Abstrakt

Tlenek węgla (CO) powstaje endogennie w organizmie jako produkt reakcji katalizowanej przez enzym oksygenazę hemową (HO). Z dwóch funkcjonalnych izoform HO-1 jest wysoce indukowalna i ulega ekspresji w wielu tkankach pod wpływem czynników, takich jak stres oksydacyjny, hipoksja, hem, endotoksyny bakteryjne, cytokiny prozapalne oraz metale ciężkie. HO-2 jest enzymem konstytucyjnym wykazującym ekspresję w wielu organach, zwłaszcza w mózgu i w gonadach. Badania przeprowadzone w ostatnich latach dowodzą, że CO to gazowy mediator o wielokierunkowej aktywności biologicznej. Gaz ten wykazuje właściwości podobne do innego, dobrze poznanego mediatora naczyniorozkurczowego – tlenku azotu (NO). Wymienionym wyżej związkom można przypisać udział w transmisji nerwowej, modulacji napięcia ścian naczyń krwionośnych oraz hamowaniu agregacji płytek krwi. Wiązanie się do ugrupowania hemowego cyklazy guanylowej skutkujące aktywacją enzymu z jednoczesnym wzrostem wytwarzania cyklicznego GMP, modulacją Ca2+-zależnych kanałów potasowych oraz stymulacją kinaz białkowych p38 MAP, to dotychczas poznane komórkowe mechanizmy działania CO. CO jest obecnie przedmiotem coraz większej liczby badań w różnych ośrodkach badawczych w kraju i zagranicą, dlatego celem pracy było przedstawienie istniejących współcześnie poglądów na temat roli CO w fizjologii organizmu człowieka ze szczególnym uwzględnieniem układu pokarmowego.

Wstęp

Właściwości oraz szlaki metabolizmu CO

Tlenek węgla (CO) to gaz bez zapachu, smaku i koloru, zajmujący pod względem częstości zatruć trzecie miejsce tuż po zatruciach lekami i etanolem. Działanie toksyczne CO jest wynikiem bezpośredniego i nieodwracalnego łączenia się z hemoglobiną (245-krotnie silniejszego niż łączenie tlenu z hemoglobiną) z utworzeniem karboksyhemoglobiny (hemoglobiny tlenkowęglowej) [37].

Hem jest protoporfiryną IX z umiejscowionym centralnie jonem Fe2+. Jon ten może tworzyć sześć wiązań koordynacyjnych: cztery z atomami azotu w płaszczyźnie pierścienia protoporfirynowego oraz dwa wiązania prostopadłe do płaszczyzny hemu (pod i nad płaszczyzną pierścienia), jedno wiążące O2 , drugie wiążące białko, a dokładniej pierścień imidazolowy histydyny F8, tzw. histydyny proksymalnej (ósma reszta aminokwasowa w helisie F białka). CO wypiera tlen z połączenia z hemoglobiną, zajmując miejsce jego wiązania. Reakcja ta jest wprawdzie odwracalna, lecz zachodzi prawie 10 razy wolniej niż dysocjacja oksyhemoglobiny. Zaburzony transport tlenu z płuc do tkanek powoduje rozwój hipoksji. Dodatkowo CO, łącząc się z hemoglobiną, zwiększa stabilność połączenia hemoglobiny z tlenem, przez co utrudnia oddawanie tlenu tkankom. Innym mechanizmem toksycznego działania CO jest łączenie się z oksydazą cytochromu c, w wyniku czego zakłóceniu ulega proces oddychania komórkowego [15,52].

W 1950 roku Sjöstrand udowodnił istnienie CO w organizmie. Fizjologiczne działanie tego związku zaczęto brać pod uwagę dopiero po poznaniu tlenku azotu (NO) w latach 80 XX wieku. Głównym źródłem endogennego CO w organizmie człowieka jest oksydacyjna degradacja hemu w reakcji katalizowanej przez enzym oksygenazę hemową (HO, EC 1.14.99.3) [43].

HO katalizuje przekształcenie cząsteczki hemu do równomolowych ilości biliwerdyny, tlenku węgla i kationu żelazawego (Fe2+) (ryc. 1). W reakcji wykorzystywane są trzy cząsteczki tlenu oraz elektrony dostarczane przez NADPH-zależną reduktazę cytochromu P450. Biliwerdyna szybko ulega konwersji do bilirubiny pod wpływem reduktazy biliwerdyny, która w wątrobie ulega koniugacji pod wpływem UDP-glukuronylotransferazy i zostaje wydalona do żółci. Żelazo jest wykorzystywane do syntezy innych hemoprotein lub jest magazynowane w połączeniu z ferrytyną. Chemiczne przekształcenie się hemu do bilirubiny można obserwować in vivo na przykładzie krwiaka, w którym purpurowa barwa hemu przechodzi stopniowo w żółte zabarwienie bilirubiny [2,38].

