Molekularne podstawy interakcji międzylekowych w terapii nowotworów jelita grubego
Katarzyna Regulska 1 , Beata Stanisz 2 , Miłosz Regulski 3 , Paulina Gieremek 1Abstrakt
Szybki postęp w dziedzinie chemioterapii nowotworów zaowocował wprowadzeniem do codziennej praktyki klinicznej wielu cennych leków o działaniu przeciwnowotworowym, umożliwiając skuteczniejsze leczenie chorych, również poprzez wykorzystanie terapii skojarzonych, których fundamentem jest synergizm działania substancji aktywnych. Prowadzenie wielokierunkowej farmakoterapii stwarza jednak kolejne wyzwania związane z koniecznością umiejętnego łączenia leków tak, aby zmaksymalizować ich skumulowany efekt oraz uniknąć niepożądanych interakcji, mogących negatywnie wpływać na przebieg procesu terapeutycznego. Interakcje w onkologii są poważnym problemem klinicznym, wynikającym przede wszystkim z wąskiego indeksu terapeutycznego leków przeciwnowotworowych, co oznacza, że nawet niewielka zmiana ich farmakokinetyki może spowodować bardzo istotne następstwa w postaci nadmiernego nasilenia toksyczności lub spadku skuteczności terapii. Z tego powodu analiza molekularnych mechanizmów leżących u podłoża rozlicznych interakcji jest niezwykle istotnym aspektem postępowania leczniczego w onkologii. W niniejszym artykule zaprezentowano przegląd odnotowanych w literaturze interakcji międzylekowych w terapii nowotworów jelita grubego, zarówno pozytywnych jak i negatywnych, omówiono ich molekularne mechanizmy oraz uwzględniono podział na interakcje zachodzące w fazie farmakokinetycznej oraz farmakodynamicznej.
Wstęp
Chemioterapia systemowa jest obecnie podstawową metodą leczenia nowotworów rozsianych oraz metodą uzupełniającą w przebiegu leczenia skojarzonego nowotworów litych [89,90]. Chemioterapię w raku jelita grubego, który pod względem częstości zachorowań na nowotwory złośliwe zajmuje obecnie drugie miejsce w strukturze obu płci, stosuje się m.in. w ramach leczenia radykalnego po zabiegu chirurgicznym, w radiochemioterapii przedoperacyjnej, a także jako metodę terapii paliatywnej [61,62]. Ogólnie, farmakoterapia każdego pacjenta onkologicznego jest niezwykle skomplikowanym postępowaniem medycznym, co w dużej mierze wynika z właściwości farmakologicznych leków cytostatycznych. Ich cechy, takie jak: nieswoistość, wąski indeks terapeutyczny oraz wysoki potencjał indukcji oporności wpływają na znaczną toksyczność leczenia przeciwnowotworowego oraz ograniczają możliwość stosowania monoterapii, co z kolei stwarza potrzebę wdrażania procedur wielolekowych, wykorzystujących złożone schematy terapeutyczne [46,78,90]. Dodatkowym utrudnieniem w indywidualizacji oraz w zachowaniu bezpieczeństwa ogólnej farmakoterapii w onkologii jest to, iż oprócz leczenia podstawowego, czyli chemioterapii, obejmuje ona także leczenie wspomagające, mające na celu redukcję działań niepożądanych związanych z chemioterapią, leczenie objawowe, w tym leczenie przeciwbólowe, leczenie chorób współwystępujących, a także często praktykowane przez pacjentów samoleczenie. Nieuchronną konsekwencją tego stanu rzeczy jest zjawisko polipragmazji, którego istotą jest współwystępowanie kilku egzogennych substancji czynnych w jednym organizmie, prowadzące do interakcji, czyli do modyfikacji profilu farmakologicznego i toksykologicznego przynajmniej jednej z nich.
W ogólnym ujęciu o interakcji farmakologicznej mówi się wówczas, gdy skojarzenie dwóch lub więcej leków wywołuje odpowiedź kliniczną inną niż ta, przewidywana na podstawie znajomości skutków monoterapii tymi lekami, przy czym charakter odpowiedzi może być pozytywny lub negatywny. Korzystne interakcje najczęściej wynikają z działania zamierzonego i są konsekwencją synergizmu. Interakcje negatywne natomiast to zjawiska niezamierzone, mające potencjał wywoływania poważnych zaburzeń farmakokinetyki oraz farmakodynamiki leków, a ich następstwem mogą być różnorodne nieprawidłowości np.: nadmierne nasilenie lub osłabienie efektu terapeutycznego, zmiana czasu działania leku, pojawienie się nowej, nieobserwowanej w monoterapii aktywności oraz wystąpienie niebezpiecznych powikłań [3,47]. Wagę tego tematu podkreślają wyniki dostępnych badań, szacujące, iż u podłoża 20-30% odnotowywanych działań niepożądanych leków leżą właśnie interakcje międzylekowe [63,97]. Co więcej, 80% działań niepożądanych, wynikających z interakcji jest klinicznie istotna w populacji osób starszych, czyli tych, którzy stanowią główną grupę pacjentów onkologicznych [57,63]. Niestety, w środowisku medycznym problem interakcji wciąż pozostaje niedoceniony. W ramach jednego z badań prospektywnych przeprowadzono analizę farmakoterapii u 98 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy, którzy przechodzili chemioterapię irynotekanem lub oksaliplatyną. Wykazano, że 71 chorych przyjmujących irynotekan stosowało jednocześnie co najmniej jeden lek wchodzący z nim w potencjalną interakcję, w tym: loperamid, deksametazon lub fenytoinę [48]. Oczywiście nie pozostaje to obojętnym wobec kosztów leczenia niepożądanych skutków terapii, co wskazuje, iż znajomość problematyki związanej z interakcjami lekowymi przynosi zarówno korzyść terapeutyczną, jak i ekonomiczną. Stąd przedstawione dane będą niezwykle pomocne podczas planowania i późniejszego stosowania właściwych sposobów leczenia.
Farmakoterapia nowotworów jelita grubego
Jak już wcześniej wspomniano, chemioterapia w raku jelita grubego stosowana jest m.in. adiuwantowo po lub przed zabiegiem chirurgicznym w leczeniu radykalnym oraz paliatywnie. Wskazaniami do uzupełniającej, pooperacyjnej chemioterapii w raku odbytnicy i okrężnicy są niekorzystne czynniki rokownicze, a jej celem jest zapobieganie nawrotom miejscowym. Chemioterapia paliatywna natomiast ma na celu przedłużenie przeżycia, wydłużenie czasu wolnego od progresji i utrzymanie komfortu życia na jak najwyższym poziomie. Zdecydowana większość schematów lekowych stosowanych w terapii raka jelita grubego w stadium rozsianym oparta jest o różnorodne kombinacje 5-fluorouracylu (5-FU), który uważany jest za najbardziej skuteczny lek w tej chorobie, z innymi lekami przeciwnowotworowymi [61,62]. Oprócz leczenia systemowego, pacjenci z przerzutowym rakiem jelita grubego stosują dodatkowo średnio 6-8 leków w terapii wspomagającej, wśród których najczęściej zażywane są leki wpływające na układ pokarmowy (w tym leki przeciwwymiotne: metoklopramid, topisetron oraz leki przeciwbiegunkowe: loperamid), a także leki wpływające na układ nerwowy (takie jak benzodiazepiny i leki przeciwbólowe) [7,48,64]. Inne leki znajdujące zastosowanie w farmakoterapii nowotworów jelita grubego oraz ich charakterystyka przedstawiono w tabelach 1-3.
Tabela 1. Leki stosowane w terapii raka jelita grubego [2,15,61,62,102]
Tabela 2. Leki stosowane w premedykacji [10,23,90]
Tabela 3. Leki stosowane w leczeniu powikłań chemioterapii oraz objawów progresji choroby nowotworowej [10,90]
Molekularne podstawy interakcji w fazie farmakokinetycznej
Każdy lek, wprowadzony do organizmu, przechodzi wiele procesów biochemicznych związanych z uwalnianiem z postaci farmaceutycznej (Liberation), wchłanianiem (Absorption), dystrybucją (Distribution), biotransformacją (Metabolism) i wydalaniem (Elimination) – w skrócie LADME oraz interakcją z efektorem. Na każdym z tych etapów możliwa jest zmiana jego profilu farmakologicznego w wyniku współdziałania z inną, egzogenną substancją, która modyfikuje pracę mechanizmów, determinujących losy leku w ustroju. Ogólnie, najprostsza klasyfikacja wzajemnych oddziaływań międzylekowych uwzględnia podział na interakcje zachodzące w fazie farmakokinetycznej oraz interakcje w fazie farmakodynamicznej, przy czym te pierwsze dotyczą wszystkich wyżej wymienionych etapów LADME. Podstawowe znaczenie mają tu interakcje wynikające z udziału białek transporterowych z nadrodziny ABC oraz wątrobowego układu cytochromu P-450 zależne od receptorów jądrowych PXR i CAR [97].
Transportery błonowe
Warunkiem wystąpienia efektu farmakologicznego w terapii systemowej nowotworów jelita grubego jest dostępność leku w miejscu stanowiącym jego punkt uchwytu. Jest to bezpośrednio związane z koniecznością pokonania przez cząsteczki substancji czynnej bariery komórkowej komórek nowotworowych [78]. Co istotne, transport cytostatyków do ich miejsc docelowych uzależniony jest m.in. od aktywności białek przenośnikowych należących do nadrodziny ABC (ATP -binding casette), w obrębie której rozróżnia się siedem podrodzin noszących nazwy kolejnych liter alfabetu od A do G. Najwcześniej poznana – glikoproteina P nale- ży do podrodziny B (ABCB1, P-gp). Białka należące do podrodziny C cechują się natomiast podobieństwem funkcjonalnym do glikoproteiny P i noszą nazwę MRP (multidrug resistance related proteins). Dość istotne znaczenie dla problematyki interakcji międzylekowych ma także białko z podrodziny G – ABCG2, inaczej zwane białkiem oporności lekowej w raku piersi BCRP (breast cancer resistance protein). Dużą ekspresję białek z nadrodziny ABC odnotowano w tkankach odpowiedzialnych za eliminację oraz ochronę krytycznych kompartmentów, w tym: w hepatocytach, kanalikach nerkowych, w różnych odcinkach jelita oraz w komórkach endotelialnych barier: krew-mózg, krew-łożysko, krew- -jądra, a także krew-komórki jajowe. Ich dystrybucja w organizmie ma bezpośredni związek z pełnioną przez nie funkcją, polegającą na prewencji przedostawania się substancji toksycznych do krwi. Na poziomie molekularnym, transport za pośrednictwem przenośników błonowych odbywa się w kierunku z komórki do przestrzeni międzykomórkowej, wbrew gradientowi stężeń, z wykorzystaniem energii pochodzącej z hydrolizy ATP. Skutkiem tego działania, w terapii nowotworów jelita grubego, jest zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia cytostatyku, a opisany mechanizm odpowiedzialny jest za rozwój niekorzystnego zjawiska oporności wielolekowej oraz może mieć wpływ na występowanie interakcji między substancjami leczniczymi. Przyczyną tych ostatnich jest z kolei możliwość egzogennej modulacji aktywności białek transporterowych przez swoiste induktory lub inhibitory, przy czym następstwem interakcji z inhibitorem jest spowolnienie tempa wypompowywania leku poza komórkę, podczas gdy indukcja wywołuje efekt odwrotny. Szczególną uwagę należy tutaj zwrócić na glikoproteinę P, którą cechuje mała swoistość substratowa oraz tendencja do pośredniczenia w interakcjach. W organizmie występuje ona konstytutywnie, jednak jej ekspresja może być dodatkowo indukowana przez ksenobiotyki, w tym cytostatyki (irynotekan, 5-FU) lub cytokiny [20,98]. Induktorem genu glikoproteiny P (gen MDR1) jest także hiperycyna, która zawarta jest w wyciągu z ziela dziurawca, często stosowanego w ramach samoleczenia jako lek antydepresyjny. Przyjmowana jednocześnie z irynotekanem powoduje niemal 42% spadek stężenia jego aktywnego metabolitu (SN-38) we krwi [44,72].
