GCC w genie ZIC3 (Xq26.3). Uważa się, że mutacja ta zwiększa liczbę aminokwasów alaniny z 10 do 12 na końcu łańcucha białkowego i przez to jest patogenna. Kolejnym genem mającym udział w patogenezie opisywanych wyżej asocjacji wad rozwojowych jest gen FOXF1. Koduje on czynnik transkrypcyjny będący pod kontrolą szlaku sygnałowego SHH. Mikrodelecję regionu 16q24.1 zawierającego ten gen opisano u chorych z zarośnięciem przełyku oraz z innymi wadami tworzącymi postać asocjacji VACTERL. Niedawno u pacjentów z asocjacją VACTER/VACTERL opisano mikroduplikację de novo regionów chromosomalnych 1q41, 2q37.3 i 8q24.3, sugerując udział genu GPR35 w etiologii powyższego schorzenia [25].

Wady, które razem tworzą postać asocjacji VACTERL-H często są składową obrazu klinicznego niedokrwistości Fanconiego. Ta rzadka, w większości przypadków autosomalnie recesywna choroba jest wysoce heterogenna. Cechą tej choroby jest zwiększona podatność na uszkodzenia materiału genetycznego i wysoki odsetek złamań chromosomów w wyniku błędnie funkcjonującego systemu naprawy DNA. Dotąd zidentyfikowano przynajmniej 13 genów, których mutacje mogą ją wywoływać. Geny te łączy się w grupy od A do G i grupy I, L, M oraz N, a zarośnięcia przewodu pokarmowego (w tym zarośnięcia dwunastnicy i przełyku) opisuje się u około 14% pacjentów z powyższą chorobą [2].

Kolejnym genem mogącym mieć znaczenie w etiopatogenezie wrodzonego zarośnięcia przełyku jest gen MYCN, leżący na chromosomie 2q24.1 Białkowy produkt tego genu jest umiejscowiony w jądrze komórkowym i bierze udział w regulacji transkrypcji, cyklu komórkowym, róż- nicowaniu i morfogenezie, będąc pod kontrolą szlaków sygnałowych SHH, WNT, TGF oraz FGF [27]. Zmiany w tym genie są przyczyną zespołu Feingolda (OMIM 164280). Schorzenie to jest stosunkowo rzadkie i dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący. Charakteryzuje się występowaniem cech dysmorficznych twarzoczaszki,w tym małogłowia, nieprawidłowości w budowie palców u rąk i stóp, lekką lub umiarkowaną niepełnosprawnością intelektualną oraz zarośnięciami różnych odcinków przewodu pokarmowego, w tym przełyku i dwunastnicy. Do tej pory opisano 23 mutacje oraz 5 delecji tego genu [37]. Prawie 30-40% pacjentów z zespołem Feingolda ma zarośnięcie przełyku i przetokę tchawiczo-przełykową [66].

Mutacje genu CHD7 kodującego enzym helikazę występują u 60% pacjentów z zespołem CHARGE (OMIM 214800) [67]. Nazwa to akronim pochodzący od pierwszych liter wad wrodzonych obecnych w tym schorzeniu. Wady te obejmują szczelinę różnych struktur oka (Coloboma), wady serca (Heart defects), zarośnięcie nozdrzy tylnych (choanal Atresia), zahamowanie wzrostu i rozwoju psychoruchowego (Retardation of growth and development), wady układu moczowo-płciowego (Genitourinary defects) oraz dysmorfię uszu wraz z głuchotą (Ear anomalies). Około 10% pacjentów z zespołem CHARGE posiada również zarośnięty przełyk z lub bez przetoki tchawiczo-przełykowej. Uważa się, że gen CHD7 pełni rolę we wczesnej embriogenezie poprzez epigenetyczną regulację organizacji chromatyny, regulując w ten sposób ekspresję genów.