Reakcja katalizowana przez HO to główny mechanizm ochronny komórki ze względu na eliminację wolnego hemu, działającego prooksydacyjnie i cytotoksycznie, z jednoczesnym generowaniem barwników żółciowych – bilirubiny i biliwerdyny o silnym działaniu antyoksydacyjnym. Większość wolnego hemu pochodzi z rozpadu hemoglobiny, niewielką frakcję stanowi hem pochodzący z innych hemoprotein: mioglobiny, katalazy, peroksydazy oraz cytochromów. W warunkach chorobowych dodatkowym źródłem CO staje się peroksydacja lipidów, fotooksydacja związków organicznych, a także aktywność bakterii jelitowych [1,2,32,52]. Dziennie jest wytwarzanych około 500 µmoli CO, co w przeliczeniu na objętość stanowi około 12 ml tego gazu [4].

Ryc. 1. Reakcja rozkładu hemu katalizowana przez oksygenazę hemową z utworzeniem biliwerdyny, tlenku węgla oraz Fe II. Powstała biliwerdyna jest przekształcana do bilirubiny pod wpływem reduktazy biliwerdyny

Oksygenaza hemowa występuje w trzech izoformach: HO-1, HO-2, HO-3 kodowanych przez trzy różne geny. Izoforma HO-1 (m.cz. 32 kDa), znana również jako białko szoku cieplnego 32 (HSP32), ma charakter indukowalny, co oznacza, że ekspresja genu HO-1 może zwiększać się pod wpływem wielu czynników. Czynnikami tymi są m.in.: duże stężenie hemu, ksenobiotyki, metaloporfiryny, promieniowanie UVA, LPS, stres oksydacyjny, hipoksja, płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), NO i jego donory oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). W warunkach prawidłowych HO-1 występuje w dużych ilościach w wątrobie i śledzionie, gdzie bierze udział w katabolizmie hemoglobiny uwolnionej z rozpadających się erytrocytów. Izoforma HO-2 (m.cz. 36 kDa) jest enzymem konstytutywnym, a największe jej ilości stwierdza się w neuronach i komórkach śródbłonka, a w mniejszych ilościach w większości innych tkanek [6,33,35,45]. Obecność izoformy HO-3 wykazano w mózgu szczurów, jednak jej znaczenie fizjologiczne jest mniej poznane, a ponadto do tej pory nie wykazano jej aktywności u ludzi [5].

Ryc. 2. Bezpośredni i przypuszczalnie pośredni – poprzez NO – pobudzający wpływ CO na aktywność enzymu sGC oraz wzrost wytwarzania cGMP

Komórkowe mechanizmy działania CO

Tlenek węgla łącząc się z hemoproteinami, takimi jak hemoglobina, mioglobina, katalaza, peroksydaza, NOS, oksydaza cytochromu c i innymi, hamuje ich funkcje, natomiast łącząc się z ugrupowaniem hemowym rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC) zwiększa 4-krotnie jej aktywność [17]. Aktywacja sGC powoduje wzrost śródkomórkowego stężenia cGMP, co aktywuje zależną od cGMP kinazę białkową. Dochodzi do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia i rozkurczu mięśnia gładkiego. Pośrednią drogą aktywacji sCG jest wpływ CO na aktywność NOS, z następującą syntezą NO, który również stymuluje sGC (ryc. 2) [5]. Procesami zależnymi od cGMP, w których bierze udział CO, są: rozszerzanie naczyń krwionośnych, hamowanie agregacji płytek oraz neurotransmisja (ryc. 3) [3,35,46,53].

Tlenek węgla moduluje aktywność Ca2+-zależnych kana- łów potasowych (KCa), działając na podjednostkę α powoduje otwarcie kanałów potasowych umożliwiając wypływ potasu jednocześnie hamując napływ wapnia, co w rezultacie prowadzi do hiperpolaryzacji i rozkurczu miocytów gładkich. Co ważniejsze, interakcja CO z resztą histydyny w podjednostce α KCa nie wpływa na łączenie się NO z grupami –SH reszt cysteiny w podjednostce β KCa [6,12,48,51].