Jednak indukcja ekspresji białek z nadrodziny ABC, oprócz wpływu na biodostępność leków, odpowiada także za niekorzystne zjawisko związane z rozwojem oporności na chemioterapię. W rzeczywistości oporność nabyta, zależna od transportu należy do negatywnych czynników rokowniczych i przejawia się obniżeniem stopnia odpowiedzi organizmu na zastosowane leczenie. Przykładowo obecność irynotekanu indukuje ekspresję genu dla białka BCRP powodując nasilenie wyrzutu jego aktywnego metabolitu z komórki [51]. Logicznym, zatem wydaje się skojarzenie leku cytostatycznego z odpowiednim inhibitorem białka transporterowego, który będzie konkurencyjnie blokował miejsca aktywne przenośnika, powodując spowolnienie lub zahamowanie aktywnego transportu cytostatyku poza komórkę nowotworową. Taka kombinacja może mieć potencjał znoszenia lub ograniczania rozwoju oporności na leczenie systemowe [20].
Wartym podkreślenia jest jednak to, iż interakcja z egzogennym modulatorem nie w każdym przypadku jest istota klinicznie. Leki dobrze rozpuszczalne w płynach ustrojowych, wchłaniane do komórki na zasadzie transportu biernego oraz podawane w dużych dawkach szybko powodują osiągnięcie stanu wysycenia przez odpowiednie białko transporterowe i dla takich leków tempo absorpcji znacznie przewyższa szybkość wyrzucania z komórki. W opisanej sytuacji modulacja aktywności białka transporterowego ma niewielkie znaczenie kliniczne. Istotne zwiększenie bądź zmniejszenie biodostępności substratu występuje wówczas, gdy jego cząsteczki mają duże rozmiary oraz niską rozpuszczalność w płynach ustrojowych [20,98]. Udział poszczególnych białek w aktywnym transporcie leków przeciwnowotworowych, stosowanych w terapii raka jelita grubego oraz przykłady odpowiednich inhibitorów ich aktywności wymienione zostały w tabeli 4. Przyjmując przydatność kliniczną oraz mechanizm działania jako podstawowe kryteria klasyfikacji, znane inhibitory białek MRP zostały podzielone na trzy generacje:
I generacja – związki, które skutecznie hamują usuwanie cytostatyków z komórek in vitro, ale do odwrócenia oporności in vivo konieczne są ich wysokie stężenia w surowicy, co wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (np. werapamil, cyklosporyna A) [17,20],
II generacja – związki odwracające oporność in vitro i in vivo, ale działające również jako inhibitory CYP3A4, co zwiększa ryzyko interakcji z cytostatykami i innymi substratami tego enzymu (np. R-werapamil, deksniguldypina, valspodar) [17,20,68,75],
III generacja – związki hamujące aktywność białek transportowych in vitro i in vivo z zadowalająco wysokim powinowactwem i niewpływające na aktywność CYP3A4 (np. tariquidar, elacridar) [20,66].
Tabela 4. Substraty i modulatory aktywności białek z nadrodziny ABC w terapii nowotworów jelita grubego [1,7,17,20,36,43,50,51,53,59,66-69,75,84,102,109]
Modulacja aktywności białek z nadrodziny ABC za pośrednictwem wyżej przedstawionych inhibitorów jest obiecują- cą strategią i może pomóc w tworzeniu nowych schematów terapeutycznych. Przeprowadzono w tym zakresie liczne badania, przy czym na szczególną uwagę zasługuje idea wykorzystania do tego celu leków z grupy drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz (sunitynib i lapatynib), które stosowane są w terapii przeciwnowotworowej celowanej molekularnie. Co ciekawe, hipoteza o ich domniemanym wpływie na inhibicję aktywności białek transporterowych wynika z podobieństwa między ich podstawowym mechanizmem działania, polegającym na hamowaniu fosforylacji białek przekaźnikowych przez łączenie się z nimi w miejscach wiążących ATP, a mechanizmem działania znanych inhibitorów aktywności białek transporterowych z nadrodziny ABC. I tak pozytywne wyniki badań z wykorzystaniem ww. cząsteczek uzyskano w próbach na liniach komórkowych oraz na modelach zwierzęcych dla białek MRP1, BCRP i glikoproteiny P [18,19,20].
Kolejne możliwości usprawnienia przebiegu leczenia systemowego za pomocą inhibitorów przenośników błonowych dotyczą zmniejszania toksyczności chemioterapii. Na przykład za toksyczność żołądkowo-jelitową irynotekanu odpowiada mechanizm polegający na wydalaniu jego aktywnego metabolitu (SN-38) oraz glukuronidu (SN -38G) z żółcią z udziałem białek transporterowych MRP2 oraz glikoproteiny P. Z kolei w badaniach przedklinicznych wykazano korzystny wpływ probenecidu na hamowanie aktywności białka MRP2 oraz zależną od cyklosporyny A inhibicję glikoproteiny P, co się może przyczynić do poprawienia profilu toksykologicznego irynotekanu [36,43]. Niestety przykłady te mają jedynie wartość teoretyczną. Inhibicja białek z nadrodziny ABC jak dotąd nie znalazła wykorzystania w praktyce klinicznej, a potencjalna korzyść płynąca z tego typu interakcji dla pacjentów z nowotworem jelita grubego wciąż nie została poddana odpowiednim badaniom.
Omawiając transport aktywny leków in vivo, godnym podkreślenia jest również to, iż w ustroju ludzkim potwierdzono obecność innych białek transporterowych, których działanie jest przeciwstawne do działania białek z nadrodziny ABC i polega na wychwytywaniu cząsteczek leku i wtłaczaniu ich do wnętrza komórki. Do białek tych należą m.in. polipeptydy transportujące aniony organiczne – OATP, które występują w komórkach wątroby i jelita. Co istotne, modulacja ich aktywności może skutkować odpowiednio zwiększeniem lub zmniejszeniem wchłaniania leków. Wykazano np., że za absorpcję wątrobową SN-38 odpowiedzialne jest białko OATP1B1, którego inhibitorem jest cyklosporyna A, co oczywiście sugeruje możliwość wystąpienia interakcji na tej płaszczyźnie [82].
Interakcje leków cytostatycznych na etapie dystrybucji
Po wniknięciu do krwiobiegu, większość substancji leczniczych ulega nieswoistemu, odwracalnemu wiązaniu z albuminami osocza. Skala tego efektu jest zależna od wielu czynników, w tym od właściwości fizykochemicznych substancji, pH czy temperatury środowiska i jest różna dla różnych leków. Cząsteczki substancji czynnej dopóki są związane z białkami osocza lub białkami tkanek nie wykazują aktywności biologicznej i stanowią formę zmagazynowaną, podczas gdy za działanie farmakologiczne jest odpowiedzialna wolna frakcja leku, znajdująca się w pobliżu receptora. Co istotne, zdolność sorpcyjna białek w stosunku do leków może ulec zmianie w obecności innych substancji, o większym powinowactwie do tworzenia podobnych kompleksów. W takiej sytuacji cząsteczki danego leku są wypierane ze swych połączeń białkowych, a uwolniona frakcja staje się aktywna farmakologicznie, co prowadzi do ogólnego wzrostu siły działania podanej dawki [21,94]. Kliniczny skutek tego typu interakcji jest trudny do przewidzenia, głównie ze względu na złożoność mechanizmu równowagi między dystrybucją leku w organizmie a jego eliminacją. Wypieranie cząsteczek substancji aktywnej z jej kompleksów białkowych powoduje bowiem nie tylko zwiększenie puli cząsteczek leku wolnego, zdolnego do związania z receptorem, ale także indukuje jego eliminację wątrobową lub nerkową [97]. Jednak leki silnie wiążące się z białkami mają potencjał do wchodzenia w interakcje między sobą [21]. Jako przykład mogą posłużyć: warfaryna (stopień wiązania z białkami na poziomie 99%), raltitreksed (stopień wiązania z białkami na poziomie 93%), fenylobutazon (99%), kwas salicylowy (80%), fenytoina (90%) [94], furosemid (95%) [32], ketokonazol (95-99%) [54], SN-38 (95%) [12]. Dlatego podczas układania złożonych schematów wielolekowych ważnym jest, aby uwzględnić zdolność poszczególnych substancji do tworzenia kompleksów białkowych, pamiętając o tym, że nadmierny wzrost wolnej frakcji leku będzie skutkował nasileniem działania toksycznego zastosowanej dawki, co jest szczególnie istotne w przypadków cytostatyków, które jak wiadomo, cechują się bardzo wąskim indeksem terapeutycznym [94].
