Abstrakt

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, autoimmunologiczną chorobą tkanki łącznej o przebiegu postępującym. Dotyczy ok. 0,5-1% populacji. Charakteryzuje się symetrycznym zapaleniem głównie małych i średnich stawów z przerostem ich błony maziowej, występowaniem zmian pozastawowych oraz powikłań układowych. W zależności od nasilenia aktywności RZS oraz czasu trwania choroby w badaniach obrazowych stwierdza się zwężenie szpar stawowych, obecność geod, nadżerek, podwichnięć i/lub zrostów kostnych. Występuje również zjawisko postępującego ubytku masy kostnej w okolicy zajętych procesem chorobowym stawów oraz całego szkieletu. Osteoporoza okołostawowa (miejscowa) jest związana z obecnością licznych cytokin i czynników wzrostu, które regulują wzajemne interakcje pomiędzy osteoklastami, osteoblastami i komórkami układu immunologicznego. W zajętym zapaleniem stawie gromadzą się synowiocyty o fenotypie fibroblastów, synowiocyty o fenotypie makrofagów, komórki prezentujące antygen, limfocyty T, aktywowane limfocyty B, komórki plazmatyczne oraz neutrofile. Na patologiczny ubytek masy kostnej wpływa zwiększona ekspresja liganda receptora aktywującego czynnik jądrowy κB (RANKL), czynnika stymulującego kolonie makrofagalne (M-CSF), obecność TNF-α, IL-1, IL-6, IL-7, IL-17. Reumatoidalne zapalenie stawów jest ważnym czynnikiem ryzyka osteoporozy uogólnionej i występowania złamań, uwzględnionym w algorytmie diagnostycznym FRAX (fracture risk assessment tool). Osteoporoza uogólniona u chorych na RZS ma etiologię wieloczynnikową. Na jej rozwój mają wpływ zarówno czynniki powiązane z chorobą (obecność cytokin prozapalnych, ograniczona sprawność chorych, stosowane leczenie) jak i klasyczne czynniki ryzyka osteoporozy (m.in. podeszły wiek, płeć, okres omenopauzalny, predyspozycja genetyczna, niska szczytowa masa kostna, mała masa ciała, niedoborowa dieta, palenie papierosów).

Wprowadzenie

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym [18]. Charakteryzuje się przewlekłym i  postępującym przebiegiem. Dotyczy 0,5-1% osób dorosłych w zależności od regionu [67], ze znaczną przewagą wśród kobiet. Może się stać przyczyną pogorszenia jakości życia, niezdolności do pracy, a także inwalidztwa. Wykazano ponad dwukrotne zwiększenie wskaźnika śmiertelności wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w porównaniu ze zdrową populacją [24,86].

Reumatoidalne zapalenie stawów charakteryzuje się nieswoistym zapaleniem symetrycznych stawów, występowaniem zmian pozastawowych oraz powikłań układowych. W zależności od czasu trwania i nasilenia aktywności RZS stwierdza się u chorych w badaniach obrazowych zwężenie szpar stawowych, obecność geod, nadżerek, podwichnięć i/lub zrostów kostnych. Opisywane jest także zjawisko postępującego ubytku masy kostnej zarówno w okolicy zajętych procesem chorobowym stawów jak i całego szkieletu [37,51]. Celem pracy jest przedstawienie mechanizmów wpływających na występowanie osteoporozy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Osteoporoza okołostawowa

Osteoporoza okołostawowa obejmuje część przynasadową i nasadową kości w obrębie zajętego procesem zapalnym stawu. Nie ustalono jednoznacznej definicji, a najczęściej opisywana jest jako przejaśnienie struktury kostnej widoczne w badaniu radiologicznym. Osteoporoza okołostawowa należy do wczesnych objawów reumatoidalnego zapalenia stawów [69]. Stanowi kryterium oceny zaawansowania zmian w układzie kostnym według skali Larsena-Dale’a (okres I) [48]. Prace z ostatnich lat wskazują, że stopniowy ubytek masy kostnej może występować jeszcze przed ustaleniem rozpoznania RZS, a nawet przed wystąpieniem jego objawów [12]. Obserwowano korelację między utratą gęstości mineralnej kości (BMD) rąk stwierdzaną za pomocą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (DXA) a rozpoznaniem RZS po 12 miesiącach [27]. Nie poleca się jednak oceny okołostawowej gęstości mineralnej kości w diagnozowaniu reumatoidalnego zapalenia stawów [3]. Progresja radiologiczna zmian kostnych zależy od zmian aktywności choroby [84].

Rozwój osteoporozy okołostawowej jest ściśle związany z obecnością przewlekłego procesu zapalnego stawów [13]. Niezwykle istotną rolę odgrywają tu cytokiny i czynniki wzrostu, które regulują wzajemne interakcje między osteoklastami, osteoblastami i komórkami układu immunologicznego zaangażowanymi w RZS. Podstawowe znaczenie w powstawaniu nadżerek oraz ubytku masy kostnej w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów ma nasilenie procesu resorpcji z udziałem osteoklastów. Osteoklasty są wielojądrzastymi komórkami, które powstają podobnie jak megakariocyty, granulocyty, monocyty i makrofagi z hematopoetycznych komórek macierzystych [46]. Ich powstawanie i różnicowanie jest zależne od hormonów, cytokin i czynników wzrostu.

Do przekształcenia komórek prekursorowych w osteoklasty niezbędna jest obecność dwóch cytokin: czynnika stymulującego kolonie makrofagalne (M-CSF – macrophage colony stimulating factor) oraz liganda receptora aktywującego czynnik jądrowy κB (RANKL – receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand). M-CSF zwiększa liczbę prekursorów osteoklastów i zapobiega ich apoptozie [46]. RANKL natomiast, po połączeniu z receptorem aktywują- cym czynnik jądrowy κB (RANK), indukuje różnicowanie, fuzję oraz aktywację osteoklastów [40]. Białko osteoprotegeryna (OPG) blokuje oddziaływanie między ligandem RANKL a jego receptorem (RANK) [59].