Naukowcy badając populację makrofagów wykazali, że przeciwzapalne działanie CO może zachodzić w wyniku stymulacji jednego z białek rozprzęgających łańcuch oddechowy w mitochondriach – UCP2. UCP ma zwiększać przeciek reaktywnych form tlenu (ROS) z kompleksu I i III, a uwolnione ROS stymulować proces SUMO-ylacji (small ubiquitin-related modifier – SUMO) receptora jądrowego PPARγ oraz fosforylacji kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (p38 mitogen activated protein kinase, p38 MAPK) (ryc. 4). Rodzina peptydów SUMO, do której obecnie zaliczamy cztery homologi (SUMO 1-4), należy do serii małych ubikwitynopodobnych białek modyfikujących (small ubiquitin-like modifier, UBLs). Proces SUMO-ylacji to modyfikacja potranslacyjna polegająca na kowalentnym przyłączeniu C-końcowej reszty glicyny polipeptydu SUMO do reszty lizynowej białka ulegającego modyfikacji. Następstwem omawianego procesu jest regulacja procesów komórkowych, takich jak: transport jądrowy, cykl komórkowy, transdukcja sygnału oraz odpowiedź zapalna. W przeciwieństwie do ubikwitynizacji samo przyłączanie SUMO nie kieruje białek na drogę proteolizy i nie powoduje wzrostu ich degradacji. Co więcej wpływ ubikwityny na czynniki transkrypcyjne jest skorelowany ze zwiększeniem ekspresji odpowiednich genów, natomiast wpływ peptydu SUMO jest odwrotny i polega na hamowaniu ekspresji genów. Oba procesy są jednak odwracalne, mają na celu wpływ na rozmieszczenie białek w komórce oraz regulację ich aktywności. Najnowsze badania molekularne oraz biochemiczne wykazały, że potranslacyjna SUMO-ylacja receptora PPARγ hamuje ekspresję genów zaangażowanych w rozwój procesu zapalnego [7,10,29,34,39].

Ryc. 3. Wielokierunkowe (plejotropowe) działanie CO w organizmie

Według badań ostatnich lat działanie przeciwzapalne CO jest wynikiem działania poprzez kinazy MAP, czyli klasę kinaz serynowo-treoninowych aktywowanych w odpowiedzi na różne czynniki stymulujące i stanowią- cą wewnątrzkomórkową ścieżkę sygnalizacyjną [23,32]. Otterbein i wsp. dowiedli, iż niskie stężenia CO hamują ekspresję prozapalnych cytokin TNF-α, IL-β oraz MIP-1β, natomiast stymulują ekspresję cytokin przeciwzapalnych IL-10 w modelu zapalenia wywołanego LPS zarówno in vivo jak i in vitro [32]. Białkiem odpowiedzialnym za działanie przeciwzapalne CO jest kinaza p38 MAP, która w bliżej nieznanym mechanizmie zwiększa ekspresję genu HO-1 w odpowiedzi na stres oksydacyjny. Dowiedziono, iż w omawianym modelu działanie przeciwzapalne jest niezależne od cGMP i NO.

Znaczenie CO w fizjologii układu pokarmowego

Unikalną właściwością błony śluzowej żołądka jest utrzymanie równowagi między czynnikami ochronnymi, a czynnikami uszkadzającymi jej ciągłość, tj. jonami H+ , pepsyną oraz uważanym obecnie za jeden z głównych czynników patogennych, bakterią Helicobacter pylori. Mechanizmy obronne błony śluzowej żołądka obejmują: komórki nabłonka wraz ze ścisłymi złączami międzykomórkowymi, warstwę alkaliczny śluzu, mikrokrążenie, niezaburzoną aktywność czuciowych włókien aferentnych uwalniających neuropeptydy naczyniorozszerzające oraz prostaglandyny [21,24]. W ostatnich latach dużą uwagę poświęca się gastroprotekcyjnemu działaniu hormonów głodu i sytości, gastrynie oraz innemu gazowemu neuroprzekaźnikowi, siarkowodorowi (H2 S) [15,19,21,27,41]. Niewiele jest natomiast informacji na temat ochronnego działania CO. Pouokam i wsp. opisali regulacyjny wpływ donoru CO na transport jonów w jelicie grubym [33]. Gazoprzekaźnik w wyniku aktywacji kanałów anionowych i zależnych od Ca2+ kanałów potasowych jest odpowiedzialny za transepitelialny transport jonów HCO3 – i Cl- .

Takasuka i wsp. wykazali zależny od dawki wpływ donorów CO na sekrecję HCO3 – przez komórki nabłonka dwunastnicy szczurów [45]. Mechanizmem leżącym u podstaw tego procesu jest zaobserwowany jednoczesny wzrost stężenia endogennych prostaglandyn PGE2 w błonie śluzowej dwunastnicy. Potwierdza to, że jednoczesne podanie donora CO oraz indometacyny znosi sekrecję HCO3 – . Ponadto CO reguluje także aktywność syntazy tlenku azotu (NOS) stymulując wytwarzanie NO przy niskich stężeniach, natomiast hamując jego wytwarzanie przy wysokich stężeniach. Podając L-NAME, nieselektywny inhibitor NOS, wykazano, że wpływ CO na wydzielanie HCO3 – jest niezależny od endogennie wytwarzanego NO, którego działanie stymulujące sekrecję HCO3 – zachodzi także poprzez wzrost stężenia endogennych prostaglandyn.