Engelen i wsp. wykazali, że białkowy produkt genu CHD7 oddziałuje z białkiem kodowanym przez gen SOX2 w neuronalnych komórkach macierzystych u myszy [16]. Oba białka na zasadzie wzajemnych kofaktorów współpracują ze sobą w aktywacji różnych genów. Wydaje się więc, że mutacje w genie SOX2 i CHD7 prowadzić będą do wystąpienia wad wrodzonych mogących obejmować te same narządy. Na obraz kliniczny wad rozwojowych warunkowanych mutacjami w genie SOX2 składają się jednostronne lub obustronne niewykształcenie oczu, zarośnięcie przełyku oraz nieprawidłowości w budowie narządów płciowych. Łącznie wady te określa się nazwą zespołu oczno-przełykowo-płciowego (AEG syndrome; OMIM 206900). Podobnie jak mutacje genu CHD7 również zmiany w genie SOX2 są autosomalnie dominujące [70].

Zarośnięcie przełyku pojawia się sporadycznie również w dwóch kolejnych zespołach genetycznych. Pierwszym z nich jest zespół Pallistera-Hall (OMIM 146510). Powodują go mutacje w genie GLI3, dziedziczące się autosomalnie dominująco. Udział tego genu w etiologii omawianego schorzenia wykazano na modelu zwierzęcym, ale zmian liczby kopii genów GLI2 i GLI3 u pacjentów z zarośnięciem przełyku nie znaleziono [4]. Drugim zespołem w obrazie którego rzadko pojawia się zarośnięcie przełyku jest zespół Opitza GBBB (OMIM 300000). Wykazano, że powodują go mutacje genu MID1 zlokalizowanego na chromosomie X [12].

Niedawno Gordon i wsp. wykazali, że delecja de novo 17q21.31 obejmująca gen EFTUD2 oraz sąsiednie geny albo de novo heterozygotyczne mutacje utraty funkcji w genie EFTUD2 prowadzą do wystąpienia zespołowej postaci zarośnięcia przełyku z dyzostozą żuchwow -twarzową [21]. Powyższa lista genów wyczerpuje naszą dotychczasową wiedzę na temat podłoża molekularnego zespołowych postaci zarośnięcia przełyku. Przyczyny izolowanej postaci omawianego schorzenia wciąż pozostają nieznane. W związku z tym nie można mówić o swoistym, genetycznym czynniku ryzyka wrodzonego zarośnięcia przełyku.

Zakończenie

Dynamiczny rozwój nowoczesnej embriologii, genetyki molekularnej i innych nauk podstawowych pozwala na identyfikowanie nowych mechanizmów, w tym genów, których mutacje odgrywają znaczącą rolę w etiopatogenezie wad rozwojowych przewodu pokarmowego. Podkreśla się jednak, że pochodzenie zarośnięcia przełyku i/lub przetoki tchawiczo-przełykowej jest poligenowe (działanie wielu genów i ich interakcje) i wieloczynnikowe (działanie czynników genetycznych i środowiskowych). Sugeruje się jednak, że w etiopatogenezie zarośnięcia przełyku najprawdopodobniej istnieje jeden lub kilka czynników głównych inicjujących nieprawidłowy rozwój przełyku doprowadzając do jego niedrożności, dlatego obecne badania naukowe koncentrują się na poszukiwaniu tych potencjalnie najistotniejszych czynników.