Interakcje na etapie metabolizmu
Większość leków stosowanych w terapii nowotworów jelita grubego wykazuje właściwości lipofilowe, co umożliwia im przenikanie przez białkowo-lipidową błonę cytoplazmatyczną do wnętrza komórki docelowej oraz interakcję z odpowiednim receptorem bądź enzymem. Lipofilowe związki mają jednak tendencję do kumulacji w tkance tłuszczowej, co pod względem toksykologicznym jest zjawiskiem niekorzystnym. Znacznie łatwiej usuwane z organizmu są związki hydrofilowe i z tego właśnie powodu ksenobiotyki po wniknięciu do organizmu podlegają szeroko rozumianej, endogennej biotransformacji, która jest procesem enzymatycznym, mającym na celu przygotowanie substancji egzogennych oraz ich metabolitów do ostatecznej eliminacji poza ustrój. Biotransformacja leków ma wielokierunkowy przebieg i zachodzi dwufazowo, obejmując reakcje rozkładu (I faza) oraz reakcje syntezy (II faza). Do najważniejszych reakcji rozkładu należą: utlenianie, redukcja i hydroliza. Reakcje syntezy natomiast to procesy sprzęgania z kwasami: glukuronowym, siarkowym, octowym oraz aminokwasami, a ich produktami są związki o charakterze kwasowym, które w warunkach fizjologicznych występują w postaci zjonizowanej i dzięki temu łatwiej wydalają się z moczem lub żółcią. Złożony charakter mechanizmów biotransformacji wpływa na różnorodność jej efektów końcowych, którymi mogą być: inaktywacja substancji czynnej, aktywacja leku w wyniku utworzenia bardziej reaktywnego metabolitu lub zmiana działania leku. Szczególnie istotną rolę na tym etapie LADME odgrywają enzymy mikrosomalne wątroby z nadrodziny cytochromów P-450 (CYP450). W rzeczywistości cytochrom P-450 jest najważniejszym elementem układu wieloczynnościowej monooksydazy, który katalizuje procesy utleniania w obecności cząsteczkowego tlenu oraz zredukowanego dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADH), spełniającego funkcję koenzymu. Stanowi on tym samym podstawowe ogniwo I fazy metabolizmu dla zdecydowanej większości leków [10], przy czym główną podrodziną, metabolizującą leki cytostatyczne stosowane w leczeniu raka jelita grubego jest CYP3A [65]. Podobnie jak w przypadku białek transporterowych, aktywność cytochromu P-450 i innych enzymów I fazy uzależniona jest od obecności modulatorów, które mogą zakłócać równowagę katalizowanych przezeń reakcji, powodując poważne następstwa kliniczne związane z nasileniem toksyczności jego substratów bądź ze spadkiem ich siły działania. I tak, wzrost toksyczności leku będącego substratem CYP450 jest najczęściej wynikiem inhibicji powodującej spowolnienie inaktywacji jego aktywnych form. Z kolei inhibicja na etapie aktywacji postaci prekursorowej może powodować opóźnienie efektu terapeutycznego lub zmniejszyć skuteczność leczenia. Indukcja natomiast przyspiesza metabolizm leku oraz osłabia siłę jego działania [10].
Ogólnie, w chemioterapii nowotworów jelita grubego obserwowano wiele istotnych klinicznie interakcji związanych z inhibicją bądź indukcją odpowiednich enzymów I i II fazy metabolizmu leków cytostatycznych. Odpowiednie przykłady przedstawiono w tabeli 5. Odnotowano m.in. obniżoną skuteczność irynotekanu (o 72%) podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną, która jest induktorem cytochromu CYP3A4 [48,71]. Ponadto jednoczesne podawanie ryfampicyny (induktor CYP3A4) z regorafenibem skutkowało niemal 50% spadkiem jego AUC [102]. Karbamazepina i fenobarbital mogą mieć podobne działanie i dlatego należy unikać jednoczesnego ich stosowania z irynotekanem bądź regorafenibem, a w razie takiej konieczności należy w sposób ciągły monitorować skuteczność terapii [10,72,102]. Zagadnienie indukcji enzymatycznej zostanie szerzej omówione w następnym rozdziale.
Zjawiskiem znacznie częściej spotykanym w dostępnej literaturze, dotyczącej interakcji leków stosowanych w nowotworach jelita grubego jest inhibicja enzymatyczna związana z I fazą metabolizmu. Dla przykładu inhibitorem wspomnianego już CYP3A4, odpowiedzialnego za inaktywację aktywnych postaci irynotekanu, jest ketokonazol, który powoduje istotny wzrost ekspozycji na aktywny metabolit tego cytostatyku – SN-38 nawet o 109%, przyczyniając się w ten sposób do wzrostu toksyczności terapii [38,52,93]. Inną ważną interakcją związaną z inhibicją enzymatyczną wywołaną przez ketokonazol jest wzrost średniej ekspozycji na regorafenib (ok. 37%) [102].
Podobna sytuacja zdarza się w przypadku jednoczesnego podania pochodnych fluoropirymidyny z analogami nukleozydów. Opisano interakcję między tegafurem a doustną sorywudyną u pacjentów zakażonych wirusem Herpes zoster. Interakcja ta prowadziła do śmierci chorych w wyniku nasilenia objawów zatrucia 5-FU, takich jak: biegunka, leukopenia, zapalenie śluzówek, trombocytopenia. W rzeczywistości wykazano, że sorywudyna pod wpływem flory jelitowej ulega konwersji do (E)-5-(2-bromowinylo)-uracylu, który w obecności NADPH tworzy reaktywną formę przejściową. Ta, z kolei, nieodwracalnie blokuje dehydrogenazę dihydropirymidynową (DPD), która jest głównym enzymem odpowiadającym za katabolizm 5-FU, wywołując istotny klinicznie wzrost AUC tego leku we krwi (tabela 5) [83]. Ten sam mechanizm odpowiada za nasilenie toksyczności kapecytabiny stosowanej jednocześnie z sorywudyną i jej pochodnymi (np. brywudyną). W związku z powyższym powinno się zachować co najmniej miesięczny odstęp między zakończeniem leczenia sorywudyną a rozpoczęciem chemioterapii lekami z grupy antagonistów pirymidyn [106].
Tabela 5. Udział poszczególnych enzymów w metabolizmie leków stosowanych w terapii nowotworów raka jelita grubego oraz wykaz modulatorów ich aktywności [10,11,12,13,16,17,18,19,24,25,35,36,37,38,39,40,41,45,48,52,55,60,69,70,71,72,73,76,77,81,83,87,88,93,95,99,100,102,106,107,108]
Innym lekiem, prawdopodobnie wpływającym na metabolizm 5-FU jest cymetydyna, która powoduje wzrost AUC tego cytostatyku. Niestety dokładny mechanizm wymienionej interakcji nie został jak dotąd wyjaśniony. Przypuszczalnie długotrwałe stosowanie cymetydyny powoduje zmniejszenie przepływu krwi przez wątrobę, co wpływa na upośledzenie detoksykacji stosowanych jednocześnie leków [39]. Dość istotne znaczenie dla bezpieczeństwa terapii przeciwnowotworowej ma także wywołana przez pochodne fluoropirymidyny inhibicja izoenzymu CYP2C9, który jest odpowiedzialny za inaktywację metaboliczną takich leków jak warfaryna i fenytoina. I tak, 5-FU podawany z fenytoiną powoduje wzrost AUC tej drugiej oraz nadmierną neurotoksyczność [16]. Analogicznie, w przypadku jednoczesnego stosowania pochodnych fluoropirymidyny z warfaryną obserwuje się znaczny wzrost AUC i wydłużenie t0,5 warfaryny, co objawia się wydłużeniem czasu protrombinowego osocza [11]. Z tego względu skojarzenie 5-FU lub kapecytabiny z warfaryną wymaga prowadzenia regularnej kontroli parametrów krzepnięcia oraz odpowiedniej modyfikacji dawki leku przeciwzakrzepowego. Bezpieczniejszym jednak w tej sytuacji wydaje się stosowanie alternatywnych terapii, np. drobnocząsteczkowych pochodnych heparyny (enoksyparyna, dalteparyna i in.), które nie są substratem dla CYP450 i nie wchodzą dzięki temu w interakcje z 5-FU czy kapecytabiną [35,106].
Przytoczone przykłady pokazują wpływ inhibicji enzymatycznej na wzrost toksyczności leczenia. Wiadomo jednak, że możliwa jest także odwrotna sytuacja, w której po zahamowaniu aktywności enzymu, odpowiedzialnego za endogenną aktywację prekursora do aktywnego metabolitu, dochodzi do spadku skuteczności terapii, a czasami również do rozwoju oporności z powodu przedłużonego utrzymywania się stężeń subterapeutycznych. Na przykład skuteczność hydrokodonu lub oksykodonu, leków stosowanych w terapii bólu nowotworowego, wymaga endogennej aktywacji przez CYP2D6, który katalizuje reakcję ich O-dealkilacji z utworzeniem silnie działającego hydro- lub oksymorfonu. Odpowiedni inhibitor (tabela 5) ma zatem potencjał ingerencji w farmakokinetykę tych leków powodując niedostateczną analgezję [10].
Innym przykładem interakcji inhibicji enzymatycznej, powodującej osłabienie siły działania leku, jest zahamowanie dróg aktywacji 5-FU pod wpływem allopurinolu, który standardowo stosowany jest w leczeniu dny mocznowej oraz kamicy moczanowej [96]. Aby zrozumieć istotę tego zjawiska należy dokładnie przyjrzeć się poszczególnym etapom metabolizmu 5-FU (ryc. 1). Przemiany te mają charakter dwukierunkowy: pierwsza ścieżka polega na degradacji, katalizowanej przez opisaną już dehydrogenazę dihydropirydynową (DPD), która zlokalizowana jest w ścianie przewodu pokarmowego. W wyniku jej działania aż 80 – 90% dawki leku podanego per os ulega rozkładowi do nieaktywnego 5-fluro-5,6-dihydrouracylu [22]. Jednocześnie jednak zachodzi cykl reakcji biochemicznych z udziałem fosforylaz i transferaz, prowadzących do utworzenia aktywnych metabolitów:
monofosforanu 5-fluoro-2’-deoksyurydyny (5-FdUMP), trifosforanu 5-fluoro-2’-deoksyurydyny (5-FdUTP) i trifosforanu 5-fluorourydyny (5-FUTP). W ramach tej drugiej ścieżki biotransformacji 5-FU opisano trzy szlaki metaboliczne:
• W pierwszym szlaku 5-FU podlega reakcji katalizowanej przez fosforylazę tymidynową, której produktem jest 5-fluoro-2’-deoksyurudyna (5-FdUR). Związek ten ulega dalszej fosforylacji przez enzym – kinazę tymidynową z utworzeniem monofosforanu 5-fluoro-2’-deoksyurydyny (5-FdUMP).
• Drugi szlak biotransformacji 5-FU do 5-FdUMP obejmuje łańcuch następujących reakcji enzymatycznych: utworzenie 5-fluorourydyny (5-FUR) pod wpływem fosforylazy urydynowej, fosforylacja przez kinazę urydynową z utworzeniem monofosforanu 5-fluorourydyny (5-FUMP) oraz dwufosforanu 5-fluorourydyny (5-FUDP) i w końcu redukcja w wyniku działania reduktazy rybonukleotydowej do 5-FdUMP.
• W trzecim szlaku 5-FdUMP powstaje z 5-FUDP, którego źródłem jest 5-FUMP – produkt katalizy przeprowadzanej przez fosforybozylotransferazę orotanową (OPRT). Co istotne, 5-FUMP i 5-FdUMP mogą dalej przekształcać się w trifosforan 5-fluorourydyny (5-FUTP) [30,85].