Zaburzenia równowagi między RANKL i osteoprotegeryną prowadzą do patologii w tkance kostnej. Przewaga RANKL nad OPG nasila resorpcję kostną, natomiast przewaga OPG nad RANKL zmniejsza jej nasilenie [33]. Niedobór osteoprotegeryny powoduje występowanie osteoporozy spowodowanej nasiloną osteoklastogenezą [62]. Mutacje genów kodujących RANK i RANKL u ludzi dramatycznie zmniejszały liczbę osteoklastów, powodowały nieprawidłowe ich funkcjonowaie i osteopetrozę. Zmiany kostne współistniały z makrocefalią, postępującą ślepotą, głuchotą, porażeniem nerwu twarzowego, hepatosplenomegalią oraz ciężką niedokrwistością [22,70].

Dojrzałe osteoklasty migrują w obszar kości, gdzie ma się odbyć resorpcja i tam ulegają polaryzacji [46]. Szczelnie łączą się z macierzą kostną za pomocą podosomów zawierających filamenty aktynowe i integryny (głównie αvβ3) [46]. Z dolnego bieguna komórki kościogubnej (rąbek koronkowy) uwalniane są do jamy resorpcyjnej jony wodorowe i chlorowe, powstałe z katalizy kwasu węglowego przez anhydrazę węglanową. Następuje wypłukiwanie hydroksyapatytu. W dalszym etapie, wskutek uwalniania enzymów litycznych, tj. metaloproteinazy, lizosomalne proteinazy cysteinowe (katepsyna K, fosfataza zasadowa winianooporna) resorbowana jest organiczna macierz kostna [74].

Charakterystyczną cechą reumatoidalnego zapalenia stawów jest przetrwałe zapalenie błony maziowej i przerost jej warstwy wyściółkowej, która tworzy inwazyjną łuszczkę stawową [43]. W zajętym procesem zapalnym stawie gromadzą się synowiocyty o fenotypie fibroblastów, synowiocyty o fenotypie makrofagów, a także komórki prezentujące antygen, limfocyty T, aktywowane limfocyty B, komórki plazmatyczne oraz neutrofile. Wytwarzają one liczne cytokiny i czynniki wzrostu.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwuje się wzmożone powstawanie, różnicowanie i dojrzewanie osteoklastów, a także ich wzmożoną aktywność [5]. Na patologiczny ubytek masy kostnej wpływa zwiększona ekspresja RANKL oraz M-CSF indukowana obecnością TNF-α, IL-1, -6 i -7 [82]. W warunkach prawidłowych RANKL wytwarzany jest przez osteoblasty i komórki podścieliska. W objętym procesem zapalnym stawie, RANKL jest także wytwarzany przez limfocyty B i T [61], synowiocyty o typie fibroblastów, monocyty/makrofagi i komórki dendrytyczne [2]. Obserwowano wyższe stężenia RANKL w bioptatach błony maziowej w aktywnej fazie RZS niż w okresie remisji choroby [11]. U chorych otrzymujących monoklonalne przeciwciało skierowane przeciwko RANKL opisywano zmniejszenie progresji nadżerek kostnych oraz okołostawowej osteoporozy, ale przy braku wpływu na aktywność zapalenia [8,14].

TNF-α działa prozapalnie, kontroluje stężenie i aktywność innych cytokin, m.in. IL-1, -6, -8. Nasila rozrost błony maziowej stawów, zwiększa uwalnianie metaloproteaz macierzy oraz prostaglandyn o działaniu osteolitycznym. Może również bezpośrednio pobudzać powstawanie osteoklastów w sposób niezależny od RANKL [47]. Potwierdzają tę obserwację wyniki badania, w którym zaobserwowano zahamowanie osteoklastogenezy wskutek zablokowania receptorów dla TNF-α (TNFR1 i TNFR2), ale nie po podaniu przeciwciał skierowanych przeciwko RANK [41]. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, bez udziału RANKL, mogą stymulować powstawanie dojrzałych komórek kościogubnych także IL-6 i IL-11 z ich prekursorów [41]. Działanie nasilające osteoklastogenezę wykazują również IL-15, -18 [57]. Interleukina 1 pobudza uwalnianie IL-6, IL-18, TNF-α oraz M-CSF. Interleukina 17 zwiększa natomiast wydzielanie czynnika różnicującego osteoklasty (ODF – osteoclast differentation factor) [87] i pobudza wytwarzanie IL-6 [47].

Dane z piśmiennictwa sugerują współistnienie, oprócz nasilonej resorpcji tkanki kostnej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, także zaburzeń w jej odnowie. Badania na modelu zwierzęcym z autoimmunologicznym zapaleniem stawów wykazały nasilenie procesu tworzenia tkanki kostnej, nierównoważące jednak postępującego ubytku masy kostnej wskutek czynności komórek kościogubnych [39]. Wyniki badań u ludzi są niejednoznaczne, wśród chorych na reumatoidalne zapalenie stawów najczęściej opisuje się spowolnienie procesu kościotworzenia [68].

Osteoblasty wytwarzają organiczną część macierzy kostnej: kolagen typu I i proteoglikany. Mogą wydzielać m.in. M-CSF, RANKL, osteoprotegerynę, prostaglandynę E2. Powstają z linii komórek mezenchymalnych, a do ich różnicowania konieczna jest obecność czynnika transkrypcyjnego Runx2 oraz Osterix [53]. Wpływ regulacyjny na osteoblastogenezę ma również szlak Wnt/β-katenina [63]. Naturalne inhibitory tego szlaku (sklerostyna oraz białko Dickkopf-1 (Dkk-1)) powodują hamowanie procesu kościotworzenia [88].

Niewiele jest prac analizujących zjawisko kościotworzenia u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Dotąd wykazano, że czynnik martwicy nowotworów α oraz IL-1β hamują różnicowanie osteoblastów z komórek macierzystych [17]. TNF-α powoduje zarówno zmniejszenie ekspresji Runx2 [23], jak i sprzyja jego degradacji [38]. Zwiększa także wytwarzanie przez fibroblasty białka Dkk-1. U chorych na RZS stwierdzano zwiększone stężenie Dkk-1 i sklerostyny w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną [75,80]. Zaobserwowano również, że TNF-α ogranicza ekspresję osteoprotegeryny nasilaną przez Wnt [59]. Interleukina 17 zmniejsza kościotworzenie poprzez hamowanie syntezy kolagenu typu I [49].