Przypisy

• 1. Arsić D., Keenan J., Quan Q.B., Beasley S.: Differences in the levelsof Sonic hedgehog protein during early foregut development causedby exposure to Adriamycin give clues to the role of the Shh gene inoesophageal atresia. Pediatr. Surg. Int., 2003; 19: 463-466
  Google Scholar
• 2. Auerbach A.D.: Fanconi anemia and its diagnosis. Mutat. Res., 2009;31: 4-10
  Google Scholar
• 3. Bednarczyk D., Sasiadek M.M., Smigiel R.: Chromosome aberrationsand gene mutations in patients with esophageal atresia. J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr., 2013; 57: 688-693
  Google Scholar
• 4. Bednarczyk D., Smigiel R., Patkowski D., Laczmanska I., Lebioda A.,Laczmanski L., Sasiadek M.M.: Normal exon copy number of the GLI2and GLI3 genes in patients with esophageal atresia. Dis. Esophagus.,2013; 26: 678-681
  Google Scholar
• 5. Bos A.P., Pattenier A.M., Grobbee R.E., Lindhout D., Tibboel D., MolenaarJ.C.: Etiological aspects of congenital diaphragmatic hernia: resultsof a case comparison study. Hum. Genet., 1994; 94: 445-446
  Google Scholar
• 6. Boulet A.M., Capecchi M.R.: Targeted disruption of hoxc-4 causesesophageal defects and vertebral transformations. Dev. Biol., 1996;177: 232-249
  Google Scholar
• 7. Bush R.T., Dukes P.C.: Women with phenylketonuria: successful managementof pregnancy and implications. N. Z. Med. J., 1985; 98: 181-183
  Google Scholar
• 8. Calonge W.M., Martinez L., Lacadena J., Fernandez-Dumont V., MatesanzR., Tovar J.A.: Expression of homeotic genes Hoxa3, Hoxb3, Hoxd3and Hoxc4 is decreased in the lungs but not in the hearts of adriamycin-exposedmice. Pediatr. Surg. Int., 2007; 23: 419-424
  Google Scholar
• 9. Chen H., Li J., Li H., Hu Y., Tevebaugh W., Yamamoto M., Que J., ChenX.: Transcript profiling identifies dynamic gene expression patternsand an important role for Nrf2/Keap1 pathway in the developing mouseesophagus. PLoS One, 2012; 7: e36504
  Google Scholar
• 10. Cooper M.K., Wassif C.A., Krakowiak P.A., Taipale J., Gong R., KelleyR.I., Porter F.D., Beachy P.A.: A defective response to Hedgehog signalingin disorders of cholesterol biosynthesis. Nat. Genet., 2003; 33: 508-513
  Google Scholar
• 11. Correa A., Gilboa S.M., Besser L.M., Botto L.D., Moore C.A., HobbsC.A., Cleves M.A., Riehle-Colarusso T.J., Waller D.K., Reece E.A.: Diabetesmellitus and birth defects. Am. J. Obstet. Gynecol., 2008; 199: 237.e1-9
  Google Scholar
• 12. De Falco F., Cainarca S., Andolfi G., Ferrentino R., Berti C., RodríguezCriado G., Rittinger O, Dennis N., Odent S., Rastogi A., Liebelt J., ChitayatD., Winter R., Jawanda H., Ballabio A., Franco B., Meroni G.: X-linkedOpitz syndrome: novel mutations in the MID1 gene and redefinitionof the clinical spectrum. Am. J. Med. Genet. A, 2003; 120A: 222-228
  Google Scholar
• 13. de Jong E.M., Felix J.F., Deurloo J.A., van Dooren M.F., Aronson D.C.,Torfs C.P., Heij H.A., Tibboel D.: Non-VACTERL-type anomalies are frequentin patients with esophageal atresia/tracheo-esophageal fistulaand full or partial VACTERL association. Birth. Defects Res. A Clin. Mol.Teratol., 2008; 82: 92-97
  Google Scholar
• 14. Depaepe A., Dolk H., Lechat M.F.: The epidemiology of tracheo–oesophageal fistula and oesophageal atresia in Europe. EUROCAT WorkingGroup. Arch. Dis. Child., 1993; 68: 743-748
  Google Scholar
• 15. de Santa Barbara P., van den Brink G.R., Roberts D.J.: Developmentand differentiation of the intestinal epithelium. Cell Mol. LifeSci., 2003; 60: 1322-1332
  Google Scholar