Ryc. 4. Modulujący wpływ CO na proces zapalny. CO przez stymulację białka rozprzęgającego mitochondrialny łańcuch oddechowy zwiększa generację reaktywnych form tlenu (ROS). Uwolnione ROS stymulują proces SUMO-ylacja receptora jądrowego PPARγ hamując tym samym ekspresję genów zaangażowanych w rozwój procesu zapalneg

Gomes i wsp. wykazali gastroprotekcyjne działanie donoru CO, heminy (induktora HO-1) oraz biliwerdyny w modelu etanolowego uszkodzenia błony śluzowej żołądka u myszy. Jednocześnie z działaniem ochronnym tych związków wzrasta ekspresja HO-1, a efekt ten zostaje zniesiony po podaniu ZnPP – inhibitora HO-1. W mechanizmie działania CO bierze udział aktywacja rozpuszczalnej cyklazy guanylowej. Hamowanie tego enzymu przez ODQ odwraca protekcyjne działania CO [8]. Całkiem odmienne rezultaty uzyskali Ibrahim i wsp., którzy udowodnili, że ZnPP redukuje owrzodzenia błony śluzowej żołądka w modelu uszkodzenia indukowanego stresem wodnym z unieruchomienia i oziębienia [11]. Uzyskany rezultat jest wynikiem zmniejszenia nasilenia procesu peroksydacji lipidów błonowych.

Wpływ inhalacji CO na gastroparezę u myszy z cukrzycą typu 1 polega na opóźnionym opróżnianiu żołądkowym przez upośledzenie neuronalnej NOS oraz śródmiąższowych komórek Cajala (ICC). Inhalacje niskich dawek CO (100 ppm) normalizują proces gastroparezy w powiązaniu ze zwiększeniem liczby komórek Cajala w żołądku, co potwierdzono wzrostem ekspresji białka Kit występującego w tych komórkach. Normalizacja opróżniania żołądkowego i wzrost ekspresji białka Kit, to wynik zmniejszenia stresu oksydacyjnego przez CO, czego wskaźnikiem jest spadek stężenia jednego z produktów peroksydacji lipidów, malonylodialdehydu (MDA) [16].

Udowodniono protekcyjny wpływ donorów CO na zmiany w jelicie cienkim wywołane termicznym uszkodzeniem ciała myszy. Egzogenny CO hamuje proces peroksydacji lipidów, czego wynikiem jest spadek poziomu MDA. Jednocześnie CO zapobiega obniżeniu stężenia glutationu zredukowanego (GSH). Gaz ten działa także przeciwzapalnie obniżając stężenia prozapalnych cytokin IL-1-β, IL-8 oraz TNF-α w śluzówce jelita czczego i krętego. Nadtlenoazotyny (ONOO- ), powstające z dużych ilości generowanego NO, nasilają uszkodzenia oksydacyjne komórki, stąd też kolejnym mechanizmem protekcyjnego działania CO na komórki jelita cienkiego u zwierząt poddanych omawianym uszkodzeniom, jest zahamowanie wytwarzania NO oraz ekspresji indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) w homogenatach tkankowych, które mogą być źródłem ONOO- [25]. Gram-dodatnia bakteria Clostridium difficile jest główną przyczyną zapalenia jelit spowodowanego antybiotykoterapią. W modelu zapalenia jelita, wywołanego toksyną A tej bakterii, podanie donora CO skutkowało hamowaniem procesu zapalnego i zmniejszeniem nacieku neutrofilów, czego przejawem było zmniejszenie aktywności mieloperoksydazy (MPO) i stężenia cytokin prozapalnych TNF-α i IL-1β [26].

Reaktywne formy tlenu, takie jak anion ponadtlenkowy i nadtlenek wodoru oraz generowane dużych ilości NO przez iNOS biorą udział w patogenezie zapalenia jelita grubego (inflammatory bowel disease – IBD) u ludzi. Wang i wsp. wykorzystując eksperymentalny model uszkodzenia jelita grubego za pomocą kwasu 2,4,6-trinitrobenzenosulfonowego (TNBS) określili rolę HO-1 w doświadczalnym modelu wrzodziejącego zapalenia jelit [49]. Wykazany wzrost ekspresji genu dla HO-1 stanowi obronę przeciw wolnorodnikowemu uszkodzeniu indukowanemu przez TNBS. Zjawisko to potwierdza wzrost aktywności mieloperoksydazy (MPO), powszechnie stosowanego wskaźnika infiltracji neutrofilowej tkanek w grupie zwierząt, którym podano inhibitor HO-1 – mezoporfirynę cynową (SnMP) 3 h przed i 21 h po wywołaniu IBD w porównaniu do grupy zwierząt, której nie podano inhibitora HO-1. Dodatkowo wykazano wzrost aktywności HO-1 pod wpływem stymulatora HO – heminy i zmniejszenie ekspresji mRNA dla iNOS, z jednoczesnym generowaniem nadmiaru NO, który reagując z anionorodnikiem ponadtlenkowym (O2 • -)tworzy wspomniane wcześniej silnie cytotoksyczne nadtlenoazotyny [9,42,49].