Allopurinol natomiast, po podaniu doustnym podlega wątrobowej aktywacji, katalizowanej przez oksydazę ksantynową z utworzeniem oksypurinolu, który dalej przekształcany jest do rybonukleotydu oksypurinolu w reakcji z 5-fosforybozylo-1-pirofosforanem z udziałem enzymu fosforybozylotransferazy. Produkt powyższej reakcji ma właściwości inhibitujące w stosunku do enzymu zwanego dekarboksylazą orotydylową (dekarboksylazą OMP), dzięki czemu uniemożliwia przemianę orotydyno-5’-monofosforanu (OMP) do urydyno-5’-monofosforanu (UMP). Zwiększony poziom OMP jest, z kolei, sygnałem dla OPRT do wyciszenia aktywności związanej z tworzeniem orotydyno-5’-monofosforanu z kwasu orotowego. Ostatecznie wzrost stężenia kwasu orotowego oraz OMP blokuje dwie drogi aktywacji 5-FU:
1. Z udziałem enzymu OPRT – bezpośrednią przemianę 5-FU do 5-FUMP.
2. Przemianę difosforanu 5-FUDP do 5-FdUMP [8,85].
Zatem w wyniku skojarzenia z allopurinolem następuje spadek wydajności reakcji tworzenia aktywnych metabolitów 5-FU, co jest bezpośrednią przyczyną osłabienia siły działania podanej dawki tego leku. W kontekście interakcji na etapie bioaktywacji, warto również zwrócić uwagę na lek, który jest postacią prekursorową 5-FU – kapecytabinę. Kapecytabina nie jest substratem DPD i dlatego może być podawana doustnie [61,62]. Wprowadzona do organizmu wchłania się w stanie niezmienionym i po przejściu etapu absorpcji jelitowej ulega aktywacji. W wątrobie metabolizowana jest przez karboksyesterazę CES1 i CES2 do 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR), a następnie pod wpływem deaminazy cytydyny przekształca się w 5’-deoksy-5-fluorourydynę (5’-DFUR). Enzym odpowiedzialny za ostateczną konwersję kapecytabiny do 5-FU, fosforylaza tymidylowa, obecny jest w tkankach guza w stężeniu wyższym niż w prawidłowych tkankach gospodarza, co wpływa na jej większą selektywność w stosunku do komórek nowotworowych. Jednak wydajność opisanych reakcji biochemicznych związanych z bioaktywacją kapecytabiny może się zmieniać w obecności odpowiedniego modulatora. Wykazano np., iż silnym inhibitorem CES2 jest lek przeciwbiegunkowy, standardowo stosowany w leczeniu powikłań żołądkowo-jelitowych spowodowanych chemioterapią – loperamid, jednak w dostępnej literaturze nie odnaleziono danych pozwalających ocenić istotność kliniczną tej interakcji. Inne leki, które w badaniach in vitro wykazywały zdolność hamowania enzymów CES1 i CES2 to atropina i deksametazon, jednak dopiero w bardzo wysokich stężeniach i dlatego ryzyko wystąpienia istotnej klinicznie interakcji między nimi a kapecytabiną jest znikome [87,106].
Ryc. 1. Metabolizm 5-fluorouracylu oraz interakcja z allopurinolem [opracowanie własne]; 1 – dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD); 2 – fosforylaza tymidynowa; 3 – kinaza tymidynowa; 4 – kinaza monofosforanu pirymidyny; 5 – kinaza difosforanu pirymidyny; 6 – polimeraza DNA; 7 – syntaza tymidylowa (TS); 8 – fosforybozylotransferaza orotanowa (OPRT); 9 – fosforylaza urydynowa; 10 – kinaza urydynowa; 11 – polimeraza RNA; 12 – pirofosforylaza UDP-glukozy (lub N-acetyloglukozaminy);13 – syntaza glikogenowa; 14 – reduktaza rybonukleotydowa; 15 – oksydaza ksantynowa (XO); 16 – fosforybozylotransferaza hipoksantyny-guaniny (HGPRT); 17 – dakarboksylaza orotydylowa (dekarboksylaza OMP); 5-FU – 5-flourouracyl; 5-FUR – 5-fluorourydyna; 5-FUMP – monofosforan 5-fluorourydyny; 5-FUDP – difosforan 5-fluorourydyny; 5-FUTP – trifosforan 5-fluorourydyny; 5-FUDP-cukier – ester 5-FUDP i cukru (np. glukozy); 5-FdUR – 5-fluoro-2’-deoksyurydyna; 5-FdUMP – monofosforan 5-fluoro-2’-deoksyurydyny; 5-FdUDP – difosforan 5-fluoro-2’- deoksyurydyny; 5-FdUTP – trifosforan 5-fluoro-2’-deoksyurydyny; dUMP – monofosforan 2’-deoksyurydyny; dTMP – monofosforan 2’-deoksytymidyny; dTDP – difosforan 2’-deoksytymidyny; dTTP – trifosforan 2’-deoksytymidyny; OA – kwas orotowy; OMP – monofosforan orotydyny; UMP – monofosforan urydyny; 5-FDHU – 5-fluoro-5,6-dihydroksyuracyl; FUPA – kwas α-fluoro-β-ureidopropionowy; AFBAL – α-fluoro-β-alanina
Na etapie reakcji II fazy metabolizmu obserwowano również interakcje z udziałem leków stosowanych w terapii nowotworów jelita grubego. Przykładowo, zależna od kwasu walproinowego inhibicja UDP glukuronozylotransferazy 1A1, która odpowiedzialna jest za sprzęganie metabolitów irynotekanu z kwasem glukuronowym (tabela 5), powoduje zahamowanie konwersji SN-38 do glukuronidu SN-38G w 99% wpływając na wzrost AUC aktywnego metabolitu – SN-38 o 270% [37]. Ponadto, dane z badań in vitro wskazują, że również regorafenib oraz jego czynne metabolity M-2 i M-5, będąc inhibitorami glukuronidacji zachodzącej za pośrednictwem UGT1A1 lub UGT1A9, mogą spowodować 44% wzrost AUC dla SN-38 oraz 28% wzrost AUC dla irynotekanu nawet przy zachowaniu 5-dniowej przerwy pomiędzy podaniem tych dwóch leków [102]. Stymulacja aktywności UGT1A1 wpływała natomiast na wystąpienie interakcji między znanym induktorem tego enzymu – fenobarbitalem a irynotekanem, powodującej spadek AUC zarówno postaci macierzystej cytostatyku jak i SN-38 odpowiednio o 59 i 31% [37].
Warto także nadmienić, iż inny, ważny lek stosowany w terapii nowotworów jelita grubego, oksaliplatyna, po wprowadzeniu do organizmu przechodzi serię spontanicznych i nieenzymatycznych reakcji. Jej istotną cechą jest jednak to, iż nie należy ona do substratów cytochromu P-450 i w związku z tym w literaturze nie odnotowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych zachodzących z jej udziałem [64].
Regulacja aktywności CYP450 i białek ABC. Receptory jądrowe
Izolacja oraz analiza sekwencji genów kodujących enzymy z nadrodziny CYP450 wykazała, iż poziom ich ekspresji podporządkowany jest egzo- oraz endogennej regulacji, związanej z aktywnością odpowiednich czynników transkrypcyjnych. Czynnikami tymi są tzw. receptory jądrowe, które stanowią grupę strukturalnie homologicznych białek występujących pod postacią monomerów, homodimerów bądź heterodimerów. Wśród nich w procesach interakcji pomiędzy lekami podstawową rolę odgrywają: konstytutywny receptor androstanu (CAR – constitutive androstane receptor), receptor pregnanu X (PXR – pregnane X receptor) oraz receptor steroidów i ksenobiotyków (SXR – steroid and xenobiotic receptor). Podstawową cechą wymienionych białek jest mała selektywność w stosunku do liganda oraz wysokie powinowactwo do różnorodnych ksenobiotyków oraz substancji endogennych. Teoria receptorów jądrowych stanowi racjonalne wyjaśnienie zjawisk interakcji międzylekowych, wynikających z indukcji CYP450 [42,105]. Wykazano bowiem, iż receptor PXR jest głównym czynnikiem aktywacji CYP3A4 oraz glikoproteiny P, a w mniejszym stopniu także CYP2B6, CYP2C9, MRP1 i MRP2 oraz enzymów II fazy metabolizmu leków, takich jak SULT (steroid sulfuryltransferase) oraz UGT [49,58,75]. Co więcej, poznane induktory tych białek, w tym: rifampicyna, deksametazon, klotrimazol, paklitaksel czy wyciąg z ziela dziurawca należą jednocześnie do ligandów PXR [10,65], którego aktywacja jest procesem kilkuetapowym, przedstawionym na ryc. 2
Ryc. 2. Schemat aktywacji receptora jądrowego PXR z udziałem ryfampicyny jako induktora CYP3A4 [opracowanie własne]; PXR – receptor pregnanu X; CoR – korepresor; RXR – receptor kwasu 9-cis-retinoidowego; ER6 – odwinięte powtórzenie oddzielone przez 6 nukleotydów (sekwencja DNA znajdująca się w proksymalnej częsci promotora genu CYP3A); XREM – moduł wzmocnionej odpowiedzi na ksenobiotyk (sekwencja DNA znajdująca się w dystalnej częsci promotora genu CYP3A); CoA – koaktywator oddziałujący z białkiem TBP; TBP – białko wiążące sekwencję TATA; TATA – sekwencja DNA aktywująca transkrypcję
Ryc. 3.Schemat aktywacji receptora jądrowego CAR z udziałem karbamazepiny jako induktora CYP2B6 [opracowanie własne]; CAR – konstytutywny receptor androstanu; CCRP – białko cytoplazmatyczne; HSP90 – białka opiekuńcze; RXR – receptor kwasu 9-cis-retinoidowego; PBREM – moduł wzmocnionej odpowiedzi na fenobarbital (sekwencja DNA zanjdująca w dystalnej części promotora genu CYP2B); CoA – koaktywator
Zgodnie z zaprezentowanym schematem receptor PXR w komórce jest umiejscowiony w części cytoplazmatycznej pod postacią kompleksu z cząsteczką zwaną korepresorem (CoR). W obecności agonisty dochodzi do zmiany jego konformacji, odłączenia korepresora oraz przemieszczenia do jądra komórkowego, w celu utworzenia heterodimeru z receptorem kwasu 9-cisretinoidowego (RXR) oraz przyłączenia cząsteczek zwanych koaktywatorami (CoA). Powstały układ wiąże się ze swoistą sekwencją nukleotydową w obrębie promotora genu warunkującego odpowiedź na ksenobiotyki i w ten sposób inicjuje jego transkrypcję [33,58].
Oprócz PXR w procesie regulacji transkrypcji CYP450 udział bierze również receptor CAR. Jego głównym celem molekularnym są geny CYP2B (przede wszystkim CYP2B6), a w mniejszym stopniu także CYP3A (głównie CYP3A4), CYP2C8 i CYP2C9 [86] oraz geny enzymów II fazy metabolizmu GST (glutathione S-transferase) SULT i UGT [75]. W cytosolu CAR występuje w postaci nieaktywnego biologicznie kompleksu z białkiem cytoplazmatycznym CCRP (cytoplasmic CAR retention protein) oraz białkami opiekuńczymi typu HSP90 (HSP90 chaperon) [56]. Aktywowany w wyniku obecności liganda CAR, uwalnia się z opisanego powyżej układu i przemieszcza się do jądra komórkowego w celu utworzenia heterodimeru z RXR oraz dalszej aktywacji transkrypcji odpowiednich genów (ryc. 3) [31]. Interakcje ksenobiotyków z wymienionymi receptorami jądrowymi wzmagają metabolizm oraz transport aktywny wszystkich jednocześnie stosowanych cytostatyków i leków wspomagających terapię, będących substratami odpowiednich izoform CYP450, czy też przenośników błonowych. Przykłady agonistów receptorów CAR i PXR przedstawiono w tabeli 6.