Osteoporoza uogólniona

Reumatoidalne zapalenie stawów jest uznanym, niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju osteoporozy uogólnionej [5]. O jego istotnym znaczeniu może świadczyć uwzględnianie tego schorzenia w algorytmie diagnostycznym FRAX (fracture risk assessment tool), pomocnym m.in. w kwalifikacji do leczenia farmakologicznego osteoporozy (tabela 1).

Tabela 1.Czynniki uwzględnione w algorytmie FRAX oceniającym 10-letnie ryzyko złamań [64]

Wielu autorów potwierdza znamiennie częstsze występowanie osteoporozy w grupie chorych na RZS niż w grupie porównawczej [35,52]. Stwierdzano zależność znamienną statystycznie między obniżeniem gęstości mineralnej kości w DXA, a okresem zaawansowania reumatoidalnego zapalenia stawów [50,76]. Współistnienie RZS zwiększa ryzyko wystąpienia złamań zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn [53]. Zaobserwowano zwiększenie częstości złamań kręgosłupa i biodra [9,18,31,77]. Czynnikiem sprzyjającym jest zwiększone ryzyko upadków związane z ograniczeniem ruchomości stawów, małą stabilnością postawy i osłabieniem mięśni [66]. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym, 35% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 59 ± 12 lat podało incydent upadku w okresie ostatniego roku [36].

Osteoporoza uogólniona w przebiegu RZS ma charakter złożony. Istotne znaczenie mają zarówno czynniki związane z procesem chorobowym, jak i niezwiązane z chorobą. Do czynników powiązanych z chorobą należą aktywność procesu zapalnego, ograniczona sprawność chorych oraz stosowana terapia. Istotny wpływ mają także powszechnie znane czynniki ryzyka osteoporozy m.in. podeszły wiek, płeć żeńska, okres pomenopauzalny, predyspozycja genetyczna, niska szczytowa masa kostna, mała masa ciała, niedobory dietetyczne czy palenie papierosów [5].

Nadmierne wytwarzanie cytokin prozapalnych, w tym TNF-α, IL-1, IL-6 jest czynnikiem sprzyjającym ubytkowi masy kostnej nie tylko w okolicy zajętych stawów, ale także w obrębie całego szkieletu [42]. Osteoporoza uogólniona częściej występuje u pacjentów z ciężkim przebiegiem i dłuższym czasem trwania RZS [21,29]. W terapii reumatoidalnego zapalenia stawów stosuje się glikokortykosteroidy (GKS) oraz leki modyfikujące przebieg choroby (DMARD). Ich zadaniem jest hamowanie procesu zapalnego, zmniejszenie dolegliwości oraz poprawa jakości życia pacjentów. Obie grupy leków wpływają również na tkankę kostną.

Wpływ glikokortykosteroidów na tkankę kostną wyraża się zahamowaniem procesu tworzenia tkanki kostnej i nasileniem jej resorpcji. GKS zmniejszają zarówno proliferację, jak i różnicowanie komórek mezenchymalnych w kierunku osteoblastów oraz indukują ich apoptozę [83]. Jednocześnie zmniejsza się dojrzewanie osteoblastów wskutek nasilenia ekspresji antagonistów sygnału zależnego od białek Wnt-Dickkopf-1 i sklerostyny [88]. Zaburzeniu ulega mineralizacja tkanki kostnej, zmniejsza się synteza kolagenu typu I i osteokalcyny, natomiast zwiększa się wytwarzanie kolagenazy [6]. GKS wpływają na wytwarzanie cytokin. Dochodzi do zwiększenia w osteoblastach ekspresji genu dla M-CSF i RANKL, natomiast zmniejszenia ekspresji genu dla osteoprotegeryny, co nasila osteoklastogenezę [32]. Resorpcja może być również nasilona przez niedobór estrogenów, testosteronu i androgenów nadnerczowych [78] oraz zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej. Dochodzi do zmniejszenia wchłaniania wapnia w jelicie cienkim i wzrostu jego wydalania przez nerki [10].

Znanym zjawiskiem jest występowanie osteoporozy jako powikłania przewlekłej glikokortykosteroidoterapii. Utrata masy kostnej jest zależna od stosowanej dawki i czasu leczenia [58]. Rozpoczyna się gwałtownie już w pierwszych miesiącach od rozpoczęcia terapii GKS [1] i dotyczy przede wszystkim istoty gąbczastej kości [60,83]. Wiele badań potwierdza występowanie nasilonego ubytku masy kostnej oraz zwiększonego ryzyka złamań u chorych przewlekle leczonych wysokimi dawkami glikokortykosteroidów, także wśród pacjentów z RZS [25,76]. Jednak w ostatnim czasie pojawiają się prace, które mogą sugerować korzyści z krótkotrwałego stosowania małych dawek GKS w okresie aktywnego, wczesnego, reumatoidalnego zapalenia stawów. Wydaje się bowiem, że glikokortykosteroidy przez zmniejszenie aktywności procesu zapalnego i poprawę sprawności chorych w tej grupie pacjentów mogą zmniejszać postęp utraty masy kostnej [28]. Korczowska i wsp. wykazali po 12 miesiącach statystycznie istotne obniżenie markerów tworzenia i resorpcji kości u chorych z aktywnym RZS, u których po raz pierwszy włączono GKS [45]. Opisywano redukcję destrukcji stawowej i zwiększenie częstości remisji po skojarzonym leczeniu DMARD i małą dawką glikokortykosteroidu u pacjentów z wczesnym, aktywnym RZS [72]. Nadal jednak wciąż obowiązuje zasada, że stosowanie glikokortykosteroidów powinno być ograniczone do niezbędnego minimum (w najmniejszych skutecznych dawkach, najkrócej jak to możliwe).