Proliferacja komórek gwiaździstych trzustki odgrywa główną rolę w procesie włóknienia tego narządu. Aktywność mitotyczna komórek, badana poprzez ocenę wbudowywania bromodezoksyurydyny (BrdU) do nowo syntezowanego DNA, ulega zahamowaniu pod wpływem donorów CO. Działanie antyproliferacyjne CO zachodzi w wyniku aktywacji kinazy MAP p38 [40]. Nakao i wsp. wykazali immunomodulacyjny wpływ inhalacji CO na zmniejszenie ischemicznych uszkodzeń jelita cienkiego u szczurów [31]. Powstająca w okresie ischemii oksydaza ksantynowa wykorzystuje tlen dostarczany w czasie reperfuzji do utleniania hipoksantyny z wytworzeniem cytotoksycznego O2 • -. Inhalacja CO, w stężeniu 225 ppm na godzinę przed reperfuzją i 24 h po, zmniejsza uszkodzenia błony śluzowej jelita w wyniku zwiększenia mikrokrążenia tkankowego w sposób mediowany przez cyklazę guanylową i cGMP, hamowania tworzenia się prozapalnych cytokin (TNF-α, IL-1β) oraz ograniczania apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego i komórek nabłonkowych jelita cienkiego w wyniku zwiększenia liczby receptorów antyapoptotycznej molekuły Bcl-2 (tzw. regulacja w górę, up-regulation) oraz zmniejszenia liczby receptorów proapoptotycznego białka Bax (tzw. regulacja w dół, down-regulation). Dodatkowo zaobserwowano zahamowanie ekspresji iNOS przy zwiększonej ekspresji HO-1, co oprócz korzystnych następstw w jelicie może sugerować zbieżność w mechanizmie działania między CO i NO oraz syntetyzującymi je enzymami [22,30].

Do podobnych wniosków doszli Wei i wsp., którzy stwierdzili, że donor CO skutecznie zapobiega uszkodzeniom wątroby spowodowanym ischemią z następującą reperfuzją (I/R) u szczurów [50]. Uszkodzenie ischemiczne wątroby jest skutkiem generowania wolnych rodników tlenowych w chwili przywrócenia wątrobowego przepływu krwi, co prowadzi do oksydacyjnych modyfikacji białek i lipidów, indukcji apoptozy hepatocytów oraz wzrostu uwalniania prozapalnych cytokin. Autorzy udowodnili, że potencjalne działanie hepatoprotekcyjne wynika z hamowania aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κβ, którego zahamowanie pod wpływem CO obniża tworzenie prozapalnych cytokin (TNF-α) oraz molekuł adhezyjnych śródbłonka (ICAM-1), co w rezultacie hamuje migrację i adhezję neutrofilów. Podawanie donorów CO wiąże się z minimalnym wzrostem tworzenia karboksyhemoglobiny, które uważa się za bezpieczniejsze w stosunku do inhalacji CO [17,28].

Badania ostatnich lat, prowadzone w celu wyjaśnienia mechanizmów odpowiedzialnych za utrzymanie integralności błony śluzowej żołądka, skupiają się na działaniu gastroprotekcyjnym czynników regulujących apetyt, takich jak grelina, leptyna, gastryna, ale również gazów NO oraz H2 S. W poszukiwaniu fizjologicznej roli CO w organizmie coraz częściej podkreśla się zdolność tego gazu do gastroprotekcji. Intensywne badania prowadzone w ostatnim czasie w Katedrze Fizjologii CM UJ pozwoliły wykazać ochronne działanie donoru CO (Carbon Monoxide Releasing Molecule-2 – CORM-2) w modelu etanolowym uszkodzenia błony śluzowej żołądka. Uzyskany korzystny wynik redukcji tych uszkodzeń był hamowany przez podanie inhibitora oksygenazy hemowej 1- ZnPP wraz z CORM-2. Korzystne działanie CO, które przejawiało się zmniejszeniem liczby i powierzchni uszkodzeń korelowało dodatnio z żołądkowym przepływem krwi (wyniki własne niepublikowane). Badania nad reaktywnymi formami tlenu pozwalają przypuszczać, że donory CO będą zmniejszać ostre uszkodzenia błony śluzowej żołądka w wyniku hamowania procesu peroksydacji lipidów z jednoczesnym nasileniem mechanizmów antyoksydacyjnych [13,14]. Dalsze badania będą miały na celu zweryfikowanie tej hipotezy oraz dodatkowo określenie roli endogennych prostaglandyn, aferentnych włókien czuciowych typu C oraz supresji stanu zapalnego w mechanizmie ochronnym obserwowanym pod wpływem CO uwalnianego z donorów tej molekuły.