• 16. Engelen E., Akinci U., Bryne J.C., Hou J., Gontan C., Moen M., SzumskaD., Kockx C., van Ijcken W., Dekkers D.H., Demmers J., Rijkers E.J.,Bhattacharya S., Philipsen S., Pevny L.H., Grosveld F.G., Rottier R.J.,Lenhard B., Poot R.A.: Sox2 cooperates with Chd7 to regulate genesthat are mutated in human syndromes. Nat. Genet., 2011; 43: 607-611
  Google Scholar
• 17. Felix J.F., de Jong E.M., Torfs C.P., de Klein A., Rottier R.J., TibboelD.: Genetic and environmental factors in the etiology of esophagealatresia and/or tracheoesophageal fistula: an overview of the currentconcepts. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2009; 85: 747-754
  Google Scholar
• 18. Felix J.F., Tibboel D., de Klein A.: Chromosomal anomalies in theaetiology of oesophageal atresia and tracheo-oesophageal fistula. Eur.J. Med. Genet., 2007; 50: 163-175
  Google Scholar
• 19. Filonzi L., Magnani C., de’ Angelis G.L., Dallaglio S., Nonnis MarzanoF.: Evidence that polymorphic deletion of the glutathione S-transferasegene, GSTM1, is associated with esophageal atresia. Birth Defects Res.A Clin. Mol. Teratol., 2010; 88: 743-747
  Google Scholar
• 20. Fraser C., Baird P.A., Sadovnick A.D.: A comparison of incidencetrends for esophageal atresia and tracheoesophageal fistula, and infectiousdisease. Teratology, 1987; 36: 363-369
  Google Scholar
• 21. Gordon C.T., Petit F., Oufadem M., Decaestecker C., Jourdain A.S.,Andrieux J., Malan V., Alessandri J.L., Baujat G., Baumann C., Boute–Benejean O., Caumes R., Delobel B., Dieterich K., Gaillard D. i wsp.:EFTUD2 haploinsufficiency leads to syndromic oesophageal atresia. J.Med. Genet., 2012; 49: 737-746
  Google Scholar
• 22. Green R.F., Devine O., Crider K.S., Olney R.S., Archer N., Olshan A.F.,Shapira S.K.; National Birth Defects Prevention Study: Association ofpaternal age and risk for major congenital anomalies from the NationalBirth Defects Prevention Study, 1997 to 2004. Ann. Epidemiol.,2010; 20: 241-249
  Google Scholar
• 23. Gross R.E.: Surgery of infancy and childhood. Piladelphia: WBSaunders, 1953
  Google Scholar
• 24. Hajduk P., Murphy P., Puri P.: Fgf10 gene expression is delayed inthe embryonic lung mesenchyme in the adriamycin mouse model.Pediatr. Surg. Int., 2010; 26: 23-27
  Google Scholar
• 25. Hilger A., Schramm C., Pennimpede T., Wittler L., Dworschak G.C.,Bartels E., Engels H., Zink A.M., Degenhardt F., Müller A.M., SchmiedekeE., Grasshoff-Derr S., Märzheuser S., Hosie S., Holland-Cunz S. i wsp.:De novo microduplications at 1q41, 2q37.3, and 8q24.3 in patients withVATER/VACTERL association. Eur. J. Hum. Genet., 2013; 21: 1377-1382
  Google Scholar
• 26. Holden S.T., Cox J.J., Kesterton I., Thomas N.S., Carr C., WoodsC.G.: Fanconi anaemia complementation group B presenting as X linkedVACTERL with hydrocephalus syndrome. J. Med. Genet., 2006;43: 750-754
  Google Scholar
• 27. Hurlin P.J.: N-Myc functions in transcription and development.Birth Defects Res. C Embryo Today, 2005; 75: 340-352
  Google Scholar
• 28. Jacobs I.J., Ku W.Y., Que J.: Genetic and cellular mechanisms regulatinganterior foregut and esophageal development. Dev. Biol., 2012;369: 54-64
  Google Scholar
• 29. Kamiński A., Jasińska A., Antoniak B., Iwaszkiewicz K., PiotrowskaA., Werner B., Wołoszczuk-Gębicka B.: Wpływ wady łuku aorty na sposóbi wyniki leczenia pacjentów z wrodzoną niedrożnością przełyku.Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska, 2012; 3: 322-326
  Google Scholar
• 30. Ladd W.E.: The surgical treatement of esophageal atresia and tracheosophagealfistulas. N. Eng. J. Med., 1944; 625
  Google Scholar