Metotreksat (MTX) jest lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Wykazuje działanie immunosupresyjne, zmniejszając postęp destrukcji stawów. Badania nad wysokimi dawkami MTX na modelu zwierzęcym wykazały uszkodzenie komórek progenitorowych kości, hamowanie proliferacji osteoblastów oraz nasilenie resorpcji [19]. Stosowanie metotreksatu z powodu nowotworu również było związane z ubytkiem masy kostnej w badaniu densytometrycznym [71]. Wydaje się jednak, że u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów MTX nie nasila utraty masy kostnej. Wynika to najprawdopodobniej z wielokrotnie mniejszej dawki oraz hamowania aktywności zapalenia w przebiegu RZS. Badanie przeprowadzone przez Minaura i wsp. nie wykazało niekorzystnego wpływu metotreksatu na nasilenie procesów tworzenia i resorpcji mierzonych markerami obrotu kostnego [56]. Nie wykazano w tej pracy również wpływu MTX na badanie histomorfometryczne bioptatu kości. Tascioglu i wsp. u kobiet z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów w okresie przedmenopauzalnym po 18 miesiącach leczenia MTX nie stwierdzili istotnych statystycznie zmian BMD kręgosłupa, ani szyjki kości udowej [73]. Mazzantini i wsp. zaobserwowali natomiast obniżenie gęstości mineralnej kręgosłupa ocenianej za pomocą DXA zarówno w grupie leczonej małą dawką metotreksatu, jak i w grupie leczonej innymi DMARD [54]. Jednak utrata gęstości mineralnej kości była większa wśród osób z bardzo aktywną chorobą w porównaniu do chorych z mniejszą aktywnością (odpowiednio -5.5 ± 3.8% vs -1.1 ± 3.6%), niezależnie od przyjmowanego leku, co wskazuje na podstawowe znaczenie prawidłowej kontroli przewlekłego procesu zapalnego.

Cyklosporyna (CyA) hamuje komórkowe i humoralne reakcje immunologiczne oraz modyfikuje reakcje zapalne. Wpływa na proces aktywacji limfocytów Th, przez co pośrednio hamuje wytwarzanie przeciwciał i aktywację makrofagów. W niewielkim stopniu wpływa hamująco na limfocyty B. Badania przeprowadzone na zwierzętach sugerują, że cyklosporyna może podwyższać obrót kostny, nasilać resorpcję oraz sprzyjać ubytkowi masy kostnej [7,83]. Jednak stosowanie cyklosporyny u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w dawce mniejszej niż 5 mg/kg m.c./dobę, najczęściej nie jest wiązane z niekorzystnym wpływem na tkankę kostną [15,65]. Ferraccioli i wsp. zaobserwowali, że dołączenie do terapii CyA u pacjentów z aktywnym RZS podczas stosowania metotreksatu powodowało zmniejszenie aktywności procesu zapalnego oraz wzrost BMD [21]. Także w badaniu przeprowadzonym przez Mazzantiniego i wsp. [55] nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między średnimi wartości wskaźnika T-score w badaniu densytometrycznym szyjki kości udowej i kręgosłupa, między osobami leczonymi cyklosporyną a nieleczonymi tym lekiem, nawet po uwzględnieniu wieku, statusu menopauzalnego i BMI. Nie różnił się również odsetek pacjentów z osteoporozą między tymi grupami [55]. Nie można jednak wykluczyć ubytku masy kostnej podczas długotrwałego stosowania cyklosporyny. Zaobserwowano bowiem mniejszą gęstość mineralną kości u chorych przyjmujących cyklosporynę dłużej niż 24 miesiące , w porównaniu z osobami leczonymi krócej [55].

Leki biologiczne są stosowane u  pacjentów z  ciężką, aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów. Przeprowadzone w ostatnich latach badania sugerują, że stosowanie antagonistów TNF-α może zmniejszać, a nawet zapobiegać postępowi uogólnionego ubytku masy kostnej. Nie dysponujemy jednak jeszcze wynikami badań oceniających wpływ wszystkich leków biologicznych na gęstość mineralną kości. Wijbrandts i wsp. po roku leczenia adalimumabem nie zaobserwowali zmian średniego BMD kręgosłupa i szyjki kości udowej [85]. Haugeberg i wsp., wśród chorych z wczesnym aktywnym RZS, stwierdzili mniejszy ubytek gęstości mineralnej kości w szyjce kości udowej po roku leczenia infliksimabem w połączeniu z MTX, niż w grupie stosującej metotreksat i placebo [26]. Utrata BMD kręgosłupa w obu grupach nie różniła się istotnie statystycznie. Vis i wsp. zaobserwowali, że BMD kręgosłupa i biodra po roku leczenia infliksimabem pozostało stabilne, ale BMD w zakresie ręki uległo zmniejszeniu o 0,8% [79]. Hein i wsp. wykazali obniżenie markera resorpcji kości (dezoksypirydynoliny) podczas leczenia rituksimabem, przy braku istotnych statystycznie zmian stężeń markerów kościotworzenia (kostnej fosfatazy alkalicznej, C-końcowego propeptydu prokolagenu typu I) [30].

Podsumowanie

Postępujący ubytek masy kostnej u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów stanowi istotny problem kliniczny. Występująca osteoporoza uogólniona jest związana ze zwiększonym ryzykiem złamań, pogarsza jakość życia, a tym samym pogarsza jakość życia i  rokowanie u  pacjentów. Wciąż prowadzone badania, pozwalają na coraz lepsze zrozumienie mechanizmów prowadzących do utraty masy kostnej. Dlatego też prawdopodobnie w najbliższej przyszłości możemy spodziewać się dalszego postępu w leczeniu zarówno reumatoidalnego zapalenia stawów, jak i osteoporozy w tej grupie pacjentów.