Przypisy

• 1. Baranano D.E., Rao M., Ferris C.D., Snyder S.H.: Biliverdin reductase:a major physiologic cytoprotectant. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2002; 99: 16093-16098
  Google Scholar
• 2. Bełtowski J., Jamroz A., Borkowska E.: Oksygenaza hemowa i tlenekwęgla w fizjologii i patologii układu krążenia. Postępy Hig. Med.Dośw., 2004; 58: 83-99
  Google Scholar
• 3. Chłopicki S., Olszanecki R., Marcinkiewicz E., Lomnicka M., MotterliniR.: Carbon monoxide released by CORM-3 inhibits humanplatelets by a mechanism independent of soluble guanylate cyclase.Cardiovasc. Res., 2006; 71: 393-401
  Google Scholar
• 4. Coburn R.F., Williams W.I., Kahn S.B.: Endogenous carbon monoxideproduction in patients with hemolytic anemia. J. Clin. Invest.,1966; 45: 460-468
  Google Scholar
• 5. Dulak J., Józkowicz A.: Carbon monoxide – a “new” gaseous modulatorof gene expression. Acta Biochim. Pol., 2003; 50: 31-47
  Google Scholar
• 6. Gibbons S.J., Farrugia G.: The role of carbon monoxide in thegastrointestinal tract. J. Physiol., 2004; 556: 325-336
  Google Scholar
• 7. Gill G.: SUMO and ubiquitin in the nucleus: different functions,similar mechanisms? Genes Dev., 2004; 18: 2046-2059
  Google Scholar
• 8. Gomes A.S., Gadelha G.G., Lima S.J., Garcia J.A., Medeiros J.V.,Havt A., Lima A.A., Ribeiro R.A., Brito G.A., Cunha F.Q., Souza M.H.:Gastroprotective effect of heme-oxygenase 1/biliverdin/CO pathwayin ethanol-induced gastric damage in mice. Eur. J. Pharmacol.,2010; 642: 140-145
  Google Scholar
• 9. Grisham M.B.: Oxidants and free radicals in inflammatory boweldisease. Lancet, 1994; 344: 859-861
  Google Scholar
• 10. Haschemi A., Chin B.Y., Jeitler M., Esterbauer H., Wagner O.,Bilban M., Otterbein L.E.: Carbon monoxide induced PPARγ SUMOylationand UCP2 block inflammatory gene expression in macrophages.PLoS One, 2011; 6: e26376
  Google Scholar
• 11. Ibrahim I., El-Sayed S., Abdel-Hakim S., Hassan M., Aziz N.: Inhibitionof endogenous CO by ZnPP protects against stress-inducedgastric lesion in adult male albino rats. J. Physiol. Biochem., 2012;68: 319-328
  Google Scholar
• 12. Jaggar J.H., Li A., Parfenova H., Liu J., Umstot E.S., Dopico A.M.,Leffler C.W.: Heme is a carbon monoxide receptor for large-conductanceCa2+-activated K+ channels. Circ. Res., 2005; 97: 805-812
  Google Scholar
• 13. Jasnos K., Kwiecień S., Magierowski M., Brzozowski B., ŚliwowskiZ., Mitis-Musioł M., Nawrot E., Pawlik M.W., Konturek S., BrzozowskiT.: Importance of reactive oxygen species in experimental models ofgastric mucosa damage. 21th International Symposium: Molecularand Physiological Aspects of Regulatory Processes of the Organism,Kraków, 14-15.06.2012
  Google Scholar
• 14. Jasnos K., Magierowski M., Kwiecień S., Brzozowski T., KonturekS.: Reaktywne formy tlenu – znaczenie w patomechanizmie eksperymentalnychuszkodzeń błony śluzowej żołądka. Kongres PolskiegoTowarzystwa Gastroenterologicznego, Kraków, 4-6.10.2012
  Google Scholar
• 15. Kajimura M., Fukuda R., Bateman R.M., Yamamoto T., SuematsuM.: Interactions of multiple gas-transducing systems: hallmarksand uncertainties of CO, NO, and H2S gas biology. Antioxid. RedoxSignal., 2010; 13: 157-192
  Google Scholar
• 16. Kashyap P.C., Choi K.M., Dutta N., Linden D.R., Szurszewski J.H.,Gibbons S.J., Farrugia G.: Carbon monoxide reverses diabetic gastroparesisin NOD mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.,2010; 298: G1013-G1019
  Google Scholar
• 17. Katada K., Bihari A., Mizuguchi S., Yoshida N., Yoshikawa T., FraserD.D., Potter R.F., Cepinskas G.: Carbon monoxide liberated fromCO-releasing molecule (CORM-2) attenuates ischemia/reperfusion(I/R)-induced inflammation in the small intestine. Inflammation,2010; 33: 92-100
  Google Scholar