Wydalanie leków z organizmu
Wydalanie jest ostatnim etapem przemian leku w ustroju, zachodzącym głównie drogą nerkową na zasadzie kilku podstawowych mechanizmów, do których należą: bierne wchłanianie zwrotne, dyfuzja jonowa oraz transport aktywny. Parametrem farmakokinetycznym, określającym wydajność powyższych procesów jest klirens nerkowy, który wyraża objętość osocza oczyszczonego z danej substancji w jednostce czasu. Co istotne, wartość klirensu, a więc i szybkość wydalania, zależna jest od kilku czynników, w tym: od współwystępujących zaburzeń czynności nerek, odczynu moczu, właściwości fizykochemicznych leku oraz od jego stopnia związania z białkami. Oprócz tego dość poważne znaczenie dla procesu eliminacji nerkowej ma również tempo przepływu krwi przez nerki, które częściowo podlega regulacji zależnej od prostaglandyn nerkowych, działających wazodylatacyjnie. Dlatego zahamowanie ich syntezy przez niesteroidowe leki przeciwzapalne może spowodować obniżenie klirensu niektórych substancji leczniczych.
Tabela 6. Agoniści receptorów jądrowych CAR i PXR wpływający na indukcję CYP450 [9,55]
Jak już wcześniej wspomniano, parametrem wpływającym na szybkość wydalania jest odczyn moczu. Niekontrolowane zmiany pH mogą zatem zakłócać proces resorpcji kanalikowej, co wynika z zależności między stopniem jonizacji substancji a jej zdolnością do dyfundowania przez błony biologiczne. Wiadomo bowiem, że leki w postaci niezjonizowanej lepiej rozpuszczają się w tłuszczach i podlegają procesowi wchłaniania zwrotnego. I tak, leki o charakterze słabych kwasów (pKa 3-7,5, np. oksaliplatyna, kwas folinowy, kwas acetylosalicylowy, sulfonamidy, barbiturany) w moczu o wysokim pH występują w postaci jonów i nie są zdolne do dyfuzji przez błony komórkowe, podczas gdy leki o charakterze słabych zasad (pKa 7,5-10,5, np. irynotekan, 5-FU, kapecytabina, kodeina, morfina, atropina) w tym samym środowisku są wchłaniane zwrotnie z moczu pierwotnego do krwi, co może zwiększyć ich siłę działania [91]. Zatem zmiana odczynu moczu, np. w wyniku alkalizacji przez leki z grupy antacida może spowodować przesunięcie równowagi dysocjacji niektórych substancji leczniczych, przyczyniając się tym samym odpowiednio do nasilenia lub osłabienia ich eliminacji z organizmu. Praktyczne znaczenie tego typu interakcji w większości przypadków jest jednak nieznaczne. Wynika to z tego, że tylko niewielka część leków wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionej lub w postaci aktywnych metabolitów. Tym niemniej w przypadku irynotekanu, który w ponad 50% wydalany jest w postaci aktywnego leku, ryzyko istotnych klinicznie zmian jego klirensu w wyniku opisanych zjawisk, należy mieć na względzie [12].
Interakcje międzylekowe na etapie wydalania mogą być tak- że skutkiem konkurencji między substratami tego samego systemu transportu aktywnego w kanalikach nerkowych lub też egzogennej modulacji aktywności odpowiedniego transportera. Istotną rolę odgrywa tu omówiona już wcześniej glikoproteina P, która jest umiejscowiona po stronie luminalnej błony zrębu szczoteczkowego proksymalnych kanalików nerkowych, gdzie transportuje cząsteczki leków w kierunku z komórki do filtratu nerkowego. Inhibicja aktywności tego białka przez odpowiedni modulator prowadzi zatem do wzrostu dystrybucji tkankowej oraz zwiększonej ekspozycji na leki, będące jej substratami, podczas gdy indukcja wywołuje działanie odwrotne (tabela 4) [97].
W terapii nowotworów jelita grubego, na etapie wydalania zaobserwowano także interakcję między 5-FU a metronidazolem, szeroko stosowanym w zakażeniach z udziałem pierwotniaków oraz bakteryjnej flory beztlenowej. Stwierdzono, iż metronidazol niekorzystnie działa na indeks terapeutyczny 5-FU przez upośledzenie jego klirensu, co prowadzi do wzrostu stężenia toksycznego 5-FU oraz jego metabolitów bez wpływu na skuteczność terapeutyczną [6].
Interakcje w faziefarmakodynamicznej
W przeciwieństwie do interakcji farmakokinetycznych, interakcje farmakodynamiczne nie są wynikiem zmian biodostępności leku, a zależą od efektu (synergistycznego lub antagonistycznego) wywieranego przez dwie substancje czynne na ten sam efektor lub proces biologiczny. Interakcje zachodzące w fazie farmakodynamicznej są często wykorzystywane w praktyce klinicznej w ramach terapii skojarzonej w standardowej chemioterapii systemowej (tabela 7). Zastosowanie znajduje tutaj synergistyczne działanie dwóch lub więcej leków, prowadzące do wzmocnienia efektu przeciwnowotworowego i poprawienia indeksu terapeutycznego poszczególnych składowych danego schematu [61,62,74].
Jak wynika z tabeli 7, 5-FU w połączeniu z kwasem folinowym wciąż stanowi złoty standard w farmakologicznym leczeniu raka jelita grubego. Aktywny metabolit tego cytostatyku – monofosforan 5-fluoro-2’-deoksyurydyny wywiera swój efekt biologiczny przez nieodwracalne blokowanie syntetazy tymidylowej – enzymu, który katalizuje metylację kwasu deoksyurydylowego do kwasu deoksytymidylowego. Ten ostatni natomiast jest niezbędnym składnikiem DNA, a jego niedobór powoduje zaburzenia procesu replikacji. Donorem grupy metylowej w reakcji między syntetazą tymidylową a 5-dUMP jest kofaktor – N5,N10-metylotetrahydrofolian, którego duże stężenia stabilizują kompleks enzym-inhibitor i pozwalają trwale zablokować tworzenie kwasu deoksytymidylowego [61,62,79]. Powyższą zależność wykorzystano w schemacie 5-FU + LV, w którym jednoczesne podanie tych dwóch leków prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowej puli zredukowanych folianów, a przez to do wzmocnienia zdolności wiązania aktywnych metabolitów 5-FU z syntetazą tymidylową [34]. Działanie 5-FU można w podobny sposób spotęgować łącząc go z metotreksatem [101]. Negatywnym skutkiem opisanej interakcji jest jednak wzrost toksyczności 5-FU, głównie częstości działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego [30]. Innym przykładem interakcji farmakodynamicznej mającej na celu poprawę indeksu terapeutycznego 5-FU jest kojarzenie go z inhibitorami DPD w doustnych postaciach leku. Do inhibitorów DPD należą: chloro-2,4-dihydroksypirymidyna (CDHP), uracyl i eniluracyl (5-etynyluracyl). Ten ostatni 2-4-krotnie poprawia indeks terapeutyczny 5-FU [12]. Doustnymi preparatami, w których wykorzystano opisaną korzystną interakcję są:
• tegafur + uracyl,
• tegafur + CDHP + oksonian potasu – inhibitor fosforylacji fluorouracylu [2,15,61,62].
Tabela 7. Schematy wielolekowe stosowane w terapii raka jelita grubego [8,61,62]
W bardziej zaawansowanych stadiach raka jelita grubego, do terapii z wykorzystaniem 5-FU i kwasu folinowego, konieczne jest włączenie kolejnych cytostatyków: irynotekanu (schemat FOLFIRI) lub oksaliplatyny (schemat FOLFOX), co znacznie podnosi skuteczność leczenia [61,62]. Warto podkreślić, iż stosowanie schematów FOLFOX oraz FOLFIRI w ramach leczenia systemowego nowotworów jelita grubego wymaga zachowania odpowiedniej sekwencji podawania poszczególnych leków. Badania dowiodły bowiem, iż podanie irynotekanu przed 5-FU zwiększa tolerancję na irynotekan. Analiza farmakokinetyczna tego zjawiska wykazała zmniejszenie parametrów AUC i cmax dla aktywnego metabolitu SN-38, w związku z czym zasugerowano farmakokinetyczny charakter tej interakcji, w którym 5-FU pełniłby funkcję inhibitora enzymu karboksyesterazy. Jednak inne badania nie potwierdziły tej hipotezy pozostawiając mechanizm obserwowanego procesu niewyjaśnionym [29]. Zachowanie właściwej kolejności podawania leków w schemacie FOLFOX (oksaliplatyna przed 5-FU) ma równie istotne znaczenie. Jest to spowodowane małą stabilnością preparatów oksaliplatyny w obecności leków i roztworów o odczynie zasadowym, do których należy 5-FU [26].
Innym przykładem korzystnej interakcji w fazie farmakodynamicznej jest kojarzenie cetuksimabu ze schematami zawierającymi oksaliplatynę (FOLFOX). Takie postępowanie uzasadnione jest zależnym od cetuksimabu nasileniem efektu cytotoksycznego wywieranego przez pochodną platyny, której podstawowe działanie wynika z tworzenia adduktów DNA-platyna. Wiadomo bowiem, iż jednym z czynników odpowiadających za powstanie oporności na oksaliplatynę jest indukcja EGFR, receptora pośredniczącego w aktywacji procesu naprawy DNA przez wycinanie nukleotydu, co prowadzi do usuwania adduktów DNA-oksaliplatyna i znoszenia jej cytotoksycznego działania. Cetuksymab jako inhibitor EGFR skutecznie uwrażliwia komórki nowotworowe na oksaliplatynę oraz zapobiega rozwojowi oporności. Ponadto wykazano, iż działaniem niepożądanym oksaliplatyny jest indukcja zależnych od EGFR szlaków sygnalizacyjnych warunkujących przeżycie komórki, co niekorzystnie wpływa na jej efekt antyproliferacyjny. Zjawisko to dodatkowo potwierdza zasadność kojarzenia cetuksimabu z oksaliplatyną [5]. Istnieją jednak doniesienia o potencjalnym niekorzystnym wpływie opisanej strategii terapeutycznej, szczególnie w nowotworach z mutacją genu KRAS. Podstawą tych przypuszczeń jest domniemany wpływ cetuksimabu na zablokowanie zależnego od EGFR wytwarzania reaktywnych form tlenu przez Nox1, które w warunkach monoterapii wpływa na indukcję cytotoksycznego efektu oksaliplatyny [92].