• 31. Lam W.W., Kirk J., Manning N., Reardon W., Kelley R.I., FitzpatrickD.: Decreased cholesterol synthesis as a possible aetiological factorin malformations of trisomy 18. Eur. J. Med. Genet., 2006; 49: 195-199
  Google Scholar
• 32. Lammer E.J., Cordero J.F.: Exogenous sex hormone exposure andthe risk for major malformations. JAMA, 1986; 255: 3128-3132
  Google Scholar
• 33. Lazzaro D., Price M., de Felice M., Di Lauro R.: The transcriptionfactor TTF-1 is expressed at the onset of thyroid and lung morphogenesisand in restricted regions of the foetal brain. Development, 1991;113: 1093-1104
  Google Scholar
• 34. Litingtung Y., Lei L., Westphal H., Chiang C.: Sonic hedgehog is essentialto foregut development. Nat. Genet., 1998; 20: 58-61
  Google Scholar
• 35. Luo J., Sucov H.M., Bader J.A., Evans R.M., Giguère V.: Compoundmutants for retinoic acid receptor (RAR) β and RARα1 reveal developmentalfunctions for multiple RARβ isoforms. Mech. Dev., 1996;55: 33-44
  Google Scholar
• 36. Mahlapuu M., Enerbäck S., Carlsson P.: Haploinsufficiency of theforkhead gene Foxf1, a target for sonic hedgehog signaling, causeslung and foregut malformations. Development, 2001; 128: 2397-2406
  Google Scholar
• 37. Marcelis C.L., Hol F.A., Graham G.E., Rieu P.N., Kellermayer R., MeijerR.P., Lugtenberg D., Scheffer H., van Bokhoven H., Brunner H.G.,de Brouwer A.P.: Genotype-phenotype correlations in MYCN-relatedFeingold syndrome. Hum. Mutat., 2008; 29: 1125-1132
  Google Scholar
• 38. Marsh A.J., Wellesley D., Burge D., Ashton M., Browne C., DennisN.R., Temple K.: Interstitial deletion of chromosome 17 (del(17)(q22q23.3)) confirms a link with oesophageal atresia. J. Med. Genet.,2000; 37: 701-704
  Google Scholar
• 39. Materna-Kiryluk A., Wiśniewska K., Badura-Stronka M., MejnartowiczJ., Wieckowska B., Balcar-Boroń A., Czerwionka-Szaflarska M.,Gajewska E., Godula-Stuglik U., Krawczyński M., Limon J., Rusin J.,Sawulicka-Oleszczuk H., Szwalkiewicz-Warowicka E., Walczak M., Latos-BieleńskaA.: Parental age as a risk factor for isolated congenitalmalformations in a Polish population. Paediatr. Perinat. Epidemiol.,2009; 23: 29-40
  Google Scholar
• 40. McMullen K.P., Karnes P.S., Moir C.R., Michels V.V.: Familial recurrenceof tracheoesophageal fistula and associated malformations. Am.J. Med. Genet., 1996; 63: 525-528
  Google Scholar
• 41. Mendelsohn C., Lohnes D., Décimo D., Lufkin T., LeMeur M., ChambonP., Mark M.: Function of the retinoic acid receptors (RARs) duringdevelopment (II). Multiple abnormalities at various stages of organogenesisin RAR double mutants. Development, 1994; 120: 2749-2771
  Google Scholar
• 42. Motoyama J., Liu J., Mo R., Ding Q., Post M., Hui C.C.: Essential functionof Gli2 and Gli3 in the formation of lung, trachea and oesophagus.Nat. Genet., 1998; 20: 54-57
  Google Scholar
• 43. Oddsberg J.: Environmental factors in the etiology of esophagealatresia. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2011; 52: S4-S5
  Google Scholar
• 44. Oddsberg J., Jia C., Nilsson E., Ye W., Lagergren J.: Influence of maternalparity, age, and ethnicity on risk of esophageal atresia in theinfant in a population-based study. J. Pediatr. Surg., 2008; 43: 1660-1665
  Google Scholar
• 45. Oddsberg J., Jia C., Nilsson E., Ye W., Lagergren J.: Maternal tobaccosmoking, obesity, and low socioeconomic status during early pregnancyin the etiology of esophageal atresia. J. Pediatr. Surg., 2008;43: 1791-1795
  Google Scholar
• 46. Oddsberg J., Lu Y., Lagergren J.: Maternal diabetes and risk of esophagealatresia. J. Pediatr. Surg., 2010; 45: 2004-2008