Przypisy

• 1. Adachi J.D., Olszynski W.P., Hanley D.A., Hodsman A.B., KendlerD.L., Siminoski K.G., Brown J., Cowden E.A., Goltzman D., IoannidisG., Josse R.G., Ste-Marie L.G., Tenenhouse A.M., Davison K.S., BlockaK.L., Pollock A.P., Sibley J.: Management of corticosteroid-inducedosteoporosis. Semin. Arthritis Rheum., 2000; 29: 228-251
  Google Scholar
• 2. Adamopoulos I.E., Sabokbar A., Wordsworth B.P., Carr A., FergusonD.J., Athanasou N.A.: Synovial fluid macrophages are capableof osteoclast formation and resorption. J. Pathol., 2006; 208: 35-43
  Google Scholar
• 3. Alves C., Colin E.M., van Oort W.J., Sluimer J.P., Hazes J.M., LuimeJ.J.: Periarticular osteoporosis: a useful feature in the diagnosis ofearly rheumatoid arthritis? Reliability and validity in a cross-sectionaldiagnostic study using dual-energy X-ray absorptiometry.Rheumatology, 2011; 50: 2257-2263
  Google Scholar
• 4. Baek S.H., Lee S.G., Park Y.E., Kim G.T., Kim C.D., Park S.Y.: Increasedsynovial expression of IL-27 by IL-17 in rheumatoid arthritis.Inflamm. Res., 2012; 61: 1339-1345
  Google Scholar
• 5. Broy S.B., Tanner S.B., FRAX® Position Development ConferenceMembers: Official positions for FRAX® clinical regarding rheumatoidarthritis from Joint Official Positions Development Conference of theInternational Society for Clinical Densitometry and International OsteoporosisFoundation on FRAX®. J. Clin. Densitom., 2011; 14: 184-189
  Google Scholar
• 6. Canalis E.: Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implicationsto glucocorticoid-induced osteoporosis. J. Clin. Endocrinol.Metab., 1996; 81: 3441-3447
  Google Scholar
• 7. Chen Y., Zheng X., Zou R., Wang J.: Effects of cyclosporin-a onrat skeletal biomechanical properties. BMC Musculoskelet. Disord.,2011; 12: 240
  Google Scholar
• 8. Cohen S.B., Dore R.K., Lane N.E., Ory P.A., Peterfy C.G., Sharp J.T.,van der Heijde D., Zhou L., Tsuji W., Newmark R.; Denosumab RheumatoidArthritis Study Group: Denosumab treatment effects on structuraldamage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis:a twelve month, multicenter, randomised, double blind, placebocontrolled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum., 2008; 58: 1299-1309
  Google Scholar
• 9. Cooper C., Coupland C., Mitchell M.: Rheumatoid arthritis, corticosteroidtherapy and hip fracture. Ann. Rheum. Dis., 1995; 54: 49-52
  Google Scholar
• 10. Cosman F., Nieves J., Herbert J., Shen V., Lindsay R.: High-doseglucocorticoids in multiple sclerosis patients exert direct effectson the kidney and skeleton. J. Bone Miner. Res., 1994; 9: 1097-1105
  Google Scholar
• 11. Crotti T.N., Smith M.D., Weedon H., Ahern M.J., Findlay D.M.,Kraan M., Tak P.P., Haynes D.R.: Receptor activator NF-κB ligand(RANKL) expression in synovial tissue from patients with rheumatoidarthritis, spondyloarthropathy, osteoarthritis, and from normalpatients: semiquantitative and quantitative analysis. Ann. Rheum.Dis., 2002; 61: 1047-1054
  Google Scholar
• 12. de Rooy D.P., Kälvesten J., Huizinga T.W., van der Helm-van MilA.H.: Loss of metacarpal bone density predicts RA development inrecent-onset arthritis. Rheumatology, 2012; 51: 1037-1041
  Google Scholar
• 13. Deal C.: Bone loss in rheumatoid arthritis: systemic, periarticular,and focal. Curr. Rheumatol. Rep., 2012; 14: 231-237
  Google Scholar
• 14. Deodhar A., Dore R.K., Mandel D., Schechtman J., Shergy W.,Trapp R., Ory P.A., Peterfy C.G., Fuerst T., Wang H., Zhou L., Tsuji W.,Newmark R.: Denosumab-mediated increase in hand bone mineraldensity associated with decreased progression of bone erosion inrheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res., 2010; 62: 569-574
  Google Scholar
• 15. Di Munno O., Delle Sedie A., Rossini M., Adami S.: Disease modifyingantirheumatic drugs and bone mass in rheumatoid arthritis.Clin. Exp. Rheumatol., 2005; 23: 137-144
  Google Scholar
• 16. Diarra D., Stolina M., Polzer K., Zwerina J., Ominsky M.S., DwyerD., Korb A., Smolen J., Hoffmann M., Scheinecker C., van der Heide D.,Landewe R., Lacey D., Richards W.G., Schett G.: Dickkopf-1 is a masterregulator of joint remodeling. Nat. Med., 2007; 13: 156-163
  Google Scholar
• 17. Ding J., Ghali O., Lencel P., Broux O., Chauveau C., DevedjianJ.C., Hardouin P., Magne D.: TNF-α and IL-1β inhibit RUNX2 andcollagen expression but increase alkaline phosphatase activityand mineralization in human mesenchymal stem cells. Life Sci.,2009; 84: 499-504
  Google Scholar
• 18. El Maghraoui A., Rezgi A., Mounach A., Achemlal L., Bezza A.,Ghozlani I.: Prevalence and risk factors of vertebral fractures inwomen with rheumatoid arthritis using vertebral fracture assessment.Rheumatology, 2010; 49: 1303-1310
  Google Scholar
• 19. Fan C., Georgiou K.R., King T.J., Xian C.J.: Methotrexate toxicityin growing long bones of young rats: a model for studying cancerchemotherapy-induced bone growth defects in children. J. Biomed.Biotechnol., 2011; 2011: 903097
  Google Scholar
• 20. Ferraccioli G., Casatta L., Bartoli E.: Increase of bone mineraldensity and anabolic variables in patients with rheumatoid arthritisresistant to methotrexate after cyclosporin A therapy. J. Rheumatol.,1996; 23: 1539-1542
  Google Scholar