Korzystne interakcje farmakodynamiczne stanowią również podstawę terapii wspomagającej, której zadaniem jest łagodzenie działań niepożądanych wynikających ze stosowania chemioterapii. Dla przykładu, irynotekan, ze względu na swoją aktywność antyacetylocholinoesterazową w niektórych przypadkach wymaga zastosowania premedykacji atropiną, która jest konkurencyjnym antagonistą receptorów muskarynowych w obrębie układu parasympatycznego. Takie postępowanie pozwala zmniejszyć częstość występowania zespołu cholinergicznego u chorych przyjmujących irynotekan. Ta sama zasada obowiązuje w przypadku podawania leków przeciwwymiotnych, których zadaniem jest zmniejszanie odczucia nudności i wymiotów, stanowiących najczęstsze działanie niepożądane wynikające ze stosowania chemioterapii [23,90].
Prowadzenie farmakoterapii, oprócz umiejętności wykorzystywania pozytywnych interakcji, wymaga także wiedzy pozwalającej uniknąć tych negatywnych. W tym miejscu należy jeszcze raz zwrócić uwagę na antyacetylocholinoesterazowe właściwości irynotekanu. Wykazano bowiem, iż cecha ta może się przyczyniać do wydłużenia czasu trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium oraz do usuwania blokady nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie [12]. Negatywna interakcja farmakodynamiczna jest także możliwa w przypadku jednoczesnego stosowania 5-FU i klozapiny. Skumulowane działanie tych leków może bowiem wywołać ciężką agranulocytozę i dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania [30].
Ponadto wiele niepożądanych interakcji w fazie farmakodynamicznej, związanych z nasileniem toksyczności terapii, odnotowano w grupie leków celowanych molekularnie. Na uwagę zasługuje przede wszystkim wzrost częstości występowania objawów hematologicznych przy jednoczesnym stosowaniu cetuksymabu i oksaliplatyny oraz nasilenie działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego podczas łączenia tego pierwszego z pochodnymi fluoropirymidyn [28]. Co więcej, jednoczesne stosowanie bewacuzymabu i sunitynibu może być przyczyną odwracalnej mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej [4], a kojarzenie panitumumabu ze schematem IFL powoduje wzrost częstości występowania ciężkiej biegunki. Ponadto panitumumab w połączeniu z bewacuzymabem oraz chemioterapią opartą na oksaliplatynie i irynotekanie wzmaga ogólną toksyczność leczenia przeciwnowotworowego, prowadząc do zatorów tętnicy płucnej, zakażeń, zaburzeń równowagi elektrolitowej i odwodnień, które wpływają na skrócenie czasu przeżycia bez progresji i większą liczbę zgonów [104].
Podsumowanie
Leczenie radykalne oraz paliatywne w ramach chemioterapii nowotworów jelita grubego, w tym wybór schematu dawkowania dla pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby w ramach leczenia podstawowego oraz dobór odpowiedniej strategii leczenia objawowego i uzupełniającego, napotyka wiele trudności. Spowodowane jest to wąskim indeksem terapeutycznym leków dostępnych w tym wskazaniu. Tak jak w przypadku każdej innej choroby, do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego konieczne jest ustalenie dawki optymalnej, będącą najwyższą dawką, która obarczona jest możliwie najniższym ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Dużym ułatwieniem w racjonalizacji chemioterapii jest znajomość problematyki interakcji między lekami wymagającymi, ze względu na stan pacjenta, skojarzenia ze sobą. Ponadto teoretyczna wiedza dotycząca molekularnych mechanizmów leżących u podłoża rozlicznych interakcji powinna pozwolić przewidzieć następstwa jednoczesnego stosowania pewnych substancji leczniczych oraz przyczynić się do zminimalizowania ryzyka wystąpienia niezamierzonych modyfikacji ich aktywności. Oczywiście hipotezy dotyczące możliwego rezultatu łączenia ze sobą różnych leków, formułowane na podstawie mechanizmu interakcji nie zawsze okazują się istotne klinicznie. Potwierdzenie znaczenia poszczególnych interakcji wymaga bowiem przeprowadzenia odpowiednich badań klinicznych. Jednak monitorowanie przypadków wątpliwych jest z pewnością korzystną strategią. Należy przy tym pamiętać, że nie same leki syntetyczne, ale również preparaty pochodzenia roślinnego, leki dostępne bez recepty, suplementy diety oraz pożywienie mogą powodować poważne zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki substancji leczniczych oraz zakłócać przebieg terapii. Dlatego w ramach profilaktyki interakcji niezwykle istotna jest edukacja pacjenta, gdyż znaczny odsetek zaistniałych powikłań polekowych jest wynikiem samoleczenia. Podstawowe znaczenie ma unikanie stosowania preparatów zawierających wyciąg z dziurawca oraz spożywania soku grejpfrutowego, ponieważ są to środki powszechnie dostępne, a niewiedza o ich potencjalnym działaniu modulującym aktywność cytostatyków może być przyczyną poważnych następstw natury klinicznej.
Przypisy
- 1. Advani R., Fisher G.A., Lum B.L., Hausdorff J., Halsey J., LitchmanM, Sikic B.I.: A phase I trial of doxorubicin, paclitaxel and valspodar(PSC833), a modulator of multidrug resistance. Clin. Cancer Res., 2001;7: 1221-1229
Google Scholar - 2. Akasu T., Moriya Y., Ohashi Y., Yoshida S., Shirao K., Kodaira S.: Adjuvantchemotherapy with uracil-tegafur for pathological stage III rectalcancer after mesorectal excision with selective lateral pelvic lymphadenectomy:a multicenter randomized controlled trial. Jpn. J. Clin. Oncol.,2006; 36: 237-244
Google Scholar - 3. Anastasio G.D., Cornell K.O., Menscer D.: Drug interactions: keepingit straight. Clin. Pharm., 1997; 56: 883-894
Google Scholar - 4. Avastin 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.Charakterystyka produktu leczniczego, Roche Registration Limited
Google Scholar - 5. Balin-Gauthier D., Delord J.P., Pillaire M.J., Rochaix P., Hoffman J.S.,Bugat R., Cazaux C., Canal P., Allal B.C.: Cetuximab potentiates oxaliplatincytotoxic effect through a defect in NER and DNA replication initiation.Br. J. Cancer, 2008; 98: 120-128
Google Scholar - 6. Bardakji Z., Jolivet J., Langelier Y., Besner J.G., Ayoub J.: 5-Fluorouracil-metronidazolecombination therapy in metastatic colorectal cancer.Clinical, pharmacokinetic and in vitro cytotoxicity studies. CancerChemother. Pharmacol., 1986; 18: 140-144
Google Scholar - 7. Beijnen J.H., Schellens J.H.: Drug interactions in oncology. LancetOncol., 2004; 5: 489-496
Google Scholar - 8. Bhagavan N.V.: Protein and amino acid metabolism in medical biochemistry,fourth edition, eds.: Hayhurst J. Academic Press, London2002, 331-363
Google Scholar - 9. Bharate S.S., Bharateb S.B., Bajajc A.N.: Interactions and incompatibilitiesof pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients:a comprehensive review. J. Excipients Food Chem., 2010; 1: 3-26
Google Scholar - 10. Blower P., de Wit R., Goodin S., Aapro M.: Drug-drug interactionsin oncology: why are they important and can they be minimized? Crit.Rev. Oncol. Hematol., 2005; 55: 117-142
Google Scholar - 11. Brown M.C.: An adverse interaction between warfarin and 5-fluorouracil:a case report and review of the literature. Chemotherapy,1999; 45: 392-395
Google Scholar - 12. Campto, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Charakterystykaproduktu leczniczego, Pfizer Enterprises SARL, data zatwierdzenia:13.06.2008
Google Scholar - 13. Chen J., Raymond K.: Roles of rifampicin in drug-drug interactions:underlying molecular mechanisms involving the nuclear pregnane Xreceptor. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob., 2006; 5: 3
Google Scholar - 14. Clarke S.J., Beale P.J., Rivory L.P.: Clinical and preclinical pharmacokineticsof raltitrexed. Clin. Pharmacokinet., 2000; 39: 429-443
Google Scholar - 15. Cohen S.J., Leichman C.G., Yeslow G., Beard M., Proefrock A., RoedigB., Damle B., Letrent S.P., DeCillis A.P., Meropol N.J.: Phase I and pharmacokineticstudy of once daily oral administration of S-1 in patientswith advanced cancer. Clin. Cancer Res., 2002; 8: 2116
Google Scholar - 16. Copur M.S., Ledakis P., Bolton M., Morse A.K., Werner T., NorvellM., Muhvic J., Chu E.: An adverse interaction between warfarin and capecitabine:a case report and review of the literature. Clin. ColorectalCancer, 2001; 1: 182-184
Google Scholar - 17. Dai C.L., Liang Y.J., Chen L.M., Zhang X., Deng W.J., Su X.D., Shi Z.,Wu C.P., Ashby C.R.Jr., Akiyama S., Ambudkar S.V., Chen Z.S., Fu L.W.:Sensitization of ABCB1 overexpressing cells to chemotherapeutic agentsby FG020326 via binding to ABCB1 and inhibiting its function. Biochem.Pharmacol., 2009; 78: 355-364
Google Scholar - 18. Dai C.L., Liang Y.J., Wang Y.S., Tiwari A.K., Yan Y.Y., Wang F., ChenZ.S., Tong X.Z., Fu L.W.: Sensitization of ABCG2-overexpressing cellsto conventional chemotherapeutic agent by sunitinib was associatedwith inhibiting the function of ABCG2. Cancer Lett., 2009; 279: 74-83
Google Scholar - 19. Dai C.L., Tiwari A.K., Wu C.P., Su X.D., Wang S.R., Liu D.G., AshbyC.R.Jr, Huang Y., Robey R.W., Liang Y.J., Chen L.M., Shi C.J., Ambudkar S.V.,Chen Z.S., Fu L.W.: Lapatinib (Tykerb, GW572016) reverses multidrug resistancein cancer cells by inhibiting the activity of ATP-binding cassettesubfamily B member 1 and G member 2. Cancer Res., 2008; 68: 7905-7914