  Google Scholar
• 47. Park J., Zhang J.J., Moro A., Kushida M., Wegner M., Kim P.C.: Regulationof Sox9 by Sonic Hedgehog (Shh) is essential for patterning andformation of tracheal cartilage. Dev. Dyn., 2010; 239: 514-526
  Google Scholar
• 48. Puusepp H., Zilina O., Teek R., Männik K., Parkel S., Kruustük K.,Kuuse K., Kurg A., Ounap K.: 5.9 Mb microdeletion in chromosome band17q22-q23.2 associated with tracheo-esophageal fistula and conductivehearing loss. Eur. J. Med. Genet., 2009; 52: 71-74
  Google Scholar
• 49. Que J., Choi M., Ziel J.W., Klingensmith J., Hogan B.L.: Morphogenesisof the trachea and esophagus: current players and new roles fornoggin and Bmps. Differentiation, 2006; 74: 422-437
  Google Scholar
• 50. Que J., Luo X., Schwartz R.J., Hogan B.L.: Multiple roles for Sox2in the developing and adult mouse trachea. Development, 2009; 136:1899-1907
  Google Scholar
• 51. Que J., Okubo T., Goldenring J.R., Nam K.T., Kurotani R., MorriseyE.E., Taranova O., Pevny L.H., Hogan B.L.: Multiple dose-dependent rolesfor Sox2 in the patterning and differentiation of anterior foregutendoderm. Development, 2007; 134: 2521-2531
  Google Scholar
• 52. Ramírez A., Espinosa de los Monteros A., Parra A., De León B.:Esophageal atresia and tracheoesophageal fistula in two infants bornto hyperthyroid women receiving methimazole (Tapazol) during pregnancy.Am. J. Med. Genet., 1992; 44: 200-202
  Google Scholar
• 53. Reardon W., Zhou X.P., Eng C.: A novel germline mutation of thePTEN gene in a patient with macrocephaly, ventricular dilatation, andfeatures of VATER association. J. Med. Genet., 2001; 38: 820-823
  Google Scholar
• 54. Robert E., Mutchinick O., Mastroiacovo P., Knudsen L.B., DaltveitA.K., Castilla E.E., Lancaster P., Källén B., Cocchi G.: An internationalcollaborative study of the epidemiology of esophageal atresia or stenosis.Reprod. Toxicol., 1993; 7: 405-421
  Google Scholar
• 55. Roberts D.J., Johnson R.L., Burke A.C., Nelson C.E., Morgan B.A.,Tabin C.: Sonic hedgehog is an endodermal signal inducing Bmp-4 andHox genes during induction and regionalization of the chick hindgut.Development, 1995; 121: 3163-3174
  Google Scholar
• 56. Schulz A.C., Bartels E., Stressig R., Ritgen J., Schmiedeke E., MattheisenM., Draaken M., Ludwig M., Bagci S., Müller A., Gembruch U.,Geipel A., Berg C., Heydweiller A., Bachour H., Schumacher J., BartmannP., Nöthen M.M., Reutter H.: Nine new twin pairs with esophagealatresia: a review of the literature and performance of a twin study ofthe disorder. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol., 2012; 94: 182-186
  Google Scholar
• 57. Shaw-Smith C.: Genetic factors in esophageal atresia, tracheo–esophageal fistula and the VACTERL association: roles for FOXF1 andthe 16q24.1 FOX transcription factor gene cluster, and review of theliterature. Eur. J. Med. Genet., 2010; 53: 6-13
  Google Scholar
• 58. Shaw-Smith C.: Oesophageal atresia, tracheo-oesophageal fistula,and the VACTERL association: review of genetics and epidemiology. J.Med. Genet., 2006; 43: 545-554
  Google Scholar
• 59. Shu W., Lu M.M., Zhang Y., Tucker P.W., Zhou D., Morrisey E.E.:Foxp2 and Foxp1 cooperatively regulate lung and esophagus development.Development, 2007; 134: 1991-2000
  Google Scholar
• 60. Smigiel R., Karpiński P., Patkowski D.: Isolated and syndromic formsof oesophageal atresia – genetic aspects and counselling. Med. WiekuRozwoj., 2009; 13: 11-18
  Google Scholar