• 18. Kharitonov V.G., Sharma V.S., Pilz R.B., Magde D., Koesling D.:Basis of guanylate cyclase activation by carbon monoxide. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 1995; 92: 2568-2571
  Google Scholar
• 19. Konturek P.C., Brzozowski T., Walter B., Burnat G., Hess T., Hahn E.G.,Konturek S.J.: Ghrelin-induced gastroprotection against ischemia-reperfusioninjury involves an activation of sensory afferent nerves and hyperemiamediated by nitric oxide. Eur. J. Pharmacol., 2006; 536: 171-181
  Google Scholar
• 20. Konturek S.J.: Choroba wrzodowa – patofizjologia i leczenie.Przew. Lek., 2001; 4: 98-107
  Google Scholar
• 21. Konturek S.J., Brzozowski T., Bielanski W., Schally A.V.: Role ofendogenous gastrin in gastroprotection. Eur. J. Pharmacol., 1995;278: 203-212
  Google Scholar
• 22. Konturek S.J., Pawlik W.W., Brzozowski T., Pawlik M.W., KwiecieńS.: Przemiany reaktywnych form tlenu w doświadczalnym, stresowymmodelu uszkodzeń błony śluzowej żołądka. Gastroenterol.Pol., 2010; 17: 234-243
  Google Scholar
• 23. Krzyżowska M., Świątek W., Fijałkowska B., Niemiałtowski M.,Schollenberger A.: Rola kinaz MAP w odpowiedzi immunologicznej.Postępy Biol. Kom., 2009; 36: 295-308
  Google Scholar
• 24. Laine L., Takeuchi K., Tarnawski A.: Gastric mucosal defense andcytoprotection: bench to bedside. Gastroenterology, 2008; 135: 41-60
  Google Scholar
• 25. Liu D.M., Sun B.W., Sun Z.W., Jin Q., Sun Y., Chen X.: Suppressionof inflammatory cytokine production and oxidative stress by COreleasingmolecules-liberated CO in the small intestine of thermallyinjuredmice. Acta Pharmacol. Sin., 2008; 29: 838-846
  Google Scholar
• 26. Medeiros C.A., Warren C.A., Freire R., Vieira C.A., Lima B.B., ValeM.L., Ribeiro R.A., Souza M.H., Brito G.A.: Role of the haem oxygenase/carbonmonoxide pathway in Clostridium difficile toxin A-inducedenteritis in mice. J. Med. Microbiol., 2011; 60: 1146-1154
  Google Scholar
• 27. Motawi T.K., Abd Elgawad H.M., Shahin N.N.: Gastroprotectiveeffect of leptin in indomethacin-induced gastric injury. J. Biomed.Sci., 2008; 15: 405-412
  Google Scholar
• 28. Motterlini R.: Carbon monoxide-releasing molecules (CO-RMs):vasodilatory, anti-ischaemic and anti-inflammatory activities. Biochem.Soc. Trans., 2007; 35: 1142-1146
  Google Scholar
• 29. Müller S., Hoege C., Pyrowolakis G., Jentsch S.: SUMO, ubiquitin’smysterious cousin. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001; 2: 202-210
  Google Scholar
• 30. Nakao A., Kaczorowski D.J., Sugimoto R., Billiar T.R., McCurryK.R.: Application of heme oxygenase-1, carbon monoxide and biliverdinfor the prevention of intestinal ischemia/reperfusion injury.J. Clin. Biochem. Nutr., 2008; 42: 78-88
  Google Scholar
• 31. Nakao A., Kimizuka K., Stolz D.B., Neto J.S., Kaizu T., Choi A.M.,Uchiyama T., Zuckerbraun B.S., Nalesnik M.A., Otterbein L.E., MuraseN.: Carbon monoxide inhalation protects rat intestinal grafts fromischemia/reperfusion injury. Am. J. Pathol., 2003; 163: 1587-1598
  Google Scholar
• 32. Otterbein L.E., Bach F.H., Alam J., Soares M., Lu H.T., Wysk M.,Davis R.J., Flavell R.A., Choi A.M.: Carbon monoxide has anti-inflammatoryeffects involving the mitogen-activated protein kinasepathway. Nat. Med., 2000; 6: 422-428
  Google Scholar
• 33. Pouokam E., Steidle J., Diener M.: Regulation of colonic iontransport by gasotransmitters. Biol. Pharm. Bull., 2011; 34: 789-793
  Google Scholar
• 34. Pourcet B., Staels B., Glineur C.: PPAR SUMOylation: some usefulexperimental tips. Methods Mol. Biol., 2013; 952: 145-161
  Google Scholar
• 35. Ryter S.W., Alam J., Choi A.M.: Heme oxygenase-1/carbon monoxide:from basic science to therapeutic applications. Physiol. Rev.,2006; 86: 583-650
  Google Scholar