Google Scholar - 20. Dębska S., Owecka A., Czernek U., Szydłowska-Pazera K., Habib M.,Potemski P.: Transportery błonowe ABCC – budowa, funkcja i znaczeniew mechanizmach wytwarzania oporności wielolekowej w komórkachnowotworów złośliwych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 552-561
Google Scholar - 21. DeVane C.L.: Clinical significance of drug binding, protein binding,and binding displacement drug interactions. Psychopharmacol. Bull.,2002; 36: 5-21
Google Scholar - 22. Diasio R.B., Johnson M.R.: Dihydropyrimidine dehydrogenase: itsrole in 5-fluorouracil clinical toxicity and tumor resistance. Clin. CancerRes., 1999; 5: 2672-2673
Google Scholar - 23. Dodds H.M., Bishop J.F., Rivory L.P.: More about: Irinotecan-relatedcholinergic syndrome induced by coadministration of oxaliplatin. J.Natl. Cancer Inst., 1999; 91: 91a-92
Google Scholar - 24. Donato M.T., Viitala P., Rodriguez-Antona C., Lindfors A., Castell J.V.,Raunio H., Gómez-Lechón M.J., Pelkonen O.: CYP2A5/CYP2A6 expressionin mouse and human hepatocytes treated with various in vivo inducers.Drug Metab. Dispos., 2000; 28: 1321-1326
Google Scholar - 25. Draper A.J., Madan A., Parkinson A.: Inhibition of coumarin 7-hydroxylaseactivity in human liver microsomes. Arch. Biochem. Biophys.,1997; 341: 47-61
Google Scholar - 26. Eloxatin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Charakterystykaproduktu leczniczego, Aventis Pharma Limited, data zatwierdzenia:27.05.2011
Google Scholar - 27. Epanutin parenteral, roztwór do wstrzykiwań. Charakterystykaproduktu leczniczego, Parke-Davis GmbH, Pfizer, data zatwierdzenia:22.03.2010
Google Scholar - 28. Erbitux 5 mg/ml roztwór do infuzji. Charakterystyka produktuleczniczego, Merck KGaA
Google Scholar - 29. Falcone A., Di Paolo A., Masi G., Allegrini G., Danesi R., LencioniM., Pfanner E., Comis S., Del Tacca M., Conte P.: Sequence effect of irinotecanand fluorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicityin chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patients. J. Clin.Oncol., 2001; 19: 3456-3462
Google Scholar - 30. Fluorouracyl 5000 medac, roztwór do wstrzykiwań. Charakterystykaproduktu leczniczego, Medac GmbH, data zatwierdzenia: 10.12.2008
Google Scholar - 31. Forman B.M., Tzameli I., Choi H.S., Chen J., Simha D., Seol W., EvansR.M., Moore D.D.: Androstane metabolites bind to and deactivate thenuclear receptor CAR-β. Nature, 1998; 395: 612-615
Google Scholar - 32. Furosemidum Polpharma, tabletki. Charakterystyka produktu leczniczego,Zakłady Farmaceutyczne Polpharma SA, data zatwierdzenia:31.07.2008
Google Scholar - 33. Glass C.K., Rosenfeld M.G.: The coregulator exchange in transcriptionalfunctions of nuclear receptors. Genes Dev., 2000; 14: 121-141
Google Scholar - 34. Grogan L., Sotos G.A., Allegra C.J.: Leucovorin modulation of fluorouracil.Oncology, 1993; 7: 63-72
Google Scholar - 35. Gunes A., Coskun U., Boruban C., Gunel N., Babaoglu M.O., SencanO., Bozkurt A., Rane A., Hassan M., Zengil H., Yasar U.: Inhibitory effectof 5-fluorouracil on cytochrome P450 2C9 activity in cancer patients.Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2006; 98: 197-200
Google Scholar - 36. Gupta E., Safa A.R., Wang X., Ratain M.J.: Pharmacokinetic modulationof irinotecan and metabolites by cyclosporin A. Cancer Res.,1996; 56: 1309-1314
Google Scholar - 37. Gupta E., Wang X., Ramirez J., Ratain M.J.: Modulation of glucuronidationof SN-38, the active metabolite of irinotecan, by valproic acidand phenobarbital. Cancer Chemother. Pharmacol., 1997; 39: 440-444
Google Scholar - 38. Haaz M.C., Rivory L., Riché C., Vernillet L., Robert J.: Metabolism ofirinotecan (CPT-11) by human hepatic microsomes: Participation of cytochromeP-450 3A and drug interactions. Cancer Res., 1998; 58: 468-472
Google Scholar - 39. Harvey V.J., Slevin M.L., Dilloway M.R., Clark P.I., Johnston A., LantA.F.: The influence of cimetidine on the pharmacokinetics of 5-fluorouracil.Br. J. Clin. Pharmacol., 1984; 18: 421-430
Google Scholar - 40. Herben V.M., Ten Bokkel Huinink W.W., Schellens J.H., Beijnen J.H.:Clinical pharmacokinetics of camptothecin topoisomerase I inhibitors.Pharm. World Sci., 1998; 20: 161-172
Google Scholar - 41. Hicks C., Gulick R.M.: Raltegravir: the first HIV type 1 integrase inhibitor.Clin. Infect. Dis., 2009; 48: 931-939
Google Scholar - 42. Honkakoski P., Negishi M.: Regulation of cytochrome P450 (CYP)genes by nuclear receptors. Biochem. J., 2000; 347: 321-337
Google Scholar - 43. Horikawa M., Kato Y., Tyson C.A., Sugiyama Y.: The potential foran interaction between MRP2 (ABCC2) and various therapeutic agents:probenecid as a candidate inhibitor of the biliary excretion of irinotecanmetabolites. Drug Metab. Pharmacokinet., 2002; 17: 23-33
Google Scholar - 44. Hu Z., Yang X., Ho P.C., Chan E., Chan S.Y., Xu C., Li X., Zhu Y.Z., DuanW., Chen X., Huang M., Yang H., Zhou S.: St. John’s wort modulates thetoxicities and pharmacokinetics of CPT-11 (irinotecan) in rats. Pharm.Res., 2005; 22: 902-914
Google Scholar - 45. Hukkanen J., Jacob P.3rd, Benowitz N.L.: Effect of grapefruit juice oncytochrome P450 2A6 and nicotine renal clearance. Clin. Pharmacol.Ther., 2006; 80: 522-530
Google Scholar - 46. Ismael G.F., Rosa D.D., Mano M.S., Awada A.: Novel cytotoxic drugs:old challenges, new solutions. Cancer Treat. Rev., 2008; 34: 81-91
Google Scholar - 47. Jankel C.A., Speedie S.M.: Detecting drug interactions: a review ofliterature. Ann. Pharmacoter., 1990; 24: 982-989
Google Scholar - 48. Jansman F.G., Idzinga F.S., Smit W.M., de Graaf J.C., Coenen J.L., SleijferD.T., Brouwers J.R.: Classification and occurrence of clinically significantdrug interactions with irinotecan and oxaliplatin in patients withmetastatic colorectal cancer. Clin. Ther., 2005; 27: 327-335
Google Scholar - 49. Kast H.R., Goodwin B., Tarr P.T. Jones S.A., Anisfeld A.M., Stoltz C.M.,Tontonoz P., Kliewer S., Willson T.M., Edwards P.A.: Regulation of multidrugresistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptorspregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutiveandrostane receptor. J. Biol. Chem., 2002; 277: 2908-2915
Google Scholar - 50. Katayama R., Koike S., Sato S., Sugimoto Y., Tsuruo T., Fujita N.:Dofequidar fumarate sensitizes cancer stem-like side population cellsto chemotherapeutic drugs by inhibiting ABCG2/BCRP-mediated drugexport. Cancer Sci., 2009; 100: 2060-2068
Google Scholar - 51. Kawabata S., Oka M., Shiozawa K., Tsukamoto K., Nakatomi K., SodaH., Fukuda M., Ikegami Y., Sugahara K., Yamada Y., Kamihira S., DoyleL.A., Ross D.D., Kohno S.: Breast cancer resistance protein directlyconfers SN-38 resistance of lung cancer cells. Biochem. Biophys. Res.Commun., 2001; 280: 1216-1223
Google Scholar - 52. Kehrer D.F., Mathijssen R.H., Verweij J., de Bruijn P., SparreboomA.: Modulation of irinotecan metabolism by ketoconazole. J. Clin. Oncol.,2002; 20: 3122-3129
Google Scholar - 53. Kerb R.: Implications of genetic polymorphism in drug transportersfor pharmacotherapy. Cancer Lett., 2006; 234: 4-33
Google Scholar - 54. Ketokonazol Polfarmex, tabletki. Charakterystyka produktu leczniczego,Polfarmex SA, data zatwierdzenia: 31.03.2008
Google Scholar - 55. Kliewer S.A., Goodwin B., Willson T.M.: The nuclear pregnane Xreceptor: a key regulator of xenobiotic metabolism Endocr. Rev., 2002;23: 687-702
Google Scholar - 56. Kobayashi K., Sueyoshi T., Inoue K., Moore R., Negishi M.: Cytoplasmicaccumulation of the nuclear receptor CAR by a tetratricopeptiderepeat protein in HepG2 cells. Mol. Pharmacol., 2003; 64: 1069-1075
Google Scholar - 57. Köhler G.I., Bode-Böger S.M., Busse R., Hoopmann M., Welte T.,Böger R.H.: Drug-drug interactions in medical patients: effects on in–hospital treatment and relation to multiple drug use. Int. J. Clin. Pharmacol.Ther., 2000; 38: 504-513
Google Scholar - 58. Kopij M., Rapak A.: Rola receptorów jądrowych w prociese śmiercikomórek. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 571-581
Google Scholar - 59. Kruijtzer C.M., Beijnen J.H., Rosing H., ten Bokkel Huinink W.W.,Schot M., Jewell R.C., Paul E.M., Schellens J.H.: Increased oral bioavailabilityof topotecan in combination with the breast cancer resistanceprotein and P-glycoprotein inhibitor GF120918. J Clin. Oncol., 2002;20: 2943-2950
Google Scholar - 60. Kruijtzer C.M., Beijnen J.H., Schellens J.H.: Improvement of oraldrug treatment by temporary inhibition of drug transporters and/orcytochrome P450 in the gastrointestinal tract and liver: an overview.Oncologist, 2002; 7: 516-530
Google Scholar - 61. Krzakowski M.: Postępy w zakresie systemowego leczenia rakajelita grubego w stadium zaawansowanym. Onkologia w Praktyce Klinicznej,2005; 1: 27-39
Google Scholar - 62. Krzakowski M., Bujko K., Drosik K., Jassem J., Krzemieniecki K.,Wojtukiewicz M.: Systemowe leczenie raka okrężnicy i raka odbytnicy— uzgodnienia oparte na wynikach klinicznych badań. Onkologiaw Praktyce Klinicznej, 2007; 3: 267-285
Google Scholar - 63. Kuhlmann J., Mück W.: Clinical-pharmacological strategies to assessdrug interaction potential during drug development. Drug Saf.,2001; 24: 715-725
Google Scholar - 64. Lam M.S., Ignoffo R.J.: A guide to clinically relevant drug interactionsin oncology. J. Oncol. Pharm. Practice, 2003; 9: 45-85