• 21. Forsblad D’Elia H., Larsen A., Waltbrand E., Kvist G., MellströmD., Saxne T., Ohlsson C., Nordborg E., Carlsten H.: Radiographic jointdestruction in postmenopausal rheumatoid arthritis is stronglyassociated with generalised osteoporosis. Ann. Rheum. Dis., 2003;62: 617-623
  Google Scholar
• 22. Frattini A., Vezzoni P., Villa A., Sobacchi C.: The dissection ofhuman autosomal recesssive osteopetrosis identifies an osteoclastpoorform due to RANKL deficiency. Cell Cycle, 2007; 6: 3027-3033
  Google Scholar
• 23. Gilbert L., He X., Farmer P., Rubin J., Drissi H., van Wijnen A.J.,Lian J.B., Stein G.S., Nanes M.S.: Expression of the osteoblast differentiationfactor RUNX2 (Cbfa1/AML3/Pebp2αA) is inhibited by tumornecrosis factor-α. J. Biol. Chem., 2002; 277: 2695-2701
  Google Scholar
• 24. Gonzalez A., Maradit Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J., DavisJ.M. 3rd, Therneau T.M., Roger V.L., Gabriel S.E.: The widening mortalitygap between rheumatoid arthritis patients and the generalpopulation. Arthritis Rheum., 2007; 56: 3583-3587
  Google Scholar
• 25. Hall G.M., Spector T.D., Griffin A.J., Jawad A.S., Hall M.L., Doyle D.V.:The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone densityin postmenopausal women. Arthritis Rheum., 1993, 36: 1510-1516
  Google Scholar
• 26. Haugeberg G., Conaghan P.G., Quinn M., Emery P.: Bone lossin patients with active early rheumatoid arthritis: infliximab andmethotrexate compared with methotrexate treatment alone. Explorativeanalysis from a 12-month randomised, double-blind, placebocontrolledstudy. Ann. Rheum. Dis., 2009; 68: 1898-1901
  Google Scholar
• 27. Haugeberg G., Green M.J., Quinn M.A., Marzo-Ortega H., ProudmanS., Karim Z., Wakefield R.J., Conaghan P.G., Stewart S., Emery P.:Hand bone loss in early undifferentiated arthritis: evaluating bonemineral density loss before the development of rheumatoid arthritis.Ann. Rheum. Dis., 2006; 65: 736-740
  Google Scholar
• 28. Haugeberg G., Strand A., Kvien T.K., Kirwan J.R.: Reduced loss ofhand bone density with prednisolone in early rheumatoid arthritis:results from a randomized placebo-controlled trial. Arch. Intern.Med., 2005; 165: 1293-1297
  Google Scholar
• 29. Haugeberg G., Uhlig T., Falch J.A., Halse J.I., Kvien T.K.: Bonemineral density and frequency of osteoporosis in female patientswith rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the OsloCounty Rheumatoid Arthritis register. Arthritis Rheum., 2000; 43:522-530
  Google Scholar
• 30. Hein G., Eidner T., Oelzner P., Rose M., Wilke A., Wolf G., FrankeS.: Influence of rituximab on markers of bone remodeling inpatients with rheumatoid arthritis: a prospective open-label pilotstudy. Rheumatol. Int., 2011; 31: 269-272
  Google Scholar
• 31. Hirayama T., Danks L., Sabokbar A., Athanasou N.A.: Osteoclastformation and activity in the pathogenesis of osteoporosis in rheumatoidarthritis. Rheumatology, 2002; 41: 1232-1239
  Google Scholar
• 32. Hofbauer L.C., Gori F., Riggs B.L., Lacey D.L., Dunstan C.R., SpelsbergT.C., Khosla S.: Stimulation of osteoprotegerin ligand and inhibitionof osteoprotegerin production by glucocorticoids in humanosteoblastic lineage cells: potential paracrine mechanisms of glucocorticoid-inducedosteoporosis. Endocrinology, 1999; 140: 4382-4389
  Google Scholar
• 33. Hofbauer L.C., Schoppet M.: Clinical implications of the osteoprotegerin/RANKL/RANKsystem for bone and vascular diseases.JAMA, 2004; 292: 490-495
  Google Scholar
• 34. Hoff M., Kvien T.K., Kälvesten J., Elden A., Kavanaugh A., HaugebergG.: Adalimumab reduces hand bone loss in rheumatoid arthritisindependent of clinical response: subanalysis of the PREMIER study.BMC Musculoskelet. Disord., 2011; 12: 54
  Google Scholar
• 35. Hooyman J.R., Melton L.J. 3rd, Nelson A.M., O’Fallon W.M., RiggsB.L.: Fractures after rheumatoid arthritis. A population-based study.Arthritis Rheum., 1984; 27: 1353-1361
  Google Scholar
• 36. Jamison M., Neuberger G.B., Miller P.A.: Correlates of falls andfear of falling among adults with rheumatoid arthritis. ArthritisRheum., 2003; 49: 673-680
  Google Scholar
• 37. Jimenez-Boj E., Redlich K., Türk B., Hanslik-Schnabel B., WanivenhausA., Chott A., Smolen J.S., Schett G.: Interaction betweensynovial inflammatory tissue and bone marrow in rheumatoid arthritis.J. Immunol., 2005; 175: 2579-2588
  Google Scholar
• 38. Kaneki H., Guo R., Chen D., Yao Z., Schwarz E.M., Zhang Y.E.,Boyce B.F., Xing L.: Tumor necrosis factor promotes Runx2 degradationthrough up-regulation of Smurf1 and Smurf2 in osteoblasts.J. Biol. Chem., 2006; 281: 4326-4333
  Google Scholar
• 39. Keller K.K., Thomsen J.S., Stengaard-Pedersen K., Dagnæs-HansenF., Nyengaard J.R., Hauge E.M.: Bone formation and resorptionare both increased in experimental autoimmune arthritis. PloS One,2012; 7: e53034
  Google Scholar
• 40. Kmieć Z., Sokołowska I.: Rola cytokin z rodziny czynnika martwicynowotworów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów– nowe możliwości terapii. Pol. Merkur. Lekarski, 2007; 22: 300-304
  Google Scholar
• 41. Kobayashi K., Takahashi N., Jimi E., Udagawa N., Takami M., KotakeS., Nakagawa N., Kinosaki M., Yamaguchi K., Shima N., Yasuda H.,Morinaga T., Higashio K., Martin T.J., Suda T.: Tumor necrosis factorα stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independentof the ODF/RANKL-RANK interaction. J. Exp. Med., 2000; 191: 275-286
  Google Scholar