• 36. Ryter S.W., Choi A.M.: Heme oxygenase-1/carbon monoxidefrom metabolism to molecular therapy. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,2009; 41: 251-260
  Google Scholar
• 37. Ryter S.W., Otterbein L.E.: Carbon monoxide in biology and medicine.Bioessays, 2004; 26: 270-280
  Google Scholar
• 38. Ryter S.W., Otterbein L.E., Morse D., Choi A.M.: Heme oxygenase/carbonmonoxide signaling pathways: Regulation and functionalsignificance. Mol. Cell. Biochem., 2002; 234/235: 249-263
  Google Scholar
• 39. Schwartz D.C., Hochstrasser M.: A superfamily of protein tags:ubiquitin, SUMO and related modfiers. Trends Biochem. Sci., 2003;28: 321-328
  Google Scholar
• 40. Schwer C.I., Mutschler M., Stoll P., Goebel U., Humar M., HoetzelA., Schmidt R.: Carbon monoxide releasing molecule-2 inhibitspancreatic stellate cell proliferation by activating p38 mitogen-activatedprotein kinase/heme oxygenase-1 signaling. Mol. Pharmacol.,2010; 77: 660-669
  Google Scholar
• 41. Sibilia V., Rindi G., Pagani F., Rapetti D., Locatelli V., TorselloA., Campanini N., Deghenghi R., Netti C.: Ghrelin protects againstethanol-induced gastric ulcers in rats: studies on the mechanismsof action. Endocrinology, 2003; 144: 353-359
  Google Scholar
• 42. Singer I.I., Kawka D.W., Scott S., Weidner J.R., Mumford R.A.,Riehl T.E., Stenson W.F.: Expression of inducible nitric oxide synthaseand nitrotyrosine in colonic epithelium in inflammatory boweldisease. Gastroenterology, 1996; 111: 871-885
  Google Scholar
• 43. Sjöstrand T.: The formation of carbon monoxide by the decompositionof haemoglobin in vivo. Acta Physiol. Scand., 1952; 26:338-344
  Google Scholar
• 44. Stocker R., Yamamoto Y., McDonagh A.F., Glazer A.N., Ames B.N.:Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance.Science, 1987; 235: 1043-1046
  Google Scholar
• 45. Takasuka H., Hayashi S., Koyama M., Yasuda M., Aihara E., AmagaseK., Takeuchi K.: Carbon monoxide involved in modulating HCO3–secretion in rat duodenum. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011; 337:293-300
  Google Scholar
• 46. Thorup C., Jones C.L., Gross S.S., Moore L.C., Goligorsky M.S.:Carbon monoxide induces vasodilation and nitric oxide release butsuppresses endothelial NOS. Am. J. Physiol., 1999; 277: F882-F889
  Google Scholar
• 47. Vreman H.J., Wong R.J., Stevenson D.K.: Carbon monoxide inbreath, blood, and other tissues. W: Carbon Monoxide Toxicity, red.Penney D.G., Boca Raton, FL: CRC, 2000: 19-60
  Google Scholar
• 48. Wang R., Wu L.: Interaction of selective amino acid residuesof KCa channels with carbon monoxide. Exp. Biol. Med., 2003; 228:474-480
  Google Scholar
• 49. Wang W.P., Guo X., Koo M.W., Wong B.C., Lam S.K., Ye Y.N., ChoC.H.: Protective role of heme oxygenase-1 on trinitrobenzene sulfonicacid-induced colitis in rats. Am. J. Physiol. Gastrointest. LiverPhysiol., 2001; 281: G586-G594
  Google Scholar
• 50. Wei Y., Chen P., de Bruyn M., Zhang W., Bremer E., Helfrich W.:Carbon monoxide-releasing molecule-2 (CORM-2) attenuates acutehepatic ischemia reperfusion injury in rats. BMC Gastroenterol.,2010; 10: 42
  Google Scholar
• 51. Wu L., Cao K., Lu Y., Wang R.: Different mechanisms underlyingthe stimulation of K(Ca) channels by nitric oxide and carbon monoxide.J. Clin. Invest., 2002; 110: 691-700
  Google Scholar
• 52. Wu L., Wang R.: Carbon monoxide: endogenous production, physiologicalfunctions, and pharmacological applications. Pharmacol.Rev., 2005; 57: 585-630
  Google Scholar
• 53. Xue L., Farrugia G., Miller S.M., Ferris C.D., Snyder S.H., SzurszewskiJ.H.: Carbon monoxide and nitric oxide as coneurotransmittersin the enteric nervous system: evidence from genomicdeletion of biosynthetic enzymes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000;97: 1851-1855
  Google Scholar

Pełna treść artykułu