• 61. Smigiel R., Patkowski D., Pyrek B., Zielińska M., Gołebiowski W.,Czyzewska M., Szmyd K., Sasiadek M.M.: Difficult therapeutic decisionmaking in treatment of children with oesophageal atresia and trisomyof chromosome 18 – comments by geneticist, surgeon, neonatologist,paediatrician and anaesthesiologist. Med. Wieku Rozwoj., 2011; 15: 7-15
  Google Scholar
• 62. Stankiewicz P., Sen P., Bhatt S.S., Storer M., Xia Z., Bejjani B.A., OuZ., Wiszniewska J., Driscoll D.J., Maisenbacher M.K., Bolivar J., BauerM., Zackai E.H., McDonald-McGinn D., Nowaczyk M.M. i wsp.: Genomicand genic deletions of the FOX gene cluster on 16q24.1 and inactivatingmutations of FOXF1 cause alveolar capillary dysplasia and othermalformations. Am. J. Hum. Genet., 2009; 84: 780-791
  Google Scholar
• 63. Szumska D., Pieles G., Essalmani R., Bilski M., Mesnard D., Kaur K.,Franklyn A., El Omari K., Jefferis J., Bentham J., Taylor J.M., SchneiderJ.E., Arnold S.J., Johnson P., Tymowska-Lalanne Z. i wsp.: VACTERL/caudal regression/Currarino syndrome-like malformations in micewith mutation in the proprotein convertase Pcsk5. Genes Dev., 2008;22: 1465-1477
  Google Scholar
• 64. Thompson D.J., Molello J.A., Strebing R.J., Dyke I.L.: Teratogenicityof adriamycin and daunomycin in the rat and rabbit. Teratology,1978; 17: 151-157
  Google Scholar
• 65. Torfs C.P., Curry C.J., Bateson T.F.: Population-based study of tracheoesophagealfistula and esophageal atresia. Teratology, 1995; 52:220-232
  Google Scholar
• 66. van Bokhoven H., Celli J., van Reeuwijk J., Rinne T., Glaudemans B.,van Beusekom E., Rieu P., Newbury-Ecob R.A., Chiang C., Brunner H.G.:MYCN haploinsufficiency is associated with reduced brain size andintestinal atresias in Feingold syndrome. Nat. Genet., 2005; 37: 465-467
  Google Scholar
• 67. Vissers L.E., van Ravenswaaij C.M., Admiraal R., Hurst J.A., de VriesB.B., Janssen I.M., van der Vliet W.A., Huys E.H., de Jong P.J., HamelB.C., Schoenmakers E.F., Brunner H.G., Veltman J.A., van Kessel A.G.:Mutations in a new member of the chromodomain gene family causeCHARGE syndrome. Nat. Genet., 2004; 36: 955-957
  Google Scholar
• 68. Wang Z., Dollé P., Cardoso W.V., Niederreither K.: Retinoic acid regulatesmorphogenesis and patterning of posterior foregut derivatives.Dev. Biol., 2006; 297: 433-445
  Google Scholar
• 69. Wessels M.W., Kuchinka B., Heydanus R., Smit B.J., Dooijes D., deKrijger R.R., Lequin M.H., de Jong E.M., Husen M., Willems P.J., CaseyB.: Polyalanine expansion in the ZIC3 gene leading to X-linked heterotaxywith VACTERL association: a new polyalanine disorder? J. Med.Genet., 2010; 47: 351-355
  Google Scholar
• 70. Williamson K. A., Hever A. M., Rainger J., Rogers R. C., Magee A.,Fiedler Z., Keng W. T., Sharkey F. H., McGill N., Hill C. J., Schneider A.,Messina M., Turnpenny P. D., Fantes J. A., van Heyningen V., FitzPatrickD. R.: Mutations in SOX2 cause anophthalmia-esophageal-genital (AEG)syndrome. Hum. Mol. Genet., 2006; 15: 1413-1422
  Google Scholar
• 71. Wilson J.G., Roth C.B., Warkany J.: An analysis of the syndromeof malformations induced by maternal vitamin A deficiency. Effectsof restoration of vitamin A at various times during gestation. Am. J.Anat., 1953; 92: 189-217
  Google Scholar
• 72. Woo J., Miletich I., Kim B.M., Sharpe P.T., Shivdasani R.A.: Barx1–mediated inhibition of Wnt signaling in the mouse thoracic foregutcontrols tracheo-esophageal septation and epithelial differentiation.PLoS One, 2011;6: e22493
  Google Scholar
• 73. Yang Q., Wen S.W., Leader A., Chen X.K., Lipson J., Walker M.: Paternalage and birth defects: how strong is the association? Hum. Reprod.,2007; 22: 696-701
  Google Scholar

Pełna treść artykułu