• 42. Kokebie R., Aggarwal R., Lidder S., Hakimiyan A.A., Rueger D.C.,Block J.A., Chubinskaya S.: The role of synovial fluid markers ofcatabolism and anabolism in osteoarthritis, rheumatoid arthritisand asymptomatic organ donors. Arthritis Res. Ther., 2011; 13: R50
  Google Scholar
• 43. Kontny E.: Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Part II – innateimmunity, new therapeutic targets. Reumatology, 2011; 49: 115-121
  Google Scholar
• 44. Korczowska I., Łącki J.K., Hrycaj P.: Influence of infliximab oncytokines network and markers of bone remodeling in rheumatoidarthritis patients. Yonsei Med. J., 2013; 54: 183-188
  Google Scholar
• 45. Korczowska I., Olewicz-Gawlik A., Trefler J., Hrycaj P., Łącki J.K.:Does low-dose and short-term glucocorticoids treatment increasethe risk of osteoporosis in rheumatoid arthritis female patients?Clin. Rheumatol., 2008; 27: 565-572
  Google Scholar
• 46. Kryśkiewicz E., Lorenc R.S.: Regulacja metabolizmu kostnego.Terapie innowacyjne w osteoporozie. Pol. Arch. Med. Wew., 2010; 120 (Suppl. 1): 31-39
  Google Scholar
• 47. Lam J., Takeshita S., Barker J.E., Kanagawa O., Ross F.P., TeitelbaumS.L.: TNF-α induces osteoclastogenesis by direct stimulationof macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. J. Clin.Invest., 2000; 106: 1481-1488
  Google Scholar
• 48. Larsen A., Dale K., Eek M.: Radiographic evaluation of rheumatoidarthritis and related conditions by standard reference films.Acta Radiol. Diagn., 1977; 18: 481-491
  Google Scholar
• 49. Li X., Yuan F.L., Lu W.G., Zhao Y.Q., Li C.W., Li J.P., Xu R.S.: Therole of interleukin-17 in mediating joint destruction in rheumatoidarthritis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010; 397: 131-135
  Google Scholar
• 50. Lodder M.C., de Jong Z., Kostense P.J., Molenaar E.T., Staal K.,Voskuyl A.E., Hazes J.M., Dijkmans B.A., Lems W.F.: Bone mineraldensity in patients with rheumatoid arthritis: relation between diseaseseverity and low bone mineral density. Ann. Rheum. Dis., 2004;63: 1576-1580
  Google Scholar
• 51. Lodder M.C., Haugeberg G., Lems W.F., Uhlig T., Orstavik R.E.,Kostense P.J., Dijkmans B.A., Kvien T.K., Woolf A.D., Oslo-Truro-Amsterdam(OSTRA) Collaborative Study: Radiographic damage associatedwith low bone mineral density and vertebral deformities inrheumatoid arthritis: the Oslo-Truro-Amsterdam (OSTRA) CollaborativeStudy. Arthritis Rheum., 2003; 49: 209-215
  Google Scholar
• 52. Macovei L., Ancuta C., Belibou C., Chirieac R.: Bone mineral densityin patients with rheumatoid arthritis. Rev. Med. Chir. Soc. Med.Nat., 2011; 115: 723-730
  Google Scholar
• 53. Marie P.J.: Transcription factors controlling osteoblastogenesis.Arch. Biochem. Biophys., 2008; 473: 98-105
  Google Scholar
• 54. Mazzantini M., Di Munno O., Incerti-Vecchi L., Pasero G.: Vertebralbone mineral density changes in female rheumatoid arthritispatients treated with low-dose methotrexate. Clin. Exp. Rheumatol.,2000; 18: 327-331
  Google Scholar
• 55. Mazzantini M., Di Munno O., Sinigaglia L., Bianchi G., RossiniM., Mela Q., Del Puente A., Frediani B., Cantatore F., Adami S.: Effectof cyclosporine A on bone density in female rheumatoid arthritispatients: results from a multicenter, cross-sectional study. Clin. Exp.Rheumatol., 2007; 25: 709-715
  Google Scholar
• 56. Minaur N.J., Kounali D., Vedi S., Compston J.E., Beresford J.N., BhallaA.K.: Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. II. Invivo effects on bone mineral density. Rheumatology, 2002; 41: 741-749
  Google Scholar
• 57. Miranda-Carús M.E., Benito-Miguel M., Balsa A., Cobo-IbánezT., Pérez de Ayala C., Pascual-Salcedo D., Martin-Mola E.: Peripheralblood T lymphocytes from patients with early rheumatoid arthritisexpress RANKL and interleukin-15 on the cell surface and promoteosteoclastogenesis in autologous monocytes. Arthritis Rheum., 2006;54: 1151-1164
  Google Scholar
• 58. Natsui K., Tanaka K., Suda M., Yasoda A., Sakuma Y., Ozasa A.,Ozaki S., Nakao K.: High-dose glucocorticoid treatment induces rapidloss of trabecular bone mineral density and lean body mass. Osteoporos.Int., 2006; 17: 105-108
  Google Scholar
• 59. Nemeth K., Schoppet M., Al-Fakhri N., Helas S., Jessberger R.,Hofbauer L.C., Goettsch C.: The role of osteoclast-associated receptorin osteoimmunology. J. Immunol., 2011; 186: 13-18
  Google Scholar
• 60. O’Brien C.A., Jia D., Plotkin L.I., Bellido T., Powers C.C., StewartS.A., Manolagas S.C., Weinstein R.S.: Glucocorticoids act directly onosteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reducebone formation and strength. Endocrinology, 2004; 145: 1835-1841
  Google Scholar
• 61. Okamoto K., Takayanagi H.: Regulation of bone by the adaptiveimmune system in arthritis. Arthritis Res. Ther., 2011; 13: 219
  Google Scholar
• 62. Orita Y., Yamamoto H., Kohno N., Sugihara M., Honda H., KawamataS., Mito S., Soe N.N., Yoshizumi M.: Role of osteoprotegerin inarterial calcification: development of new animal model. Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol., 2007; 27: 2058-2064
  Google Scholar
• 63. Pawlak-Buś K., Leszczyński P.: Inhibitory Wnt/β-kateniny w terapiiobniżonej masy kostnej – nowe perspektywy w leczeniu osteoporozy?Endokrynol. Otyłość, 2011; 7: 11-15
  Google Scholar
• 64. Przedlacki J.: Zasady postępowania diagnostyczno-leczniczegow osteoporozie u osób dodorsłych Zakład Wydawniczo-PoligraficznyJerzy Krawczyk, Warszawa 2010