Google Scholar - 65. Lamb D.C., Waterman M.R., Kelly S.L., Guengerich F.P.: CytochromesP450 and drug discovery. Curr. Opin. Biotechnol. 2007; 18: 504-512
Google Scholar - 66. Leitner I., Nemeth J., Feurstein T., Abrahim A., Matzneller P., LaglerH., Erker T., Langer O., Zeitlinger M.: The third-generation P-glycoproteininhibitor tariquidar may overcome bacterial multidrug resistanceby increasing intracellular drug concentration. J. Antimicrob. Chemother.,2011; 66: 834-839
Google Scholar - 67. Lum B.L., Kaubisch S., Yahanda A.M., Adler K.M., Jew L., Ehsan M.N.,Brophy N.A., Halsey J., Gosland M.P., Sikic B.I.: Alternation of etoposidepharmacokinetics and pharmacodynamics by cyclosporine in a phaseI trial to modulate multidrug resistance. J. Clin. Oncol., 1992; 10:1635-1642
Google Scholar - 68. Ma M.K., McLeod H.L., Westervelt P., Fracasso P.M.: Pharmacokineticstudy of infusional valspodar. J. Clin. Pharmacol., 2002;42: 412-418
Google Scholar - 69. Marchetti S., Mazzanti R., Beijnen J.H., Schellens J.H.: Concise review:Clinical relevance of drug-drug and herb-drug interactions mediatedby the ABC transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). Oncologist,2007; 12.: 927-941
Google Scholar - 70. Martínez C., Albet C., Agúndez J.A., Herrero E., Carrillo J.A., MárquezM., Benítez J., Ortiz J.A.: Comparative in vitro and in vivo inhibition ofcytochrome P450 CYP1A2, CYP2D6, and CYP3A by H2-receptor antagonists.Clin. Pharmacol. Ther., 1999; 65: 369-376
Google Scholar - 71. Mathijssen R.H., Sparreboom A., Dumez H., van Oosterom A.T., deBruijn E.A.: Altered irinotecan metabolism in a patient receiving phenytoin.Anticancer Drugs, 2002; 13: 139-140
Google Scholar - 72. Mathijssen R.H., van Alphen R.J., Verweij J., Loos W.J., Nooter K.,Stoter G., Sparreboom A.: Clinical pharmacokinetics and metabolismof irinotecan (CPT-11). Clin. Cancer Res., 2001; 7: 2182-2194
Google Scholar - 73. Mathijssen R.H., Verweij J., de Bruijn P., Loos W.J., Sparreboom A.:Effects of St. John’s wort on irinotecan metabolism. J. Natl. Cancer Inst.,2002; 94: 1247-1249
Google Scholar - 74. McLeod H.L.: Clinically relevant drug-drug interactions in oncology.Br. J Clin. Pharmacol., 1998; 45: 539-544
Google Scholar - 75. Meijerman I., Beijnen J.H., Schellens J.H.: Herb-drug interactionsin oncology: focus on mechanisms of induction. Oncologist, 2006; 11:742-752
Google Scholar - 76. Mena A., Vázquez P., Castro Á., López S., Bello L., Pedreira J.D.: Clinicalexperience of raltegravir-containing regimens in HIV-infectedpatients during rifampicin-containing treatment of tuberculosis. J. Antimicrob.Chemother., 2011; 66: 951-952
Google Scholar - 77. Milano G., Fischel J.L., Etienne M.C., Renée N., Formento P., Thyss A.,Gaspard M.H., Thill L., Cupissol D.: Inhibition of dihydropyrimidine dehydrogenaseby alpha-interferon: experimental data on human tumorcell lines. Cancer Chemother. Pharmacol., 1994; 34: 147-152
Google Scholar - 78. Mitrus I., Szala S.: Chemioterapia – główne przyczyny niepowodzeń.Nowotwory J. Oncol., 2009; 59: 368-376
Google Scholar - 79. Moran R.G., Keyomarsi K.: Biochemical rationale for the synergismof 5-fluorouracil and folinic acid. NCI Monogr., 1987; 5: 159-163
Google Scholar - 80. Morello K.C., Wurz G.T., DeGregorio M.W.: Pharmacokinetics ofselective estrogen receptor modulators. Clin. Pharmacokinet., 2003;42: 361-372
Google Scholar - 81. Nexavar, tabletki powlekane: Charakterystyka produktu leczniczego,Bayer HealthCare AG, data zatwierdzenia: 21.07.2013
Google Scholar - 82. Nozawa T., Minami H., Sugiura S., Tsuji A., Tamai I.: Role of organicanion transporter OATP1B1 (OATP-C) in hepatic uptake of irinotecanand its active metabolite, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin: in vitroevidence and effect of single nucleotide polymorphisms. Drug Metab.Dispos., 2005; 33: 434-439
Google Scholar - 83. Okuda H., Nishiyama T., Ogura K., Nagayama S., Ikeda K., YamaguchiS., Nakamura Y., Kawaguchi Y., Watabe T.: Lethal drug interactionsof sorivudine, a new antiviral drug, with oral 5-fluorouracil prodrugs.Drug Metab. Dispos., 1997; 25: 270-273
Google Scholar - 84. Pal D., Mitra A.K.: MDR- and CYP3A4-mediated drug-drug interactions.J. Neuroimmune Pharmacol., 2006; 1: 323-339
Google Scholar - 85. Panczyk M., Mirowski M.: Farmakogenetyka – znaczenie w chemioterapiiraka jelita grubego. Nowotwory J. Oncology, 2008; 58: 62-69
Google Scholar - 86. Pascussi J.M., Gerbal-Chaloin S., Pichard-Garcia L., Daujat M., FabreJ-M., Maurel P., Vilarem M.J.: Interleukin-6 negatively regulates theexpression of pregnane X receptor and constitutively activated receptorin primary human hepatocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun.,2000; 274: 707-713
Google Scholar - 87. Quinney S.K., Sanghani S.P., Davis W.I., Hurley T.D., Sun Z., MurryD.J., Bosron W.F.: Hydrolysis of capecitabine to 5’-deoxy-5-fluorocytidineby human carboxylesterases and inhibition by loperamide. J. Pharmacol.Exp. Ther., 2005; 313: 1011-1016
Google Scholar - 88. Raynal C., Pascussi J.M., Leguelinel G., Breuker C., Kantar J., LallemantB., Poujol S., Bonnans C., Joubert D., Hollande F., Lumbroso S., BrouilletJ.P., Evrard A.: Pregnane X receptor (PXR) expression in colorectalcancer cells restricts irinotecan chemosensitivity through enhancedSN-38 glucuronidation. Mol. Cancer, 2010; 9: 46
Google Scholar - 89. Regulska K., Stanisz B., Regulski M.: Individualization of anticancertherapy; molecular targets of novel drugs in oncology. Postępy Hig.Med. Dośw., 2012; 66: 855-867
Google Scholar - 90. Remesh A.: Toxicities of anticancer drugs and its management. Int.J. Basic Clin. Pharmacol., 2012; 1: 2-12
Google Scholar - 91. Şanli N., Şanli S., Alsancak G.: Determination of dissociation constantsof folinic acid (leucovorin), 5-fluorouracil, and irinotecan in hydro-organicmedia by a spectrophotometric method. J. Chem. Eng.Data, 2010; 55: 2695-2699
Google Scholar - 92. Santoro V., Hartley J.A., Hochhause D.: Interaction between cetuximaband chemotherapy in colon cancer. Cancer Res., 2013; 73, Suppl.1: 5468
Google Scholar - 93. Santos A., Zanetta S., Cresteil T., Deroussent A., Pein F., RaymondE., Vernillet L., Risse M.L., Boige V., Gouyette A., Vassal G.: Metabolismof irinotecan (CPT-11) by CYP3A4 and CYP3A5 in humans. Clin. CancerRes., 2000; 6: 2012-2020
Google Scholar - 94. Scheife R.T.: Protein binding: what does it mean? DICP, 1989; 23:S27-S31
Google Scholar - 95. Schultheis B., Folprecht G., Kuhlmann J., Ehrenberg R., HackerU.T, Köhne C.H., Kornacker M., Boix O., Lettieri J., Krauss J., FischerR., Hamann S., Strumberg D., Mross K.B.: Regorafenib in combinationwith FOLFOX or FOLFIRI as first- or second-line treatment of colorectalcancer: results of a multicenter, phase Ib study. Ann. Oncol., 2013;24: 1560-1567
Google Scholar - 96. Schwartz P.M., Dunigan J.M., Marsh J.C., Handschumacher R.E.: Allopurinolmodification of the toxicity and antitumor activityof 5-fluorouracil.Cancer Res., 1980; 40: 1885-1889
Google Scholar - 97. Scripture C.D., Figg W.D.: Drug interactions in cancer therapy.Nat. Rev. Cancer, 2006; 6: 546-558
Google Scholar - 98. Seelig A.: A general pattern for substrate recognition by P-glycoprotein.Eur. J. Biochem., 1998; 251: 252-261
Google Scholar - 99. Shin J.G., Kane K., Flockhart D.A.: Potent inhibition of CYP2D6by haloperidol metabolites: stereoselective inhibition by reducedhaloperidol. Br. J. Clin. Pharmacol., 2001; 51: 45-52
Google Scholar - 100. Soars M.G., Petullo D.M., Eckstein J.A., Kasper S.C., WrightonS.A.: An assessment of UDP-glucuronosyltransferase induction usingprimary human hepatocytes. Drug Metab. Dispos., 2004; 32: 140-148
Google Scholar - 101. Sobrero A.F., Aschele C., Bertino J.R.: Fluorouracil in colorectalcancer: a tale of two drugs — implications for biochemical modulation.J. Clin. Oncol. 1997; 15: 368-381
Google Scholar - 102. Stivarga 40 mg tabletki powlekane. Charakterystyka produktuleczniczego, Bayer Pharma AG;
Google Scholar - 103. Szałek E., Korzeniowska K., Szkutnik-Fiedler D., Kamińska A.,Grześkowiak E.: Znaczenie interakcji z lekami roślinnymi w onkologii.Farmacja Współczesna, 2010; 3: 39-43
Google Scholar - 104. Vectibix 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu doinfuzji. Charakterystyka produktu leczniczego, Amgen Europe B.V.
Google Scholar - 105. Waxman D.J.: P450 gene induction by structurally diverse xenochemicals:central role of nuclear receptors CAR, PXR, and PPAR.Arch. Biochem. Biophys., 1999; 369: 11-23
Google Scholar - 106. Xeloda, tabletki powlekane. Charakterystyka produktu leczniczego,Roche Registration Limited, data zatwierdzenia: 17.06.2011
Google Scholar - 107. Xu Y., Villalona-Calero M.A.: Irinotecan: mechanisms of tumorresistance and novel strategies for modulating its activity. Ann. Oncol.,2002; 13: 1841-1851
Google Scholar - 108. Yu G.P., Jiang Q.L., Fan Z.P., Zhao J., Wei Q., Sun J., Meng F.Y.,Liu Q.F.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acuteleukemia with Gilbert’s syndrome. J. Hematol. Oncol., 2011; 4: 9
Google Scholar - 109. Zeng H., Chen Z.S., Belinsky M.G., Rea P.A., Kruh G.D.: Transportof methotrexate (MTX) and folates by multidrug resistance protein(MRP) 3 and MRP1: effect of polyglutamylation on MTX transport.Cancer Res., 2001; 61: 7225-7232
Google Scholar