  Google Scholar
• 65. Rell-Bakalarska M.: Przyczyny osteoporozy wtórnej. Chorobyukładu ruchu. W: Osteoporoza wtórna osób dorosłych, red.: PrzedlackiJ., Rell-Bakalarska M., Warszawa, 2007: 47-60
  Google Scholar
• 66. Roux C.: Osteoporosis in inflammatory joint diseases. Osteoporos.Int., 2011; 22: 421-433
  Google Scholar
• 67. Scott D.L., Wolfe F., Huizinga T.W.: Rheumatoid arthritis. Lancet,2010; 376: 1094-1108
  Google Scholar
• 68. Seriolo B., Ferretti V., Sulli A., Caratto E., Fasciolo D., Cutolo M.:Serum osteocalcin levels in premenopausal rheumatoid arthritispatients. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2002; 966: 502-507
  Google Scholar
• 69. Smith J.B., Haynes M.K.: Rheumatoid arthritis – a molecular understanding.Ann. Intern. Med., 2002; 136: 908-922
  Google Scholar
• 70. Sobacchi C., Frattini A., Guerrini M.M., Abinun M., PangrazioA., Susani L., Bredius R., Mancini G., Cant A., Bishop N., GrabowskiP, Del Fattore A., Messina C., Errigo G., Coxon F.P. i wsp.: Osteoclastpoorhuman osteopetrosis due to mutations in the gene encodingRANKL. Nat. Genet., 2007; 39: 960-962
  Google Scholar
• 71. Stava C.J., Jimenez C., Hu M.I., Vassilopoulou-Sellin R.: Skeletal sequelaeof cancer and cancer treatment. J. Cancer Surviv., 2009; 3: 75-88
  Google Scholar
• 72. Svensson B., Boonen A., Atbertsson K., van der Heijde D., KellerC., Hafstrӧm I.: Low-dose prednisolone in addition to the initialdisease-modifying antirheumatic drug in patients with early activerheumatoid arthritis reduces joint destruction and increasesthe remission rate: a two-year randomized trial. Arthritis Rheum.,2005; 52: 3360-3370
  Google Scholar
• 73. Tascioglu F., Oner C., Armagan O.: The effect of low-dose methotrexateon bone mineral density in patients with early rheumatoidarthritis. Rheumatol. Int., 2003; 23: 231-235
  Google Scholar
• 74. Teitelbaum S.L.: Osteoclasts: what do they do and how do theydo it? Am. J. Pathol., 2007; 170: 427-435
  Google Scholar
• 75. Terpos E., Fragiadaki K., Konsta M., Bratengeier C., PapatheodorouA., Sfikakis P.P.: Early effects of IL-6 receptor inhibition on bonehomeostasis: a pilot study in women with rheumatoid arthritis. Clin.Exp. Rheumatol., 2011; 29: 921-925
  Google Scholar
• 76. Tourinho T.F., Stein A., Castro J.A., Brenol J.C.: Rheumatoid arthritis:evidence for bone loss in premenopausal women. J. Rheumatol.,2005; 32: 1020-1025
  Google Scholar
• 77. van Staa T.P., Geusens P., Bijlsma J.W., Leufkens H.G., CooperC.: Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patientswith rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2006; 54: 3104-3112
  Google Scholar
• 78. Veldhuis J.D.: Patophysiology of suppressed reproductive axesin men and women receiving exogenous glucocorticoids and/or exhibitingendogenous hypercortisolism. Osteoporos. Int., 1999; 9: S3
  Google Scholar
• 79. Vis M., Havaardsholm E.A., Haugeberg G., Uhlig T., Voskuyl A.E.,van de Stadt R.J., Dijkmans B.A., Woolf A.D., Kvien T.K., Lems W.F.:Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerinand receptor activator of the NFκB ligand serum levels duringtreatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis.Ann. Rheum. Dis., 2006; 65: 1495-1499
  Google Scholar
• 80. Voorzanger-Rousselot N., Ben-Tabassi N.C., Garnero P.: Oppositerelationship between circulating Dkk-1 and cartilage breakdown inpatients with rheumatoid arthritis and knee osteoarthritis. Ann.Rheum. Dis., 2009; 68: 1513-1514
  Google Scholar
• 81. Wada C., Kataoka M., Seto H., Hayashi N., Kido J., Shinohara Y.,Nagata T.: High-turnover osteoporosis is induced by cyclosporin A inrats. J. Bone Miner. Metab., 2006; 24: 199-205
  Google Scholar
• 82. Wei S., Kitaura H., Zhou P., Ross F.P., Teitelbaum S.L.: IL-1 mediatesINF-induced osteoclastogenesis. J. Clin. Invest., 2005; 115:282-290
  Google Scholar
• 83. Weinstein R.S., Jilka R.L., Parfitt A.M., Manolagas S.C.: Inhibitionof osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts andosteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleteriouseffects on bone. J. Clin. Invest., 1998; 102: 274-282
  Google Scholar
• 84. Welsing P.M., Landewé R.B., van Riel P.L., Boers M., van GestelA.M., van der Linden S., Swinkels H.L., van der Heijde D.M.: The relationshipbetween disease activity and radiologic progression inpatients with rheumatoid arthritis: a longitudinal analysis. ArthritisRheum., 2004; 50: 2082-2093
  Google Scholar
• 85. Wijbrandts C.A., Klaasen R., Dijkgraaf M.G., Gerlag D.M., vanEck-Smit B.L., Tak P.P.: Bone mineral density in rheumatoid arthritispatients 1 year after adalimumab therapy: arrest of bone loss. Ann.Rheum. Dis., 2009; 68: 373-376
  Google Scholar
• 86. Wolfe F., Mitchell D.M., Sibley J.T., Fries J.F., Bloch D.A., WilliamsC.A., Spitz P.W., Haga M., Kleinheksel S.M., Cathey M.A.: The mortalityof rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994; 37: 481-494
  Google Scholar
• 87. Wróbel T., Mazur G., Lindner K., Ziółkowska J.: IL-17 as a mediatorof inflammation and angiogenesis. Adv. Clin. Exp. Med., 2005;14: 555-558
  Google Scholar
• 88. Zdzisińska B., Kandefer-Szerszeń M.: Rola RANK/RANKL i OPGw szpiczaku plazmocytowym. Postępy Hig. Med. Dośw., 2006; 60:471-482
  Google Scholar

Pełna treść artykułu